KR102482984B1 - 베타-펠토보이키놀산을 포함하는 폐섬유화증 및 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
베타-펠토보이키놀산을 포함하는 폐섬유화증 및 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 노루오줌으로부터 분리된 베타-펠토보이키놀산의 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 치료 용도에 대한 것이다. 본 발명의 베타-펠토보이키놀산은 천연물 유래 성분으로 인체에 독성이 없어 안전하다. 또한, 본 발명의 베타-펠토보이키놀산은 EMT (epithelial-mesenchymal transition)를 억제하고, 섬유화 관련 단백질의 발현을 억제하며, 인간기관지상피 세포에서 염증성 사이토카인을 억제할 수 있어, 폐섬유증 및 미세먼지 관련 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 노루오줌으로부터 분리된 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)의 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 치료 용도에 대한 것이다.
폐섬유화 (pulmonary fibrosis) 또는 특발성 폐섬유화 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)는 폐포벽에 결합조직, 특히 콜라겐이 과도하게 참착되는 폐 간질의 섬유화를 특징으로 하는 원인 불명의 질환이다. 폐섬유화증은 서서히 진행하는 폐 기능 저하로 인해 호흡부전으로 진행하여 진단 이후 평균 생존기간이 2-3년 이내인 치명적인 질환이다. 폐섬유화의 유병률은 보고마다 차이가 있으나, 인구 10만 명 중 2-29명으로 알려져 있으며, 국내에서는 희귀 난치성 질환으로 지정되어 있다. 또한, 방사선 치료는 유방암 및 폐암 등 다양한 흉부암에 사용되어오고 있는데, 폐 장기에 방사선 치료를 받는 전체 환자들의 약 70 - 80% 정도가 경증 혹은 중증도의 폐 장기 부작용이 발생한다. 그 대표적인 부작용의 하나가 폐섬유화인데, 폐섬유화는 폐의 기능 소실을 가져와 환자의 폐활량을 감소시켜 삶의 질에 부정적 영향을 미치게며 심한 경우 사망에 이르게 한다. 폐섬유화의 원인으로는 폐 손상, 독성 물질 또는 미세먼지나 초미세먼지 등의 독성 환경에의 노출, 항암제, 자가면역질환, 또는 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia) 등 다양하다(Proc Am Thorac Soc 2006, 3:285-92; Am J Respir Crit Care Med 2002, 165:277-304). 폐섬유화증의 기본적인 조직학적 변화는 폐포 중격에 세포의 침윤, 부종, 삼출 등의 염증성변화와 콜라겐, 프로테오글라이칸(proteoglycan), 피브로넥틴(fibronectin),당단백과 같은 세포외 기질(extracellular matrix)의 침윤, 섬유화 등에 의한 폐실질의 파괴이다(Am J Respir Crit Care Med 2002, 165:277-304; N Engl J Med 2001, 345:517-25). 과거에는 폐섬유화의 병인을 염증으로 보고 항염증치료를 시도하였으나, 실제 그 효과는 미미하였고(Annals of Internal Medicine 2001, 134:136-51; Chest 1996, 110:1058-67), 그래서 최근에는 염증이 아닌 상피-중간엽 이행(epithelial-mesenchymal transition, EMT)이 새로운 병인 및 치료 목표로 다루어지고 있다(Annals of Internal Medicine 2001, 134:136-51; Chest 2007, 132:1311-21; The Journal of Clinical Investigation 2009, 119:213-24). 특히 E-cadherin은 EMT 초기에 N-cadherin으로 전환되면서 TGF-β 경로와 연관되어 EMT를 촉진시키고 폐섬유화증을 일으키는 것으로 알려지는 등, Vimentin과 함께 EMT의 중요한 분자로 보고되어 있으며, Snail1, Snail2(Slug) 및 Snail3가 핵 내에서 EMT 관련 전사인자로는 알려져 있다(The Journal of Clinical Investigation 2009, 119:213-24; Nat Rev Mol Cell Biol 2006, 7:131-42; Cell Biol Int 2002, 26:463-76).
