JP2013542183A - セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、セスタテルペン化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびセスタテルペン化合物が有するインスリン非依存性糖尿病、糖尿合併症(糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症)、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患、肥満、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患、脳疾患(パーキンソン病、躁鬱病、精神***症およびアルツハイマー病)に対する予防および治療効能に関する。また、本発明は、これらの物質の機能性食品、機能性飲料、機能性化粧品および機能性飼料の組成物の提供に関する。
【選択図】図8
【選択図】図8
Description
本発明は、新規のセスタテルペン化合物とセスタテルペン化合物の糖尿病、肥満、脂肪肝疾患(アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患)、心血管系疾患[高脂血症、(アテローム性)動脈硬化症(atherosclerosis)]および脳疾患(パーキンソン病およびアルツハイマー病など)の予防および治療効能に関する。本発明のセスタテルペン化合物は、抗糖尿効能を有するタンパク質の発現と細胞内信号を調節することで2型糖尿病および糖尿病によって発病する2次疾患(腎不全症および足部潰瘍症など)の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制して肥満治療および予防のための組成物の有効成分として用いられることができる。それだけでなく、動脈硬化誘発因子である炎症性サイトカイン(pro‐inflammatory cytokine)の活性および生成を抑制し、血管収縮を調節する一酸化窒素(NO)の形成を抑制することにより、単独でまたは従来の核受容体LXRアゴニスト(agonists)との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症、および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、ドーパミン神経細胞の機能を調節する遺伝子の発現および活性を増加させてパーキンソン病、精神***病、躁鬱病などの中枢神経系疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、従来の核受容体LXRアゴニスト(agonists)との複合製剤として、アルツハイマー病の予防と治療剤として用いることができる。したがって、本発明により開発されたセスタテルペン化合物は、インスリン非依存性糖尿病、脂肪肝疾患(アルコール性、非アルコール性およびウイルス性)、肥満、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症)および脳疾患(パーキンソン病およびアルツハイマー病など)の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
現代人にとって過栄養および運動量減少のような生活様式の変化は、糖尿病、脂肪肝、肥満、高脂血症、動脈硬化症などの代謝性疾患と、パーキンソン病およびアルツハイマー疾患などの中枢神経系疾患の急激な増加をもたらした。
糖尿病は、それだけでも生命を脅かす主な疾患であるが、糖尿病による2次疾患、すなわち、慢性合併症による失明、末期腎不全症、神経疾患、足部潰瘍などの疾患の発病に直接の原因となる。そのうち最も危険な疾患は脳血管疾患および心血管系疾患である。糖尿病にかかった患者は、正常人より冠状動脈疾患の有病率が2倍であり、末梢血管疾患に対する有病率は約3倍以上であると知られている。この原因としては、高血糖、脂質代謝異常、高インスリン血症、高血圧、血液凝固機序の変化などが知られている。
核受容体は、生体内代謝、細胞の分化と消滅、発生などの生理機能を調節するリガンド依存的転写調節因子である。そのうち、NR4Aは、補活性化因子(co‐activator)との結合部位が存在せず、現在まで正確なリガンドが究明されていないオーファン核受容体に分類されてきた(Wang et al.,Nature、2003,423,555‐560)。したがって、現在までのNR4Aの生理的機能は、主にこの遺伝子の過発現(gain of function)や、この遺伝子の選択的な除去(loss of function)研究により究明されてきた。しかし、最近の研究でNR4Aもまたリガンド依存的転写因子であることが明らかになり、代謝性疾患治療のための新たな薬物分子ターゲットとして浮上している(Zhan et al.,Nat Chem Biol.,2008,4,548‐556)。
NR4Aは、肝における脂肪酸合成を調節するSREBP1C(sterol frgulatory element binding protein‐1c)の発現を減少させる(Pei et al.,Nat.Med.,2006,12,1048‐1055;Pols TW et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2008,366,910‐916)。筋肉と脂肪においては糖の吸収に係るグルコース輸送体(glucose transporter)の発現を増加させ、インスリン信号機序を活性化して、これにより糖代謝を増加させる(Fu et al.,J.Biol.Chem.,2007,282,31525‐31533)。また、熱発生(thermogenesis)を調節するUCPs(uncoupling proteins)と脂肪酸酸化を調節するPGC‐1αおよびβ、LPL(lipoprotein lipase)、FABP4(fatty acid binding protein4)、PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase、isozyme4)などの発現を増加させて脂肪代謝を増加させる(Pearen,MA et al.,Endocrinology,2006,147,5217‐5227;Weyrich,P et al.,Diabetes,2009,58,2788‐2796;Pearen,MA et al.,Endocrinology,2007,149,2853‐2865;Chao,LC et al.,Mol.Endocrinol.,2007,21,2152‐2163)。したがって、優れた効能を有するNR4Aリガンドが開発されると、これを糖尿、脂肪肝および肥満の治療剤として用いることができる。
マクロファージにおけるNR4Aを用いた実験の結果、LPSやox‐LDLによる炎症性サイトカイン(pro‐inflammatory cytokine)の発現がNR4Aによって抑制された(Peter I.Bonta et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol.,2006,26,2288‐2294)。また、NR4Aは、血管平滑筋で細胞周期抑制タンパク質であるp27Kip1の発現を増加させて平滑筋細胞の増殖を抑制し、IL‐1β、TNFα、MCP‐1のような炎症性サイトカイン(pro‐inflammatory cytokine)の発現を減少させて動脈硬化症の発病を抑制した(Peter I.Bonta et al.,Circulation,2010,121,2023‐2032)。したがって、優れた効能を有するNR4Aリガンドが開発されると、これを動脈硬化症(atherosclerosis)治療剤として用いることができる。
LXRアゴニスト(agonists)は、血中の悪玉コレステロール(LDL)を減少させ、善玉コレステロール(HDL)を増加させることで高脂血症治療剤として開発されることができ、炎症反応を起こすサイトカインの発現を減少させることで動脈硬化症を抑制する(Dai,Inflammation,2007,30,105‐117)。また、脳におけるアルツハイマー病の発病原因であるベータアミロイドを除去してアルツハイマー病を改善することができる(Riddell,Mol Cell Neurosce.,2007,34,621‐628)。しかし、従来のLXRアゴニスト(agonists)は、高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などに対する治療効能があるにもかかわらず、脂肪肝を誘発して深刻な肝毒性をもたらすという問題を有している(Barunowski,J Physiol Pharmacol.,2008,59,31‐55;Chisholm、J.Lipid Res.2003,44,2039‐2048)。LXRアゴニスト(agonist)は、肝における脂肪合成と脂肪過酸化(lipid peroxidation)を増加させてアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患発病の直接の原因となる(Hwahng et al,Hepatology,2009,49,1913‐1925;Na et al.,Hepatology.2009,1122‐1131)。また、LXRアゴニストによる脂肪の過酸化は、ミトコンドリアの機能を阻害して糖尿病の発病を促進する(Chu,Mol Cell Biol.,2006,26,6786‐6798;Liang,J Biol Chem.,2002,277,9520‐9528;Barunowski,J Physiol Pharmacol.,2008,59,31‐55)。すなわち、現在まで開発されたLXRアゴニスト(agonist)は、糖尿病や肝における脂肪肝疾患のような合併症をもたらすため、単一製剤として高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などの治療剤として用いるには適していない。したがって、従来のLXRアゴニスト(agonists)の副作用(脂肪肝)を抑制する化合物は、既に開発されたLXRアゴニスト(agonists)との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などの疾患の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。したがって、本化合物は、従来のLXRアゴニスト(agonists)との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症またはアルツハイマー病治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
中枢神経系障害疾患は、ドーパミン合成神経細胞の消滅と深く関係している。NR4Aの一種であるNurr1は、中脳のドーパミン神経細胞に主に発現する核受容体タンパク質であり、ドーパミンの合成(Tyrosine hydroxylase)と輸送(dopamine transporter)に係る遺伝子の発現を直接調節する(Sakurada et al.,Development,1999,40174026;Sacchetti et al.,J.Neurochem.2001,15651572)。パーキンソン病の家族歴を分析した結果、Nurr1遺伝子の突然変異がパーキンソン病の発病の原因となることが究明された(Le et al.,Nat Genet.,2002,33,85‐89)。また、Nurr1が欠損した動物モデルからドーパミン神経細胞の欠損が確認されて、パーキンソン病などの神経疾患における病理学的重要性が立証された(Joseph et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2002,100,15619‐15624)。したがって、Nurr1を活性化させる物質は、パーキンソン病および精神***症、躁鬱病などの中枢神経系疾患の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
本発明者らは、インスリン非依存性糖尿病、肥満、脂肪肝疾患、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症)および脳疾患(パーキンソン病、精神***病、躁鬱病)の治療および予防を目的として、NR4Aアゴニストである新たなセスタテルペン化合物を開発し、本発明を完成した。また、本発明者らは、従来のLXR活性リガンドの副作用(脂肪肝)を解消するために、肝においてLXRタンパク質の活性を選択的に抑制する新たなセスタテルペンを開発し、本発明を完成した。さらに、疾患動物モデルでセスタテルペン化合物による糖尿病、心血管系疾患、脳疾患(パーキンソン病)の予防と治療効能を立証することで本発明を完成した。
本発明は、
第一に、糖尿病および糖尿合併症(足部潰瘍症、腎不全症など)の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第二に、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第三に、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第四に、脂肪細胞の分化を抑制することで肥満の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第五に、パーキンソン病、精神***症および躁鬱病のような中枢神経系疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第六に、Nurr1に対して優れた活性を有する化合物を提供することを目的とする。
第七に、LXRに対して優れた抑制活性を有する化合物を提供することを目的とする。
第八に、下記化学式Iの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症(足部潰瘍症、腎不全症)、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中)、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患(パーキンソン病、精神***症、躁鬱病)の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第九に、従来のLXRアゴニストとの複合製剤として、化学式Iの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第十に、従来のLXRアゴニストとの複合製剤として、化学式Iの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第十一に、下記化学式Iの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症(足部潰瘍症、腎不全症)、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中)、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患(パーキンソン病、精神***症、躁鬱病)の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第十二に、従来のLXRアゴニストとの複合製剤として、化学式Iの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第十三に、従来のLXRアゴニストとの複合製剤として、化学式Iの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第十四に、下記化学式Iの化合物を有効成分として含む肥満の改善および予防用の機能性化粧品組成物を提供することを目的とする。
第十五に、下記化学式Iの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症(足部潰瘍症、腎不全症)、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中)、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患(パーキンソン病、精神***症、躁鬱病)の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
