JP2014511891A - ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
XおよびYは、XおよびYの少なくとも1がCHであるという条件で、独立にCHまたはNを表し、
R1は、基C(O)OR4(ここでR4はC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルを表す)を表し、または
R1は、ハロゲン、C1−4アルキルおよびCNから選択される1または2の置換基により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される基を表し、
R2は、C1−4アルキルを表し、
R3は、C1−4アルキルを表し、
R5およびR6は、独立にC1−4アルキル基を表し、または、
R5およびR6は、それらが結合するNと一緒に5または6員ヘテロシクリルを形成し、
R7は、存在しない、またはC1−4アルキルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、1または2を表す]
に関する。
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート;
2−((4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾイル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム;
3−((4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾイル)オキシ)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム;
3−(ジメチルアミノ)プロピル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル 6−((2S,4R)−1−アセチル−4−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ニコチネート;
2−(ジメチルアミノ)エチル 6−((2R,4R)−1−アセチル−4−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ニコチネート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((イソプロポキシカルボニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート;および
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((イソプロポキシカルボニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート
またはそれらの塩である。
・用語「ハロゲン」はフッ素、塩素または臭素から選択される基を記載する為に使用される。
式(II)と式(III)の化合物の間の反応は、好適な活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC))および好適なアシル移動触媒(例えば、4−ジメチルアミノピリジン)の存在下で、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはDMF)において実施され得る。
工程(b)について、好適なHal基はブロモである。式(II)と式(IV)の化合物の間の反応は、典型的には、好適な溶媒(例えば、DMF)において、好適な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で実施される。
AcOHは、酢酸を示し、
BINAPは、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルを示し、
BOCは、tert−ブトキシカルボニルを示し、
CVは、カラム容量を示し、
DCMは、ジクロロメタンを示し、
1,2−DCEは、1,2−ジクロロエタンを示し、
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを示し、
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを示し、
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを示し、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを示し、
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを示し、
エーテルは、ジエチルエーテルを示し、
Et2Oは、ジエチルエーテルを示し、
EtOAcは、酢酸エチルを示し、
FMOCは、9−フルオレニルメトキシカルボニルを示し、
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを示し、
IPAは、プロパン−2−オールを示し、
i−Pr2Oは、ジ−イソプロピルエーテルを示し、
LiAlH4は、水素化アルミニウムリチウムを示し、
MDAPは、質量基準自動分取(Mass directed autoprep)、分取質量基準HPLCを示し、
MeCNは、アセトニトリルを示し、
MeOHは、メタノールを示し、
MgSO4は、硫酸マグネシウムを示し、
Mpは、融点を示し、
r.t.は、室温を示し、
Rtは、保持時間を示し、
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを示し、
TMEDAは、テトラメチルエチレンジアミンを示し、
TFAは、トリフルオロ酢酸を示し、
THFは、テトラヒドロフランを示し、
TLCは、薄層クロマトグラフィーを示す。
本明細書において参照されるLC−MS法A〜Fの実験詳細は以下の通りである。
ギ酸法(ギ酸修飾子)
LC条件
UPLC分析は、40℃で、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)で行った。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.27秒
インタースキャンディレイ : 0.10秒。
LC条件
UPLC分析は、40℃で、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)で行った。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.27秒
インタースキャンディレイ : 0.10秒。
ギ酸法(ギ酸修飾子)
LC条件
HPLC分析は、周囲温度で、Sunfire C18カラム(100mm×内径19mm、充填直径5μm)またはSunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)のいずれかで行った。
B=0.1% v/v ギ酸アセトニトリル溶液
20ml/分(100mm×内径19mm、充填直径5μm)または40ml/分(150mm×内径30mm、充填直径5μm)の流速で、15または25分(延長したラン)のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.50秒
インタースキャンディレイ : 0.20秒。
LC条件
HPLC分析は、周囲温度で、Xbridge C18カラム(100mm×内径19mm、充填直径5μm)またはXbridge C18カラム(100mm×内径30mm、充填直径5μm)のいずれかで行った。
B=アセトニトリル
20ml/分(100mm×内径19mm、充填直径5μm)または40ml/分(100mm×内径30mm、充填直径5μm)の流速で、15または25分(延長したラン)のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.50秒
インタースキャンディレイ : 0.20秒。
6−(((2S,4R)−1−アセチル−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル
2−((4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾイル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムギ酸塩
3−((4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾイル)オキシ)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウムギ酸塩
メチルN 1 −[2−[(4−クロロフェニル)カルボニル]−4−(メチルオキシ)フェニル]−N 2 −{[(9H−フルオレン−9−イルメチル)オキシ]カルボニル}−L−α−アスパラギネート
基準化合物I:
1,1−ジメチルエチル[5−({[(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メチルオキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]アセチル}アミノ)ペンチル]カルバメート
N−(5−アミノペンチル)−2−[(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メチルオキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]アセトアミドトリフルオロアセテート
Alexa Fluor 488−N−(5−アミノペンチル)−2−[(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メチルオキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]アセトアミドの5−および6−異性体の混合物
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメインBRD2、BRD3およびBRD4に対する式(I)の化合物の結合は、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価し得る。
全ての成分を、BRD2、75nM、蛍光リガンド 5nMの最終濃度で、50mMのHEPES pH7.4、150mmのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成中に溶解した。10μlのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Greiner384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で100nlの種々の濃度の試験化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含有するウェルに加え、暗所で室温にて60分平衡化した。蛍光異方性をEnvision(λex=485nm、λEM=530nm;二色性−505nM)で読み取った。
全ての成分を、BRD3、75nM、蛍光リガンド 5nMの最終濃度で、50mMのHEPES pH7.4、150mmのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成中に溶解した。10μlのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Greiner384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で100nlの種々の濃度の試験化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含有するウェルに加え、暗所で室温にて60分平衡化した。蛍光異方性をEnvision(λex=485nm、λEM=530nm;二色性−505nM)で読み取った。
全ての成分を、BRD4、75nM、蛍光リガンド 5nMの最終濃度で、50mMのHEPES pH7.4、150mmのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成中に溶解した。10μlのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Greiner384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で100nlの種々の濃度の試験化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含有するウェルに加え、暗所で室温にて60分平衡化した。蛍光異方性をEnvision(λex=485nm、λEM=530nm;二色性−505nM)で読み取った。
式(I)の化合物のブロモドメインBRD2、BRD3およびBRD4への結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイを使用して評価した。この方法は、アセチル化ヒストンペプチドのブロモドメイン蛋白質への結合を測定する。
H−Ser−Gly−Arg−Gly−Lys(Ac)−Gly−Gly−Lys(Ac)−Gly−Leu−Gly−Lys(Ac)−Gly−Gly−Ala−Lys(Ac)−Arg−His−Gly−Ser−Gly−Ser−Lys(Biotin)−OH.3TFA。
組換えヒトブロモドメイン(BRD2(1−473)、BRD3(1−435)およびBRD4(1−477))は、大腸菌細胞(pET15bベクター)でN末端に6つのHisのタグが付いて発現される。Hisタグを持つブロモドメインを、超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース6FFカラムを使用して精製し、その蛋白質を洗浄し、その後、50mM Tris−HCl pH8.0 300mM NaCl、1mMβ‐メルカプトエタノールおよび20mMイミダゾールで溶出した。0−500mMの塩化ナトリウムのリニアグラジエントにて20カラム容積にわたり溶出するHisTRAP HPカラムのアフィニティークロマトグラフィーによりさらに精製した。最終的な精製は、Superdex 200 prep gradeサイズ排除カラムによって完了した。精製した蛋白質は−80℃で20mM HEPES pH7.5および100mM NaCl中に保存した。蛋白質はペプチドマスフィンガープリンティングによって同定し、質量分析法によって予測分子量を確かめた。
全てのアッセイ成分を50mMのHEPES、pH7.4、50mMのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成物中に溶解した。ブロモドメイン蛋白質の最終濃度は100nM、ヒストンペプチドは300nMであった。これらの成分を、プレミックスし、1時間、暗所で平衡化させた。8μlのこの反応混合物を、Greiner384ウェルブラック小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル(最終0.5%)50nlを含む全てのウェルに加え、暗所、60分間、室温でインキュベートした。抗−6his XL665標識抗体およびユーロピウムクリプテートで標識されたストレプトアビジンを含む2μlの検出混合物を全てのウェルに加え、さらに少なくとも30分の暗所インキュベーションを行った。その後、プレートをEnvisionプレートリーダーで読み取った(λex=317nm、ドナーλEM=615nm、アクセプターλEM=665nm;Dichroic LANCE dual)。時間分解蛍光強度測定を両方の発光波長で行い、アクセプター/ドナーの比を計算し、データ分析に使用した。全てのデータは、それぞれのプレートにおいて16の高コントロールウェルおよび16の低コントロールウェルの平均に対して規格化した。その後、次式の4パラメータ曲線に当てはめた。
細菌性リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、IL−6を含む重要な炎症性メディエータの産生を生じる。このような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
