JP2014505696A - 新規ヘテロ環誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プリン誘導体およびその薬学的に許容される塩、それらの製造方法、疾患の処置におけるそれらの使用、医薬の製造のための、単独使用または少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせた、および場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた使用、疾患の処置のための該医薬の使用、ならびに温血動物、とりわけヒトへ該プリン誘導体を投与することを含む、該疾患の処置法に関する。
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)・スーパーファミリーは、4種の種々のPI3K関連脂質またはタンパク質キナーゼを含む。クラスI、IIおよびIIIは、それらの基質特異性が異なる脂質キナーゼであり、一方、クラスIV・PI3K(PIKKとも称される)は、タンパク質キナーゼである。クラスI・ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼは、イノシトール脂質のD−3’位へのリン酸基の移動を触媒し、ホスホイノシトール−3−ホスフェート(PIP)、ホスホイノシトール−3,4−ジホスフェート(PIP2)およびホスホイノシトール−3,4,5−トリホスフェート(PIP3)を産生する脂質キナーゼ類のファミリーを含み、これが、プレクストリン相同性、FYVE、Phoxおよび他のホスホリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、種々のシグナリング複合体に、しばしば原形質膜でドッキングさせることにより、シグナル伝達カスケードのセカンドメッセンジャーとして作用する((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001))。2種のクラス1・PI3Kの中で、クラス1A・PI3Kは、p85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γであり得る調節サブユニットと構成的に関連している触媒的p110サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラス1Bサブクラスは、一つのファミリーメンバーであり、p101またはp84である2個の調節サブユニットの一つと関連している触媒的p110γサブユニットからなるヘテロ二量体を有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15: 566 (2005))。p85/55/50サブユニットのモジュラードメインは、クラス1A・PI3Kの活性化および局在化をもたらす、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列状況中のホスホチロシン残基と結合するSrc相同性(SH2)ドメインを含む。クラス1B・PI3Kは、ペプチドリガンドおよび非ペプチドリガンドの種々のレパートリーと結合するGタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89: 105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615−675 (2001))。その結果、クラスI・PI3Kの得られたリン脂質産物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を関連させる(Cantley et al., Cell 64: 281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335: 85 (1988); Fantl et al., Cell 69: 413 (1992))。
第一の面において、本発明は、式(I)
[式中、
Xは、NまたはCHであり、
R1は、
〔式中、
R18およびR22は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
R19およびR21は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−3アルコキシ、アミノ−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−S(=O)m−NH−またはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
mは、0、1または2であり、
R20は、水素、ハロゲンまたはC1−3アルコキシである。〕
であるか、または
R1は、
R23は、水素またはメチルであり、
R24は、水素、オキソまたはC1−3アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、R2およびR8は一体となって、エチレン架橋を形成するか、
または、R2およびR6は一体となって、メチレン架橋を形成するか、
または、R12およびR14は一体となって、エチレン架橋を形成し、
Yは、O、CHR25またはCR26R27(R25は、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシであり、R26およびR27は、独立して、水素またはハロゲンである)である]
で示される化合物(ただし、式(I)の化合物は、2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−フェニル−9H−プリン以外である)、またはその薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
Xは、NまたはCHであり、
R1は、
R18およびR22は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
R19およびR21は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−3アルコキシ、アミノ−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−S(=O)m−NH−またはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
mは、0、1または2であり、
R20は、水素、ハロゲンまたはC1−3アルコキシである。〕
であるか、または
R1は、
R23は、水素またはメチルであり、
R24は、水素、オキソまたはC1−3アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、R5およびR6は、一体となって、エチレン架橋を形成し、
Yは、O、CHR25またはCR26R27(R25は、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシであり、R26およびR27は、独立して、水素またはハロゲンである)である]
で示される化合物(ただし、式(I)の化合物は、2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−フェニル−9H−プリン以外である)、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書で用いる用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
本発明は、クラスI PI3Kおよび/またはmTORの阻害により仲介される疾患、病状および/または障害の処置または予防に有用であり得る、化合物およびその医薬製剤を提供する。