이에, 본 발명의 발명자들은 노루오줌으로부터 분리된 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)이 EMT (epithelial-mesenchymal transition)를 억제하고, 섬유화 관련 단백질의 발현을 억제하며, 인간기관지상피 세포에서 염증성 사이토카인을 억제함으로써, 폐섬유증 및 미세먼지 관련 질환에 치료 효능이 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
또한, 본 발명은 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
본 발명의 베타-펠토보이키놀산은 천연물 유래 성분으로 인체에 독성이 없어 안전하다. 또한, 본 발명의 베타-펠토보이키놀산은 EMT (epithelial-mesenchymal transition)를 억제하고, 섬유화 관련 단백질의 발현을 억제하며, 인간기관지상피 세포에서 염증성 사이토카인을 억제할 수 있어, 폐섬유증 및 미세먼지 관련 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
도 1은 베타-펠토보이키놀산의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 2는 베타-펠토보이키놀산의 농도(0, 10, 20, 30, 40, 50 ㎍/mL)에 따른 A549 세포의 세포 증식율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 A549 세포에서 TGF-β1 유도 EMT에 대한 베타-펠토보이키놀산(0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)의 억제효과를 나타낸 것이다.
도 4는 TGF-β1 유도 A549 세포에서 베타-펠토보이키놀산(0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)에 의한 wound density와 cell mobility에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 5는 A549 세포에서 EMT 유발물질인 TGF-β1과 베타-펠토보이키놀산을 농도별로 처리하였을 때 세포의 migration에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 A549 세포에서 EMT 유발물질인 TGF-β1과 베타-펠토보이키놀산을 농도별로 처리하였을 때 세포의 invasion에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 7은 TGF-β1에 의해 유도된 extracellular matrix (ECM) 생성에서 베타-펠토보이키놀산 (0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)에 의한 type 1 collagen과 fibronectin의 발현억제 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 TGF-β1을 처리한 A549 세포에서 베타-펠토보이키놀산 (0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)이 Smad pathway에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 9는 인간기관지상피 세포(BEAS-2B)에서 LPS처리에 의해 증가된 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-6, IL-1β의 발현에 대한 베타-펠토보이키놀산의 억제효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 베타-펠토보이키놀산의 농도(0, 10, 20, 30, 40, 50 ㎍/mL)에 따른 A549 세포의 세포 증식율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 A549 세포에서 TGF-β1 유도 EMT에 대한 베타-펠토보이키놀산(0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)의 억제효과를 나타낸 것이다.
도 4는 TGF-β1 유도 A549 세포에서 베타-펠토보이키놀산(0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)에 의한 wound density와 cell mobility에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 5는 A549 세포에서 EMT 유발물질인 TGF-β1과 베타-펠토보이키놀산을 농도별로 처리하였을 때 세포의 migration에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 A549 세포에서 EMT 유발물질인 TGF-β1과 베타-펠토보이키놀산을 농도별로 처리하였을 때 세포의 invasion에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 7은 TGF-β1에 의해 유도된 extracellular matrix (ECM) 생성에서 베타-펠토보이키놀산 (0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)에 의한 type 1 collagen과 fibronectin의 발현억제 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 TGF-β1을 처리한 A549 세포에서 베타-펠토보이키놀산 (0, 1, 5, 10 ㎍/mL 농도)이 Smad pathway에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 9는 인간기관지상피 세포(BEAS-2B)에서 LPS처리에 의해 증가된 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-6, IL-1β의 발현에 대한 베타-펠토보이키놀산의 억제효과를 나타낸 그래프이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하에서는 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품에 관한 것이다.
