CN103517908A

CN103517908A - 二倍半萜化合物及其用途

Info

Publication number: CN103517908A
Application number: CN201180053679.5A
Authority: CN
Inventors: 姜宪中; 元东焕; 梁仁豪; 金恩吾; 金正雅; 阿瓦度·阿让德拉·吉里; 芬卡·雷迪·玛勒帕里
Original assignee: Yonsei Seoul Of Seoul School, University of
Current assignee: Yonsei Seoul Of Seoul School, University of; SNU R&DB Foundation
Priority date: 2010-09-07
Filing date: 2011-09-07
Publication date: 2014-01-15
Also published as: KR101901741B1; EP2615094A2; WO2012033353A9; BR112013005425A2; RU2013115395A; EP2615094A4; WO2012033353A2; JP2013542183A; WO2012033353A3; KR20120025440A; CA2811145A1; AU2011299703A1; US20130274212A1

Abstract

本发明涉及一种二倍半萜化合物、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐及二倍半萜化合物所具有的对胰岛素非依赖性糖尿病，糖尿病并发症（由糖尿病引起的肾不全症和足部溃疡症），酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病，肥胖症，高脂血症，动脉硬化症、动脉硬化性中风等心血管疾病，脑部疾病（帕金森病、双相情感障碍、精神***症及阿尔茨海默氏病）的预防及治疗功效。并且，本发明还涉及这些物质的功能性食品、功能性饮料、功能性化妆品及功能性饲料的组合物。

Description

二倍半萜化合物及其用途

技术领域

本发明涉及新型二倍半萜化合物和该二倍半萜化合物对糖尿病、肥胖症、脂肪肝疾病（酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病）、心血管疾病、动脉硬化（atherosclerosis）及脑部疾病（帕金森病及阿尔茨海默氏病）的预防及治疗功效。本发明的二倍半萜化合物通过调节具有抗糖尿功能蛋白的表达和细胞内信号，从而可作为预防和治疗二型糖尿病及糖尿病引发的其它并发症（肾不全症及足部溃疡等）的组合物的有效成分使用。并且本发明的二倍半萜化合物可抑制肝脏脂肪酸的产生，消耗蓄积于肝脏内的脂肪酸，促进以热量排出的β-氧化，显著降低肝脏中脂肪的蓄积，从而可作为预防和治疗酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病组合物的有效成分使用。此外，本发明的二倍半萜化合物也可抑制脂肪细胞的分化，因此也可作为预防及治疗肥胖症组合物的有效成分使用。此外，它还能抑制动脉硬化的诱发因子促炎性细胞因子（pro-inflammatory cytokine）的活性及生成，抑制调节血管收缩的NO形成，可以单独或与现有的核受体LXR活性物质（激动剂）制成复合制剂，作为预防和治疗高脂血症、动脉硬化症以及动脉硬化性中风等心血管疾病组合物的有效成分使用。此外，本发明的二倍半萜化合物还可增加调节多巴胺神经细胞功能的基因的表达及活性，从而可作为预防和治疗帕金森病、精神***症、双相情感障碍等中枢神经***疾病组合物的有效成分使用。并且，本发明的二倍半萜化合物还可与现有的核受体LXR活性物质制备成复合制剂，作为阿尔茨海默病的预防和治疗剂使用。因此，通过本发明开发获得的二倍半萜化合物，可作为预防和治疗胰岛素非依赖型糖尿病、脂肪肝疾病（酒精性、非酒精性及病毒性）、肥胖症、心血管疾病（高脂血症和动脉硬化）及脑部疾病（帕金森病和阿尔茨海默氏病等）组合物的有效成分使用。

背景技术

对于现代人来说营养过度及运动量减少等生活方式的变化使糖尿病，脂肪肝，肥胖症，高脂血症和动脉硬化等代谢性疾病，以及帕金森病、阿尔茨海默氏病等中枢神经***疾病急剧增加。