第十六に、従来のLXRアゴニストとの複合製剤として、化学式Iの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
第十七に、従来のLXRアゴニストとの複合製剤として、化学式Iの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
第十八に、Nurr1活性化による疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第十九に、LXR抑制活性による疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第二十に、Nurr1活性化による疾患の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第二十一に、LXR抑制活性による疾患の予防および治療用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
本発明は、新規のセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩およびこれらの物質の用途に関し、前記セスタテルペン化合物は、糖尿病、糖尿病による足部潰瘍症および腎不全症、アルコール性、非アルコール性および肝炎ウイルスによる脂肪肝、肥満、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患、またはパーキンソン病、アルツハイマー病、精神***症および躁鬱病などの中枢神経系疾患に対する優れた治療および予防活性を提供する。
本発明のセスタテルペン化合物は、下記化学式Iで表される。
[化学式I]
[前記化学式I中、
Wは、C(=A)またはCR11R12であり、Aは、O、SまたはNR13であり、R13は、水素、OH、(C1‐C8)アルキル、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C20)アリールまたは(C4‐C20)ヘテロアリールであり;
Lは、O、NR13、S、SO2またはSeであり;
R18は、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、‐NR19R20または(C2‐C20)ヘテロアリールであり;
Xは、単結合、CR20、O、SまたはNR20であり;
Y´は、O、SまたはNR´´であり;Z´は単結合、NH、O、SまたはSeであり;R´およびR´´は、それぞれ独立して、水素、(C1‐C8)アルキル、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C20)アリールまたは(C4‐C20)ヘテロアリールであり;
R28は、(C1‐C8)アルキル、(C6‐C20)アリール、(C1‐C8)アルコキシ、(C6‐C20)アリールオキシ、(C2‐C20)ヘテロアリール、OHまたはOMであり;
Mは、アルカリ金属であり;
R4は、水素、(C1‐C8)アルキルまたは‐L‐R29であり;R29は、水素、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)アルキルカルボニル、(C6‐C20)アリールまたは‐SO2R17であり;
R6は、水素、(C1‐C8)アルキルまたはOHであり;
R2、R3、R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1‐C8)アルキル、(C6‐C20)アリールまたは(C2‐C20)ヘテロアリールであり、前記R2とR3、R5とR6、およびR7とR8は、それぞれ独立して、互いに結合して二重結合を形成するか、酸素(O)を介して連結されてエポキシドを形成するか、または硫黄(S)を介して連結されてチイラン(thiirane)を形成していてもよく;
R9は、(C1‐C8)アルキル、CHOまたはCOOHであり、前記R9は、R8と二重結合を形成していてもよく;
R30は、水素、ハロゲン、OH、‐NR15R16、SHまたはSeHであり;
ZはOまたはSであり;
mは、1〜5の整数であり;
前記R1およびR21のヘテロアリール、R2、R3、R5、R7およびR8のアルキル、アリール、ヘテロアリール、R4、R6、R9、R22〜R25およびR31のアルキル、R11およびR12のヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、R13、R15、R16、R19、R20、R´およびR´´のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、R14のアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、R17およびR32〜R35のアリール、アルキル、R18のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、R26のアルキル、アリール、アルキルジアリールシリルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、R27のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R28のアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、R29のアルキル、アルキルカルボニル、アリールは、それぞれ、(C1‐C8)アルキル、ハロゲン、(C6‐C20)アリール、(C6‐C20)アル(C1‐C8)アルキル、ハロ(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、(C1‐C8)アルコキシ、(C6‐C20)アリールオキシ、(C1‐C8)アルキルチオ、(C6‐C20)アリールチオ、アミノ、モノまたはジ(C1‐C8)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6‐C20)アリールアミノ、(C1‐C8)アルキル(C6‐C20)アリールアミノ、(C1‐C8)アルキルカルボニル、(C6‐C20)アリールカルボニル、(C1‐C8)アルコキシカルボニル、(C6‐C20)アリールオキシカルボニル、(C2‐C20)ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。]
前記化学式Iの化合物を具体的に例示すると、次のとおりである。
[Yは、OまたはSであり;
Dは、アミノ酸であり;
R9は、CH3、CH2OH、CHOまたはCOOHであり;
前記化学式Iのセスタテルペン化合物は、下記化学式IIで表されてもよく、本発明は、下記化学式IIの新規のセスタテルペン化合物を提供する。
[化学式II]
[前記化学式II中、
Wは、C(=A)またはCR11R12であり、Aは、O、SまたはNR13であり、R13は、水素、OH、(C1‐C8)アルキル、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C20)アリールまたは(C4‐C20)ヘテロアリールであり;
Lは、O、NR13、S、SO2またはSeであり;
R14は、水素、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)アルキルカルボニル、(C6‐C20)アリール、‐SO2R17、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C4‐C20)ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または‐(CH2)m‐R18であり;R17は、(C6‐C20)アリール、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C4‐C20)ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または(C1‐C8)アルキルであり;
R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、(C1‐C8)アルキル、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C6‐C20)アリール、(C4‐C20)ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または‐(CH2)m‐R18であり;
R18は、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、‐NR19R20または(C2‐C20)ヘテロアリールであり;
Xは、単結合、CR20、O、SまたはNR20であり;R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、(C1‐C8)アルキル、(C2‐C8)アルケニル、(C2‐C8)アルキニル、(C3‐C8)シクロアルキル、(C4‐C20)ヘテロアリール、アミノ酸または(C6‐C20)アリールであり;
R28は、(C1‐C8)アルキル、(C6‐C20)アリール、(C1‐C8)アルコキシ、(C6‐C20)アリールオキシ、(C2‐C20)ヘテロアリール、OHまたはOMであり;
Mはアルカリ金属であり;
R4は、水素、(C1‐C8)アルキルまたは‐L‐R29であり;R29は、水素、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)アルキルカルボニル、(C6‐C20)アリールまたは‐SO2R17であり;
R6は、水素、(C1‐C8)アルキルまたはOHであり;
R2、R3、R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1‐C8)アルキル、(C6‐C20)アリールまたは(C2‐C20)ヘテロアリールであり、前記R2とR3、R5とR6、およびR7とR8は、それぞれ独立して、互いに結合して二重結合を形成するか、酸素(O)を介して連結されてエポキシドを形成するか、または硫黄(S)を介して連結されてチイラン(thiirane)を形成していてもよく;
R9は、(C1‐C8)アルキル、CHOまたはCOOHであり;
R30は、水素、ハロゲン、OH、‐NR15R16、SHまたはSeHであり;
Zは、OまたはSであり;
mは、1〜5の整数であり;
前記R1、R18およびR21のヘテロアリール、R2、R3、R5、R7、R8およびR28のアルキル、アリール、ヘテロアリール、R4、R6、R9、R15、R16、R22〜R25およびR31のアルキル、R11およびR12のヘテロアリール、アリールおよびR14、R17、R19、R20、R26、R29およびR32〜R35のアルキル、アリールおよびR27のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ(C1‐C8)アルキル、ハロゲン、(C6‐C20)アリール、(C6‐C20)アル(C1‐C8)アルキル、ハロ(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、(C1‐C8)アルコキシ、(C6‐C20)アリールオキシ、(C1‐C8)アルキルチオ、(C6‐C20)アリールチオ、アミノ、モノまたはジ(C1‐C8)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6‐C20)アリールアミノ、(C1‐C8)アルキル(C6‐C20)アリールアミノ、(C1‐C8)アルキルカルボニル、(C6‐C20)アリールカルボニル、(C1‐C8)アルコキシカルボニル、(C6‐C20)アリールオキシカルボニル、(C2‐C20)ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。]
前記化学式IIの化合物を具体的に例示すると、次のとおりである。
[YはOまたはSであり;
R9は、CH3、CH2OH、CHOまたはCOOHであり;
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症(足部潰瘍症または腎不全症)の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神***病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、従来のLXRアゴニスト(agonists)を複合製剤とすることを特徴とする高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、従来のLXRアゴニスト(agonists)を複合製剤とすることを特徴とするアルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするNurr1活性用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするLXR抑制用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症(足部潰瘍症または腎不全症)の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および改善用の機能性食品、飲料および化粧品組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神***病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩と、従来のLXRアゴニスト(agonists)を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩と、従来のLXRアゴニスト(agonists)を含むことを特徴とするアルツハイマー病の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症(足部潰瘍症または腎不全症)の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神***病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または許容可能なそのれら塩を含むことを特徴とするNurr1活性化による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。前記疾患は、糖尿病、糖尿合併症(足部潰瘍症または腎不全症)、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)または動脈硬化性脳卒中)、脂肪肝疾患(アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝)、肥満および中枢神経系疾患(パーキンソン病、精神***症または躁鬱病)を含む。
また、本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするLXR活性抑制による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。前記疾患は、糖尿病、糖尿合併症(足部潰瘍症または腎不全症)、心血管系疾患(高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)または動脈硬化性脳卒中)、脂肪肝疾患(アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝)、肥満および中枢神経系疾患(パーキンソン病、精神***症または躁鬱病)を含む。