動物に投与した高用量のエンドトキシン(細菌性リポ多糖)は、強力な炎症反応、心臓血管機能の異常調節、臓器不全および最終的に死亡を含む深刻なショック症候群を生じる。このパターンの反応は、ヒトの敗血症および敗血性ショックと非常に類似しており、顕著な細菌感染に対する身体の反応は同様に生命を脅かす危険性がある。
ヒト細胞株(15個のheme細胞株、14個の乳腺細胞株および4個の他の細胞株を含むn=33)を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640中で培養し、1つのウェルあたり1000個の生存細胞を、48μlの培地入りの384ウェルブラック平底ポリスチレンプレート(Greiner #781086)に播種した。全てのプレートを5%CO2、37℃にて一晩静置した。次の日に、1つのプレートを、0(T0)測定に等しい時間、CellTiter−Glo(CTG,Promega #G7573)を用いて収集し、化合物(14.7μM〜7pMの20点滴定)を残りのプレートに添加した。全てのウェル中のDMSOの最終濃度は0.15%であった。細胞を72時間または示した時間インキュベートし、各プレートを、ウェル中の細胞培養体積に等しい体積を用いてCellTiter−Glo試薬で発色させた。プレートを約2分間振盪し、化学発光シグナルを、Analyst GT(Molecular Devices)またはEnvision Plate Reader(Perkin Elmer)で読み取った。
Claims (26)
- 式(I)の化合物またはその塩。
XおよびYは、独立にCHまたはNを表し、但し、XおよびYの少なくとも1はCHであり、
R1は、基C(O)OR4を表し、ここでR4はC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルを表すか、または
R1は、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される基を表し、前記基はハロゲン、C1−4アルキルおよびCNから選択される1または2の置換基により置換されていてもよく、
R2は、C1−4アルキルを表し、
R3は、C1−4アルキルを表し、
R5およびR6は、独立にC1−4アルキル基を表し、または、
R5およびR6は、それらが結合するNと一緒に5または6員ヘテロシクリルを形成し、
R7は、存在しないか、またはC1−4アルキルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、1または2を表す。 - XおよびYが両方ともCHを表す、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- XがCHを表し、YがNを表す、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が基C(O)OR4(ここで、R4はイソプロピルを表す)を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、ハロゲン、C1−4アルキルおよびCNから選択される1または2の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が4−クロロフェニルまたは5−シアノピリジン−2−イルを表す、請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R2がメチルを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3がメチルを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- mが0を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R5およびR6が両方ともメチルを表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が存在しない、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 式(I)の化合物が(2S,4R)光学異性体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 2−(ジメチルアミノ)エチル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエートである化合物またはその塩。
- 2−((4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾイル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム;
3−((4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾイル)オキシ)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム;
3−(ジメチルアミノ)プロピル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル 6−((2S,4R)−1−アセチル−4−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ニコチネート;
2−(ジメチルアミノ)エチル 6−((2R,4R)−1−アセチル−4−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ニコチネート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((イソプロポキシカルボニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート、および
2−(ジメチルアミノ)エチル 4−((2S,4R)−1−アセチル−4−((イソプロポキシカルボニル)アミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ベンゾエート
から選択される化合物またはその塩。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 請求項15において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩および1以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 1以上の他の治療的に活性な薬剤と一緒に、請求項15において定義された式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬製品。
- 治療において使用するための、請求項15において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において使用するための、請求項15において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 疾患または病態が慢性の自己免疫性のおよび/または炎症性の病態である、請求項19に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 疾患または病態が癌である、請求項19に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項15に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- 治療有効量の請求項15において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体における、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療方法。
- 疾患または病態が慢性の自己免疫性のおよび/または炎症性の病態である、請求項23に記載の方法。
- 疾患または病態が癌である、請求項23に記載の方法。
- ブロモドメインを、請求項15において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩と接触する工程を含む、ブロモドメインを阻害するための方法。
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