糖尿病不仅是能直接威胁生命的主要疾病，它还是糖尿病导致的并发症的直接发病原因，即慢性合并症引起的失明、晚期肾不全症、神经疾病以及足部溃疡等疾病的直接发病原因。其中威胁最大的疾病为脑部血管疾病及心血管疾病。已知患有糖尿病的患者，冠状动脉疾病患病率是正常人的2倍，外周血管疾病的患病率则是正常人的3倍以上。其原因包括高血糖、脂质代谢异常、超高胰岛素血症、高血压及凝血机制的变化等。

核受体是调节生物体内代谢、细胞的分化和死亡、生长等生理功能的配体依赖性转录因子。其中NR4A不具有与共激活因子（co-activator）的结合部位，并且被分类为配体仍未被阐明的孤儿核受体（Wang et al.，Nature，2003，423，555-560（Wang等人，自然，2003，423，555-560））。因此已公布的NR4A的生理功能主要是通过该基因的过表达（gain of function）或是通过该基因的选择性剔除（lossof function）研究而获得的。然而最近的研究表明NR4A也是配体依赖性转录调节因子，因此被认为是治疗代谢性疾病的新的药物分子靶点（Zhan et al.，Nat Chem Biol.，2008，4，548-556（Zhan等人，自然化学生物学，2008，4，548-556））。

NR4A能降低肝脏中调节脂肪酸合成的固醇调节元件结合蛋白1C（SREBP1C，sterol frgulatory element binding protein-1c）的表达（Pei et al.，Nat.Med.，2006，12，1048-1055；Pols TW et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2008，366.910-916（Pei等人，自然医学，2006，12，1048-1055；Pols TW等人，生物化学与生物物理研究通讯，2008，366.910-916））。在肌肉和脂肪中，它能增加与糖的吸收相关的糖转运体（glucose transporter）的表达，活化胰岛素信号通路，由此增强糖代谢（Fu et al.，J.Biol.Chem.，2007，282，31525-31533（Fu等人，生物化学杂志，2007，282，31525-31533））。并且还可通过使调节生热作用（thermogenesis）的解耦联蛋白（UCPs，uncoupling proteins）和调节脂肪酸氧化的PGC-1α和β、脂蛋白脂酶（LPL，lipoprotein lipase）、叶酸结合蛋白4（FABP4，fatty acid binding protein4）、丙酮酸脱氢酶激酶（PDK4，pyruvate dehydrogenase kinase，同工酶（isozyme）4）等的表达增加，从而增强脂肪代谢（Pearen，MA et al.，Endocrinology，2006，147，5217-5227；Weyrich，P et al.，Diabetes，2009，58，2788-2796；Pearen，MA et al.，Endocrinology，2007，149，2853-5865；Chao，LC et al.，Mol.Endocrinol.，2007，21，2152-2163（Pearen，MA等人，内分泌学，2006，147，5217-5227；Weyrich，P等人，糖尿病，2009，58，2788-2796；Pearen，MA等人，内分泌学，2007，149，2853-5865；Chao，LC等人，内分泌分子，2007，21，2152-2163））。因此，若开发出作用显著的NR4A配体，可将其应用为治疗糖尿病、脂肪肝及肥胖症的治疗剂。

在巨噬细胞中利用NR4A进行的实验结果显示，依靠脂多糖（LPS）或氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的促炎性细胞因子的表达被NR4A所抑制（Peter I.Bonta et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，2006，26，2288-2294（Peter I.Bonta等人，动脉粥样硬化，2006，26，2288-2294））。此外，在血管平滑肌中，NR4A还可通过增加细胞周期来抑制蛋白p27^kip1的表达，抑制平滑肌细胞的增殖，又通过减少例如IL-1β、TNF-α、MCP-1的促炎性细胞因子的表达，从而抑制动脉硬化的发生（PeterI.Bonta et al.，Circulation，2010，121，2023-2032（Peter I.Bonta等人，循环，2010，121，2023-2032））。因此，若能开发出作用显著的NR4A配体，则可将其用作治疗动脉硬化（atherosclerosis）的药物。

