ES2660493T3 - Inhibidores de benzodioxano de la producción de leucotrieno - Google Patents

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Asitha Abeywardane
Michael J. Burke
Thomas Martin Kirrane, Jr.
Matthew Russell Netherton
Anil Kumar PADYANA
Lana Louise Smith Keenan
Hidenori Takahashi
Michael Robert Turner
Qiang Zhang
Qing Zhang
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 4-(1-{4-[(5 2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)butanoico; ácido 4-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico; (3S)-3-{4-[(1S,4S)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metanosulfonamida; (3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2-metilpiperidina; 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-carboxamida; 7-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona; ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-carboxílico; (1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil[piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona; (3S)-3-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)piperidina; (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}pirrolidin-3-ol; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida; ácido 4-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona; (3S)-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 8-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carbonitrilo; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida; N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-etilciclopentanamina; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-metilciclopentanamina; 1-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2-metilpirrolidina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-amina; N-ciclohexil-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N',N'-dimetiletan-1,2-diamina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)acetamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina; (3S)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-3-carboxamida; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carboxamida; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}pirrolidin-3-il)acetamida; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida; (3S)-3-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida; Ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico; 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)urea; 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-ol; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)metanosulfonamida; 3-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)propan-1-ol; (3S)-3-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-etiletanamina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina; (3S)-3-{4-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 1-(4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1,4-diazepan-1-il)etanona; ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-3-il]acético; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metanol; Ácido 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico; (3S)-3-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; (3S)-3-{4-[(3-metoxipirrolidin-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperazin-1-carboxamida; y N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
Los siguientes compuestos 68, 77, 81-83, 96, 104, 109, 117, 119, 125-127, 129, 136-139, 141-146, 148-150, 152, 154-155, 157-160, 162-165, 167-168, 175-176, 179-182, 186, 190 194, 200, 204, 206, 221-224, 231 y 233-235 son compuestos de la invención que se prepararon mediante los esquemas de síntesis generales, los ejemplos y los métodos conocidos en la técnica. Los compuestos señalados con un asterisco ("*") son ejemplos de referencia.
Tabla 1. Compuestos de la descripción. (Los ejemplos de referencia están señalados con un asterisco ("*").)
N.º de compuesto
Estructura Nombre
1*
1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]pirrolidina
2*
imagen2 4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]morfolina
3*
imagen3 1-[4-(2,3-dihidro1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4,4dimetilpiperidina
4*
imagen4 8-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2,8diazaespiro[4.5]decan-1-ona
5*
imagen5 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4fluoropiperidina
6*
(1S,4S)-7-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano
7*
imagen6 4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]tiomorfolin 1,1-dióxido
8*
imagen7 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
9*
(3S)-1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]pirrolidin-3-ol
10*
1-({1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-3-il}metil)pirrolidin-2-ona
11*
imagen8 1-{4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperazin-1-il}etanona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
12*
2-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]amino}-1-(pirrolidin-1-il)etanona
13*
N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
14*
imagen9 1-{4-[{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-(metil)amino]piperidin-1-il}etanona
15*
imagen10 3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
16*
7-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
17*
imagen11 3-{4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
18*
imagen12 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino [2,3-b]piridina
19*
imagen13 Ácido (3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}piperidin-3-carboxílico
20*
imagen14 Ácido (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}piperidin-3-carboxílico
21*
imagen15 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetanol
N.º de compuesto
Estructura Nombre
22*
2-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)-1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol
23*
imagen16 N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2metilpropan-2-amina
24*
imagen17 (2R)-N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]butan-2-amina
25*
imagen18 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-Nmetilpiperidin-4-carboxamida
26*
imagen19 Ácido 4-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}butanoico
27*
imagen20 {1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}metanol
28*
imagen21 2-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}propan-2-ol
29*
imagen22 3-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}propan-1-ol
30*
1-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4metil-1,4-diazepano
31*
1-{4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]1,4-diazepan-1-il}etanona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
32*
imagen23 4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-1,4oxazepano
33*
imagen24 N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2metoxi-N-metiletanamina
34*
imagen25 (3R)-1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]pirrolidin-3-ol
35*
imagen26 8-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-1,3,8triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona
36*
imagen27 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-3metoxiazetidina
37*
imagen28 {1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}(morfolin-4-il)metanona
38*
imagen29 2-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}-N,N-dimetilacetamida
39*
1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4(metilsulfonil)piperidina
40*
imagen30 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]azepano
41*
imagen31 N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]ciclopentanamina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
42*
imagen32 N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-Nmetil-2-(piridin-2-il)etanamina
43*
imagen33 1-ciclopropil-N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]metanamina
44*
1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4fenilpiperidin-4-ol
45*
imagen34 N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-Netiletanamina
46*
1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil] azetidin-3-carbonitrilo
47*
imagen35 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-3metoxipirrolidina
48*
imagen36 N-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}metanosulfonamida
49*
imagen37 N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-amina
50*
imagen38 1-({1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona
51*
imagen39 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N,Ndimetilpiperidin-4-carboxamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
52*
1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N-(2hidroxietil)piperidin-4-carboxamida
53*
imagen40 1-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-4-il}urea
54*
imagen41 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)fenil]-N(piridin-3-ilmetil)metanamina
55*
imagen42 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)fenil]-N-[(1metil-1H-imidazol-4-il)metil]metanamina
56*
imagen43 Ácido 2-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico
57*
imagen44 Ácido (1R,3S)-3-( {4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il]bencil}amino)ciclopentanocarboxílico
58*
imagen45 Ácido 3-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)-4,4-dimetilpentanoico
59*
imagen46 Ácido 1-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-amino)ciclopentanocarboxílico
60*
N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-metilglicina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
61*
imagen47 Ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidin-3-carboxílico
62*
imagen48 Ácido trans-4-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il]bencil}amino)ciclohexanocarboxílico
63*
imagen49 Ácido cis-4-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}-amino)ciclohexanocarboxílico
64*
imagen50 1-[(3R)-3-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)pirrolidin-1-il]etanona
65*
imagen51 1-[(3S)-3-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)pirrolidin-1-il]etanona
66*
Trans-4-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-amino)ciclohexanocarboxamida
67*
imagen52 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-metilciclohexanamina
68
imagen53 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2-metilpiperidina