本発明で言及するLXRアゴニスト(agonists)を例示すると、以下のとおりである。しかし、本発明は、以下に例示された物質に限定されず、全てのLXRアゴニストに適用される[従来のLXRアゴニスト:WO2010/054229、WO2010/039529、WO2010/023317、WO2009/150109、WO2009/040289、WO2009/024550、WO2009/021868、WO2008/119657、WO2008/073825、WO2007/092065、WO2007/081335、WO2007/050425、WO2007/050271、WO2007/047991、WO2007/002563、WO2007/002559、WO2006/109633、WO2006/073367、WO2006/073366、WO2006/073365、WO2006/073364、WO2006/073363、WO2006/066779、WO2006/046593、WO2006/037480、WO2006/017384、WO2006/003923、WO2005/121093、WO2005/113499、WO2005/077124、WO2005/077122、WO2005/058834、WO2005/023782、WO2005/023247、WO2005/023196、WO2005/023188、WO2005/016277、WO2005/005417、WO2005/005416、WO2004/076418、WO2004/072041、WO2004/026816、WO2004/024162、WO2004/024161、WO2004/011448、WO2004/009091、WO2003/106435、WO2003/099775、WO2003/099769、WO2003/090869、WO2003/090746、WO2003/090732、WO2003/082802、WO2003/082205、WO2003/082192、WO2003/060078、WO2003/059884、WO2003/059874、WO2003/053352、WO2003/045382、WO2003/031408、WO2002/062302、WO2002/024632、WO2001/060818、WO2001/003705、WO2000/066611、WO2000/054759、WO1997/028137、EP1398032、など]。
前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることが好ましい。
本発明による治療学的効果を達成するために用いられる化学式Iのセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩の量は、特定化合物、投与方法、治療する対象、および治療する疾患によって異なるか、通常の医薬の投与量に依存するが、より好ましくは、前記化学式Iの化合物の有効投与量は、1〜100mg/kg(体重)/1日の範囲内で投与される。また、1日有効投与量の範囲内で一日に一回または一日に数回に分けて投与する。また、剤形によって経口投与または局所投与用の両方が可能である。本発明による薬学的組成物の経口投与の場合、従来の全ての様々な形態に製造することができ、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、咀嚼錠、顆粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。本発明による錠剤は、有効量で生物学的利用能を有する任意の形態または方式、すなわち、経口経路で患者に投与することができ、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、およびその他の関連事情によって適した投与形態または方式を容易に選択することができ、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、このような賦形剤の割合および性質は、選択される錠剤の溶解度および化学的特性、選択される投与経路および標準薬務によって決定されることができる。
本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、優れたNurr1活性により、血糖を調節および維持し、インスリン非依存性糖尿病を治療し、これによる合併症の発病を予防することができる。また、糖代謝に係るホルモンの調節によりインスリン感受性を向上させ、膵臓の機能を保護することで空腹時血糖を調節し、糖尿合併症(足部潰瘍症および腎不全症)の発病を予防することができ、糖尿病および糖尿合併症(足部潰瘍症および腎不全症)の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制する効果に優れ、肥満の改善、予防および治療に有用である。
また、本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、悪玉コレステロール(LDL)を減少させ、マクロファージと内皮細胞由来の炎症性サイトカインと信号機序タンパク質および肝における脂質生合成酵素の発現を抑制させることができ、単独でまたは現在まで開発された従来のLXRアゴニスト(agonists)との複合製剤形態で、高脂血症、動脈硬化症などの心血管系疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、Nurr1を活性化させる本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、単独でパーキンソン病、躁鬱病、精神***症のような脳疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、従来のLXRアゴニスト(agonists)との複合製剤として、アルツハイマー病の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
以下、実施例を参照して本発明についてより詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明は下記実施例によって限定されず、多様に修正および変更されることができる。
本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および治療剤としての用途を明らかにするものである。
本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および改善に役に立つ機能性食品および飲料の有効成分としての用途を明らかにするものである。
本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の肥満予防および改善に役に立つ化粧品有効成分としての用途を明らかにするものである。
本発明は、前記化学式Iの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および改善に役に立つ機能性飼料の有効成分としての用途を明らかにするものである。
また、本発明は、前記化学式IIの新規のセスタテルペン化合物を提供する。
実施例1:化合物1の合成
ホルバケタールA(phorbaketal A)(10mg、0.025mmol、Rho et.al.,Organic Letters、2009,11,5590‐5593)をジクロロメタンに溶解させ、p‐TsCl(5.4mg、1.2eq)とトリエチルアミン(0.01mmol)を入れて5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液と水(40ml)で反応を終了した。有機溶媒層を水で二回洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥した後、蒸発濃縮器を用いて濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物1を得た。MS m/z 554[M+H]+
実施例2.化合物2の合成
化合物1(10mg、0.018mmol)をDMF(dimethylformamide、5ml)に溶解させ、NaN3(11.7mg、10mmol)を入れて窒素条件、70℃で8時間反応させた。反応液を冷却してから氷水を入れて水で洗浄した後、有機溶媒層を分離した。Na2SO4で乾燥した後に減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2を得た。MS m/z 424[M+H]+
実施例3.化合物3の合成
化合物2(10mg、0.023mmol)をアセトニトリル(5ml)に溶解させ、NaI(0.20mmol)を入れてFeCl3(0.032mmol)を入れた。反応液を20分間撹拌した後、クロロホルム(5ml)を入れて反応を終了する。Na2SO3水溶液とNaHCO3水溶液を用いて洗浄し、得られた有機溶媒層をまた塩水で洗浄した。有機溶媒層をNa2SO4で乾燥して減圧蒸留し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3を得た。MS m/z 398[M+H]+
実施例4.化合物4の合成
ホルバケタールA(20mg、0.050mmol)をジクロロメタン(8ml)に溶解した後、ジクロロメタン(10ml)に準備したデスマーチンペルヨージナン(21.3mg、0.050mmol)を入れて撹拌した。30分後、均質反応液にジクロロメタン(50ml)を入れて1.3M NaOH(20ml)と水(25ml)を入れた。有機溶媒層を減圧蒸留して残留物を得て、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて化合物4(15.9mg、80%)を得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.59(3H,s),1.67(3H,s),1.78(3H,s),1.79(3H,s),1.87(3H,s),2.12(6H,m),2.38(1H,t),2.71(1H,dd),3.02(1H,d),4.56(1H,s),4.82(1H,t),5.11(1H,s),5.27(1H,d),5.40(1H,s),6.53(1H,s),6.67(1H,d),9.52(1H,s)。MS m/z 397[M+H]+
実施例5.化合物5の合成
80%NaClO2(45.3mg、20eq)とNaH2PO4・2H2O(52mg、15eq)を水(5ml)に準備し、0℃でtert‐ブチルアルコール(10ml)に溶解した化合物4(10mg、0.025mmol)と2‐メチルブタ‐2‐エン(10ml)を入れた。ジオキサン(5ml)を追加して混合物を室温で8.5時間撹拌した。水(45ml)に希釈した後、目的生成物をクロロホルム(2*30ml)で抽出して、塩水(60ml)と水(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧蒸留して残った残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、不定形の化合物5(9.5mg、91%収率)を得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.63(3H,s),1.69(3H,s),1.79(3H,s),1.83(3H,s),1.92(3H,s),2.03‐2.16(6H,m),2.36(1H,t),2.71(1H,dd),2.99(1H,d),4.50(1H,s),4.76(1H,t),5.12(1H,s),5.24(1H,d),5.35(1H,s),6.39(1H,s),6.73(1H,d)。MS m/z 413[M+H]+
実施例6.化合物6の合成
化合物5(10mg、0.024mmol)を無水ジクロロメタン(5ml)に溶解した後、塩化オキサリル(1.0ml)を入れて3時間撹拌した。過量の塩化オキサリルを減圧蒸留して除去した後、ジクロロメタン(2ml)に準備した酸塩化物と混合し、ピペリジン(2mg、0.024mmol)を入れた。1時間撹拌した後、水と混合して有機溶媒層を分離してから水(25ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6を得た(1.9mg、92%)。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.56‐1.68(12H,s)1.76(6H,s)1.88(3H,s)2.04‐2.13(6H,m)2.54(2H,d)3.92(1H,m),3.51(4H,bs)4.66(1H,s)4.77(1H,s)5.10(1H,s)5.23(1H,d)5.36(1H,s),5.63(1H,s)6.65(1H,s)。MS m/z 480[M+H]+
実施例7.化合物7の合成
ホルバケタールA(10mg、0.025mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、ジクロロメタン(5ml)に準備したDAST(diethylaminosulfur trifluoride、Et2NSF3)(6.06mg、1.5eq)を‐78℃で徐々に混入した。反応液の温度を室温に上げて水と混合した。有機溶媒層を水で洗浄した後、Na2SO4を用いて乾燥して減圧蒸留し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。7.8mgの化合物7を得た(78%)。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.61(3H,s),1.70(3H,s),1.77(3H,s),1.78(3H,s),1.85(3H,s),2.08‐2.16(6H,m),2.512.68(3H,m),4.61(1H,d),4.71‐4.83(2H,m),4.92(1H,m),5.10(1H,d),5.27(1H,d),5.35(1H,s),5.73(1H,d),6.67(1H,d)。MS m/z 401[M+H]+
実施例8.化合物8の合成
ホルバケタールA(20mg、0.050mmol)を無水DMF(10ml)に準備した。無水K2CO3(6.93mg、2eq)を入れて混合液を40℃で30分間反応させた。プロパルギルブロミド(3‐bromopropyne、12mg、2eq)を混合液に徐々に入れてTLCで反応の進行を確認し、6時間さらに進行した。水(50ml)で反応を終了し、エチルアセテート(3*50ml)で抽出した。有機溶媒層を水(50ml*2)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8(15.2mg、70%)を得た。MS m/z 437[M+H]+
実施例9.化合物9の合成
化合物8(10mg、0.022mmol)とフェニルアジド(2.7mg、0.022mol)をDMF(5ml)に溶解した後、65℃で撹拌しながら1M アスコルビン酸ナトリウム(0.2ml、0.11mmol)と1M CuSO4(0.1ml、10mol%)を順に入れた。反応溶液は65℃で24時間撹拌し、冷水を徐々に入れて反応を終了した。水が入って生じた沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 556[M+H]+
実施例10.化合物10の合成
化合物2(10mg、0.023mmol)をフェニルアセチレン(2.4mg、0.023mmol)とともにDMF(5m)に準備し、65℃で撹拌しながら1M アスコルビン酸ナトリウム(0.2ml、0.11mmol)と1M CuSO4(0.1ml、10mol%)を順に入れた。反応液を65℃で24時間撹拌し、冷水を徐々に入れて反応を終了した。水が入って生じた沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。MS m/z 526[M+H]+
実施例11.化合物11の合成
ホルバケタールA(8mg、0.017mmol)をメタノール(4ml)に混合し、K2CO3(3.6mg、0.026mmol)を入れて室温で2時間撹拌した。反応液を水(50ml)とエチルアセテート(3*50ml)を用いて層分離した。有機溶媒層をNa2SO4を用いて乾燥し、減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物11を得た。MS m/z 415[M+H]+
実施例12.化合物12の合成
ホルバケタールA(10mg、0.024mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解した後、ジクロロメタン(6ml)に溶解したm‐CPBA(10.2mg、2.4eq)を0℃で徐々に混ぜた。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を入れて30分をさらに撹拌した。反応混合物はジクロロメタンを抽出し、有機溶媒層は水で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留した。残留物はシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物12(7.7mg、70%)を得た。MS m/z 431[M+H]+