상기 베타-펠토보이키놀산은 도 1에 도시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물로서, 노루오줌 (Astilbe rubra)의 에탄올 추출물로부터 용매분획하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 노루오줌 전초 에탄올 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 것일 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
상기 미세먼지 관련 질환은 미세먼지의 흡입에 의해 유도된 호흡기 질환일 수 있으며, 예를 들어, 미세먼지의 흡입에 의해 유도된 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폐섬유증은 TGF-β1에 의하여 유도된 폐섬유증일 수 있으나, 이에 제한 되지 않는다.
상기 조성물은 N-cadherin, Vimentin을 감소시키고 E-cadherin을 증가시키며, 인간상피세포의 migration과 invasion을 억제함으로써, EMT를 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 조성물은 TGF-β1 매개 Snail/Smad2/3 발현을 감소시킬 수 있어, EMT를 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 섬유화 관련 단백질, 예를 들어, COL1, Fibronectin 등의 단백질 발현 및 mRNA의 발현을 감소시켜, 섬유화를 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 인간기관지상피 세포에서 TNF-α, IL-6 및 IL-1β와 같은 염증성 사이토카인을 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양의 베타-펠토보이키놀산을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 조성물은 골관절염의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 수용자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 1일 당 0.1 ~ 10 mg/kg, 예를 들어, 1일 당 0.5 ~ 10 mg/kg, 1 ~ 10 mg/kg, 0.1 ~ 7 mg/kg, 0.1 ~ 5 mg/kg 또는 1 ~ 3 mg/kg일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가 본 발명에 따른 조성물은 상기 기술한 바와 같이 약학적 조성물로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 건강기능식품으로도 사용할 수 있다. 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스낵류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품”또는 “건강기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물 공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
상기 건강보조식품의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태 일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐섬유증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 개체에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 개체의 연령, 체중, 일반건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
상기 개체는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)의 분리
1-1. 노루오줌의 추출 및 유기용매 분획
노루오줌 전초(건조중량: 300g)를 세절한 후 에탄올로 실온에서 2회 추출(각각 24시간), 60℃에서 1회 추출(5시간)하고 추출액을 농축하였다. 얻어진 에탄올 추출물을 증류수에 현탁한 후 상법에 따라 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부탄올로 분획하고 농축하여 4개의 용매분획을 얻었다.
1-2. 베타-펠토보이키놀산의 분리
상기 1-1에서 얻어진 디클로로메탄분획을 실리카겔 및 역상 C18 컬럼에 반복 적용하여 백색 고체상의 베타-펠토보이키놀산을 얻었고, 각종 기기분석 데이터로부터 그 구조를 확정하였다(도 1).
β-peltoboykinolic acid
1H NMR (CDCl3, 850 MHz) δH 0.68 (1H, br d, J = 6.5 Hz, H-5), 0.76 (3H, s, H-24), 0.81 (3H, s, H-29), 0.82 (3H, s, H-30), 0.83 (3H, s, H-28), 0.94 (3H, s, H-25), 0.95 (3H, s, H-23), 3.19 (1H, dd, J = 13.6, 5.0 Hz, H-3), 5.66 (1H, t, J = 4.5 Hz, H-12); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δc 15.7 (C-24), 16.4 (C-25), 18.0 (C-26), 18.2 (C-6), 22.2 (C-15), 22.9 (C-11), 23.6 (C-30), 27.0 (C-16), 27.5 (C-2), 28.1 (C-23), 28.3 (C-28), 31.1 (C-20), 32.9 (C-29), 33.3 (C-17), 34.4 (C-22), 36.3 (C-7), 36.6 (C-21), 37.1 (C-10), 38.6 (C-1), 38.7 (C-4), 39.9 (C-8), 44.2 (C-19), 47.4 (C-9), 49.0 (C-18), 55.2 (C-5), 56.0 (C-14), 79.0 (C-3), 126.2 (C-12), 138.1 (C-13), 178.9 (C-27)
실시예 2. 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)의 약효평가
2-1. 세포독성 평가
세포 증식능력이나 생존능력을 정량하기 위해 실험을 실시하였다. 세포내의 미토콘드리아 탈수소효소에 의해 Tetrazolium Salts (WST-1)에서 formazan이라는 발색물질이 생성되는 것을 microplate reader기를 이용하여 측정하였다. Human lung epithelial cell (A549)을 1 X 104 밀도로 접종한 후 5% CO2, 37℃에서 24시간 동안 보관하였다. 베타-펠토보이키놀산을 1-100 ug/ml의 다양한 농도로 처리하고 48시간 이후, WST-1을 배지에 1/10 씩 넣어 1시간 인큐베이션한 후 microplate reader기에서 측정하였다.