69*
imagen54 (1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-3-il)metanol
70*
imagen55 2-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)etanol
71*
N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}propan-2-amina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
72*
imagen56 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1-metoxipropan-2-amina
73*
N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}propan-1-amina
74*
N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-metiletanamina
75*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]fenil}N,N-dimetilmetanamina
76*
imagen57 Trans-4-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)ciclohexanol
77
imagen58 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2-metilpirrolidina
78*
imagen59 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-3-ol
79*
imagen60 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N,N’,N’-trimetiletan-1,2-diamina
80*
imagen61 2-(ciclohexil{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)etanol
81
imagen62 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N,2-dimetilpropan-2-amina
82
N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidin-3-il)acetamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
83
imagen63 N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida
84*
imagen64 (1R,2R,4S)-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}biciclo[2.2.1]heptan-2-amina
85*
imagen65 (4aR,8aS)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}decahidroquinolina
86*
imagen66 (1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-amino)ciclohexanocarboxamida
87*
imagen67 [(1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-amino)ciclohexil]metanol
88*
imagen68 (3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidin-3-ol
89*
[(1R,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-amino)ciclohexil]metanol
90*
(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)metanol
91*
imagen69 (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidin-3-ol
92*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}imidazolidin-4-ona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
93*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
94*
1’-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1,4’-bipiperidin-2-ona
95*
imagen70 N-(ciclopropilmetil)-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il]bencil}ciclohexanamina
96
imagen71 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida
97*
imagen72 (1R,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)ciclohexanol
98*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}4-metoxipiperidina
99*
1-[(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona
100*
imagen73 Trans-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-4-metilciclohexanamina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
101*
imagen74 (1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)ciclopentanol
102*
imagen75 (1S,2S)-2-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)ciclopentanol
103*
imagen76 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}tetrahidro-2H-piran-3-amina
104
imagen77 N-ciclohexil-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il]bencil}-N’,N’-dimetiletan-1,2diamina
105*
(1S,2S)-2-[{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-(metil)amino]ciclohexanol
106*
(1R,2S)-2-[{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-(metil)amino]ciclohexanol
107*
4-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}3-metilmorfolina
108*
5-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)-1-metilpiperidin-2-ona
109
N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-etilciclopentanamina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
110*
imagen78 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N,1-dimetilpiperidin-4-amina
111*
4-[({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}amino)metiil]fenol
112*
2-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol
113*
imagen79 Ácido 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-3-carboxílico
114*
1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]piperidin-3-carboxamida
115*
(3S)-1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]3-fluoropirrolidina
116*
9-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona
117
imagen80 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
118*
1-(7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]non-1-il)etanona
119
7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-carboxamida
120*
9-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona
121*
imagen81 8-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
122*
7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1-(metilsulfonil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonano
123*
imagen82 2-(7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]non-1-il)acetamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
124*
(7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1,7-diazaespiro[4.4]non-1-il)acetonitrilo
125
8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
126
(3S)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
127
imagen83 7-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona
128*
imagen84 1-(7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]non-1-il)-2metoxietanona
129
8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
130*
9-[(S)-4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-2metil-2,9-diazaespiro[5,5]undecan-1-ona
131*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1,4-diazepan-5-ona
132*
1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-1,4-diazepan-5-ona
133*
imagen85 N-[2-({4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin3-il]bencil}amino)etil]acetamida
134*
Ácido 3-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)propanoico
135*
imagen86 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}ciclopentanamina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
136
1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-3-carboxamida
137
(3S)-3-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
138
N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina
139
(3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
140*
imagen87 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-metiletanamina
141
imagen88 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-etiletanamina
142
imagen89 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-metilciclopentanamina
143
(3S)-3-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenil}2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
144
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin3-il]bencil}pirrolidin-3-ol
145
(3S)-3-{4-[(1S,4S)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7ilmetil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
146
(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)metanol
147*
(3S)-1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin3-il]bencil}pirrolidin-3-ol
148
imagen90 1-(4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-1,4-diazepan-1-il)etanona
149
3-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)propan-1-ol
150
imagen91 (3S)-3-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
151*
Ácido 4-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)butanoico
152
1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida
153*
imagen92 1-[4-({4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin3-il]bencil}amino)piperidin-1-il]etanona
154
1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida
155
imagen93 (3S)-3-{4-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
156*
(3S)-3-[4-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin7(8H)-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridina
157
imagen94 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-amina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
158
(3S)-3-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
159
1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-carbonitrilo
160
N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)acetamida
161*
(3S)-3-{4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
162
imagen95 (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona
163
imagen96 1-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin3-il]bencil}piperidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona
164
4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperazin-1-carboxamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
165
8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona
166*
(3S)-3-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]fenil}-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
167
imagen97 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
168
(3S)-3-{4-[(3-metoxipirrolidin-1-il)metil]fenil}-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
169*
imagen98 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}-N-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
170*
(3S)-3-(4-{[4-(2-metoxietoxi)piperidin-1il]metil}fenil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
171*
2-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)-N,N-dimetilacetamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
172*
(3S)-3-(4-{[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]metil}fenil)2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
173*
imagen99 N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}ciclobutanamina
174*
imagen100 N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
175
imagen101 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)urea
176
imagen102 N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)metanosulfonamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
177*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-carbonitrilo
178*
N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)acetamida
179
imagen103 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}N-metilpiperidin-4-carboxamida
180
(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
181
Ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)butanoico
182
Ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}piperidin-3-il]acético
183*