態様1:上記の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様2:上記の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様3:態様1または態様2に記載の化合物(XがNである)、またはその薬学的に許容される塩。
態様4:態様1または態様2に記載の化合物(XがCHである)、またはその薬学的に許容される塩。
〔式中、
R18およびR22が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
R19およびR21が、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−3アルコキシ、アミノ−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−S(=O)m−NH−またはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
mが、0、1または2であり、
R20が、水素、ハロゲンまたはC1−3アルコキシである。〕
である)、またはその薬学的に許容される塩。
態様7:態様1ないし4のいずれかに記載の化合物(R1が、
R23は、水素またはメチルであり、
R24は、水素、オキソまたはC1−3アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択される)、またはその薬学的に許容される塩。
態様9:態様1ないし7のいずれかに記載の化合物(YがCHR26またはCR27R28である)、またはその薬学的に許容される塩。
3−(2,4−ジモルホリノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェノール;
2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−9H−プリン;
{2−フルオロ−5−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
{5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−2−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
2−メトキシ−5−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−安息香酸;
{4−クロロ−3−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−ベンジルアミン;
1−{3−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−エタノール;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{3−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−5−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{3−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−4−フルオロ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インダゾール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−アセトアミド;
8−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
{2−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
3−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェノール;
3−(2,4−ジモルホリノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェノール;
2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−9H−プリン;
{2−フルオロ−5−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
{5−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−2−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
2−メトキシ−5−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−安息香酸;
{4−クロロ−3−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−ベンジルアミン;
1−{3−[6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−エタノール;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
1−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−ピペリジン−4−オール;
{3−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−5−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{3−[2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−4−フルオロ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インダゾール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−アセトアミド;
8−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
{2−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
6−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
6−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−9H−プリン;
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(1H−インドール−4−イル)−2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
から選択される、態様1または態様2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
3−(2,4−ジモルホリノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェノール;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−9H−プリン;
{2−フルオロ−5−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
{5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−2−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
2−メトキシ−5−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−安息香酸;
{4−クロロ−3−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−ベンジルアミン;