LXR活性物质可减少血中低密度脂蛋白（LDL），增加高密度脂蛋白（HDL），从而可被开发为治疗高脂血症的治疗剂，它也可以使引起炎症的细胞因子的表达减少，从而抑制动脉硬化（Dai，Inflammation，2007，30，105-117（Dai，炎症，2007，30，105-117））。β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏病的发病原因，LXR活性物质可去除脑部的β-淀粉样蛋白，因此也可改善阿尔茨海默氏病（Riddell，Mol CellNeurosce.，2007，34，621-628（里德尔，Mol Cell Neurosce.杂志，2007，34，621-628））。虽然现有的LXR活性物质对高脂血症、动脉硬化症及阿尔茨海默氏病等具有治疗功效，但它会引起脂肪肝，产生严重的肝毒性。（Barunowski，J Physiol Pharmacol.，2008，59，31-35；Chisholm，J.Lipid Res.2003，44，2039-2048（Barunowski，生理学药理学杂志，2008，59，31-35；启蒙斯，脂质物杂志2003，44，2039-2048））。LXR活性物质在肝脏中能增加脂肪合成和脂质过氧化（lipidperoxidation），从而成为酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病的直接发病原因。（Hwahng et al，Hepatology，2009，49，1913-1925；Naet al.，Hepatology.2009，1122-1131（Hwahng等人，肝脏病学，2009，49，1913-1925；Na等人，肝脏病学2009，1122-1131））。由LXR活性物质引起的脂质过氧化能阻碍线粒体功能，促进糖尿病的发病（Chu，Mol Cell Biol.，2006，26，6786-6798；Liang，J Biol Chem.，2002，277，9520-9528；Barunowski，J Physiol Pharmacol.，2008，59，31-55（Chu，分子细胞学，2006，26，6786-6798；Liang，生物化学杂志，2002，277，9520-9528；Barunowski，生理药理学杂志，2008，59，31-55））。可见目前开发出来的LXR活性物质由于能引起类似于糖尿病或肝脏疾病（如脂肪肝）的并发症，不适合作为单一制剂来用于治疗高脂血症、动脉硬化症及阿尔茨海默病等的治疗剂。能抑制现有LXR活性物质副作用（脂肪肝）的化合物，可与现有LXR活性物质制备成复合制剂，作为治疗及预防高脂血症、动脉硬化症及阿尔茨海默氏病等疾病的组合物的有效成分使用。因此，本化合物可与现有的LXR活性物质制备成复合制剂，作为治疗及预防高脂血症、动脉硬化或阿尔茨海默氏病等疾病的组合物的有效成分使用。

中枢神经***障碍性疾病与合成多巴胺的神经细胞死亡密切相关。核受体相关因子（Nurr1）是NR4A的一种，是主要在中脑多巴胺能神经元的细胞中表达的核受体蛋白质，能够直接调节与多巴胺的合成（Tyrosine hydroxylase）和运输（dopamine transporter）相关基因的表达（Sakurada et al.，Development1999.，4017-4026；Sacchetti etal.，J.Neurochem.2001，1565-1572（Sakurada等人，发展1999.，4017-4026；Sacchetti等人，神经化学杂志2001，1565-1572））。通过对帕金森病家族史的研究分析，表明Nurr1基因发生突变可成为帕金森病的发生原因（Le et al.，Nat Genet.，2002，33，85-89（Le等人，自然遗传学，2002，33，85-89））。在缺乏Nurr1的动物模型中也确认了缺乏多巴胺能神经元，因此验证了它在例如帕金森病等神经***疾病病理学上的重要性。（Joseph et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2002，100，15619-15624（Joseph等人，美国科学院院刊，2002，100，15619-15624））。因此对于能活化Nurr1的物质，可将其作为治疗及预防例如帕金森病及精神***症、双相情感障碍等枢神经***疾病的组合物的有效成分使用。