imagen104 Ácido [(3S)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}piperidin-3-il]acético
184*
imagen105 Ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}pirrolidin-3-il]acético
185*
1-(4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperazin-1-il)etanona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
186
1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-ol
187*
1-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]benzyl}piperidin-4-il)urea
188*
imagen106 (3S)-3-(4-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1il]metil}fenil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
189*
imagen107 Ácido 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carboxílico
N.º de compuesto
Estructura Nombre
190
N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)metanosulfonamida
191*
Ácido (1S,3R)-3-( {4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il]bencil}amino)ciclopentanocarboxílico
192*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-ol
193*
imagen108 1-{4-[(2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-ol
194
imagen109 8-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
195*
imagen110 8-{4-[(2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
196*
imagen111 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidina
197*
imagen112 1-{4-[(2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}pirrolidina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
198*
4-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}morfolina
199*
4-{4-[(2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}morfolina
200
imagen113 Ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-carboxílico
201*
imagen114 Ácido 1-{4-[(2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-carboxílico
202*
imagen115 4-[4-(7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]morfolina
203*
imagen116 1-[4-(7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il)bencil]pirrolidina
204
imagen117 (3S)-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
205*
imagen118 (3R)-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
206
imagen119 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-carboxamida
207*
1-{4-[(3R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-carboxamida
208*
1-[4-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il)bencil]pirrolidin-2-ona
N.º de compuesto
Estructura Nombre
209*
imagen120 3-[4-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il)bencil]-1,3-oxazolidin-2-ona
210*
1-[4-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il)fenil]metanamina
211*
imagen121 Ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico
212*
imagen122 Ácido (3R,4R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il]bencil}-3-metilpiperidin-4carboxílico
213*
imagen123 Ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-4-fluoropiperidin-4-carboxílico
214*
imagen124 Ácido (3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}pirrolidin-3-carboxílico
215*
Ácido (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}pirrolidin-3-carboxílico
216*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina
N.º de compuesto
Estructura Nombre
217*
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-amina
218*
N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida
219*
N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida
220*
imagen125 N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida
221
imagen126 N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida
222
imagen127 N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida
223
N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3il]bencil}piperidin-4-il)-1hidroxiciclopropanocarboxamida
N.º de compuesto
Estructura Nombre
224
1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)piperidina
225*
imagen128 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]fenil}etil)pirrolidina
226*
4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]fenil}etil)morfolina
227*
Ácido 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]fenil}etil)piperidin-4-carboxílico
228*
imagen129 Ácido 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridin-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico
229*
imagen130 Ácido 2-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)-2-metilpropanoico
230*
imagen131 Ácido 2-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-2-metilpropanoico
231
imagen132 Ácido 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico
232*
imagen133 Ácido 2-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
233
Ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperidin-4-il)benzoico
N.º de compuesto
Estructura Nombre
234
Ácido 4-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico
235
imagen134 Ácido 4-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico
236*
imagen135 Ácido 4-{[{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-(etil)amino]metil}benzoico
237*
imagen136 Ácido 4-[(butil{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2-il]bencil}amino)metil]benzoico
238*
imagen137 Ácido 3-{[{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}-(etil)amino]metil}benzoico
239*
imagen138 Ácido 4-[(4-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]bencil}piperazin-1-il)metil]benzoico
En una realización, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)butanoico;
5 ácido 4-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico; (3S)-3-{4-[(1S,4S)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metanosulfonamida; (3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2-metilpiperidina;
10 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-carboxamida; 7-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ona; Ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-carboxílico; (1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2,4-diona;
15 (3S)-3-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-il)piperidina; (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}pirrolidin-3-ol; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida;
20 Ácido 4-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona; (3S)-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; 8-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carbonitrilo;
25 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
imagen139
especifique lo contrario, cada carbono estereogénico puede estar en la configuración de R o S, o una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye 5 métodos que usan todos estos tautómeros.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. 10 Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de los compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
15 aceptables. Tales sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N-(C1-C4)alquilo)4+.
MÉTODOS DE SÍNTESIS GENERALES
20 Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los métodos generales, los ejemplos presentados más adelante y los métodos conocidos por aquellos expertos habituales en la materia e indicados en la literatura química. En cada uno de los siguientes esquemas, los grupos R1 a R3 y A se definen tal como se especifican en los compuestos de la invención. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares usados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las
25 temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto habitual en la materia. Los procedimientos específicos se proporcionan en el apartado de Ejemplos de síntesis.
El siguiente Esquema 1 representa el procedimiento de síntesis general para la preparación de los inhibidores de la LTA4H de benzodioxano. 30 Esquema 1: Esquema de síntesis general para la preparación de inhibidores de la LTA4H de benzodioxano
imagen140
35 El siguiente Esquema 2 representa el procedimiento de síntesis general para la preparación de los inhibidores de la LTA4H de 8-azabenzodioxano.
Esquema 2: Esquema de síntesis general para la preparación de inhibidores de la LTA4H de 8-azabenzodioxano
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Los materiales de partida y los reactivos usados en los Esquemas 1 y 2 están disponibles en el mercado o pueden ser preparados por un experto habitual en la materia usando los métodos descritos en la literatura química y en el apartado siguiente de Ejemplos de síntesis.
5 Los procesos de síntesis que siguen son ilustrativos y, tal como reconoce un experto en la materia, los reactivos o condiciones particulares podrían modificarse según sea necesario para compuestos individuales sin una experimentación excesiva.
Ejemplos de síntesis
10 Métodos generales: a menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C), en atmósfera inerte (por ejemplo, argón, N2) y en condiciones anhidras.
Todos los compuestos están caracterizados por al menos uno de los siguientes métodos: RMN 1H, HPLC, HPLC-MS 15 y punto de fundición.
De manera típica, el progreso de la reacción se controla mediante cromatografía de capa fina (TLC) o HPLC-MS. Los productos intermedios y los productos se purifican usando al menos uno de los siguientes métodos:
20 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, recristalización, HPLC quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 20 x 500 mm o una columna Chiralpak OD-H de 20 x 500 mm y eluyendo con una mezcla isocrática de isopropanol en heptanos con el 0,1 % de dietilamina (DEA) a 7,5 ml/min,
25 una columna Chiralcel OD-H de 20 x 250 mm y eluyendo con una mezcla isocrática de isopropanol en heptanos a 7,5 ml/min, HPLC quiral de fluidos supercríticos (SCF) usando una columna RegisPack de 3,0 x 25,0 cm, eluyendo con una mezcla isocrática de MeOH, isopropilamina (IPA) y dióxido de carbono supercrítico a 12,5 MPa (125 bar; 80 ml/min, y/o HPLC de fase inversa usando una columna semipreparativa C18 que eluye con un gradiente de MeCN+0,1 % de
30 TFA/H2O+0,1 % de TFA o MeCN+0,1 % de ácido fórmico /H2O+0,1 % de ácido fórmico.
Los datos de EM indicados son para el [M+H]+ observado. En cuanto a los compuestos que contienen bromo, el [M+H]+ se indica para uno o ambos de los isótopos de bromo (es decir, 79Br y 81Br).
35 Los métodos de CL/EM usados para la caracterización y el aislamiento de los compuestos de las invenciones se describen en las Tablas 2a y 2b siguientes.
Tabla 2a. Métodos de CL/EM y tiempos de retención (TR).