1−{3−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−エタノール;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
1−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−ピペリジン−4−オール;
{3−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−5−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{3−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−4−フルオロ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インダゾール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−アセトアミド;
8−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
{2−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェノール;
3−(2,4−ジモルホリノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェノール;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−9H−プリン;
{2−フルオロ−5−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
{5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−2−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
2−メトキシ−5−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−安息香酸;
{4−クロロ−3−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−ベンジルアミン;
1−{3−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−エタノール;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
1−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−ピペリジン−4−オール;
{3−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−5−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{3−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−4−フルオロ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インダゾール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−アセトアミド;
8−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
{2−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
6−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
6−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−9H−プリン;
6−(1H−インドール−4−イル)−4−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(1H−インドール−4−イル)−2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
から選択される、態様1または態様2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(a)式(I)の化合物において、XがNであるとき、式(IIa)
で示される化合物を式(III)または(IV)
[式中、R1は式(I)に定義の通りである]
で示される化合物と反応させるか、または
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、式(I)に定義の通りであり、PGは保護基である]
で示される化合物を式(III)または(IV)
で示される化合物と反応させ、その後、
i)得られた化合物を、要すれば、還元、酸化または他の官能基化を行い、
ii)存在する保護基を切断し、
iii)そのようにして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を回収し、および/または
iv)要すれば、光学的に活性な異性体の混合物をそれらの個々の光学的に活性な異性体に分けることを含む方法に関する。
式IVのボロン酸エステル(式中、R1は式(I)に記載の通りである)は、スキーム3に従い製造され得る。この工程は、市販のパラジウム触媒の存在下、ジオキサンのような溶媒中、80℃ないし120℃の範囲の温度で、式XIIIの置換アリールブロマイドまたはヘテロアリールブロマイドをビス(ピナコレート)ジボロンと反応させることを含む。
試験1:PI3キナーゼアッセイ
PI3KキナーゼGloアッセイ:50nLの化合物希釈物を、黒色384ウェル低体積Non Binding Styrene(NBS)プレート(Costar Cat. No. NBS#3676)に分配した。メタノール中の10mg/ml溶液として提供されたL−a−ホスファチジルイノシトール(PI)をガラス製試験管に移し、窒素ビーム下に乾燥させた。次いで、それを3%オクチルグルコシド(OG)にボルテックス処理により再懸濁させ、4℃で貯蔵した。KinaseGlo Luminescent キナーゼアッセイ(Promega, Madison/WI, USA)は、キナーゼ反応後に溶液に残るATP量を定量することにより、キナーゼ活性を測定する均一HTS法である。
PI3Kα構築物は、p85α iSH2ドメインおよび各p110アイソフォームの融合物である。p85αフラグメントおよびp110アイソフォーム遺伝子を、以下に記載する胎盤、精巣および脳由来の市販RNAからRT−PCRにより作製した一本鎖cDNAからPCRにより得た。
