JP6256467B2 - ロイコトリエン生成を阻害するピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
A1およびA2は、それぞれ独立して、CHおよびNからなる群から選択され、
L1は、−O−および−CH2−からなる群から選択されるリンカーであり、
Bは、
および
からなる群から選択される9または10員環であり、
各B環は、−(C1−C6)アルキルによりさらに置換されていてもよく、
L2は、存在しておらずまたは−(CH2)n−リンカーであり、式中、nは1、2、および3から選択される整数であり、前記L2リンカーの1つの−(CH2)−部分は、可能な場合には−O−によって置き換えられていてもよく、前記L2リンカーの各−(CH2)−部分は、−OH、−ハロ、=O、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよく、2個の−(C1−C6)アルキル基は、前記L2リンカー部分の同じ炭素原子に結合された場合に接合して−(C3−C6)シクロアルキルを形成していてもよく、
R1は、
(a)式−N(R2)(R3)の基であって、式中、
R2およびR3はそれぞれ独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記R2およびR3の前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルのそれぞれは独立して1〜3個のR4基により置換されていてもよく、
R4は、ハロ、−OH、=O、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−N(R5)2、−C(O)−R5、−N(R5)−C(O)−R5、−C(O)−N(R5)2、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各R5は独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択される基、
(b)4〜9員N−複素環であって、式中、前記4〜9員N−複素環が独立して、(i)1個のG1基または(ii)1〜3個のG2基からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
G1は、−L4−(C1−C6)アルキル、−L4−(C3−C6)シクロアルキル、−L4−(C3−C6)ヘテロシクリル、および−L4−フェニルからなる群から選択され、前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニル置換基のそれぞれが1〜4個のR6基により個々に置換されていてもよく、
L4は、存在しておらず、または−O−、−C(O)−、−N(R7)−、−C(O)−N(R7)−、−N(R7)−C(O)−、および−N(R7)−S(O)j−からなる群から選択され、
−R6は、ハロ、−OH、=O、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−N(R7)2、−C(O)−R7、−C(O)−O−R7、−N(R7)−C(O)−R7、−C(O)−N(R7)2、−S(O)jR7、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜7員)ヘテロシクリル、および−C(O)−O−R7で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
各R7は、独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各G2は、独立して、−ハロ、−OH、=O、−CN、−O(C1−C6)アルキル、および−O(C1−C6)アルキルで置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される
複素環、または
(c)テトラヒドロ−2H−ピラニル、−C(O)−OH、およびOHからなる群から選択される基
からなる群から選択され、
jが0、1、および2から選択される整数である)に関する。
第3の実施形態(実施形態3)において、本発明は、前述の実施形態のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、A2がNである化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第5の実施形態(実施形態5)において、本発明は、実施形態1の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、A1およびA2がそれぞれNである化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第9の実施形態(実施形態9)において、本発明は、実施形態1の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、環Bが、B−20、B−21、B−22、B−23、B−24およびB−25からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、Bは、B−24およびB−25からなる群から選択される。
R2およびR3は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記R2およびR3の前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルのそれぞれは独立して1〜3個のR4基により置換されていてもよく、
R4は、ハロ、−OH、=O、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−N(R5)2、−C(O)−R5、−N(R5)−C(O)−R5、−C(O)−N(R5)2、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各R5は独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択される
である化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第12の実施形態(実施形態12)において、本発明は、実施形態1〜10のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1は、(i)実施形態1で定義された1個のG1基または(ii)実施形態1で定義された1〜3個のG2基からなる群から選択される基によって独立して置換されていてもよい4〜9員N−複素環である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第15の実施形態(実施形態15)において、本発明は、実施形態14の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、スピロ環基を有する前記非芳香族4〜7員単環式複素環ラジカルが、オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタナン、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オナン、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナナン、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカナン、および2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタナンからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第17の実施形態(実施形態17)において、本発明は、実施形態16の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、4〜6員縮合環に縮合された前記非芳香族4〜7員単環式複素環ラジカルが、ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン、ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン、およびオクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロールからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第19の実施形態(実施形態19)において、本発明は、実施形態18の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、非芳香族6〜8員架橋N−ヘテロ二環式ラジカルが、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、(エンド)−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(エキソ)−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
BOC=tert−ブチルオキシカルボニル
BnO=ベンジルオキシド
DCM=ジクロロメタン
DDQ=2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DEA=ジエチルアミン
DIBAL−H=ジイソブチルアウミニウム水素化物
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DME=ジメチルエーテル
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=エチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
NBS=N−ブロモスクシンイミド
PyBrop=ブロモ−tris−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SEM=2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF=テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TIPSO=トリイソプロピルシロキシ
2−メトキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−オール;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
(S)−3−ヒドロキシ−1−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