Método de CL/EM
Tiempo (min) Fase móvil Flujo (ml/min) Columna
H2O (0,1 % de FA)
CH3CN (0,1 % de FA)
1
0 95 5 2,5 Cartucho Agilent Zorbax C18 SB, 3,5 µm, 4,6 x 30 mm
1,7
5 95 2,5
2
5 95 2,5
2,1
95 5 2,5
2,3
95 5 2,5
2
0 70 30 2,5 Cartucho Agilent Zorbax C18 SB, 3,5 µm, 4,6 x 30 mm
1,7
5 95 2,5
2
5 95 2,5
2,1
70 30 2,5
2,3
70 30 2,5
3
0 99 1 2,5 Cartucho Agilent Zorbax C18 SB, 3,5 µm, 4,6 x 30 mm
1,7
50 50 2,5
2
5 95 2,5
Método de CL/EM
Tiempo (min) Fase móvil Flujo (ml/min) Columna
H2O (0,1 % de FA)
CH3CN (0,1 % de FA)
2,1
5 95 2,5
2,3
99 1 2,5
4
0 95 5 1,5 Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 µm, 4,6 x 150 mm
7
5 95 1,5
9
5 95 1,5
9,3
95 5 1,5
10
95 5 1,5
5
0 99 1 2,5 Cartucho Agilent Zorbax C18 SB, 3,5 µm, 4,6 x 30 mm
1,6
80 20 2,5
1,7
5 95 2,5
2
5 95 2,5
2,1
99 1 2,5
2,3
99 1 2,5
6
0 99 1 1,5 Columna Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 µm, 4,6 x 150 mm
2
80 20 1,5
7
5 95 1,5
9
5 95 1,5
9,3
99 1 1,5
10
99 1 1,5
7
0 88 12 1,5 Columna Agilent SB-C18, 1,8 µm, 3 x 50 mm
0,25
70 30 1,5
0,3
60 40 1,5
1,19
5 95 1,5
1,75
0 100 1,5
8
0 60 40 1,5 Columna Agilent Eclipse C8, 1,8 µm, 3 x 50 mm
1,19
15 85 1,5
1,75
0 100 1,5
9
0 95 5 1,5 Columna Agilent SB-AQ, 1,8 µm, 3 x 50 mm
0,25
50 50 1,5
0,3
70 30 1,5
1,3
10 90 1,5
1,7
0 100 1,5
10
0 95 5 1,5 Columna Agilent SB-C18, 1,8 µm, 3 x 50 mm
3,8
10 90 1,5
4,5
0 100 1,5
Tabla 2b. Métodos de CL/EM y tiempos de retención (TR).
Método de CL/EM
Tiempo (min) Fase móvil Flujo (ml/min) Columna
95 % de H2O 2+ 5 % de CH3CN (0,05 % de ácido fórmico)
CH3CN (0,05 % de ácido fórmico)
11
0 90 10 0,8 BEH C18, 2, 1 x 50 mm, 1,7 µm de diámetro de partícula
1,19
5 95 0,8
1,7
5 95 0,8
12
0 90 10 0,8 BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm de diámetro de partícula
1,19
0 100 0,8
1,7
0 100 0,8
13
0 95 5 0,6 Columna Waters HSS T3, 2,1 x 100 mm, 18 µm
4,45
0 100 0,6
5
0 100 0,6
14
0 100 0 0,6 Columna Waters HSS T3, 2,1 x 100 mm, 18 µm
1
100 0 0,6
4,45
0 100 0,6
5
0 100
15
0 90 10 0,6 BEH C18, 2, 1 x 50 mm, 1,7 µm de diámetro de partícula
4,45
0 100 0,6
4,58
0 100 0,6
Síntesis de los productos intermedios Preparación de (S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-benzaldehído (A)
imagen142
A una solución agitada de pirocatecol (23,8 g, 216 mmol) en acetona (300 ml) se añade carbonato de cesio (84,4 g,
10 259 mmol) y 2-bromo-1-(4-bromo-fenil)-etanona (60 g, 216 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y, después, se añade agua (200 ml). El precipitado se filtra y se tritura con EtOAc (150 ml) para dar A-1 como un sólido.
imagen143
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solución agitada de A-1 (1,2 g, 3,9 mmol) en EtOH (40 ml) se añade borohidruro de sodio (295 mg, 7,80 mmol). La reacción se agita durante 14 h, se inactiva con HCl 1 N (10 ml) y se concentra para retirar el EtOH. El residuo sólido se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para dar B-1 como un sólido.
El producto del título se sintetiza a partir de B-1 según el procedimiento descrito para la síntesis de A a partir de A-4. Preparación de (S)-4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzaldehído (C)
imagen144
A una solución de 2-cloro-3-hidroxi-piridina (25,0 g, 193 mmol) y 2,4’-dibromo-acetofenona (53,6 g, 193 mmol) en acetona (400 ml) se añade Cs2CO3 (75,4 g, 232 mmol) y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vierte en 1 l de agua con agitación. La filtración de la mezcla da C-1 como un sólido.
Una solución de C-1 (30,0 g, 91,9 mmol), dímero de Cp*RhCl2 (0,57 g, 0,92 mmol) y N-((1R,2R)-2-amino-1,2-difeniletil)-4-metil-bencenosulfonamida (1,0 g, 2,8 mmol) en DMF anhidra (400 ml) se enfría hasta 0 °C y se pulveriza con argón durante 20 minutos antes de la adición gota a gota de ácido fórmico: mezcla de TEA (mezcla 5:2; 28,2 ml). La reacción se agita a 0 °C con pulverización de argón durante 1 h. La mezcla de reacción se añade lentamente a 1,5 l de agua enérgicamente agitada. La filtración da C-2 como un sólido.
Una solución de C-2 (10,0 g, 30,4 mmol) en DME (350 ml) se calienta hasta 60 °C, KHMDS (61,5 ml, 0,5 M en tolueno) se añade lentamente y la solución resultante se agita durante 30 minutos. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se inactiva con agua, se concentra al vacío y se extrae con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-40 % de EtOAc en heptanos) para dar C-3 como un sólido.
A una solución desgasificada de C-3 (5,50 g, 18,8 mmol) en DMF anhidra (100 ml) se añade Zn(CN)2 (2,2 g, 18,8 mmol) y dppf( 1,0 g, 1,9 mmol) seguido de Pd2(dba)3 (0,86 g, 0,90 mmol) y la reacción se calienta hasta 80 °C durante una noche. Después, la reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La mezcla se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se vierte lentamente en 1 l de agua enérgicamente agitada.
El sólido resultante se aísla mediante filtración y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-40 % de EtOAc en heptanos) para dar C-4 como un sólido.
Una solución de C-4 (3,5 g, 14,7 mmol) en 125 ml de THF se enfría hasta 0 °C en un baño de hielo. Se añade gota a gota una solución de 25 ml de DIBAL-H 1,5 M (36,7 mmol, 2,5 eq) en tolueno a través de un embudo de adición (durante 15 min). La reacción se agita a 0 °C durante 30 min y, después, se deja calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se enfría hasta 0 °C y se inactiva con cuidado con EtOAc (200 ml de total), seguido de 100 ml de agua y 400 ml de solución de sal de Rochelle acuosa, y la mezcla se agita durante 5 minutos. La mezcla completa se transfiere a un embudo separador y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con 100 ml de EtOAc dos veces y los extractos se combinan y se lavan con HCl 0,5 N (100 ml). Se observa algo de producto en la capa ácida. La capa ácida se enfría hasta 0 °C, se neutraliza con NaHCO3 saturado y se extrae con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4 anhidro y se evaporan. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con el 0-80 % de EtOAc/Heptano para dar el compuesto del título como un sólido.