BV1075:バキュロウイルスBV1075のための構築を、p85フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローン化したp110αフラグメントから成る3者ライゲーション(three−part ligation)により作製した。p85フラグメントはNhe/Speで消化したプラスミドp1661−2であった。このクローン由来のp110αフラグメントを配列決定により確認し、LR410においてSpeI/HindIIIフラグメントとして使用した。バキュロウイルス発現ベクターLR410の作製のために、インサートをGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移すためのゲイトウェイLR反応を使用した。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をNhe/HindIIIで消化させた。これにより構築物PED 153.8が得られた。p85構成要素(iSH2)を、鋳型としてORF318および順方向プライマーKAC1028(5’−gctagcatgcgagaatatgatagat−tatatgaag−aatatacc)(配列番号1)および2種の逆方向プライマーKAC1029(5’−gcctccaccac−ctccgcctg−gtttaatgctgttcatacgtttgtc)(配列番号2)およびKAC1039(5’−tactagtc−cgcctccac−cacctccgcctccaccacctccgcc)(配列番号3)を使用するPCRにより作製した。2種の逆方向プライマーは重複し、12xGlyリンカーおよびp110α遺伝子のN末端配列をSpeI部位に取り込む。PCRフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローニングした。得られたクローンのうち、p1661−2が配列決定により正しいと決定された。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化し、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製した。
PI3Kαを2回のクロマトグラフィー工程により精製した:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過。全緩衝液を4℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行った。カラム分画を室温で行った。
mTOR相互作用化合物のIC50値を、FRAP1/mTOR TR−FRETトレーサーアッセイ(Invitrogen by Life Technologies)を用いて評価した。FRAP1/mTOR(PV4753)およびLanthaScreen Eu−Anti−GST 抗体(PV5594)(全容量14μL)をProxiPlate−384プラス(Perkin−Elmer)384ウェルプレートの各ウェルに添加した。化合物をDMSOで連続希釈し(12点、4x希釈係数)、次いで、1μLの希釈した化合物を各ウェルに添加し、Biomek FX(Beckman Coulter)を用いてピペッティングすることにより混合した。5μLのmTORキナーゼ トレーサー314(PV6087)を各ウェルに添加し、混合し、プレートを室温にて1時間インキュベートした。成分の終濃度は、6nM FRAP1/3nM LanthaScreen Eu−Anti−GST 抗体/50nM mTOR キナーゼトレーサー314/非標識化合物、4.8*10−6−20μMである。最終アッセイ緩衝液組成は、50mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Pluronic F−127である。プレートを、プレートリーダー(Perkin Elmer, EnVision)中、励起340nmおよび2種の波長の発光1 665nmおよび発光2 615nmを用いて測定した。各ウェルのTR−FRET比(発光1 665/発光2 615)を、GraphPad Prismソフトウェアを用いて化合物濃度に対してプロットし、IC50値を、異常値を除外して非線形回帰を用いて決定した。
以下は、構成的に活性なmTORの阻害のための化合物を試験するための、TSC1−/−マウス胚線維芽細胞(MEF)を利用するハイコンテストイメージングアッセイの記述である。該アッセイは、市販の抗体を用いるホスホ−S6(240/244)の染色および蛍光標識した二次抗体での検出に基づく。このアッセイにより、mTORを阻害する化合物についてのIC50値が得られる。pS6 240/244レベルの変化を視覚化し、測定するための、イメージングプロトコールおよび画像認識アルゴリズムを本明細書に記載する。
1. 0日目:細胞のプレーティング。サブコンフルエントのTSC1−/−MEFを、トリプシン処理により採取し、増殖培地に再懸濁し、計数した。166,666細胞/mLの細胞懸濁液を調整し、30μLを、マルチチャンネル電動ピペットを用いて384ウェルプレートの複数のウェルに添加した。その結果、5000細胞/ウェルがプレーティングされた。プレートを短時間スピンダウンし、37℃および5%CO2でプレーティングした。
化合物処理。化合物用量反応をDMSO中で調整する。その後、用量反応物を媒体で1:50に希釈する。希釈された化合物10μlを30ulの細胞に添加し、最終的に1:200希釈の元の化合物および最終0.5%のDMSOが得られる。化合物処理をトリプリケートで行う。プレートを37℃および5% CO2で2時間置く。その後、細胞を、10μL/ウェルの5x濃縮 Mirsky’s fixativeを添加して固定する。これにより1ウェルあたり全量50μLおよび1xMirsky’s fixativeの濃度となる。細胞プレートを短時間スピンダウンし、室温で1時間インキュベートする。その後、細胞を、吸引により30μL/ウェルまで容量を下げ、次いで60μL/ウェル 1xTBSを添加するプロトコールを用いて、384ウェルプレートウォッシャーを用いて洗浄する。吸引および添加工程を8回繰り返し、次いで、さらなる吸引工程を行い、10μL/ウェルの最終容量を残す。その後、ブロック緩衝液(1xTBS+0.1%トライトンX−100+0.1%BSA)を25μL/ウェルで添加し、プレートを室温で30分間インキュベートする。その後、細胞プレートを吸引により10μL/ウェルまで容量を下げる。一次抗体(ホスホ−S6 リボソームタンパク質(Ser240/244)(61H9)ウサギ mAb 細胞シグナリング #4838)を、ブロック緩衝液で1:150に希釈し、次いで、10μL/ウェルを細胞プレートに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートする。
イメージング。プレートの底を70%エタノールで拭き、次いでInCell 1000 自動化落射蛍光顕微鏡を用いて画像化する。倍率10xを用い、1領域(フィールド)を1ウェルあたり画像化し、これは典型的に1ウェルあたり、およそ計400個の細胞を捕らえる。Hoechst33342イメージは、360nmの励起(D360_40x フィルター)、460nMの放射(HQ460_40M フィルター)および200ミリ秒の暴露時間を用いて得られる。Cy5イメージは、620nmの励起(Chroma 620_60X フィルター)、700nMの放射(Chroma HQ700_75M フィルター)および200ミリ秒の暴露時間を用いて得られる。ダブルバンドパスミラーを全ての画像に用いる。
5. IC50計算:IC50値を、細胞強度値をy軸上に、用量応答値をx軸上にプロットして計算する。IC50値は、mTORに対する化合物の有効性を表す。
自食作用は、アミノ酸および脂肪酸が再利用されるのを可能にする、リソソーム区画における大量の細胞質ゾルを分解する異化経路である。自食作用の重要な調節因子の1つは、保存されたセリン/スレオニンキナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)であり、それは、栄養、増殖因子およびエネルギーを利用可能なとき、自食プロセスの開始を阻止する。mTOR阻害剤による自食作用誘導を定量するために、本発明者らは、レトロウイルスから哺乳動物細胞への送達、安定な発現、蛍光顕微鏡による分析に適する、mCherry−GFP−LC3レポーターを用いる。
mCherry−GFP−LC3コンストラクトのアミノ酸配列を以下に示す(配列番号:5)。mCherry配列に下線を付し、GFP配列を太字とし、LC3A配列を囲む。
視覚化し、自食経路の変化を測定するための、イメージングプロトコールおよび画像認識アルゴリズムを以下に記載する。
1. 0日目:細胞播種。サブコンフルエントなH4 mCherry−GFP−LC3細胞をトリプシン処理により集め、増殖培地中に再懸濁し、計数する(H4細胞:ヒト神経膠腫細胞株(ATCC))。66,000細胞/mLの細胞懸濁液を調整し、マルチチャンネル電動ピペットを用いて384ウェルプレートのウェルに30μLを添加する。これにより、2000細胞/ウェルが播種される。該細胞プレートを短時間スピンダウンし、37℃および5%CO2に置く。