本发明人以预防和治疗胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、脂肪肝、心血管疾病（高脂血症、动脉硬化）及脑部疾病（帕金森病、精神***症、双相情感障碍）为目的，开发了新型NR4A活性物质的二倍半萜化合物，从而完成了本发明。并且本发明人为了克服现有LXR活性配体的副作用（脂肪肝），开发了在肝脏中可选择性抑制LXR蛋白质活性的新型二倍半萜化合物，从而完成了本发明。更为重要的是在患病动物模型中验证了该二倍半萜化合物对于糖尿病、心血管疾病、脑部疾病（帕金森病）的预防和治疗功效，从而完成了本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题

本发明的目的如下。

第一，提供一种对改善、预防和治疗糖尿病及糖尿病并发症（足部溃疡、肾不全症等）具有显著功效的化合物。

第二，提供一种对改善、预防和治疗高脂血症、动脉硬化及动脉硬化性中风等心血管疾病具有显著功效的化合物。

第三，提供一种对改善、预防和治疗酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝具有显著功效的化合物。

第四，提供一种通过抑制脂肪细胞的分化，对改善、预防和治疗肥胖症具有显著功效的化合物。

第五，提供一种对改善、预防和治疗帕金森病、精神***症及双相情感障碍的中枢神经***疾病具有显著功效的化合物。

第六，提供一种对于Nurr1具有优异活性的化合物。

第七，提供一种对于LXR具有显著抑制活性的化合物。

第八，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分的，用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症（足部溃疡、肾不全症）、心血管疾病（高脂血症、动脉硬化、动脉硬化性中风）、脂肪肝疾病、肥胖症或中枢神经***疾病（帕金森病、精神***症、双相情感障碍）的药物组合物。

第九，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于预防及治疗高脂血症、动脉硬化症、动脉硬化性中风等心血管疾病的药物组合物。

第十，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于预防及治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物。

第十一，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防糖尿病、糖尿病合并症（足部溃疡、肾不全症）心血管疾病（高脂血症、动脉硬化、动脉硬化性中风）、脂肪肝、肥胖症或中枢神经***疾病（帕金森病、精神***症、双相情感障碍）的功能性食品及功能性饮料组合物。

第十二，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防高脂血症、动脉硬化症、动脉硬化性中风等的心血管疾病的功能性食品及功能性饮料组合物。

第十三，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防阿尔茨海默氏病的功能性食品及功能性饮料组合物。

第十四，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防肥胖症的功能性化妆品组合物。

第十五，提供一种包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防糖尿病、糖尿病并发症（足部溃疡、肾不全症）心血管疾病（高脂血症、动脉硬化、动脉硬化性中风）、脂肪肝疾病、肥胖症或中枢神经***疾病（帕金森病、精神***症、双相情感障碍）的功能性饲料组合物。

第十六，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）、动脉硬化性中风等心血管疾病的功能性饲料组合物。

第十七，提供一种与现有LXR活性物质制备成复合制剂，并包含下述化学式I所示化合物作为有效成分，用于改善及预防阿尔茨海默氏病的功能性饲料组合物。

第十八，提供一种通过活化Nurr1的用于预防及治疗疾病的药物组合物。

第十九，提供一种通过抑制LXR活性的用于预防及治疗疾病的药物组合物。

第二十，提供一种通过活化Nurr1的用于改善及预防疾病的功能性食品及功能性饮料组合物。

第二十一，提供一种通过抑制LXR活性的用于改善及预防疾病的功能性食品及功能性饮料组合物。

技术方案

本发明涉及新型二倍半萜化合物及其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐和这些物质的用途。上述二倍半萜化合物对糖尿病，因糖尿病引起的足部溃疡及肾不全症，酒精性、非酒精性及肝炎病毒引起的脂肪肝，肥胖症，高脂血症，动脉硬化症、动脉硬化性中风等心血管疾病或帕金森病、阿尔茨海默病及双相情感障碍等中枢神经***疾病具有优异的治疗及预防功效。