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N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
41*
CH en configuración racémica imagen153 D 11 310,2 0,78
42*
CH en configuración racémica imagen154 D 11 361,2 0,79
43*
CH en configuración racémica imagen155 D 11 296,2 0,75
44*
CH en configuración racémica imagen156 D 11 402,3 0,82
45*
CH en configuración racémica imagen157 D 11 298,2 0,75
46*
CH en configuración racémica imagen158 D 11 306,8 0,73
47*
CH en configuración racémica imagen159 D 11 326,2 0,74
48*
CH en configuración racémica imagen160 D 11 403,2 0,71
49*
CH en configuración racémica imagen161 D 11 367,2 0,68
50*
CH en configuración racémica imagen162 D 11 407,3 0,73
51*
CH en configuración racémica imagen163 D 11 381,3 0,73
52*
CH en configuración racémica imagen164 D 11 397,3 0,67
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
53*
CH en configuración racémica imagen165 D 11 368,2 0,67
54*
CH en configuración racémica imagen166 D 11 333,2 0,66
55*
CH en configuración racémica imagen167 D 11 336,2 0,59
56*
CH S imagen168 D 11 402,3 0,75
57*
CH S imagen169 D 11 354,1 0,63
58*
CH S imagen170 D 11 370,2 0,70
59*
CH S imagen171 D 11 354,2 0,66
60*
CH S imagen172 D 11 314,3 0,63
61*
CH S imagen173 D 11 340,1 0,61
62*
CH S imagen174 D 11 367,9 0,61
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
63*
CH S imagen175 D 11 368,2 0,64
64*
CH S imagen176 D 11 353,8 0,63
65*
CH S imagen177 D 11 353,1 0,63
66*
CH S imagen178 D 11 367,1 0,64
67*
CH S imagen179 D 11 337,8 0,78
68
CH S imagen180 D 11 323,9 0,73
69*
CH S imagen181 D 11 339,8 0,66
70*
CH S imagen182 D 11 353,9 0,67
71*
CH S imagen183 D 11 284,3 0,68
72*
CH S imagen184 D 11 313,6 0,70
73*
CH S imagen185 D 11 283,8 0,7
74*
CH S imagen186 D 11 283,9 0,67
75*
CH S imagen187 D 11 269,8 0,65
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
76*
CH S imagen188 D 11 340,2 0,65
77
CH S imagen189 D 11 310,2 0,70
78*
CH S imagen190 D 11 325,9 0,65
79*
CH S imagen191 D 11 327,1 0,61
80*
CH S imagen192 D 11 367,9 0,76
81
CH S imagen193 D 11 311,7 0,71
82
CH S imagen194 D 11 352,9 0,64
83
CH S imagen195 D 11 366,9 0,67
84*
CH S imagen196 D 11 336,2 0,73
85*
CH S imagen197 D 11 363,8 0,76
86*
CH S imagen198 D 11 366,9 0,63
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
87*
CH S imagen199 D 11 354,4 0,68
88*
CH S imagen200 D 11 313,3 0,64
89*
CH S imagen201 D 11 353,9 0,70
90*
CH S imagen202 D 11 340,8 0,59
91*
CH S imagen203 D 11 311,8 0,57
92*
CH S imagen204 D 11 311,1 0,75
93*
CH S imagen205 D 11 339,1 0,49
94*
CH S imagen206 D 11 407,2 0,63
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
95*
CH S imagen207 D 11 377,8 0,78
96
CH S imagen208 D 11 397,3 0,56
97*
CH S imagen209 D 11 339,8 0,65
98*
CH S imagen210 D 11 340,2 0,63
99*
CH S imagen211 D 11 407,4 0,62
100*
CH S imagen212 D 11 338,2 0,76
101*
CH S imagen213 D 11 325,8 0,62
102*
CH S imagen214 D 11 325,7 0,6
103*
CH S imagen215 D 11 326,3 0,61
104
CH S imagen216 D 11 395,2 0,8
105*
CH S imagen217 D 11 353,9 0,66
106*
CH S imagen218 D 11 353,9 0,67
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
107*
CH S imagen219 D 11 325,9 0,61
108*
CH S imagen220 D 11 352,9 0,56
109
CH S imagen221 D 11 338,4 0,71
110*
CH S imagen222 D 11 353,1 0,44
111*
CH S imagen223 D 11 348,1 0,64
112*
CH S imagen224 D 11 374,1 0,66
113*
CH en configuración racémica imagen225 A 13 354,4 1,1
114*
CH en configuración racémica imagen226 A 13 353,4 1,0
115*
CH en configuración racémica imagen227 A 13 314,4 1,0
116*
CH S imagen228 A 12 393,1 1,3
117
CH S imagen229 A 13 365,4 1,3
118*
CH S imagen230 A 13 393,4 1,2
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
119
CH S imagen231 A 13 393,4 1,1
120*
CH S imagen232 A 7 407,3 0,7
121*
CH S imagen233 A 13 393,4 1,1
122*
CH S imagen234 A 7 429,5 0,7
123*
CH S imagen235 A 7 408,3 0,6
124*
CH S imagen236 A 7 390,3 0,7
125
N S imagen237 A 11 380,4 0,4
126
N S imagen238 A 11 297,2 0,4
127
N S imagen239 A 11 366,2 0,4
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
128*
CH S imagen240 A 11 423,3 0,6
129
N S imagen241 A 11 394,2 0,4
130*
N S imagen242 A 11 408,3 0,5
131*
CH S imagen243 A 11 339,2 0,6
132*
N S imagen244 A 13 340,2 0,9
133*
N S imagen245 A 11 328,2 0,4
134*
CH S imagen246 A 13 382,4 0,6
135*
N S imagen247 D 11 311,1 0,52
136
N S imagen248 D 11 354,1 0,42
137
N S imagen249 D 11 325,1 0,53
138
N S imagen250 D 11 362,1 0,51
139
N S imagen251 D 11 325,1 0,52
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
140*
N S imagen252 D 11 285,3 0,43
141
N S imagen253 D 11 299,1 0,47
142
N S imagen254 D 11 325,1 0,53
143
N S imagen255 D 11 340,1 0,31
144
N S imagen256 D 11 313,1 0,41
145
N S imagen257 D 11 323,1 0,49
146
N S imagen258 D 11 341,1 0,43
147*
N S imagen259 D 11 313,1 0,41
148
N S imagen260 D 11 368,1 0,41
149
N S imagen261 D 11 369,1 0,47
150
N S imagen262 D 11 327,1 0,44
151*
N S imagen263 D 11 397,1 0,51
152
N S imagen264 D 11 368,1 0,42
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
153*
N S imagen265 D 11 368,1 0,42
154