第4に、mCherry斑点遮蔽部の内部のGFP蛍光強度を測定する(参照強度)。
1. 自食作用の調節およびmCherry−GFP−LC3の再分配は、化合物処理の3−4時間後には既に観察できる。しかしながら、よりロバストな効果が16−18時間の処理で観察される。
・例えば、心臓、肺、心−肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植受容者の処置、臓器または組織移植拒絶;例えば骨髄移植後の移植片対宿主疾患
・再狭窄
・結節硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜色素変性症および他の網膜変性障害
・脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む、自己免疫疾患
・ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎臓線維症、嚢胞性線維症を含む、線維症
・肺高血圧
・免疫調節疾患剤
・多発性硬化症
・VHL症候群
・家族性腺腫性ポリポージス
・若年性ポリポージス症候群
・バート−ホッジ−デューブ症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群
・パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびtau変異により引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症3型、SOD1変異により引き起こされる運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素症/バッテン病(小児神経変性疾患)のような神経変性障害
・滲出型および非滲出型黄斑変性症
・筋萎縮(萎縮、カヘキシー)およびダノン病のようなミオパシー
・結核菌、グループAストレプトコッカス、HSVタイプI、HIV感染を含む、細菌およびウイルス感染
・神経線維腫症1型を含む神経線維腫症、および
・ポイツ−ジェガーズ症候群、カウデン病。
・例えば上記のような、PI3K(例えば、PI3キナーゼα)および/またはmTOR酵素の活性により仲介される病状、障害または疾患の予防または処置のための方法であって、かかる処置を必要とする対象において、該対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。一態様において、かかる処置を必要とする対象における、癌または神経変性障害の予防または処置のための方法であって、該対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・例えば本明細書に記載の方法の何れかにおける、医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩。
・例えば本明細書に記載の方法の何れかにおける、医薬品としての使用のための、特に1種またはそれ以上のホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ仲介疾患における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩。一態様において、癌または神経変性障害の処置または予防における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・特に1種またはそれ以上のホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ仲介疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の方法の何れかにおける、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。一態様において、癌または神経変性障害の処置または予防のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・1種またはそれ以上のホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ仲介疾患の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。一態様において、癌または神経変性障害の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および同時のまたは逐次的投与のための他の治療剤を含む、例えば本明細書に記載の何れかの方法で使用するための、組合せ。
・本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の治療剤を含む、製品。
・治療において使用するための、例えば本明細書に記載の何れかの治療法において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の治療剤を含む、組合せ製剤としての製品。一態様において、治療とは、癌または神経変性障害の処置または予防である。別の態様において、治療とは、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置または予防である。さらに別の態様において、治療とは、ハンチントン病の処置または予防である。
・本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を含む、組合せ医薬組成物。
・本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、他の治療剤、および所望により1種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質および/または希釈剤を含む、組合せ医薬組成物。かかる組合せ医薬組成物は、一つの投与量単位形態または複数部分のキットであり得る。
・治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および例えば上記の他の治療剤の、例えば同時または逐次的共投与を含む、上記の方法。
・a)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第一剤、およびb)他の治療剤、例えば上記のものを含む、医薬組合せ、例えばキットであって、かかるキットはその投与のための指示書を含んでいてよい。
NMR:
プロトンスペクトルを、他に特記されない限り、Bruker 400 MHz ultrashield 分光計で記録する。化学シフトを、メタノール(δ 3.31)、ジメチルスルホキシド(δ 2.50)、またはクロロホルム(δ 7.26)と比較してppmで記載する。少量の乾燥サンプル(2−5mg)を、適当な重水素化溶媒(1mL)に溶解する。シミングを自動化し、スペクトルを64またはそれ以上のスキャンで得る。
サンプルをMeCN、DMSOまたはMeOHのような好適な溶媒に溶解し、自動化されたサンプルハンドラーを用いてカラム中に直接入れる。分析を、以下の方法のうち1つを用いて行う:
方法1:化合物を、流速4mL/分で2分間、勾配溶出(20−80%アセトニトリル/H2O/5mMギ酸アンモニウム)しながら、Inertsil ODS−3 カラム(C18、50x4.6mm、3μm)で分析する。
方法2:酸性移動相(0.1%ギ酸)および急勾配(fast gradient)を用いるGENERAL LC/MS法。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(−)、DAD−UVクロマトグラム200−400nm、スキャン範囲120−1500Da。勾配:20−80% MeCN/H2Oで2分(2mL/分)、2μL注入。カラム:Inertsil ODS3 C−18、3cmx33mmx3.0μm、40℃。