3−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
1−(8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−エタノン;
2−メチル−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−メトキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;
3−オキソ−3−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオニトリル;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−インダゾール;
1−[4−(2−{5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトニトリル;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボニトリル;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
1−[4−(メチル−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタノン;
N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イルメチル)−アセトアミド;
1−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−エタノン;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
2−ヒドロキシ−1−((1S,4S)−5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エタノン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
3−メチル−1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−オール;
2−[(1S,4S)−1−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)メチル]−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−アミン;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−オール;
(S)−1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1H−インドール−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−イソキノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;および
1−(4−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
他に定義されない限り、「(複数の)式(I)の化合物」、「式(I)の(複数の)化合物」、「本発明の化合物」、および「本発明の(複数の)化合物」という文言は、上述の実施形態のいずれか1つに記述される化合物を指す。
「(C3−C6)シクロアルキル」という用語は、非芳香族3〜6員単環式炭素環ラジカルを指す。「(C3−C6)シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、O、N、およびSなど、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
記号
本発明の化合物は、その同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の1個または複数の原子が、天然で通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1個または複数の原子によって置き換えられた点を除けば、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる、同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上述の同位体の1種または複数を含有し、かつ/またはその他の原子の同位体が、本発明の範囲内にあることが企図される。
本発明の化合物は、当業者に理解されるように「化学的に安定」であることが企図されるものだけである。例えば、「ダングリング価」を有する可能性のある化合物または「カルバニオン」は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
本発明は、式(I)の化合物の、薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与した後に本発明に有用な化合物を提供する(直接または間接的に)ことが可能な任意のその他の化合物、またはその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素作用によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換によって変性することにより本発明の化合物を生成するような化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化、および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与された場合、このプロドラッグは、上記にて開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を発揮してもよい。
本発明の化合物は、以下に提示される例と、当業者に公知であり化学文献に報告されている方法とによって調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応体に応じて変えてもよい。他に指示しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者によって容易に選択されてもよい。特定の手順を、合成例のセクションに示す。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC:thin layer chromatography)またはHPLC−MSによってモニターされる。中間体および生成物は、以下の方法の少なくとも1つを使用して精製される:
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
キラルHPLC、20×500mm Chiralpak AD−Hカラム、または20×500mm Chiralpak OD−Hカラムを使用、イソプロパノールをヘプタンに加えたものに0.1%ジエチルアミン(DEA:diethylamine)を加えた定組成混合物で、7.5mL/分で溶出、
20×250mm Chiralcel OD−Hカラム、およびイソプロパノールをヘプタンに加えた定組成混合物で、7.5mL/分で溶出、
超臨界流体(SCF:Super Critical Fluid)キラルHPLC、3.0×25.0cm RegisPackカラム使用、MeOH、イソプロピルアミン(IPA:isopropylamine)、および超臨界二酸化炭素で、125bar:80mL/分で溶出、および/または
逆相HPLC、C18半分取カラム使用、MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、またはMeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸のグラジエントで溶出。
射出体積:5uL
移動相:ギ酸の0.1%水溶液(A)およびギ酸の0.1%アセトニトリル溶液(B)(HPLCグレード)
左右方向温度:35℃
実行時間:4分
カラム:Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、部品番号77505−052130、または均等物
LCポンプグラジエント:
標題の生成物Oを、O−4からのPの合成に関して記述した手順に従って、O−3から合成する。
AE−4(11.3g、45.3mmol)のDCM(200ML)中撹拌溶液に、mCPBA(77%、10.3g、46.2mmol)を添加する。溶液を周囲温度で5時間撹拌し、EtOAc(400mL)で希釈し、10%亜硫酸ナトリウム(50mL)およびK2CO3飽和水溶液(300mL)で順次洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をDCM(1L)に再溶解し、SiO2(500mL)で処理する。混合物を終夜撹拌し、濾過する。SiO2パッドをDCM(1.5M)およびEtOAc(3L)で洗浄する。濾液を別々に濃縮する。DCM洗浄から得た残留物を、SiO2カラム(ヘプタン中0〜50%EtOAc)で精製する。所望の画分を溜め、EtOAc洗浄から得た残留物と合わせることにより、AE−5が得られる。
AE−6(5.94g、35.7mmol)のDCM(250mL)中4℃の溶液に、DIPEA(13mL、75.8mmol)および塩化アセチル(7.85g、100mmol)を添加する。混合物を16時間撹拌し、濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈する。有機相を、NaHCO3飽和水溶液(3×100mL)、NH4Cl飽和水溶液(2×100mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、AE−7が得られる。
AE−8(6.78g、32.6mmol)、A(20.2g、65.1mmol)、およびK2CO3(22.5g、163mmol)のDMSO(100mL)中混合物を、密閉したフラスコ内で、160℃で4時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、H2Oで洗浄する(2×400mL)。水相をEtOAc(500mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(600mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2カラム(ヘプタン中0〜50%EtOAc)で精製することにより、AE−9およびAE−10が得られる。