2-2. Western blot 분석
특정 단백질의 유무 또는 발현여부를 확인하기 위한 실험법으로, 항원-항체반응을 이용하였고 단백질을 겔에 로딩한 후, 단백질이 겔의 끝까지 내려올 때까지 전기영동을 하였다. 전기영동이 끝나면, 겔을 멤브레인으로 옮겨 1차, 2차 항체를 차례로 붙인 후, ECL를 뿌려 X-ray film에 감광하여 확인하였다.
2-3. Real time PCR 분석
RNA를 추출하여 증폭의 산물을 실시간으로 모니터링하는 실험법으로, 유전자발현양을 비교할 수 있다. cDNA, primer와 SYBR를 적정량 넣어 혼합한 후 PCR 기계를 통해 증폭 산물량을 비교 및 정량하여 확인하였다.
2-4. migration 억제 효능 평가
96 well plate에 3 X 104 density로 A549 세포를 심어주고 24시간 동안 보관한 후, wound maker를 이용하여 세포에 스크래치를 내고 배지로 2번 세척하였다. well당 100 μL로 베타-펠토보이키놀산을 처리한 후, Incucyte zoom 기계로 48 시간까지 2 시간마다 촬영하였다.
2-5. Invasion 억제 효능 평가
96 well plate에 matrigel을 깔아주고 overnight한 후, 3 X 104 density로 A549 세포를 심어주었다. 24시간 동안 보관한 후, wound maker를 이용하여 세포에 스크래치를 내고, 배지로 2번 세척한 후, well당 50 μL로 베타-펠토보이키놀산을 처리하였으며 Incucyte zoom 기계로 72 시간까지 2 시간마다 촬영하였다.
2-6. 염증성 사이토카인 발현 억제효능 평가
인간기관지상피 세포(BEAS-2B)에 화합물을 처리한 후, ELISA 분석을 수행하여, 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6, IL-1β의 발현 정도를 측정하였다.
96 well plate에 인간기관지상피 세포(BEAS-2B)를 배양하고 상기 세포에 다양한 농도 (1, 5, 10 μg/mL)의 화합물을 각각 전처리하였으며, 1 ㎍/mL의 LPS를 처리한 후 24 시간 동안 배양하였다. 배양된 배지를 회수하여 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit를 사용하여 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 생성 함량을 측정하였다.
실시예 3. 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)의 효능
3-1. 폐암세포(A549)에서의 세포독성
Adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cell인 A549 세포에 베타-펠토보이키놀산을 다양한 농도 (0, 10, 20, 30, 40, 50 μg/mL)로 48 시간 동안 노출시켜 세포증식에 영향이 있는지를 WST-1 assay에 의해 확인하였다.
베타-펠토보이키놀산은 20 μg/mL 농도에서 약 80% 이상의 cell viability를 보였다(도 2).
3-2. EMT 억제효능
EMT 유발 표준물질로서 TGF-β1을 사용하여 이에 의해 유도되는 E-cadherin, N-cadherin, Vimentin, GAPDH를 EMT 억제 작용을 평가하는 marker로 선정하였다. TGF-β1에 의해 N-cadherin과 Vimentin은 감소하고, E-cadherin은 증가하는 것으로 EMT가 유발되었음을 확인하였고 GAPDH는 housekeeping gene으로 사용되었다.