方法3:中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)および速い(20−80%)勾配を用いるGENERAL LC/MS法。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(−)、DAD−UVクロマトグラム200−400nm、スキャン範囲120−1500Da。勾配:20−80% MeCN/H2Oで2分(2mL/分)、2μL注入。カラム:Inertsil ODS3 C−18、3cmx33mmx3.0μm、40℃。
方法5:中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)および急勾配(40−90%)を用いる、非極性(脂肪性)化合物のためのLC/MS法。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(−)、DAD−UVクロマトグラム200−400nm、スキャン範囲120−1500Da。勾配:40−90% MeCN/H2Oで2分(2mL/分)、2μL注入。カラム:Inertsil C8−3、3.0cmx33mmx3.0μm、40℃。
方法6:広範な(5−95%)勾配および酸性移動相(0.1%ギ酸)を用いるLC/MS法。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(−)、DAD−UVクロマトグラム200−400nm、スキャン範囲120−1500Da。勾配:5−95% MeCN/H2Oで2分(2mL/分)、2μL注入。カラム:Inertsil C8−3、3.0cmx33mmx3.0μm、40℃。
方法8:酸性移動相(0.1%ギ酸)および緩勾配(0−100%)を用いる、極性化合物のためのLC/MS法。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(−)、DAD−UVクロマトグラム200−400nm、スキャン範囲120−1500Da。勾配:0−100% MeCN/H2Oで2分(2mL /分)、2μL注入。カラム:Inertsil ODS3(C−18、3cmx33mmx3.0μm、40℃)。
方法9:中性移動相(5mM NH4 +HCOO−)および緩勾配(0−100%)を用いる、極性化合物のためのLC/MS法。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(−)、DAD−UVクロマトグラム200−400nm、スキャン範囲120−1500Da。勾配:0−100% MeCN/H2Oで2分(2mL /分)、2μL注入。カラム:Inertsil ODS−3(C−18、3cmx33mmx3.0μm、40℃)。
方法11:化合物を、流速2mL/分で2分間、勾配溶出(5−90%アセトニトリル/H2O/0.1%ギ酸)しながら、Inertsil ODS−3カラム(C8、30mmx3.0mm、3.0um)で分析する。
本発明の化合物の製造に用いるボロン酸エステル中間体は、市販されているか、または文献に記載の方法もしくは類似の方法で製造され得るか、または本明細書に記載の方法もしくは類似の方法で製造され得る。
ジオキサン(12mL)中の4−ブロモ−7−アザインドール(0.48g、2.41mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロンを添加し、次いでビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.067g、0.12mmol)を添加した。混合物を20分間、窒素を用いて脱気し、次いで、PdCl2(dppf)触媒(0.088g、0.12mmol)を添加した。懸濁液をさらに5分間脱気した。バイアルを密封し、油浴中に入れた。反応を、120℃で16時間、加熱した。完了後、反応混合物を環境温度まで冷却し、懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、EtOAC/ヘプタンの0−100%勾配を用いてBiotageで直接精製した。さらなる精製を、分取HPLC(3% n−プロパノール/アセトニトリルないし3% n−プロパノール/水を用いる5%−95%勾配)を用いて行い、白色固体を得た(0.054g、9.2%)。方法7を用いるLC/MS分析。質量(ES+) m/z 245.4。1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (1H, brs), 8.24 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.86 (1H,d), 1.31 (12H,s).
ボロン酸エステルを、スキーム3に記載の一般的方法を用いて合成した。化合物を、黄色油状物として77%収率で単離した。1H NMR (CD3OD): δ 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 1.32 (12H, s).
ボロン酸エステルを、スキーム3に記載の一般的方法を用いて合成した。化合物を、褐色固体として27%収率で単離した。1HNMR (DMSO−d6): δ 7.24 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.99 (1H, s), 5.18 (1H, m), 4.47 (2H, d), 3.75 (3H, s), 1.29 (12H, s).
10mLのCH2Cl2中の、3−ブロモベンジルアミン(0.79g、4.24mmol)、二炭酸ジ−tertブチル(1.82g、8.5mmol、2.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(1.29g、12.7mmol、3.0当量)を添加した。2時間撹拌後、反応を停止し、溶液を水で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、EtOAc/ヘプタンの0−60%勾配)を用いて精製した。次いで、所望のボロン酸エステルを、スキーム3に記載の一般的カップリング法を用いて合成した。化合物を褐色固体として59%収率で単離した。1HNMR (CDCl3): δ 7.61−7.62 (2H, m), 7.27−7.31 (1H, m), 7.24 (1H, t), 4.85 (1H,brs), 4.72 (2 H, brs), 1.37 (9H,s), 1.25 (12 H, s).
3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェノールの合成
a)2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン
2,6−ジクロロ−9H−プリン(1.2g、6.35mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に、モルホリン(553mg、6.35mmol)をシリンジを介して滴下し、次いでジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.87mmol)を添加した。溶液を、沈殿が形成するまで、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過した。高真空下で乾燥させることにより、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−9H−プリンを、オフホワイト色の固体として単離した(1.5g、99%)。方法7を用いるLC/MS分析。質量(ES+) m/z 240.2。1H NMR (DMSO−d6): 13.21 (1H, brs), 8.15 (1H, s), 4.18 (4H, brs), 3.72 (4H, t).