AF−4(110mg、0.316mmol)のTHF(5mL)中周囲温度の撹拌溶液に、TBAF(THF中1.0M、0.325mL)を添加する。24時間後、反応物を水(40mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する(3×50mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮することにより、AF−5が得られる。
AF−6(41.0mg、0.0870mmol)のTHF(5mL)中−25℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、0.436mL)を添加する。混合物を、1時間にわたり周囲温度に温める。LCMSは、出発材料の存在を示す。混合物を−25℃に冷却し、さらに水素化リチウムアルミニウム(THF中1M、0.218mL)を添加する。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、ロッシェル塩の飽和水溶液(75mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する(2×100mL)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜55%EtOAc)で精製することにより、AF−7が得られる。
AJ−3(0.500g、4.42mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、NaH(0.177g、4.42mmol)を添加する。1時間後、AJ−4(1.00mL、4.42mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌する。混合物を水(100ml)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出する。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%EtOAc)で精製することにより、AJ−5が得られる。
本発明の化合物の調製方法を以下で詳述する。本発明の化合物に関する質量スペクトルデータは、表2に示す。
14−4(0.250g、1.10mmol)、B(0.351g、1.21mmol)、CuI(0.021g、0.11mmol)、ピリジン−2−カルボン酸(0.0271g、0.22mmol)およびリン酸カリウム(0.467g、2.20mmol)の脱気DMSO(10mL)中混合物を、140℃に24時間加熱する。反応物を25℃まで冷却し、濃縮する。生じる残留物をEtOAc(15mL)に再懸濁し、H2O(25mL)中に注ぐ。水相を分離し、EtOAc(2×25mL)で抽出する。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20〜75%EtOAc/ヘプタン)を使用して精製して、14−5を得る。
14−6(0.051g、0.10mmol)のDCM(2.00mL)中撹拌溶液を、モルホリン(0.043mL、0.50mmol)で処理する。24時間後、混合物を濃縮し、生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20〜75%EtOAc/ヘプタン)を使用して精製して、14−7を得る。
化合物27は、下記の方法によって調製することもできる。
化合物28は、下記の方法によって調製することもできる。
標題生成物(40)は、40−5(0.060g、0.10mmol)から、28−1からの例28の合成について記載した手順により合成される。
113−2(1.05g、2.54mmol)および10%Pd/C(150mg)のEtOH(25mL)中混合物を、H2雰囲気下に周囲温度で4時間撹拌する。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮して、113−3を得る。
113−4(273mg、0.460mmol)のTHF(15.0mL)中溶液を、LiAlH4(30mg、0.75mmol)で、0℃で処理する。混合物を0℃で2時間撹拌し、H2O(30μL)、1M NaOH(30μL)およびH2O(90μL)で逐次的に処理する。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮して、113−5を得る。
113−7(63mg、0.10mmol)と4M HCl/ジオキサン(2.5mL)との混合物を、周囲温度で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(NH3を含む0〜10%MeOH/DCM)で精製して、113−8を得る。
137−4(59.0mg、0.105mmol)のDCM(1mL)中溶液に、HCl/ジオキサン(4M、2mL)を添加する。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、濃縮する。残留物を、5〜95%MeCN/水(+0.1%TFA)で溶離する逆相HPLCで精製して、標題生成物(137)を得る。
水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3.00mmol)および塩化カルシウム(182mg、1.64mmol)の50%THF/EtOH(5mL)中懸濁液を、−10℃で20分間撹拌する。223−3(111mg、0.546mmol)の50%THF/EtOH(2mL)中溶液を添加し、混合物を1時間撹拌する。飽和NH4Cl水で反応をクエンチし、EtOAc(2mL)で抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄(2回)する。水層を、50%n−ブタノール/EtOAcで3回再抽出する。合わせた有機層を濃縮し、SiO2分取プレートで精製(15%MeOH/DCM)して、223−4を得る。
223−5(83.4mg、0.322mmol)および酢酸アンモニウム(496mg、6.43mmol)の20%H2O/MeOH(0.3mL)中混合物を、終夜撹拌する。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出(4回)し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過、濃縮して、223−6を得る。
223−7(97mg、0.216mmol)および酸化マンガン(IV)(376mg、4.32mmol)のEtOH(2mL)中混合物を、終夜撹拌し、珪藻土に通して濾過し、MeOHで溶離し、濃縮する。残留物を、SiO2分取プレート上で精製(5%MeOH/DCM)して、223−8を得る。
224−5(88mg、0.138mmol)、1−アセチルピペラジン(88.4mg、0.690mmol)、ヨウ化ナトリウム(41.4mg、0.276mmol)および炭酸カリウム(38.1mg、0.276mmol)のDMF(0.5mL)中溶液を、60℃で終夜加熱する。反応物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出(4回)する。合わせた有機層を、水で洗浄(4回)し、Na2SO4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、SiO2分取プレート上で精製(7%MeOH/DCM)して、224−6を得る。
化合物256−3は、256−2(267mg、0.53mmol)から、AU−3からの中間体AU合成について記載した手順により合成される。
反応体258−4(39mg、0.11mmol)の水/ジオキサン混合物(1:、4ml)中の溶液を、LiOH・H2O(7.0mg、0.17mmol)で処理する。反応物を終夜撹拌し、濃縮する。残留物を水(1ml)に溶解し、HCl(1M)で、沈殿が形成されるまで処理する。混合物を濾過して258−5を得る。
本発明の化合物に関し、アルギニル−アミノメチルクマリン(Arg−AMC:arginyl−aminomethylcoumarin)のペプチド結合を酵素が切断できるか否かを測定する酵素アッセイにおいて、ヒトLTA4ヒドロラーゼと相互に作用できるか否かを評価する。LTA4H酵素(1nM最終)、Arg−AMC基質(50μM最終)、および化合物を、室温で1時間、反応緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM KCl、0.5%ウシ血清アルブミン)中で合わせる。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定することによって評価する(励起波長380nm/発光波長460nm)。一般に、LTA4H酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1nM〜10μMであり、より好ましい効力範囲は0.1nM〜0.1μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜10nMである。
本発明の化合物は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H:leukotriene A4 hydrolase)の有効な阻害剤であり、したがって、ロイコトリエンの生成を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を、本発明の化合物を使用して治療する方法が提供される。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤の調製に使用される本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再潅流障害、肺動脈高血圧症、および敗血症を含めた心臓血管疾患;
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹を含めたアレルギー性疾患;
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含めた線維性疾患;
成人性呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含めた肺症候群;
リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含めた炎症性疾患;