実施例13.化合物13の合成
無水ジクロロメタン(5ml)に細かく砕いた分子体(100mg)を混ぜた後、‐20℃に冷却した。(‐)‐Diethyl‐tartrate(1.5mg、0.2eq)とTi(OiPr)4(2.1mg、0.2eq)を入れて30分間撹拌した。ホルバケタールA(15mg、0.037mmol)を入れて、30分間さらに撹拌した。TBHP(tert‐butyl hydroperoxide)(4mg、1.2eq)を入れて3時間撹拌した後、TLCで反応の進行を確認した。0℃で水(10ml)を用いて反応を終了し、0℃で1時間さらに撹拌した。30%NaOH水溶液(2ml)とNaCl(2ml)水溶液を混合して30分間撹拌した後、セライト層を用いて濾過した。セライト層をジクロロメタンを用いて洗浄し、有機溶媒を減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物13を得た。MS m/z 415[M+H]+
実施例14.化合物14の合成
化合物11(10mg、0.024mmol)をTHF(5ml)に溶解した後ジイソプロピルアミン(1.2mmol)を混ぜて4時間撹拌した。反応液の温度を0℃に下げ、水(20ml)で反応を終了した。有機溶媒層を分離し、無水Na2SO4を用いて乾燥し、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物14を得た。MS m/z 516[M+H]+
実施例15.化合物15の合成
ホルバケタールA(10mg、0.025mmol)とイミダゾール(3.4mg、0.05mmol)をDMF(10ml)に溶解した後、tert‐ブチルジフェニルシリルクロリド(8.2ml、0.03mmol)を0℃で添加して6時間撹拌した。反応が終了した後、水とエチルアセテート(2*15ml)を用いて層分離し、有機溶媒層はNa2SO4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物15を得た。MS m/z 637[M+H]+
実施例16.化合物16の合成
化合物13(10mg、0.015mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、‐78℃でDIBAL‐H((i‐Bu2AlH)2、40μl、1.5M in toluene)を添加して30分間撹拌した。エタノール(10μl)を用いて反応を終了させ、水(10ml)とNaF(20mg)を入れた。有機溶媒層を分離して乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物16を得た。MS m/z 639[M+H]+
実施例17.化合物17の合成
化合物17は、化合物16(10mg、0.016mmol)を出発物質とし、化合物8を合成した方法を用いて得た。MS m/z 663[M+H]+
実施例18.化合物18の合成
化合物18は、化合物17(10mg、0.015mmol)を出発物質とし、化合物9を合成した方法を用いて得た。MS m/z 796[M+H]+
実施例19.化合物19の合成
無水THF(10ml)に溶解して準備した化合物18(10mg、0.013mmol)にTBAF(tetra‐N‐butylammonium fluoride、(CH3CH2CH2CH2)4N+F-)(4mg、0.015mmol)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応液は塩化アンモニウム飽和水溶液とエチルアセテートを用いて層分離を行い、得られた有機溶媒層をNa2SO4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物19を得た。MS m/z 558[M+H]+
実施例20.化合物20の合成
化合物20は、化合物15(10mg、0.016mmol)を出発物質とし、化合物1を合成した方法を用いて得た。MS m/z 793[M+H]+
実施例21.化合物21の合成
化合物21は、化合物20(10mg、0.013mmol)を出発物質とし、化合物2を合成した方法を用いて得た。MS m/z 664[M+H]+
実施例22.化合物22の合成
化合物22は化合物21(10mg、0.015mmol)を出発物質とし、化合物10を合成した方法を用いて得た。MS m/z 766[M+H]+
実施例23.化合物23の合成
化合物23は、化合物22(10mg、0.013mmol)を出発物質とし、化合物19を合成した方法を用いて得た。MS m/z 528[M+H]+
実施例24.化合物24の合成
化合物4(10mg、0.025mmol)をピリジン(5ml)に溶解した後、エチルシアノアセテート(5.7mg、2eq)と少量のピペリジンを入れた。反応液は8時間撹拌し、TLCを用いて反応の進行を確認した。水とジクロロメタンを用いて反応を終了し、層分離を行った。有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物24を得た。MS m/z 492[M+H]+
実施例25.化合物25の合成
化合物4(10mg、0.025mmol)とo‐フェニレンジアミン(2.3mg、0.025mmol)を水/アセトニトリル1:1混合液(3ml)に溶解した後、クライジンク(clayzinc)(20mg)を入れて室温で充分に撹拌した。ジクロロメタンを用いて抽出した後、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物25を得た。MS m/z 485[M+H]+
実施例26.化合物26の合成
化合物26は、化合物4(10mg、0.025mmol)を出発物質とし、化合物25を合成した方法を用いて9.4mgを得た(69%)。MS m/z 543[M+H]+
実施例27.化合物27の合成
化合物26(10mg、0.018mmol)とNaOH(1.5mg、0.036mmol)をメタノールに溶解した後、50℃で5時間撹拌した。反応が終了した後、水と塩酸を用いて中和し、エチルアセテート(25ml)を用いて層分離を行い、無水Na2SO4を用いて乾燥した後に減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物27を得た(6.16mg、65%)。MS m/z 529[M+H]+
実施例28.化合物28の合成
化合物4(10mg、0.025mmol)をエタノールと水(7:3)溶液(3ml)に溶解した後、NH2OH.HCl(3.45mg、2eq)とNaHCO3(4.2mg、2eq)を入れて室温で2時間撹拌した。反応液に氷水(30ml)を注入した後、エチルアセテート(2*25ml)を用いて層分離した。得られた有機溶媒層は無水Na2SO4を用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物28を得た(8.83mg、86%)。MS m/z 412[M+H]+
実施例29.化合物29の合成
NaOH(0.7mg、0.03mmol)をジエチルエーテル(5ml)に入れて窒素条件を作った。ジエチルエーテル(2ml)に溶解したトリエチルホスホノアセテート(6.7mg、0.03mmol)を入れて20分間撹拌した後、0℃で30分間さらに撹拌した。化合物4(10mg、0.025mmol)をエーテル(20ml)に溶解して前記反応液に徐々に添加し、4時間撹拌した。水(20ml)と塩酸(5ml)、エーテル(4*20ml)を入れ、得られた有機溶媒層をMgSO4を用いて乾燥し、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物29(9.1mg、78%)を得た。MS m/z 467[M+H]+
実施例30.化合物30の合成
化合物30は、化合物29(10mg、0.021mmol)を出発物質とし、化合物27を合成した方法を用いて6.9mgを得た(74%)。MS m/z 439[M+H]+
実施例31.化合物31の合成
化合物31は、化合物30(10mg、0.022mmol)を出発物質とし、化合物6を合成した方法を用いて得た。MS m/z 506[M+H]+
実施例32.化合物32合成
化合物28(10mg、0.024mmol)とN‐クロロスクシンイミド(3mg、0.024mmol)の混合物をジクロロメタン(3ml)に溶解した後、5分間室温で撹拌した。30分間さらに撹拌した後、水(20ml)とジクロロメタン(2*20ml)を用いて層分離し、有機溶媒層は無水Na2SO4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物32を得た。MS m/z 446[M+H]+
実施例33.化合物33の合成
化合物28(10mg、0.024mmol)とN‐クロロスクシンイミド(3mg、0.024mmol)の混合物をジクロロメタン(3ml)に溶解した後、室温で5分間撹拌した。化合物32が生成されたことがTLCで確認された後、フェニルアセチレン(10mg、0.1mmol)とトリエチルアミン(0.028mmol)を反応液に入れた。30分間さらに撹拌した後、水(20ml)とジクロロメタン(2*20ml)を用いて層分離し、有機溶媒層は無水Na2SO4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物33を得た。MS m/z 512[M+H]+
実施例34.化合物34の合成
ホルバケタールアセテート(phorbaketal acetate)(10mg、0.02mmol)を10%Pd/C(5mg)を用いて水素条件でメタノール(4ml)溶媒と10時間反応させて得た。セライトを用いて濾過し、メタノールを用いて洗浄した有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物34(9mg、91%)を得た。MS m/z 451[M+H]+
実施例35.化合物35の合成
過酸化水素(4.6μl、0.068mmol)とホルバケタールアセテート(10mg、0.02mmol)をメタノール(10ml)、6N 過酸化ナトリウム(7.5μl、0.045mmol)と0℃で6時間反応させた。ジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層をNa2SO4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物35を得た(8mg、87%)。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):1.27(s,3H),1.49(s,3H),1.62(s,3H),1.98‐1.86(m,8H),2.08‐2.88(m,5H),2.54‐2.69(m,2H),3.48(s,1H),4.09(br s,2H),4.75(br s,2H),5.11(br s,1H),5.26(s,1H),5.29(br s,1H),5.58(br s,1H)。MS m/z 415[M+H]+
実施例36.化合物36の合成
NaBH4(1mg、0.033mmol)をメタノール(6ml)に溶解した化合物35(7mg、0.016mmol)に0℃で混ぜた。反応液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して残った残留物をジクロロメタンで抽出した。無水Na2SO4で乾燥して減圧蒸留し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物36(6mg、92%)を得た。MS m/z 417[M+H]+
実施例37.化合物37の合成
化合物36(5mg、0.012mmol)とTPP(12mg、0.048mmol)、N‐クロロスクシンイミド(6mg、0.48mmol)をトルエン溶媒に混ぜ、80℃で6時間反応させた。反応が完了した後、溶媒を減圧蒸留し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物37(5mg、93%)を得た。MS m/z 453[M+H]+
実施例38.化合物38の合成
ホルバケタールアセテート(10mg、0.02mmol)をTHF溶媒にベンゼンチオール(9.3μl、0.09mmol)とトリエチルアミン(0.05ml)とともに入れて10時間加熱した。反応が完了した後、反応液は水(20ml)とエチルアセテートを用いて層分離した。有機溶媒層は乾燥した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物38を得た。MS m/z 551[M+H]+
実施例39.化合物39の合成
DIABL(0.5ml)を‐78℃で無水THFに溶解したホルバケタールアセテート(30mg、0.06mmol)に入れた。飽和塩化アンモニウム溶液を入れてエチルアセテート(2*20ml)を用いて層分離した。得られた有機溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留して得た残留物を用いて次の反応を行った。得られた残留物(17mg)を無水ジクロロメタン(10ml)とトリエチルアミン(0.2ml)を0℃で徐々に混ぜた。塩化メチルをともに室温で1時間反応させた後、ジクロロメタンと水を用いて層分離して有機溶媒層を濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して18mgの結果物を得た。この結果物(10mg)をCs2CO3(100mg、0.3mmol)とともにDMFでN‐ジメチルアミノプロピルアミン(81mg、0.78mmol)と70℃で4時間反応させた。カラムクロマトグラフィーを用いて化合物39を得た。MS m/z 541[M+H]+
実施例40.化合物40の合成
化合物37(7mg、0.014mmol)とCs2CO3(50mg)をDMF(5ml)に混合した後、フェニルピペラジン(100mg、0.61mmol)とともに80℃で6時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物40を得た。MS m/z 542[M+H]+
実施例41.化合物41の合成
NaBH4(1mg、0.033mmol)を塩化セリウム七水和物(12mg、0.033mmol)とホルバケタールアセテート(10mg、0.02mmol)のメタノール(6ml)混合物に徐々に入れた。反応液を室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留した。残留物をジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層をNa2SO4を用いて乾燥した後、すぐに次の段階に移動した。ジクロロメタンに溶解した後、85%テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体とフェニルピペラジンを‐60℃で徐々に添加しながら1時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンを用いて層分離して減圧蒸留した後、有機溶媒層をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離精製し、化合物41を得た。MS m/z 587[M+H]+
実施例42.化合物42の合成
化合物41(3mg、0.005mmol)をメタノール(2ml)に溶解した後、K2CO3(1mg)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、濾過して減圧蒸留し、残留物を得た。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物42を得た。MS m/z 545[M+H]+
実施例43.化合物43の合成
実施例44.化合物44の合成