2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン(1.5g、6.26mmol)のDMA溶液(5mL)に、シス−2,6−ジメチルモルホリン(1.42g、12.52mmol)を添加し、次いでDIPEA(2.1mL、12.02mmol)を添加した。混合物を130℃にて40時間撹拌した。反応の完了後、溶液を水に注いだ。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン(1.96g、98%)を黄色固体として得た。方法7を用いるLC/MS分析。質量(ES+) m/z 319.2。1HNMR (DMSO−d6): 12.37 (1H, s), 7.76 (1H, s), 4.38 (2H, d), 4.12 (4H, brs), 3.69 (4H, m), 3.54 (2H, m), 2.40 (2H, m), 1.14 (6H, d).
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン(860mg、2.70mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に、臭素(0.04mL、3.24mmol)を添加した。混合物を環境温度にて3時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−70% EtOAc/ヘプタン勾配)により精製して、生成物をオフホワイト色固体として得た(362.1mg、34%)。方法7を用いるLC/MS分析、質量(ES+) m/z 399.1。1HNMR (CDCl3): 4.31 (2H, d), 4.09 (4H, brs), 3.74 (4H, m), 3.59 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.18 (6H, d).
丸底フラスコに、8−ブロモ−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン(38.2mg、0.096mmol)、フッ化セシウム(58.4mg、0.39mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(39.8mg、0.29mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8.9mg、7.69mmol)を添加し、次いで1mLのアセトニトリル/水 溶媒混合物(10/1比率)を添加した。懸濁液を115℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応の完了後、懸濁液を冷却し、固体を濾取した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取HPLCにより直接精製して、3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェノール(18.5mg、47%)を黄色固体として得た。方法7を用いるLC/MS分析、質量(ES+) m/z 411.2、保持時間1.40分。1HNMR (CDCl3): 7.34 (1H, d), 7.24 (2H, m), 6.87 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.30 (4H, brs), 3.80 (4H, m), 3.57(2H, m), 2.53 (2H, t), 1.16 (6H, d).
3−(2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−フェノール
a)2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
20mLのバイアル中、2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.19g、1.011mmol、1.0当量)をNMP(2mL)に溶解した。次いで、ジ−イソプロピル−エチルアミン(0.392g、0.514mL、3.03mmol、3.0当量)およびモルホリン(0.264g、0.264mL、3.03mmol、3.0当量)を添加した。その後、反応混合物を5mLのマイクロ波管に移し、200℃にて30分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、35mLの酢酸エチルで希釈した。その後、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液(2x30mL)で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、褐色油状物を得た。その後、該油状物を、EtOAc/ヘプタンの20%ないし100%勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物を白色固体として単離した(239.1mg、82%収率)。1HNMR (CDCl3): δ 9.67(1H, brs), 6.74(1H, m), 6.29(1H, d), 3.82(8H,dt), 3.72 (8 H, m).
25mLのDMF中の2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(180mg、0.622mmol、1.0当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴を用いて0℃まで冷却した。その後、油中の水素化ナトリウムを添加し(60重量%、34.8mg、0.871mmol、1.4当量)、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に、2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(154μL、145mg、0.871mmol、1.4当量)を添加し、反応物を一晩かけて室温まで温めた。5mLのH2Oを添加して反応をクエンチし、次いで30mLのEtOAcに注いだ。次いで、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄した(2x25mL)。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、暗褐色の油状物として得た。該油状物を、0%ないし70%のEtOAc/ヘプタン勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体として単離した(205mg、79%収率)。1HNMR (CDCl3): δ 6.91 (1H, d), 6.46(1H, d), 5.55 (2H, s), 3.94 (8H, dt), 3.82(8H, brs), 3.57 (2H, t), 0.95 (2H, t), 0.00 (9H, s).
隔壁を備える20mLのバイアルに、4−ジ−モルホリン−4−イル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(40mg、0.095mmol、1当量)、酢酸パラジウム(II)(2.15mg、0.0095mmol、0.1当量)、酢酸銅(II)(3.5mg、0.019mmol、0.2当量)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(26.3mg、0.191mmol、2当量)を添加し、次いで酢酸(5mL)を添加した。その後、反応物を1気圧下で、室温にて15時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加して、酸をクエンチした。その後、反応物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、飽和二炭酸水溶液で洗浄した(2x20mL)。その後、有機層を減圧下で除去した。粗生成物を、逆相分取HPLCシステム(修飾剤として水中の0.1%TFAを含む、5%ないし100% H2O/MeCN勾配)を用いて直接精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、全量34.6mgのC2およびC3アリール化生成物を得た。初期の画分は、所望のC2アリール化生成物を含んだ(8.1mg、16.9%収率)。1HNMR (CDCl3): δ 7.24 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 6.44 (1H, s), 5.50 (2H, s), 3.87 (4H, m), 3.83 (4H, m), 3.79 (11H, m), 0.98 (2H, t), 0.00 (9H, s).