베타-펠토보이키놀산을 다양한 농도(1, 5, 10 μg/ml)로 처리한 후 EMT 억제영향의 용량-반응 관계를 확인하였다. 그 결과, 농도 의존적으로 N-cadherin, Vimentin을 감소시키고, E-cadherin을 증가시키는 것을 확인하였으며, 베타-펠토보이키놀산은 TGF-β1 매개의 EMT에 대한 억제효과가 있음을 확인하였다(도 3).
인간상피세포인 A549 세포에서 EMT 유발물질인 TGF-β1 5 ng/ml과 베타-펠토보이키놀산의 다양한 농도(1, 5, 10 μg/㎖)를 병용 처리하여 세포의 migration과 invasion에 미치는 영향을 확인하였다. 그 결과, 베타-펠토보이키놀산은 A549 세포의 migration과 invasion을 농도 의존적으로 억제하였다(도 4 내지 도 6).
3-3. Fibrosis 억제효능
A549 세포에서 TGF-β1 2 ng/ml과 베타-펠토보이키놀산을 병용처리한 후, 섬유화 관련 단백질의 발현 변화를 관찰하였다. 그 결과, TGF-β1 (2 ng/ml)로 인해 증가한 Fibrosis 마커인 타입 1 콜라겐 단백질(COL1)과 피브로넥틴(Fibronectin) 단백질 및 mRNA 발현이 베타-펠토보이키놀산에 의해 농도 의존적으로 억제됨을 확인하였다(도 7).
3-4. EMT 억제 기전
베타-펠토보이키놀산의 EMT억제 기전을 탐색하기 위해 TGF-β1 매개 Snail/Smad2/3 발현에 미치는 억제효과를 확인하였다. 그 결과, TGF-β1 (2 ng/ml)로 인해 증가한 Snail및 p-smad2/3 단백질 발현이 베타-펠토보이키놀산에 의해 농도 의존적으로 억제됨을 확인하였다(도 8).
3-5. 인간기관지상피 세포(BEAS-2B)에서 LPS 유도 염증성 사이토카인의 억제효능
인간기관지상피 세포(BEAS-2B)에서 LPS 처리에 의해 증가된 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-6, IL-1β의 발현이 베타-펠토보이키놀산에 의해 농도 의존적으로 억제됨을 확인하였다(도 9).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다.본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (9)
- 단리된 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
상기 미세먼지 관련 질환은 미세먼지의 흡입에 의해 유도된 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 하기도 감염증, 기관지 확장증, 폐결핵 후유증 및 급성 호흡 궁박증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 호흡기 질환임.
- 제 1 항에 있어서, 상기 베타-펠토보이키놀산은 노루오줌 (Astilbe rubra)으로부터 분리된 것인 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 EMT(epithelial-mesenchymal transition)를 억제하고, 섬유화 관련 단백질의 발현을 억제하는 것인 약학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 섬유화 관련 단백질은 COL1 및 피브로넥틴 (Fibronectin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것인 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 베타-펠토보이키놀산은 Snail 및 p-smad2/3 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것의 발현을 억제하는 것인 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 베타-펠토보이키놀산은 인간기관지상피세포에서 TNF-α, IL-6 및 IL-1β로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것의 발현을 억제하는 것인 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 폐섬유화증은 TGF-β에 의하여 유도되는 폐섬유화증인 것인 약학적 조성물.
- 단리된 베타-펠토보이키놀산 (β-peltoboykinolic acid)을 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 또는 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품:
상기 미세먼지 관련 질환은 미세먼지의 흡입에 의해 유도된 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 하기도 감염증, 기관지 확장증, 폐결핵 후유증 및 급성 호흡 궁박증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 호흡기 질환임. - 삭제
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| KR102151860B1 (ko) * | 2018-12-18 | 2020-09-03 | 재단법인 경기도경제과학진흥원 | 노루오줌 추출물을 이용한 폐섬화증 개선용 조성물 |
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