N S imagen266 D 11 398,1 0,40
155
N S imagen267 D 11 329,1 0,47
156*
N S imagen268 D 11 350,1 0,56
157
N S imagen269 D 11 368,1 0,40
158
N S imagen270 D 11 341,1 0,48
159
N S imagen271 D 11 336,1 0,44
160
N S imagen272 D 11 368,1 0,41
161*
N S imagen273 D 11 361,0 0,65
162
N S imagen274 D 11 424,1 0,46
163
N S imagen275 D 11 408,1 0,47
164
N S imagen276 D 11 355,1 0,38
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
165
N S imagen277 D 11 395,1 0,41
166*
N S imagen278 D 11 313,1 0,45
167
N S imagen279 D 11 404,1 0,45
168
N S imagen280 D 11 327,1 0,46
169*
N S imagen281 D 11 418,1 0,47
170*
N S imagen282 D 11 385,1 0,50
171*
N S imagen283 D 11 396,1 0,47
172*
N S imagen284 D 11 389,1 0,43
173*
N S imagen285 D 11 297,1 0,48
174*
CH S imagen286 A 15 403,2 0,69
175
CH S imagen287 A 15 368,4 0,55
176
CH S imagen288 A 15 403,2 0,90
177*
CH S imagen289 A 15 336,2 0,85
N.º de ejemplo
X Quiralidad en * ---A Método de síntesis Método de CL/EM [M+H]+ Tr (min)
178*
CH S imagen290 A 15 368,0 0,98
179
CH S imagen291 A 15 367,2 1,02
180
CH S imagen292 A 15 423,3 1,03
181
CH S imagen293 A 15 395,9 1,13
182
CH S imagen294 A 15 368,2 1,04
183*
CH S imagen295 A 15 368,2 1,05
184*
CH S imagen296 A 15 354,2 0,99
185*
N S imagen297 A 14 354,4 2,09
186
N S imagen298 A 14 327,1 2,13
187*
N S imagen299 A 14 369,2 2,09
188*
N S imagen300 A 14 390,4 2,22
189*
N S imagen301 A 14 355,1 2,16
imagen302
imagen303
imagen304
Ejemplos 204* y 205*: Preparación de (S)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (204) y (R)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (205*).
imagen305
5 El Compuesto 18 (racemato) se redisuelve mediante HPLC usando una columna Chiralcel OD-H que eluye con el 28 % de isopropanol en heptano para dar el Compuesto 204 (Método 15 de CL/EM: ES+ m/z 313,2 [M+H]+, tr = 0,47 min) y el Compuesto 205 (Método 15 de CL/EM: ES+ m/z 313,2 [M+H]+, tr = 0,50 min).
10 Ejemplos 206* y 207*: Preparación de 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4carboxamida (206) y 1-{4-[(3R)-2,3-dihidro [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carboxamida (207*).
imagen306
15 La forma racémica de la amida de ácido 1-[4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-bencil]-piperidin-4-carboxílico se prepara a partir del compuesto 4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzaldehído y la amida de ácido piperidin-4-carboxílico según el Método general B. Los Compuestos 206 y 207 se redisuelven a partir del compuesto racémico correspondiente mediante HPLC quiral según el procedimiento descrito para los Ejemplos 204 y 205:
imagen307
Tabla 4. Preparación de los Compuestos 206 y 207*.
N.º de ejemplo
Quiralidad en * Método de EM [M+H]+ tr (min)
206
S 15 354,2 0,47
207*
R 15 354,2 0,45
imagen308
imagen309
imagen310
Tabla 5. Preparación de los Compuestos 212*-215*.
N.º de ejemplo
--A Método de EM [M+H]+ Tr (min)
212*
imagen311 1 368,24 0,62
213*
imagen312 1 372,20 0,61
214*
imagen313 1 341,20 0,61
215*
imagen314 1 341,23 0,58
Ejemplo 216*: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-4-(1H-tetrazol-5-il)-piperidina (216*).
imagen315
A una solución de 177 (115 mg, 0,34 mmol) en DMF (2 ml) se añade NaN3 (89,0 mg, 1,38 mmol) y NH4Cl (147 mg,
10 2,75 mmol). La mezcla se calienta a 120 °C durante 18 h. Se añade NaN3 (89,0 mg, 1,38 mmol) adicional y la reacción se agita a 120 °C durante 72 h más. La reacción se filtra y el filtrado se purifica mediante HPLC de fase inversa que eluye con un gradiente del 5-80 % de MeCN en agua (+0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título (Método 1 de CL/EM: ES+ m/z 378,2 [M+H]+; Tr = 0,54 min).
15 Ejemplo 217*: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-ilamina (217*).
imagen316
Una solución del Producto intermedio A (300 mg, 1,25 mmol) y terc-butil éster de ácido piperidin-4-il-carbámico 20 (300 mg, 1,5 mmol, 1,2 equiv.) se agita en THF seco (3 ml) durante 10 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (316 mg, 1,49 mmol) y la reacción se agita durante 18 h. La reacción se concentra y se reparte entre EtOAc y
NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con un gradiente del 0-5 % de MeOH en DCM. El residuo se disuelve en MeOH (1 ml), se trata con HCl (10 ml, 4 M en dioxano) y se agita durante 18 h. La reacción se diluye con Et2O (40 ml) y se filtra para proporcionar el compuesto del título como la sal de HCl (Método 1 de CL/EM: ES+ m/z 325,2 [M+H]+, Tr = 0,35 min).
Ejemplo 218*: Preparación de N-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-il}-2-hidroxiacetamida (218*).
imagen317
Una solución del Compuesto 217 (80 mg, 0,22 mmol), TEA (0,09 ml, 0,67 mmol), ácido hidroxiacético (22 mg, 0,29 mmol) y TBTU (93 mg, 0,29 mmol) en DMF (2 ml) se agita durante 2 h. La reacción se filtra y se purifica mediante HPLC de fase inversa que eluye con un gradiente del 0-80 % de MeCN en agua (+0,1 % de TFA) para
15 proporcionar el compuesto del título como una sal de TFA (Método 1 de CL/EM: ES+ m/z 383,2 [M+H]+, Tr = 0,59 min).