丸底フラスコに、3−[2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール(8.1mg、0.016mmol)およびフッ化セシウム(72.4mg、0.477mmol、30当量)を添加し、次いでアセトン(6mL)を添加した。反応物を40℃にて6時間加熱した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加することによりクエンチした。アセトンを減圧下で除去し、水層をDCMで抽出した(3x15mL)。合わせた有機層を減圧下で除去して、粗生成物を、逆相分取HPLC(修飾剤として水中のn−プロパノールを含む、5%ないし70%H2O/MeCN)を用いて直接精製し、所望の生成物を白色固体として得た(4.1mg、67.8%収率)。方法7を用いるLC/MS分析、質量(ES+) m/z 382.4、保持時間1.05分。1HNMR (CDCl3): δ 10.15 (1H, brs), 7.15 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.67 (1H, brs), 6.65 (2H, m), 6.52 (1H, s), 3.82 ppm (8H, dt), 3.64 (8H, m).
Claims (15)
- 式(I)
Xは、NまたはCHであり、
R1は、
R18およびR22は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
R19およびR21は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−3アルコキシ、アミノ−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−S(=O)m−NH−またはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
mは、0、1または2であり、
R20は、水素、ハロゲンまたはC1−3アルコキシである。〕
であるか、または
R1は、
R23は、水素またはメチルであり、
R24は、水素、オキソまたはC1−3アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、R2およびR8は一体となって、エチレン架橋を形成するか、
または、R2およびR6は一体となって、メチレン架橋を形成するか、
または、R12およびR14は一体となって、エチレン架橋を形成し、
Yは、O、CHR25またはCR26R27(ここで、R25は、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシであり、R26およびR27は、独立して、水素またはハロゲンである)である。]
で示される化合物(ただし、式(I)の化合物は、2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−フェニル−9H−プリン以外である)、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)
Xは、NまたはCHであり、
R1は、
R18およびR22は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
R19およびR21は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−3アルコキシ、アミノ−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−S(=O)m−NH−またはヒドロキシ−C1−3アルキル−であり、
mは、0、1または2であり、
R20は、水素、ハロゲンまたはC1−3アルコキシである。〕
であるか、または
R1は、
R23は、水素またはメチルであり、
R24は、水素、オキソまたはC1−3アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、R5およびR6は、一体となって、エチレン架橋を形成し、
Yは、O、CHR25またはCR26R27(ここで、R25は、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシであり、R26およびR27は、独立して、水素またはハロゲンである)である。]
で示される化合物(ただし、式(I)の化合物は、2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−フェニル−9H−プリン以外である)、またはその薬学的に許容される塩。 - XがNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R18、R19、R20、R21およびR22の少なくとも1つが水素ではない、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- YがOである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- YがCHR26またはCR27R28である、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェノール;
3−(2,4−ジモルホリノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェノール;
2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−9H−プリン;
{2−フルオロ−5−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
{5−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−2−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
2−メトキシ−5−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−安息香酸;
{4−クロロ−3−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−ベンジルアミン;
1−{3−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−エタノール;
2,6−ジ−モルホリン−4−イル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
1−[8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−ピペリジン−4−オール;
{3−[2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−5−メトキシ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
{3−[2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]−4−フルオロ−フェニル}−メタノール;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インダゾール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−アセトアミド;
8−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)−2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
3−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニルアミン;
N−[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
{2−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル]−フェニル}−メタノール;
[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
[3−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェニル]−メタノール;
2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−9H−プリン−8−イル)−フェノール;
6−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
6−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2,6−ビス−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−9H−プリン;
8−(1H−インドール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−9H−プリン;
6−(1H−インドール−4−イル)−4−((R)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(1H−インドール−4−イル)−2,4−ジ−モルホリン−4−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
から選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 医薬としての使用のための、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 癌または神経変性障害の処置または予防における使用のための、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 癌または神経変性障害の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 同時または連続投与のための、治療的有効量の請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第2の薬物を含む、組合せ剤。
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