充実性腫瘍、白血病、およびリンパ腫を含めた癌と;糸球体腎炎などの腎疾患。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬品の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも1種の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または本発明の化合物の安定性を高め、ある実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を増大させ、拮抗活性を増大させ、補助療法を提供するような、アジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明による化合物は、それのみで使用されてもよく、または本発明によるその他の活性物質と併せて使用されてもよく、その他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、療法上または薬学的に有効な量で投与されるが、診断またはその他の目的ではより低い量で投与されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも1種の追加の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。したがって一実施形態では、本発明は、1種または複数の本発明の化合物を少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、LTB4によって媒介された疾患を治療する方法であって、療法上有効な量の1種または複数の本発明の化合物を、薬学的に有効な量の少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、追加の活性剤がスタチンである。別の実施形態では、追加の活性剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩
A1およびA2は、それぞれ独立して、CHおよびNからなる群から選択され、
L1は、−O−および−CH2−からなる群から選択されるリンカーであり、
Bは、
および
からなる群から選択される9または10員環であり、
各B環は、−(C1−C6)アルキルによりさらに置換されていてもよく、
L2は、存在しておらずまたは−(CH2)n−であり、式中、nは1、2、および3から選択される整数であり、前記L2の1つの−(CH2)−部分は、可能な場合には−O−によって置き換えられていてもよく、前記L2の各−(CH2)−は、−OH、−ハロ、=O、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよく、2個の−(C1−C6)アルキル基は、前記L2の同じ炭素原子に結合された場合に接合して−(C3−C6)シクロアルキルを形成していてもよく、
R1は、
(a)式−N(R2)(R3)の基であって、式中、
R2およびR3はそれぞれ独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記R2およびR3の前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルのそれぞれは独立して1〜3個のR4基により置換されていてもよく、
R4は、ハロ、−OH、=O、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−N(R5)2、−C(O)−R5、−N(R5)−C(O)−R5、−C(O)−N(R5)2、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各R5は独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択される、前記式−N(R 2 )(R 3 )の基、
(b)4〜9員N−複素環であって、式中、前記4〜9員N−複素環が独立して、(i)1個のG1基または(ii)1〜3個のG2基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
G1は、−L4−(C1−C6)アルキル、−L4−(C3−C6)シクロアルキル、−L4−(C3−C6)ヘテロシクリル、および−L4−フェニルからなる群から選択され、前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニル置換基のそれぞれが1〜4個のR6基により個々に置換されていてもよく、
L4は、存在しておらず、または−O−、−C(O)−、−N(R7)−、−C(O)−N(R7)−、−N(R7)−C(O)−、および−N(R7)−S(O)j−からなる群から選択され、
−R6は、ハロ、−OH、=O、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−N(R7)2、−C(O)−R7、−C(O)−O−R7、−N(R7)−C(O)−R7、−C(O)−N(R7)2、−S(O)jR7、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜7員)ヘテロシクリル、および−C(O)−O−R7で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
各R7は、独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、
G2は、独立して、−ハロ、−OH、=O、−CN、−O(C1−C6)アルキル、および−O(C1−C6)アルキルで置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される、前記4〜9員N−複素環、または
(c)テトラヒドロ−2H−ピラニル、−C(O)−OH、およびOHからなる群から選択される基
からなる群から選択され、
jが0、1、および2から選択される整数である)。 - A1およびA2の一方がNであり他方がCHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A2がNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A1およびA2がそれぞれCHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A1およびA2がそれぞれNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、B−1、B−2、B−3、B−4、B−5、およびB−6からなる群から選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2およびR3は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記R2およびR3の前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルのそれぞれは独立して1〜3個のR4基により置換されていてもよく、
R4は、ハロ、−OH、=O、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−N(R5)2、−C(O)−R5、−N(R5)−C(O)−R5、−C(O)−N(R5)2、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各R5は独立して、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、−N(H)((C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)2、−N(H)((4〜7員)ヘテロシクリル)、および−N((C1−C6)アルキル)((4〜7員)ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記−(C1−C6)アルキル基のそれぞれは、−OH、=O、−O(C1−C6)アルキル、−NH2、−(4〜7員)ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜3個の基によって独立して置換されていてもよい、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、(a)請求項1で定義された1個のG1基または(b)請求項1で定義された1〜3個のG2基により独立して置換されていてもよい、4〜9員N−複素環である、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記4〜9員N−複素環が、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、および1,4−オキサゼパニルからなる群から選択される非芳香族4〜7員単環式複素環ラジカルであり、前記非芳香族4〜7員単環式複素環ラジカルのそれぞれは、(a)請求項1で定義された1個のG1基または(b)請求項1で定義された1〜3個のG2基により置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2−メトキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ナフタレン−2−イルオキシ)−ピリジン;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−オール;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
(S)−3−ヒドロキシ−1−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ナフタレン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
ジメチル−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−クロマン−2−イルメチル}−アミン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−クロマン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
3−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−オキサゾリジン−2−オン;1−(4−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン;
(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−(4−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(S)−7−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン;
2−(2,2−ジオキソ−2−λ−6−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルメチル)−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン;