Ejemplos 219*-220*: Preparación de N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)-2metoxiacetamida (219*) y N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxi-220 metilpropanamida (220*).
Los Compuestos 219 a 223 se preparan según el procedimiento descrito para el Compuesto 218 y se muestran en la Tabla 6. Los productos se purifican mediante HPLC de fase inversa o cromatografía ultrarrápida que eluye con un gradiente del 0-10 % de MeOH en DCM.
25
imagen318
Tabla 6. Preparación de los Compuestos 219*-223.
N.º ejemplo
de X ---R6 Método de EM [M+H]+ Tr (min)
219*
CH imagen319 1 397,08 0,61
220*
CH imagen320 1 411,30 0,55
221
N imagen321 1 412,27 0,48
222
N 1 384,22 0,43
223
N 1 410,26 0,47
Ejemplo 224: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-4-(1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidin-2-il)piperidina (224).
imagen322
5 A una solución agitada del Compuesto 217 (535 mg, 1,65 mmol) en THF (10 ml) se añade cloruro de 3-cloro-propan1-sulfonilo (0,40 ml, 3,3 mmol) y piridina (0,27 ml). Después de 18 h, la mezcla se diluye con NaHCO3 saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con un gradiente del 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar {1-[(S)-4-(2,3
10 dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 3-cloropropan-1-sulfónico. Método 1 de CL/EM: ES+ m/z 465,2 [M]+, Tr = 0,68 min).
A una solución de {1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 3-cloro-propan-1sulfónico (410 mg, 0,88 mmol) en DMF (5 ml) se añade NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 71 mg,
15 1,8 mmol). La reacción se calienta hasta 80 °C durante 1 h, se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa que eluye con un gradiente del 0-80 % de MeCN en agua (+0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se liofilizan, se reparten entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (Método 1 de CL/EM: ES+ m/z 429,4 [M+H]+, Tr = 0,63 min).
20 Ejemplo 225*: Preparación de 1-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidina (225*).
imagen323
25 Una solución de A (1,0 g, 4,16 mmol) en THF (10 ml) se trata con una solución de bromuro de metilmagnesio 1,4 M en tolueno a 0 °C. La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 h. Después, la mezcla se inactiva con una solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con EtOAc. La solución orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con un gradiente del 0-30 % de EtOAc en heptano para dar 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-fenil]-etanol (J-1).
imagen324
imagen325
imagen326
Tabla 7. Preparación de los Compuestos 231-235.
N.º de ejemplo
X ---A Método de EM [M+H]+ Tr (min)
231
CH 4 444,30 1,42
232*
CH imagen327 4 402,25 1,28
233
CH imagen328 4 430,26 1,21
234
N imagen329 4 445,29 0,81
235
N imagen330 3 431,25 1,59
Ejemplo 236*: Preparación de ácido 4-({[(S)-4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-benzoico (236*).
imagen331
10 Una mezcla de metil éster de ácido 4-{[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencilamino]-metil}-benzoico (preparado según el Método general E) (130 mg, 0,33 mmol), acetaldehído (0,03 ml, 0,50 mmol) y cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0,67 mmol) en MeOH (15 ml) se trata con 2 gotas de ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con un gradiente del 0-10 % de MeOH en DCM para dar metil éster de ácido 4-({[(S)-4-(2,3-dihidro
15 benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-benzoico.
Una mezcla de metil éster de ácido 4-({[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-benzoico (65 mg, 0,16 mmol), LiOH·H2O (23 mg, 0,55 mmol), MeOH (5 ml) y agua (0,5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y se concentra. El residuo se diluye con agua y 20 DCM, las fases se separan, la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica
imagen332
Una solución de diclorhidrato de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazina (80 mg, 0,21 mmol), metil éster de ácido 4-formil-benzoico (41 mg, 0,25 mmol), cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,42 mmol) en MeOH (5 ml) se trata con 2 gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava
5 con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con un gradiente del 0-10 % de MeOH en DCM para dar metil éster de ácido 4-{4-[(S)-4-(2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazin-1-ilmetil}-benzoico.
Una mezcla de metil éster de ácido 4-{4-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazin-1-ilmetil}-benzoico
10 (48 mg, 0,11 mmol), LiOH·H2O (15 mg, 0,37 mmol), dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y se concentra. El residuo se tritura con agua para dar el compuesto del título (Método 4 de CL/EM: ES+ m/z 445,2 [M+H]+, Tr = 1,31 min).
Evaluación de las propiedades biológicas
15 Se evalúa la capacidad de los compuestos de la invención para interactuar con la LTA4 hidrolasa humana en un ensayo enzimático que mide la capacidad de la enzima para escindir el enlace peptídico de arginiloaminometilcumarina (Arg-AMC). La enzima de la LTA4H (1 nM final), un sustrato de Arg-AMC (50 µM final) y un compuesto se combinan en un tampón de reacción (50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 100 mM de KCl, el 0,5 % de
20 albúmina de suero bovino) a temperatura ambiente durante 1 h. La formación del producto se evalúa mediante la medición de la fluorescencia del producto de aminometilcumarina (longitud de onda de excitación de 380 nm/longitud de onda de excitación de 460 nm). En general, el intervalo de potencia preferido (CI50) de los compuestos en la enzima de la LTA4H se encuentra entre 0,1 nM y 10 µM, el intervalo de potencia más preferido se encuentra entre 0,1 nM y 0,1 µM y el intervalo de potencia aún más preferido se encuentra entre 0,1 nM y 10 nM.