トリメチルアンモニウム(37μl、0.07mmol、2M solution)をジクロロメタン(6ml)に混ぜて0℃に冷却した。ベンゼンチオール(79μl、0.077mmol)を徐々に混ぜて混合液を20分間撹拌した。‐78℃で化合物4(10mg、0.02mmol)を徐々に添加し、15分間撹拌した。THF(4ml)を添加して5分間撹拌した後、アセトアルデヒド(43μl、0.077mmol)を徐々に添加した。20分間さらに撹拌した後、水(5ml)とジクロロメタン(5ml)を添加して層分離した。有機溶媒層を1N HCl(5ml)で洗浄し、さらにエチルアセテート(2*5ml)を用いて水溶性層を抽出した。有機溶媒層を全て合わせ水(10ml)と塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物44を得た。MS m/z 459[M+H]+
実施例45.化合物45の合成
ホルバケタールA(20mg、0.05mmol)を出発物質とし、シクロヘキサン溶媒で酢酸を硫酸を触媒として反応させて、フリーアルコールをアセチル基に変えた。得られた結果物を出発物質として、化合物12を合成した方法を用いて化合物45(19mg、95%)を得た。MS m/z 443[M+H]+
実施例46.化合物46の合成
0℃でトリエチルアミン(1ml)と化合物45(15mg、0.037mmol)を無水ジクロロメタン(10ml)に溶解した後、メタンスルホニルクロリド(8.6μl、0.11mmol)を添加して室温で1時間撹拌した。反応液は水(20ml)とジクロロメタン(50ml)を用いて層分離し、有機溶媒層は水と塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥した。減圧蒸留した後、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物46(20mg、94%)を得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.56(s,3H)1.62(s,3H)1.69(s,3H)1.73(s,3H),1.78(s,3H),1.90(s,3H),1.98‐2.05(m,11H),2.46(brd,1H),4.44(br s,2H),4.55‐4.70(d,2H),4.76‐4.80(m,1H),5.07‐5.11(m,1H),5.25(s,1H),5.29(s,1H),5.68(br s,1H),5.69(br s,1H)。MS m/z 521[M+H]+
実施例47.化合物47の合成
化合物46(15mg、0.026mmol)をTHF(10ml)に溶解した後、0℃に温度を下げた。ヒスタミン(59mg、0.53mmol)を添加して80℃で7時間撹拌した。エチルアセテート(50ml)と水(3*10ml)を用いて層分離し、Na2SO4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物47を得た。MS m/z 536[M+H]+
実施例48.化合物48の合成
ホルバケタールA(5mg、0.01mmol)とトリエチルアミン(1ml)をジクロロメタンに溶解した後、2‐クロロ‐2,2‐ジフェニルアセチルクロリド(100mg、0.37mmol)を入れて室温で10時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物48を得た。MS m/z 627[M+H]+
実施例49.化合物49の合成
0℃でホルバケタールA(10mg、0.025mmol)とトリエチルアミン(1ml)を無水ジクロロメタン(10ml)に混ぜた後、2‐カルボメトキシ‐3‐チオフェンスルホニルクロリド(100mg、0.41mmol)を添加して室温で12時間撹拌した。水(20ml)とジクロロメタン(50ml)を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物49(13mg、89%)を得た。MS m/z 603[M+H]+
実施例50.化合物50の合成
化合物49(10mg、0.016mmol)とジオキサン(10ml)に溶解しているリチウムヒドロキシド(1N、10μl)を混ぜた後、室温で1時間撹拌した。2N 塩酸水溶液を用いて酸化させた後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物50を得た。MS m/z 589[M+H]+
実施例51.化合物51の合成
‐20℃でホルバケタールA(10mg、0.025mmol)とトリエチルアミン(1ml)を無水ジクロロメタン(10ml)に混ぜた後、無水トリフリック(triflic anhydride)(0.015ml、0.088mmol)を添加して30分間撹拌した。ジクロロメタン(20ml)に希釈して冷却した1N 塩酸水溶液とNaHCO3、塩水、水を用いて洗浄した。有機溶媒層を分離した後、Na2SO4で乾燥して減圧蒸留して得た残留物をDIPEA(1ml)とTHF(10ml)に混ぜて0℃でチオモルホリン(200mg)を添加した。4時間撹拌した後、エチルアセテート(100ml)と水(3*10ml)を用いて層分離し、有機溶媒層をNa2SO4を用いて乾燥してシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物51(8mg、71%)を得た。MS m/z 484[M+H]+
実施例52.化合物52の合成
0℃でホルバケタールA(20mg、0.050mmol)をトリエチルアミン(1ml)とともに無水ジクロロメタン(10ml)に入れてジフェニルアセチルクロリド(100mg、0.43mmol)と反応させて10時間撹拌した。水(20ml)とジクロロメタン(30ml)を用いて層分離した後、塩水と水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥した後、減圧蒸留してシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物52を得た。MS m/z 593[M+H]+
実施例53.化合物53の合成
NaBH4(1mg、0.033mmol)をホルバケタールA(10mg、0.025mmol)とメタノール(20ml)に0℃で混ぜた。反応液を4時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して残った残留物をジクロロメタン(3*20ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥して減圧蒸留した。シリカカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、化合物53を得た。MS m/z 403[M+H]+
実施例54.化合物54の合成
0℃でホルバケタールA(12mg、0.03mmol)と四臭化炭素(20mg、0.36mmol)をピリジン(0.5ml)とともに無水ジクロロメタン(5ml)でトリエチルホスフェート(12μl、0.075mmol)を混ぜて9時間室温で反応させた。反応液を10%HClと飽和NaHCO3水溶液を用いて洗浄し、水とジクロロメタンを用いて層分離し、有機溶媒層をNa2SO4を用いて乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物54を得た(10mg、63%)MS m/z 534[M+H]+
実施例55.化合物55の合成
化合物54(9mg、0.016mmol)を2,4,6‐コリジン(25μl)とブロモトリメチルシラン(25μl、0.16mmol)とともに無水ジクロロメタン(3ml)に0℃で反応させた。室温で15時間反応させた後、溶媒を除去し、残留物を2N NaOH(0.8ml)と室温で4時間反応させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて化合物55を得た(7mg、74%)。MS m/z 555[M+H]+
実施例56.化合物56の合成
0℃でホルバケタールA(20mg、0.05mmol)とTHF SO3ピリジン(pyridine)複合体(20mg、0.13mmol)を徐々に混ぜた。室温で1時間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物56を得た。MS m/z 517[M+H]+
実施例57.化合物57の合成
0℃でホルバケタールA(15mg、0.037mmol)とトリエチルアミン(1ml)を無水ジクロロメタン(10ml)に混ぜた後、メタンスルホニルクロリド(8.6μl、0.11mmol)を添加して室温で1時間撹拌した。水(20ml)とジクロロメタン(20ml)を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物57を得た。MS m/z 477[M+H]+
実施例58.化合物58の合成
ホルバケタールA(10mg、0.025mmol)とHg(OAC)3を入れてTHF(5ml)と水(1ml)の混合溶媒で2時間反応させた。THFを減圧蒸留して除去し、水(5ml)を入れた後、NaOH(20mg)、NaBH4(10mg)を入れて30分間反応させた。水(10ml)とジクロロメタン(20ml)を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物58を得た。MS m/z 417[M+H]+
実施例59.化合物59の合成
ホルバケタールA(15mg、0.038mmol)と2‐チオフェンカルボニルクロリド(5.50mg、1eq)、DIEA(N,N‐diisopropylethylamine)(0.01mmol)をジクロロメタンに混合し、室温で2時間撹拌した。反応液に氷水(30ml)を注入し、エチルアセテート(2*25ml)を用いて反応を終了した。有機溶媒層を集めた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物59(16。5mg、86%)を得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.60(3H,s)1.68(3H,s)1.76(3H,s)1.78(3H,s)1.84(3H,s)2.07‐2.20(6H,m)2.56‐2.74(3H,t)4.64(1H,s),4.70‐4.88(3H,t)5.10(1H,s)5.26(1H,d)5.36(1H,s),5.77(1H,s)6.66(1H,s)7.12(1H,m)7.57(1H,d)7.81(1H,s)。MS m/z 509[M+H]+
実施例60.化合物60の合成
NaH(0.72mg、1.2eq)とホルバケタールA(10mg、0.025mmol)、2,2‐ジフルオロ臭化ベンジル(5.2mg、1eq)をTHF(5ml)に入れて0℃で4時間撹拌した。水とエチルアセテート(3*25ml)を用いて反応を終了し、得られた有機溶媒層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物60(11.1mg、85%)を得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.60(3H,s)1.68(3H,s)1.74(3H,s)1.76(3H,s)1.82(3H,s)2.04‐2.12(6H,m)2.47‐2.63(2H,t)3.92‐4.10(2H,m),4.55(2H,s)4.76(3H,t)5.09(1H,s)5.26(1H,d)5.32(1H,s),5.66(1H,s)6.64(1H,s)6.88(2H,m)7.22(1H,m)。MS m/z 525[M+H]+
実施例61.化合物61の合成
化合物61は、化合物60の合成方法と同一の方法を用いるが、2,2‐ジフルオロ臭化ベンジルの代わりに2,3,5,6‐テトラフルオロメチル‐4‐トリフルオロメタン‐臭化ベンジルを用いて91%の収率で得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3):δ1.61(3H,s)1.68(3H,s)1.75(3H,s)1.76(3H,s)1.82(3H,s)2.08‐2.11(6H,m)2.51‐2.76(3H,m)4.47(2H,s)4.53‐4.64(3H,m),4.80(1H,s)5.10(1H,s)5.27(1H,d)5.35(1H,s),5.78(1H,s)6.68(1H,d)。MS m/z 629[M+H]+
実施例62.化合物62の合成
化合物5(10mg、0.025mmol)をエタノールと水の7:3混合液(3ml)に溶解した後、NH2OHHCl(3.9mg、2.2eq)とNaOH(4.0mg、4eq)を入れて室温で2時間反応させた。反応液を氷水(30ml)に入れてエチルアセテート(2*25ml)を用いて層分離を行った。有機溶媒層を集め、NaSO4を用いて乾燥した。有機溶媒を減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物62を得た。MS m/z 427[M+H]+
実施例63.化合物63の合成
ホルバケタールアセテート(10mg、0.022mmol)をエタノールと水の7:3混合液(3ml)に溶解した後、NH2OHHCl(1.5mg、1eq)とNaOH(1.8mg、2eq)を入れて室温で2時間反応させた。反応液を氷水(30ml)に入れてエチルアセテート(2*25ml)を用いて層分離を行った。有機溶媒層を集めてNa2SO4を用いて乾燥した。有機溶媒を減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物63を得た。MS m/z 414[M+H]+
実施例64.化合物64の合成
ホルバケタールアセテート(10mg、0.022mmol)を0℃でCH2Cl2(5ml)に入れてm‐CPBA(meta‐Chloroperoxybenzoic acid)(3.9mg、1eq)をCH2Cl2(6ml)に溶解して徐々に混合した。室温で3時間反応させた後、NaHCO3飽和水溶液を添加して30分間撹拌した。CH2Cl2を用いて層分離し、有機溶媒層を乾燥した。減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物64を得た。MS m/z 457[M+H]+
実施例65.化合物65の合成
化合物38(6mg)をメタノール(2ml)に溶解させ、K2CO3(1mg)を混ぜて1時間撹拌した。反応液を濾過して濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物65を得た。1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.27(d,3H),1.50(s,3H),1.58(s,3H),1.65(s,3H),1.72(s,3H),1.80(s,3H),1.98‐2.05(m,2H),2.11(s,6H),2.61(dd,1H),2.94(br ddd,1H),3.42‐3.48(m,1H),3.78‐3.81(m,1H),4.34(br s,2H),4.71‐4.81(m,1H),5.03‐5.12(m,1H),5.27(d,1H),5.52(s,1H),5.70(br s,1H)7.22‐7.31(m,5H)。MS m/z 509[M+H]+
実施例66.化合物66の合成
実施例67.化合物67の合成
ホルバケタールアセテート(20mg、0.045mmol)をTHF(4ml)に溶解し、窒素条件で‐78℃に温度を下げてL‐セレクトリド(1.0M in THF、0.07ml)を混合した。反応液を‐78℃で30分間撹拌した後、室温に温度を上げた。反応液に10%NaOH水溶液を入れた後、有機溶媒層を分離した。水溶液層をエチルアセテート(3ml*5)で層分離し、分離した有機溶媒層を集めて無水Na2SO4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物67を得た。MS m/z 401[M+H]+
実施例68.化合物68の合成
シアン化銅(50mg、0.56mmol)をジエチルエーテル(10ml)に溶解した後、‐10℃でMeLi(1.6M in diethyl ether、23mg、1.12mol)を混ぜて1時間撹拌した。化合物43(15mg、0.033mmol)を追加して3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて層分離した後、有機溶媒層を乾燥してシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物68を得た。MS m/z 415[M+H]+
実施例69.化合物69の合成