2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン;
6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2−ピロリジン−1−イルメチル−キノリン;
2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イルメチル)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
2−アゼチジン−1−イルメチル−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
2−アゼパン−1−イルメチル−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
2−ピペリジン−1−イルメチル−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
1−(8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−エタノン;
メチル−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミン;
2−メチル−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;2−メトキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン;
3−オキソ−3−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオニトリル;
1−(5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−エタノン;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
(R)−2−({6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−プロピオンアミド;
(1α,5α,6α)−3−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸アミド;
1−{3−[(メチル−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−メチル]−アゼチジン−1−イル}−エタノン;
N−メチル−N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;2−ヒドロキシ−1−((R)−3−メチル−4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−メタンスルホニル−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(1α,5α,6α)−3−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
N−((1α,5α,6α)−3−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルメチル)−アセトアミド;
1−((S)−3−ヒドロキシメチル−4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
2−ヒドロキシ−1−(3−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−エタノン;
2−({6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
2−ヒドロキシ−N−(4−メチル−1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−(メチル−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−アセトアミド;
2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イルメチル)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
(S)−3−({6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル)−エタノン;
(S)−2−フェニル−2−({6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−アセトアミド;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((3S,5S)−3,5−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((2S,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(1S,5S)−3−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
2−(1−モルホリン−4−イル−シクロプロピル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール;2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
(S)−1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
5−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−ピペリジン−2−オン;
(S)−5−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルオキシ}−ピペリジン−2−オン;
5−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸;
2,2−ジメチル−1−(4−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2,2,2−トリフルオロ−1−(1−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−エタノール;
2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ピリジン−3−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
((S)−sec−ブチル)−メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−インダゾール;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミン;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−アミン;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−アミン;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1H−インダゾール;
((R)−sec−ブチル)−メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミン;
((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−インダゾール;
2−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2H−インダゾール;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン;エチル−((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
N−[1−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド;
2−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
1−[4−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
(2−メトキシ−エチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルメチル)−アミン;1−[4−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
1−[4−(2−{5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
1−[4−(3−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトニトリル;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−チオモルホリン−4−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボニトリル;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミン;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミン;
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−インダゾール;
N−((S)−sec−ブチル)−N−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アセトアミド;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミン;5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−2H−インダゾール;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミン;
(R)−1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボニトリル;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
N−[1−(3−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド;