25 Tabla 9. Valores de IC50 del ensayo de la enzima de la LTA4H.
Ejemplo
CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM)
1*
0,38 61* 0,60 121* 0,37 181 0,042
2*
2,45 62* 1,79 122* 0,91 182 0,29
3*
2,57 63* 7,90 123* 0,73 183* 0,48
4*
0,74 64* 0,83 124* 2,45 184* 0,11
5*
2,96 65* 1,15 125 0,16 185* 0,59
6*
0,46 66* 1,79 126 0,18 186 0,24
7*
2,79 67* 0,61 127 0,12 187* 0,07
8*
0,32 68 0,10 128* 0,65 188* 0,87
9*
1,49 69* 0,60 129 0,23 189* 0,16
10*
0,75 70* 0,57 130* 0,51 190 0,09
11*
2,95 71* 1,88 131* 1,73 191* 1,62
12*
10,19 72* 1,80 132* 0,91 192* 0,43
13*
0,36 73* 3,65 133* 1,75 193* 5,35
14*
0,27 74* 1,00 134* 0,47 194 0,15
15*
0,36 75* 4,51 135* 0,47 195* 1,59
16*
2,32 76* 1,90 136 0,19 196* 0,39
17*
0,77 77 0,18 137 0,26 197* 2,69
18*
1,14 78* 1,40 138 0,18 198* 2,28
19*
0,73 79* 0,51 139 0,10 199* 40,12
20*
1,30 80* 0,71 140* 0,38 200 0,12
21*
4,43 81 0,31 141 0,26 201* 1,59
22*
200,00 82 0,20 142 0,17 202* 23,37
Ejemplo
CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM)
23*
5,20 83 0,13 143 0,30 203* 2,94
24*
5,90 84* 2,69 144 0,14 204 0,15
25*
0,76 85* 0,45 145 0,09 205* 27,50
26*
0,43 86* 0,92 146 0,29 206 0,19
27*
1,20 87* 0,69 147* 0,35 207* 0,86
28*
3,40 88* 0,54 148 0,28 208* 21,45
29*
2,04 89* 1,40 149 0,24 209* 12,41
30*
1,77 90* 0,77 150 0,21 210* 19,00
31*
1,54 91* 0,54 151* 0,10 211* 0,69
32*
1,80 92* 35,99 152 0,17 212* 0,49
33*
3,19 93* 1,98 153* 0,82 213* 0,81
34*
1,89 94* 0,45 154 0,20 214* 0,47
35*
0,26 95* 0,49 155 0,28 215* 0,70
36*
4,45 96 0,22 156* 0,91 216* 0,13
37*
1,05 97* 2,87 157 0,18 217* 2,28
38*
1,14 98* 0,61 158 0,13 218* 0,37
39*
2,14 99* 0,37 159 0,16 219* 0,49
40*
0,82 100* 2,36 160 0,18 220* 0,47
41*
3,71 101* 1,90 161* 0,41 221 0,16
42*
0,69 102* 2,68 162 0,14 222 0,14
43*
4,42 103* 2,40 163 0,17 223 0,16
44*
0,69 104 0,18 164 0,84 224 0,13
45*
0,90 105* 0,51 165 0,13 225* 5,30
46*
24,82 106* 0,46 166* 0,68 226* 42,95
47*
1,73 107* 1,35 167 0,27 227* 1,40
48*
0,16 108* 0,87 168 0,31 228* 0,61
49*
0,32 109 0,17 169* 0,33 229* 3,85
50*
0,60 110* 2,15 170* 0,47 230* 1,24
51*
0,82 111* 2,25 171* 0,45 231 0,29
52*
0,75 112* 1,07 172* 0,53 232* 2,75
53*
0,42 113* 2,49 173* 0,73 233 0,22
54*
5,93 114* 0,77 174* 0,60 234 0,14
55*
3,63 115* 3,03 175 0,22 235 0,08
56*
6,08 116* 0,82 176 0,24 236* 6,04
57*
13,66 117 0,23 177* 1,45 237* 0,81
58*
1,36 118* 0,45 178* 0,35 238* 0,55
59*
89,24 119 0,10 179 0,16
60*
31,02 120* 0,51 180 0,12
5
10
15
20
25
30
35
Los compuestos de la invención se someten a ensayo adicionalmente en un ensayo de sangre entera humana (HWB) para determinar su capacidad para inhibir la síntesis del LTB4 en un sistema celular. Los compuestos se combinan con sangre entera humana heparinizada y se incuban durante 15 minutos a 37 °C. Después, se añade calcimicina (20 µM final, preparada en una solución salina tamponada con fosfato, de pH 7,4) y la mezcla se incuba durante 30 minutos más a 37 °C. Las muestras se centrifugan durante 5 min a baja velocidad (1.500 x g) y la capa de plasma se retira. Las concentraciones de LTB4 en plasma se miden después usando un método de fluorescencia con redisolución temporal homogénea basado en anticuerpos (CisBio, Bedford, MA). En general, el intervalo de potencia preferido (CI50) de los compuestos en el ensayo de HWB se encuentra entre 10 nM y 10 µM, el intervalo de potencia más preferido se encuentra entre 10 nM y 1 µM y el intervalo de potencia aún más preferido se encuentra entre 10 nM y 100 nM. Las potencias de los compuestos representativos de la invención, así como de los compuestos de referencia en los ensayos de HWB, se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10. Valores de CI50 del ensayo de la inhibición de producción de LTB4 en sangre entera humana.
Ejemplo
CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM)
139
13,18 175 72,56 52* 145,12 61* 250,398
142
24,37 173* 72,75 219* 148,90 118* 255,61
190
26,03 109 75,52 183* 151,13 174* 268,33
158
27,50 138 76,03 14* 154,92 87* 268,33
137
27,64 68 80,65 53* 154,92 9* 284,85
160
27,98 81 80,74 64* 157,95 229* 289,83
145
28,39 200 82,95 156* 158,75 25* 294,12
126
32,30 220* 91,13 121* 159,37 85* 304,96
141
32,81 185* 92,28 178* 159,61 227* 307,44
140*
33,44 237* 94,53 69* 164,89 26* 308,47
83
33,49 134* 94,60 214* 168,70 116* 310,32
157
35,00 234 94,77 18* 176,14 123* 312,41
186
36,46 204 94,98 187* 176,77 37* 323,66
168
38,99 155 95,39 1* 179,33 67* 345,74
125
39,18 99* 95,39 98* 180,00 10* 352,40
Métodos de uso
Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces de la leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) y, por tanto, inhiben la producción de leucotrieno. Por lo tanto, en una realización de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para su uso en los métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, mediante la inhibición de la actividad de la LTA4H, los compuestos de la invención bloquean la producción del LTB4 resultante de la oxidación del ácido araquidónico por 5-LO y el posterior metabolismo. Por tanto, la inhibición de la actividad de la LTA4H es un medio atractivo para la prevención y el tratamiento de una diversidad de enfermedades en las que interviene el LTB4. Estas incluyen:
enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis, infarto de miocardio, apoplejía, aneurisma de la aorta, crisis drepanocítica, lesión por isquemia-reperfusión, sepsis e hipertensión arteropulmonar.
Para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente, una dosis terapéuticamente eficaz estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dosificación de un compuesto de la invención; preferentemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dosificación. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7.000 mg por dosificación de un compuesto de la invención, preferentemente de aproximadamente 7,0 mg a 1.400 mg por dosificación. Puede requerirse algún grado de optimización rutinaria de la dosis para determinar un nivel y un patrón de dosificación óptimos. El principio activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día.
imagen333

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  1. imagen1
    imagen2
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