化合物37(6mg、0.012mmol)とCs2CO3(50mg)をDMF(5ml)に混合した後、フェニルピペラジン(1ml、12.19mmol)とともに80℃で6時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物69(3mg、65%)を得た。MS m/z 452[M+H]+
実施例70.化合物70の合成
化合物37(6mg、0.012mmol)とCs2CO3(50mg)をイソプロピルアミン(5ml、12.19mmol)に混合した後、加熱して6時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物70を得た。MS m/z 440[M+H]+
実施例71.化合物71の合成
0℃でホルバケタール(20mg、0.05mmol)とα‐D‐グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート(82mg、0.125mmol)と分子体(0.5g)をジクロロメタンに混ぜた後、シルバートリプレット(10mg、0.03mmol)を徐々に混ぜた。室温で8時間撹拌した後、フィルターで濾過して水で洗浄した後、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物71を得た。MS m/z 561[M+H]+
実施例72.化合物72の合成
室温でホルバケタール(10mg、0.025mmol)とDCC(N,N´‐dicyclohexylcarbodiimide)(6.18mg、0.030mmol)とN‐boc proline(0.62mg、0.025mmol)をジクロロメタン(5ml)に触媒の機能をする4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)を入れてエステル構造が完了するまで撹拌した。N,N‐ジシクロヘキシル尿素を水(3*30ml)と5%酢酸(3*30ml)を用いて洗浄し、また水(3*30ml)を用いて洗浄した後、無水NaSO4を用いて乾燥した。溶媒を除去し、減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物72を得た。MS m/z 596[M+H]+
下記化合物(化合物73‐81)は、Phorbas海綿から下記の過程を経て分離精製した。海綿を凍結乾燥した後、乾燥重量500gをメタノールとCH2Cl21:1混合溶液で抽出した。抽出液は水とCH2Cl2を用いて層分離した。有機溶媒層を90%メタノール水溶液とn‐ヘキサンを用いて層分離した。90%メタノール水溶液階を逆相シリカカラムクロマトグラフィーを用いて分化した。以下、実施例の具体的な分離条件は下記の表のとおりである。
実施例73.化合物73
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.29(s,6H),1.75(s,3H),1.76(s,3H)1.81(s,3H),1.87(m,1H),2.04(m,1H),2.43(m,1H),2.57(s,1H),2.59(s,1H),2.77(s,1H),4.06(s,2H),4.49(m,1H),4.75(s,1H),5.27(d,1H),5.29(s,1H),5.54(s,1H),5.61(d,1H),5.66(d,1H),6.70(m,1H):MS m/z 431[M+H]+
実施例74.化合物74
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.14(s,3H),1.17(s,3H),1.40(d,1H),1.76(s,3H),1.78(m,1H),1.81(s,3H),1.82(s,3H),1.87(m,1H),2.05(m,1H),2.08(m,1H),2.19(m,1H),2.33(m,1H),2.44(m,1H),2.58(m,1H),2.59(m,1H),3.27(m,1H),4.07(s,2H),4.51(m,1H),4.77(m,1H),5.28(d,1H),5.30(s,1H),5.55(s,1H),6.71(m,1H);MS m/z 433[M+H]+
実施例75.化合物75
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.11(s,1H),1.18(s,1H),1.29(s,1H),1.44(m,1H),1.51(s,1H),1.67(s,1H),1.69(s,1H),1.76(s,1H),1.81(s,1H),1.83(m,1H),2.01(s,1H),2.02(s,1H),2.44(m,1H),2.59(m,1H),2.61(s,1H),2.63(s,1H),4.00(s,1H),4.08(m,2H),4.49(m,1H),5.24(s,1H),5.51(s,1H),6.66(m,1H);MS m/z 415[M+H]+
実施例76.化合物76
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.07(s,3H),1.08(s,3H)1.76(s,3H),1.80(s,3H),1.82(s,3H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.03(s,1H),2.04(m,1H),2.28(m,2H),2.44(m,1H),2.59(m,1H),2.60(s,1H),2.67(m,2H),4.05(s,1H),4.08(s,2H),4.50(m,1H),4.74(m,1H),5.24(m,1H),5.30(s,1H),5.54(s,1H),6.71(m,1H);MS m/z 415[M+H]+
実施例77.化合物77
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.27(s,6H),1.75(s,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),1.86(m,1H),2.04(m,1H),2.43(m,1H),2.57(m,1H),2.58(m,1H),2.75(d,1H),4.06(br,2H),4.49(m,1H),4.75(m,1H),5.27(d,1H),5.29(s,1H),5.53(s,1H),5.60(m,1H),5.66(m,1H),6.09(m,1H);MS m/z 415[M+H]+
実施例78.化合物78
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.27(s,6H),1.75(s,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),1.86(m,1H),2.04(m,1H),2.43(m,1H),2.57(m,1H),2.58(m,1H),2.75(d,1H),4.49(m,1H),4.60(m,2H),4.75(m,1H),5.27(d,1H),5.29(s,1H),5.59(s,1H),5.60(m,1H),5.66(m,1H),6.09(m,1H);MS m/z 457[M+H]+
実施例79.化合物79
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.76(s,3H),1.80(s,3H),1.82(s,3H),1.86(s,3H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.03(s,1H),2.04(m,1H),2.34(t,2H),2.44(m,1H),2.59(m,1H),2.60(s,1H),2.90(s,2H),4.05(s,2H),4.08(s,2H),4.50(m,1H),4.74(m,1H),5.24(m,1H),5.30(s,1H),5.54(s,1H),5.86(d,1H),6.09(s,1H),6.71(m,1H);MS m/z 413[M+H]+
実施例80.化合物80
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.65(m,2H),1.71(s,3H),1.75(s,3H),1.79(s,3H),1.81(s,3H),1.86(m,1H),2.04(m,1H),2.11(m,2H),2.43(m,1H),2.57(m,1H),2.58(m,1H),3.99(m,1H),4.06(br,2H),4.49(m,1H),4.75(m,1H),4.82(s,1H),4.92(s,1H),5.27(d,1H),5.29(s,1H),5.53(s,1H),6.09(m,1H);MS m/z 415[M+H]+
実施例81.化合物81
1H‐NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.65(m,2H),1.71(s,3H),1.75(s,3H),1.79(s,3H),1.81(s,3H),1.86(m,1H),2.04(m,1H),2.11(m,2H),2.43(m,1H),2.57(m,1H),2.58(m,1H),3.99(m,1H),4.06(br,2H),4.49(m,1H),4.75(m,1H),4.82(s,1H),4.92(s,1H),5.27(d,1H),5.29(s,1H),5.53(s,1H),6.09(m,1H);MS m/z 415[M+H]+
実施例82:本発明による化学式Iの化合物の核受容体(NURR1)に対する活性効能検証および選択性測定
トランスフェクション検索には動物細胞株CV‐1を用いた。細胞は5%二酸化炭素が含まれた37℃の細胞培養器でDMEM培地に培養した。培地には10%ウシ胎児血清(FBS)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンが含まれた。実験の最初日にCV‐1細胞を96ウェル(well)プレート(plate)に5,000cells/wellで接種した。二日目に接種された細胞にGAL‐mNurr1を発現するプラスミド(plasmid)、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するプラスミドおよびβガラクトシダーゼ(β‐galactosidase)を発現するプラスミドをトランスフェクション試薬であるSuperfect(QIAGEN)を用いてトランスフェクションした。16時間後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解している化学式Iの化合物をトランスフェクションした細胞に濃度別に処理した。負の対照群としてはジメチルスルホキシドを最終濃度1%になるように処理した。24時間培養した後、細胞溶解試薬(lysis buffer)を用いて細胞を溶解し、ルミノメーター(luminometer)でルシフェリン(luciferin)を添加してルシフェラーゼ(luciferase)活性を測定した。βガラクトシダーゼ(β‐galactosidase)活性は、ONPG試薬を添加した後、ELISAリーダー(ELISA reader)で測定された。測定されたルシフェラーゼ数値をβガラクトシダーゼ活性数値で補正した。この実験の結果、CMDD‐X(図1)はNurr1に対してEC50値が70nMを示した(図2)。化合物1は28nM、化合物4は7nM、化合物7は32nM、化合物8は25nMのEC50値を示した。前記化学式Iの残りの化合物もCMDD‐Xと類似した活性値を示した。また、様々な核受容体(RXR、PPAR、PXR、CAR、ER、LRH‐1、GR、NGFI‐B、ERR、Rev‐erb、GCNF、TR、HNF4、COUP、EAR、VDR、AR、DAX‐1、TLX、VDR)に対する選択性を測定するために、同一の方法で各種核受容体に対する活性を測定した。CMDD‐Xは他の核受容体に対しては全く活性を示すことなく優れた選択性を示した(図3)。それ以外の化学式Iの化合物も他の核受容体に対して活性を示すことなく優れた選択性を示した。したがって、前記化学式Iの化合物はNurr1に対して選択的な化合物であることを立証した。
実施例83:本発明による化学式Iの化合物の核受容体(LXR)に対する活性効能検証および選択性測定
トレンスペッション検索には動物細胞株CV‐1を用いた。細胞は5%二酸化炭素が含まれた37℃の細胞培養器でDMEM培地に培養された。培地には10%ウシ胎児血清(FBS)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンが含まれた。実験の最初日にCV‐1細胞を96ウェル(well)プレート(plate)に5,000cells/wellで接種した。二日目の接種された細胞にGAL‐hLXRαまたはGAL‐hLXRβを発現するプラスミド(plasmid)、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するプラスミドおよびβガラクトシダーゼを発現するプラスミドをトランスフェクション試薬であるSuperfect(QIAGEN)を用いてトランスフェクションした。16時間後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解している化学式Iの化合物をトランスフェクションした細胞に濃度別に処理した(この際、LXRアゴニスト(agonist)であるT0901517の最終濃度は500nMにした)。負の対照群としてはジメチルスルホキシドを最終濃度1%になるように処理した。24時間培養した後、細胞溶解試薬(lysis buffer)を用いて細胞を溶解し、ルミノメーター(luminometer)でルシフェリン(luciferin)を添加してルシフェラーゼ活性を測定した。βガラクトシダーゼ活性は、ONPG試薬を添加した後、ELISAリーダー(ELISA reader)で測定された。測定されたルシフェラーゼ数値をβガラクトシダーゼ活性数値で補正した。この実験の結果、CMDD‐XはLXRに対して20nMのIC50値を示した。また、化合物1は21nM、化合物4は5nM、化合物7は11nM、化合物8は85nMのIC50値を示した。前記化学式Iの残りの化合物もCMDD‐Xと類似した拮抗活性値を示した。また、様々な核受容体(RXR、PPAR、PXR、CAR、ER、LRH‐1、GR、NGFI‐B、ERR、Rev‐erb、GCNF、TR、HNF4、COUP、EAR、VDR、AR、DAX‐1、TLX、VDR)に対する選択性を測定するために同一の方法で各種核受容体に対する拮抗活性を測定した(各核受容体に対するアゴニストのみ交替する)。CMDD‐Xは他の核受容体に対しては全く拮抗活性を示すことなく優れた選択性を示した。それ以外の化学式Iの化合物も他の核受容体に対して拮抗活性を示すことなく優れた選択性を示した。したがって、前記化学式Iの化合物はLXRに対して選択的な拮抗剤化合物であることを立証した。
実施例84:前記化学式Iの化合物の抗糖尿効能検証
本実施例では、本発明による前記化学式Iの化合物(CMDD‐Xまたは化合物7)の糖尿病予防および治療効能、検証のためにインスリン非依存性糖尿モデル動物であるBKS.Cg‐+Leprdb/+Leprdb(db/db)マウスと高脂肪飼料を摂取させた一般のマウス(C57BL/6J)を用いた。CMDD‐Xを前記疾患動物モデルに経口投与した後、投与群と対照群との糖尿関連指標を測定して糖尿病の予防および治療剤としての効能を検証した。2型糖尿動物モデルであるBKS.Cg‐+Leprdb/+Leprdb(db/db)(雄、7週令)を購入して用いた。1週間ペレット形態の一般飼料(lab‐chow)を提供して飼育環境に適応させた後、血糖と体重が同様になるように乱塊法(randomized block design)によって実験動物を18匹ずつ2群に分類した。また他の動物モデルである高脂肪飼料を摂取させた一般のマウスはC57BL/6J6週令を購入して2週間実験室環境に適応させた後、高脂肪食餌35%の脂肪食(fat diet)(重量割合、Research Diets.Co.Ltd.)を14週間摂取させた。CMDD‐Xによる糖尿病の予防および治療効能は、経口投与して観察した。負の対照群としては薬物輸送体である0.5%カルボキシメチルセルロースのみを摂取させたマウスが用いられ、db/dbマウスは4週間総28日を、高脂肪飼料を摂取させたC57BL/6Jマウスは最後の6週間を10mg/kg/dayの容量で薬物を経口投与した。投与が終了した実験動物は、解剖する前に15時間絶食させた後、眼窩静脈叢採血により採取した血液をヘパリンで処理した後1,000×g、4℃で15分間遠心分離して血漿を分離し、インスリン(insulin)、アディポネクチン濃度を測定するために分析を行うまで‐70℃に冷蔵保管した。膵臓組織はPBSを含む10%ホルムアルデヒド溶液で固定させた。残りの臓器組織は摘出直後に液体窒素に急速冷却させた後、‐70℃に保管して分析した。対照群と投与群に対してT‐検定を行って有意差が5%未満(P<0.05)である時に推計的有意性を有すると判断した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐Xまたは化合物7)の血糖降下効能を測定するために、実験を終了する前に、食後および15時間空腹後にdb/dbマウスの尾静脈から採血した後、グルコースオキシダーゼ方法を用いて血糖を測定した。飼料を摂取した後、CMDD‐X投与群の血糖は、対照群に比べて投与群が23.6%低く、空腹時の血糖は約26.3%減少した(図4)。化合物7の投与群は飼料摂取後と空腹時の血糖がそれぞれ27%と28%を示す。