1−[4−(メチル−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−エタノン;
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1H−インダゾール;
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−[1−(2−{5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−インダゾール−2−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−プロピオンアミド;
3−モルホリン−4−イルメチル−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1H−インダゾール;
2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ベンゾオキサゾール;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
N−[1−(3−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド;
(S)−5−{5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−インダゾール−1−イルメチル}−ピロリジン−2−オン;
3−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−プロパン−1−オール;
(S)−5−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イソキノリン−1−イルオキシメチル}−ピロリジン−2−オン;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
N−[2−({6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−エチル]−アセトアミド;
(2−メトキシ−エチル)−メチル−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミン;
ジメチル−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミン;
4−(1−{1−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−1H−インドール−5−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−安息香酸;
N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピロリジン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−ピリジン;
5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−ピリジン;
N−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イルメチル)−アセトアミド;
1−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
3−[1−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−オキサゾリジン−2−オン;
N−((endo)−8−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−1−(8−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−エタノン;
N−[1−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド;
1−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド;
2−ヒドロキシ−1−((1S,4S)−5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エタノン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エタノン;
N−[1−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N−((exo)−8−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アセトアミド;
1−[4−(2−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
2−ヒドロキシ−1−((1R,4R)−5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エタノン;
2−ヒドロキシ−1−(5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−エタノン;
1−((1R,4R)−5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エタノン;
1−(5−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾフラン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
4−((1S,4S)−5−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル)−安息香酸メチルエステル;
4−(1−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル;ジエチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
2−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
エチル−メチル−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−エチル)−アミン;
エチル−(2−メトキシ−エチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
2−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
ジメチル−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−エチル)−アミン;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミン;N−[(R)−1−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
((S)−sec−ブチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
ジメチル−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−アミン;
2−アゼパン−1−イルメチル−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
シクロペンチル−メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
2−((R)−2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(3−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−メトキシメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
N,N−ジメチル−2−(1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−メトキシ−N−(1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−((S)−2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
3−メチル−1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−オール;
2−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[2−(1,1−ジオキソ−1−λ−6−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2H−インダゾール;
1−[1−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−ピロリジン−2−オン;
2−[(1S,4S)−1−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)メチル]−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
シクロプロピル−メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
((R)−sec−ブチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アミン;
2−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
イソプロピル−(2−メトキシ−エチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
(2−メトキシ−エチル)−プロピル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミン;
ビス−(2−メトキシ−エチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
モルホリン−4−イル−(1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−メタノン;
シクロペンチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
((S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
3−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン;
エチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミン;
2−(エチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミノ)−エタノール;
2−(4−エトキシメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−アミン;
(1−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピペリジン−2−イル)−メタノール;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−(3−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド;
1−(1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
2−(プロピル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミノ)−エタノール;
N−[(R)−1−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド;
2−メトキシ−N−[1−(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イル}−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
3−(1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−オール;
2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
(2−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イル}−エチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミン;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
1’−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−[1,4’]ビピペリジニル−2−オン;
(S)−1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
4−(1−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−モルホリン−3−オン;
2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
(1R,5S)−3−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド[1,2−a][1,5]ジアゾシン−8−オン;
{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミン;6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルメチル]−キノリン;
1−{1−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−1H−インドール−5−イルメチル}−アゼチジン−3−オール;
5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2H−インダゾール;
5−[4−(2−ピロリジン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール;
N−(1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−ピロリジン−1−イルメチル−キノリン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1H−インドール−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1H−インドール−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−イソキノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−[4−(2−{5−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−インドール−1−イル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
3−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール;
(1S,2S)−2−(メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミノ)−シクロヘキサノール;
メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン;
1−(4−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
シクロプロパンカルボン酸メチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミド;
3,3−ジメチル−1−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−ピロリジン−2−オン;
シクロプロパンカルボン酸エチル−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル}−アミド;
2−メトキシ−N−(1−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
N−(1−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
N−((endo)−8−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アセトアミド;
N−((exo)−8−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アセトアミド;
1−((S)−5−{6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エタノン;
1−(4−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノキサリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(1,1−ジオキソ−1−λ−6−チオモルホリン−4−イルメチル)−6−[5−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン;
6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ピロリジン−1−イルメチル−キノリン;
2−アゼチジン−1−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン;
1−(8−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−エタノン;
6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ピロリジン−1−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
1−(4−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
N−((exo)−8−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン−2−イルメチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アセトアミド;
3−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン;
2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
(S)−5−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−2−イルメチル}−ピロリジン−2−オン;
2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
(S)−5−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−インダゾール−1−イルメチル}−ピロリジン−2−オン;
2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−キノリン;
3−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル}−オキサゾリジン−2−オン;
2−メチル−6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−3−ピロリジン−1−イルメチル−キノリン;
2−モルホリン−4−イルメチル−7−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
モルホリン−4−イル−{7−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−メタノン;
1−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸;
(R)−5−{6−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ}−ピペリジン−2−オン;
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から11までの1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- ロイコトリエン媒介性障害を治療するための請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- ロイコトリエン媒介性障害が心臓血管疾患である、請求項14に記載の医薬組成物。
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