CMDD‐X(または化合物7)を4週間経口投与したdb/dbマウスの眼窩静脈で得た血漿のインスリンおよびアディポネクチン濃度は、ELISAキットを用いて測定した。対照群とCMDD‐X投与群の血漿インスリンの濃度は図5のとおりである。CMDD‐X投与群のインスリン血中濃度が対照群に対して70%と大きく減少した。化合物7の投与群のインスリン血中濃度も対照群に対して73%と大きく減少した。CMDD‐X投与群の糖尿の改善を確認することができる分子指標であるアディポネクチンの全体量が有意性のある増加を示した(p<0.05以下、図6)。さらに実質的な生理的機能を行うアディポネクチン重合体も推計的有意性のある増加を示した(p<0.01以下、図7)。したがって、CMDD‐Xおよび化合物7は、インスリン調節および血糖降下に優れた効能を有することが立証された。
実験終了日に15時間の絶食させた後、ブドウ糖溶液を体重kg当たり1gずつ腹腔内に投与し、それぞれ時間の経過に応じてdb/dbマウスの尾採血により血液を収集した。CMDD‐X投与群と対照群の時間別の血糖を測定した結果は図8のとおりである。実験結果、CMDD‐X投与群の血糖レベルは、糖を投与した45分前後に上昇してから120分になったときに有意的に減少した。反面、対照群は、120分になっても血糖がブドウ糖投与前のレベルに回復しなかった。CMDD‐X投与群のインスリン抵抗性テスト(3unit/kg)の結果は図9のとおりである。インスリンを投与した後、40分にわたってCMDD‐X投与群の血糖が対照群に比べて有意的に減少し、対照群に比べて血糖が非常に効果的に減少する傾向を示した。CMDD‐X投与群の最終血糖は、対照群に対して57%の減少を示した。化合物7の投与群の最終血糖は、対照群に対して58%の減少を示した。
db/dbマウスと同様な方法で高脂肪食餌によって糖尿が誘導された疾患動物も実験終了日に15時間絶食させた後、ブドウ糖溶液を体重kg当たり1gずつ腹腔内に投与し、それぞれ時間の経過に応じてマウス尾採血により血液を収集した。CMDD‐X投与群と対照群の時間別の血糖レベルを観察した結果は図10のとおりである。実験結果、CMDD‐X投与群の血糖が対照群に比べてより速く回復することを示した。同様に、CMDD‐X投与群のインスリン抵抗性テスト(1unit/kg)結果は図11のとおりである。インスリンを投与した後、40分にわたって投与群の血糖が対照群に比べて有意的に減少し、対照群に比べて血糖が速く減少してから速く回復することを確認した。化合物7を投与した場合にも類似した効能を示した。
作用機序を究明するために遺伝子発現分析を行った。遺伝子分析はマイクロアレイ(micro‐array)とQ‐RT PCR法を用いた。CMDD‐X(または化合物7)を摂取させたマウスでは解糖作用(glycolysis)バイオマーカーであるGykが1.3倍増加し、分解されたブドウ糖を用いて脂肪酸を合成する遺伝子であるLXR、SREBP1cおよびSCD1遺伝子の発現が大きく増加した(図12)。このように新たに生成された脂肪を燃焼して熱として放出する遺伝子であるPPARαとUCPの発現が増加した(図13)。したがって、CMDD‐Xは、アディポネクチンを増加させることでブドウ糖を分解して脂肪に変え、これをまた分解して熱として放出することにより抗糖尿効能を示した。化合物7を摂取させたマウスも同様な作用機序を示した。
実施例85:本発明による化学式Iの化合物の糖尿合併症である腎不全症に対する効能検証
糖尿合併症である腎不全症の治療効能を検証するためにdb/db疾患動物モデルを用いた。8週令であるdb/dbマウスに4週間前記化学式Iの化合物(CMDD‐Xまたは化合物7)を10mg/kg/dayの容量で経口投与した後、腎不全症の治療マーカーである血中尿素窒素量を測定した。CMDD‐X投与群の結果は図14に示した。化合物7はCMDD‐Xより若干優れた効能を示した。したがって、前記化学式Iの化合物は、糖尿合併症である腎不全症に対しても優れた効能を示す。
実施例86:本発明による化学式Iの化合物の脂肪肝治療効能検証
本実施例では、本発明による前記化合物の脂肪肝の予防および治療効能検証のために薬物による脂肪肝発病モデル、高脂肪による脂肪肝発病モデル、MCD(methione‐deficient diet)による脂肪肝発病モデルを用いた。一般飼料(chow diet)を摂取させたマウスに核受容体LXRアゴニスト(agonist、T0901317)を同時に投与して脂肪肝を誘導した後、前記化学式Iの化合物による脂肪肝の予防および治療効能を検証した。CMDD‐X(または化合物7)を疾患動物モデルに経口投与した後、投与群と対照群との脂肪肝関連指標を測定して脂肪肝の予防および治療効能を検証した。負の対照群としては薬物輸送体である0.75%カルボキシメチルセルロースのみを摂取させたマウスが用いられた。まず一般飼料を摂取させたC57BL/6JのマウスにLXRアゴニスト(agonist)[T0901317(10mg/kg)]を5日間、一日1回経口投与して脂肪肝発病を誘導した。また、前記化学式Iの化合物(CMDD‐Xまたは化合物7、10mg/kg)をLXRアゴニストと同時に投与して脂肪肝の発病予防および治療効能を検証した。C57BL/6Jのマウスに35%高脂肪飼料を8週間摂取させて脂肪肝を誘導した後、高脂肪食とともにCMDD‐X(または化合物7)を10mg/kg/dayの容量で6週間経口投与した。ob/ob動物モデルにMCD dietを4週間摂取させて脂肪肝を誘導しながら、前記化学式Iの化合物(CMDD‐Xまたは化合物7、10mg/kg)を同時に経口投与して脂肪肝の発病予防および治療効能を検証した。分析結果、薬物による脂肪肝発病モデル、高脂肪による脂肪肝発病モデル、MCDによる脂肪肝発病モデル全てにおいて肝への脂肪吸収を抑制した。それだけでなく、肝における脂肪酸生合成を抑制し、蓄積された脂肪酸を分解して熱として放出することで血中LDLが減少し、肝機能が大きく改善した。これは、肝機能のバイオマーカーであるALTの減少と炎症サイトカインであるMCP‐1およびTNFaの減少を示した(図15〜図19)。また、化合物7を投与した場合にもCMDD‐X投与群と類似した効果が現われた。
実施例87:本発明による化学式Iの化合物の抗動脈硬化症効能検証
本実施例では、本発明による前記化学式Iの化合物(例:CMDD‐X、化合物7)の抗動脈硬化症効能を検定するためにLPSによって活性化されたRaw264.7マクロファージとTNF‐αによって活性化されたHUVEC内皮細胞を用いた。Raw264.7のマクロファージは5%二酸化炭素が含まれた37℃の細胞培養器でDMEM培地に培養された。培地には10%ウシ胎児血清(FBS)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンが含まれた。化合物処理する一日前にraw264.7の細胞を6ウェル(well)プレート(plate)に50,000cells/wellで接種し、翌日、化合物CMDD‐Xを濃度別に1時間前処理した後、100ng/mlのLPSを24時間処理してqRT‐PCRを行った。TNF‐αとIL‐6は動脈硬化症の発病に係るサイトカインであり、マクロファージで主に生成されて炎症反応を誘発して白血球を誘導し、動脈硬化症を進行させる。化合物CMDD‐Xの濃度が増加するに伴いTNF‐αとIL‐6の遺伝子の発現が有意的に減少した(図20、図21)。また、化合物CMDD‐Xを処理した培地でELISA(Enzyme‐linked immunosorbent assay)実験を行った。前記結果と同様に、IL‐6の分泌が有意的に減少する結果を得た(図22)。また、化合物7を投与した場合にもCMDD‐X投与群と類似した効果が現われた。
前記実験で処理したraw264.7のマクロファージの培地内の一酸化窒素(Nitric oxide;NO)の濃度を測定した。NOは動脈硬化症が進行した損傷部位に存在するマクロファージや泡沫細胞で生成されるが、これは血液内で酸化的ストレスを誘発してoxLDLの生成を誘発し、動脈硬化症進行部位の破裂に係る。また、従来報告されたiNOSおよびapoE欠損マウス結果からiNOSが生成するNOは動脈硬化症の発病と進行に重要因子として作用することが分かる(Detmers PA et al.,J Immunol.2000.,3430‐3435)。NO assay結果、化合物CMDD‐Xの濃度が増加するにつれてNOの発現が有意的に減少する結果を得た(図23)。前記化合物CMDD‐XによってiNOSの発現が調節されるかを確認するために化合物を1時間前処理した後、8時間100ng/mlのLPSで活性化されたRaw264.7マクロファージからウェスタンブロット(western blotting)を行った。その結果、LPSによって増加したiNOSの発現が化合物CMDD‐Xによって減少した(図24)。また、化合物7を投与した場合にもCMDD‐X投与群と類似した効果が現われた。
MCP‐1は動脈硬化症に重要に係るサイトカインであり、内皮細胞で生成されて炎症部位への単核球誘導を促進して動脈硬化症の初期病変形成に寄与する(Gerszten RE et al、NATURE、1999、718‐723)。HUVEC内皮細胞は5%二酸化炭素が含まれた37℃の細胞培養器でEGM‐2培地に培養された。化合物CMDD‐X処理一日前にHUVEC内皮細胞を6ウェル(well)プレート(plate)に30,000cells/wellで接種し、翌日、化合物CMDD‐Xを濃度別に1時間前処理した後、10ng/mlのTNF‐αを6時間処理してqRT‐PCRを行った。qRT‐PCRの結果、化合物CMDD‐Xの濃度が増加するにつれてMCP‐1遺伝子の発現が有意的に減少した(図25)。また、化合物7を投与した場合にもCMDD‐X投与群と類似した効果が現われた。
動脈硬化症のまた他の重要な因子であるVCAM‐1は、動脈硬化症の発病初期に単核球の内皮細胞への付着を媒介し、病変の周縁に発現して病変の拡張に係る(Nakashima Y et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,842‐851)。前記化合物CMDD‐XがHUVEC内皮細胞で細胞間接着分子遺伝子(VCAM‐1)の発現とタンパク質の発現に及ぼす効能を前記実験のような方法で試料を得て、qRT‐PCRとWestern実験を行った。その結果、VCAM‐1の発現は前記化合物CMDD‐Xによって有意的に減少し、VCAM‐1タンパク質発現もまた有意的に減少した(図26、図27)。
実施例88:本発明による化学式Iの化合物のパーキンソン病治療効能検証
本実施例では、神経変性疾患の一つであるパーキンソン病において、本発明による前記化学式Iの化合物のパーキンソン病の予防および治療効能検証のためにMPTP(1‐メチル‐4‐フェニル‐1,2,3,6‐テトラヒドロピリジン)を投与したマウスを用いた。パーキンソン病が誘発された疾患モデルに前記化学式Iの化合物(CMDD‐Xまたは化合物7)を投与した後、マウスの運動能力を測定してパーキンソン病の予防および治療効能を検証した。C57BL/6のマウス(雄、12週令)を用いた。1週間ペレット形態の一般飼料を提供しながら飼育環境に適応させた後、体重が同様になるように5匹ずつ3群に分類した。MPTPを投与する前に、前記化合物CMDD‐Xを5mg/kgの濃度で鼻腔投与した。3時間後、MPTP排出抑制剤であるプロベネシド(Probenecid)を250mg/kgの濃度でマウスの腹腔内に投与し、25mg/kgのMPTPを2時間後に腹腔投与した。1日に1回投与して総5日間投与し、3日後にマウスの運動能力をロータロッド(Rotarod)を用いて測定した。運動能力の測定は、所定の速度で回転する棒上に乗せられたマウスが底部に落ちずに棒上で存在する時間を測定した。最大180秒の時間を与え、次第に速度を高め、休む時間を同様に付与した。実験結果、前記化合物CMDD‐Xを処理したグループの運動能力は正常マウスに類似したレベルに回復した(図28)。化合物7の場合にもCMDD‐Xと同一の結果が現われた。したがって、前記化合物CMDD‐Xと化合物7はパーキンソン病および神経変性疾患の予防および治療に対して優れた効能を示した。
実施例89.本発明の化学式Iの化合物を有効成分とする製剤製造
本発明の前記化学式Iの化合物(例:CMDD‐X、化合物7)はヒトを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することができる。前記化合物の利用は特定の製剤に限定されず、経口投与剤、点滴液剤、錠剤、粉剤、液剤、座薬、外用剤、貼付剤、静脈注射液、散剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、懸濁剤、液剤、アンプル、注射液などに調剤することができ、その他に何れの形状の医薬品にも応用することができる。
製造例1:錠剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で錠剤を製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)10mg
乳糖95mg
ヒドロキシプロピルセルロース3mg
カルシウムカルボキシメチルセルロース8mg
ステアリン酸マグネシウム0.5mg
製造例2:散剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で散剤を製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)15mg
乳糖20mg
デンプン15mg
ステアリン酸マグネシウム適量
製造例3.カプセル剤の製造
下記成分を混合して通常の方法でハードカブセルを製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)20mg
乳糖30mg
デンプン25mg
タルク2mg
ステアリン酸マグネシウム適量
製造例4.ソフトカプセル剤の製造
下記成分を混合して通常の方法でソフトカプセルの内容物を準備した。1つのカプセル当たりに、ゼラチン132mg、濃グリセリン50mg、70%ジソルビトール液6mg、および着香剤としてエチルバニリン適量、コーティング基剤としてカルナウバロウを用いて通常の方法でソフトカプセルを製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)20mg
ポリエチレングリコール400 400mg
濃グリセリン50mg
精製水35mg
製造例5.懸濁剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で懸濁剤を製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)15mg
異性化糖10g
砂糖25mg
カルシウムカルボキシメチルセルロース50mg
レモンフレーバー適量
精製水を用いて総製造容量を100mlに合わせる。
製造例6.注射剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で1つのアンプル当たり(2ml)下記の成分含量で製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)10mg
マンニトール180mg
注射用滅菌蒸留水2974mg
第二リン酸ナトリウム26mg
製造例7.軟膏剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で軟膏剤(例示1〜3)を製造した。
[例示1]
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)0.5wt%
白色ペトロラタム70wt%
鉱油5wt%
ポリオキシルステアリルエーテル5wt%
ポリエチレングリコール(例:PEG400またはUSP)19.2wt%
ブチルヒドロキシアニソール0.3wt%
[例示2]
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)0.5wt%
白色ペトロラタム70wt%
鉱油5wt%
ポリオキシルステアリルエーテル5wt%
ポリエチレングリコール(例:PEG400またはUSP)19.2wt%
ブチルヒドロキシアニソール0.2wt%
パラベン(例:メチルパラベンまたはプロピルパラベン)0.1wt%
[例示3]
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)0.01〜2wt%
白色ペトロラタム30〜75wt%
鉱油2〜10wt%
ポリオキシルステアリルエーテル0.3〜10wt%
ポリエチレングリコール(例:PEG400またはUSP)2〜45wt%
ブチルヒドロキシアニソール0wt%または0.002〜2.5wt%
パラベン(例:メチルパラベンまたはプロピルパラベン)0wt%または0.01〜1.5wt%
製造例8.クリーム剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で外部局所用クリーム剤(例示1〜2)を製造した。
[例示1]
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)0.1wt%
白色ペトロラタム40wt%
鉱油11wt%
ポリオキシルステアリルエーテル8.5wt%
プロピレングリコール18wt%
ブチルヒドロキシアニソール0.02wt%
精製水適量(22.38wt%)
[例示2]
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)0.01〜3wt%
白色ペトロラタム30〜75wt%
鉱油2〜10wt%
ポリオキシルステアリルエーテル0.3〜10wt%
プロピレングリコール0.3〜45wt%
ブチルヒドロキシアニソール0.002〜2.5wt%
パラベン(例:メチルパラベンまたはプロピルパラベン)0.01〜3.5wt%
精製水適量(2〜30wt%)
製造例9.飲料の製造
下記成分に精製水を適量混合して通常の方法で総100mlになるように飲料を製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)2mg
クエン酸9g
白糖9g
ブドウ糖2.8g
DL‐リンゴ酸0.25g
精製水適量
製造例10.食品の製造
10‐1.料理用調味料の製造
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)を0.001〜0.2重量部として健康増進用の料理用調味料を製造した。
10‐2.粉食の製造
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)を0.001〜0.2重量部で小麦粉に添加し、これを用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカーおよび麺類を製造して健康増進用食品を製造した。
10‐3.乳製品(dairy products)の製造
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)を0.001〜0.2重量部で牛乳に添加し、前記牛乳を用いてバター、アイスクリーム、粉ミルクおよび離乳食のような様々な乳製品を製造した。
10‐4.ジュースの製造
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)を0.001〜0.2重量部でトマト、ニンジンなどの野菜や、リンゴ、ブドウ、オレンジ、パイナップルなどの果物ジュース1,000mlに添加して健康増進用ジュースを製造した。
製造例11.動物飼料の製造
下記成分を混合して通常の方法で動物用飼料1kgを製造した。
前記化学式Iの化合物(CMDD‐X、化合物7)0.1g
カゼイン200g
トウモロコシデンプン(cornstarch)400g
ジェトロース(dyetrose)130g
砂糖100g
セロース50g
大豆油(soybean oil)70g
抗酸化剤(例:t‐butylhydroquinone)0.02g
無機物(例:salt mix)35g
ビタミン(例:vitamin mix)10g
L‐シスチン(L‐cystine)3g
重酒石酸コリン(Choline bitartrate)2g
本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、優れたNurr1活性により、血糖を調節および維持し、インスリン非依存性糖尿病を治療し、これによる合併症の発病を予防することができる。また、糖代謝に係るホルモンの調節によりインスリン感受性を向上させ、膵臓の機能を保護することで空腹時血糖を調節し、糖尿合併症(足部潰瘍症および腎不全症)の発病を予防することができ、糖尿病および糖尿合併症(足部潰瘍症および腎不全症)の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制する効果に優れ、肥満の改善、予防および治療に有用である。
また、本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、悪玉コレステロール(LDL)を減少させ、マクロファージと内皮細胞由来の炎症性サイトカインと信号機序タンパク質および肝における脂質生合成酵素の発現を抑制させることができ、単独でまたは現在まで開発された従来のLXRアゴニスト(agonists)との複合製剤形態で、高脂血症、動脈硬化症などの心血管系疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、Nurr1を活性化させる本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、単独でパーキンソン病、躁鬱病、精神***症のような脳疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Iのセスタテルペン化合物は、従来のLXRアゴニスト(agonists)との複合製剤として、アルツハイマー病の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
Claims (40)
- ZはOまたはSであり;
mは、1〜5の整数であり;
前記R1およびR21のヘテロアリール、R2、R3、R5、R7およびR8のアルキル、アリール、ヘテロアリール、R4、R6、R9、R22〜R25およびR31のアルキル、R11およびR12のヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、R13、R15、R16、R19、R20、R´およびR´´のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、R14のアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、R17およびR32〜R35のアリール、アルキル、R18のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、R26のアルキル、アリール、アルキルジアリールシリルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、R27のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R28のアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、R29のアルキル、アルキルカルボニル、アリールは、それぞれ、(C1‐C8)アルキル、ハロゲン、(C6‐C20)アリール、(C6‐C20)アル(C1‐C8)アルキル、ハロ(C1‐C8)アルキル、シアノ、ニトロ、(C1‐C8)アルコキシ、(C6‐C20)アリールオキシ、(C1‐C8)アルキルチオ、(C6‐C20)アリールチオ、アミノ、モノまたはジ(C1‐C8)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6‐C20)アリールアミノ、(C1‐C8)アルキル(C6‐C20)アリールアミノ、(C1‐C8)アルキルカルボニル、(C6‐C20)アリールカルボニル、(C1‐C8)アルコキシカルボニル、(C6‐C20)アリールオキシカルボニル、(C2‐C20)ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。] -
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および治療用の薬学的組成物。
- 前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびLXRアゴニスト(agonist)を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
- 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
- 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神***症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびLXRアゴニスト(agonist)を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物。
- 前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることを特徴とする、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、Nurr1活性化による疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、LXR抑制活性による疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
- 前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項16に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項16に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項16に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびLXRアゴニスト(agonist)を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
- 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)または動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項20に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることを特徴とする、請求項20に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
- 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神***症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項23に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびLXRアゴニスト(agonist)を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
- 前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることを特徴とする、請求項25に記載の機能性食品および飲料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または化粧品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、肥満の予防および改善用の機能性化粧品組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、Nurr1活性化による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、LXR抑制活性による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および改善用の機能性飼料組成物。
- 前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項30に記載の機能性飼料組成物。
- 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項30に記載の機能性飼料組成物。
- 前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項30に記載の機能性飼料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびLXRアゴニスト(agonist)を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物。
- 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)または動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項34に記載の機能性飼料組成物。
- 前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることを特徴とする、請求項34に記載の機能性飼料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物。
- 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神***症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項37に記載の機能性飼料組成物。
- 請求項1に記載の化学式Iで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびLXRアゴニスト(agonist)を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および改善用の機能性飼料組成物。
- 前記LXRアゴニスト(agonist)は、N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐N‐[4‐[2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシ‐1‐(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]‐ベンゼンスルホンアミド(T0901317)または3‐[3‐[[[2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2,2‐ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ]ベンゼン酢酸(GW3965)であることを特徴とする、請求項39に記載の機能性飼料組成物。
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