本发明的二倍半萜化合物由下述化学式I表示。

[上述化学式I中，W为C（=A）或CR₁₁R₁₂，A为O、S或NR₁₃，R₁₃为氢、OH、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）芳基或（C4-C20）杂芳基；R₁₁及R₁₂是相互独立地为氢、-L-R₁₄、卤素、-N₃、（C2-C20）杂芳基、（C6-C20）芳基、-NR₁₅R₁₆、（C2-C8）烯基或（C2-C8）炔基；但R₁₁和R₁₂同时为氢的情况除外；L为O、NR₁₃、S、SO₂或Se；R₁₄为氢、（C1-C8）烷基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基、-SO₂R₁₇、-(CH₂)_m-R₁₈、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或

R₁₇为（C6-C20）芳基、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或

R₁₅和R₁₆相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、-(CH₂)_m-R₁₈、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）芳基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或

R₁₈为（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、-NR₁₉R₂₀或（C2-C20）杂芳基；X为单键、CR₂₀、O、S或NR₂₀；R₁₉及R₂₀相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸或

R₁为-CH₂R₂₁、-COOH、-C(=O)R₂₂、（C2-C20）杂芳基、R₂₁为-OR₂₆，N₃、-NR₁₅R₁₆、卤素、CN、NO₂、（C2-C20）杂芳基、

-SR₂₀、-SO₂R₁₇、-SeR₂₀、葡萄糖或氨基酸；R₂₂至R₂₅是相互独立地为氢、CN、卤素、（C1-C8）烷基、OR₁₄、

或-NR₁₅R₁₆；R₂₆为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C1-C8）烷基二（C6-C20）芳基乙酰基、卤代（C1-C8）烷基二（C6-C20）芳基乙酰基、（C1-C8）烷基二（C6-C20）芳基硅氧基、-(CH₂)mR₂₇、-C(O)R₂₇、-S(=O)₂R₂₈、-P(=O)(R₂₈)₂、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、

Y′为O、S或NR″；Z′为单键、NH、O、S或Se；R′及R″分别独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）芳基或（C4-C20）杂芳基；R₂₇为（C1-C8）烷基、（C6-C20）烯基、（C2-C8）炔基、（C6-C20）芳基、（C2-C20）杂芳基、5元至6元的杂环烷基或

R₂₈为（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C1-C8）烷氧基、（C6-C20）芳氧基、（C2-C20）杂芳基、OH或OM；M为碱性金属；R₄为氢、（C1-C8）烷基或-L-R₂₉；R₂₉为氢、（C1-C8）烷基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基或-SO₂R₁₇；R₆为氢、（C1-C8）烷基或OH；R₂、R₃、R₅、R₇及R₈相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基或（C2-C20）杂芳基，上述R₂和R₃、R₅和R₆及R₇和R₈可相互独立地相互结合形成双键、与氧（O）连接形成环氧化物，或与硫（S）连接形成环硫乙烷（thiirane）；R₉为（C1-C8）烷基、CHO或COOH，上述R₉可与R₈形成双键；R₁₀为-（CH₂）_mR₃₀、CHO、COOH、

R₃₀为氢、卤素、OH、-NR₁₅R₁₆、SH或SeH；R₃₁为（C1-C8）烷基、

R₃₂至R₃₅相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、-OH、-SH、-NR₁₅R₁₆、-O-OH、氨基酸、葡萄糖或

Z为O或S；m是1至5的整数；上述R₁及R₂₁的杂芳基，R₂、R₃、R₅、R₇及R₈的烷基、芳基、杂芳基，R₄、R₆、R₉、R₂₂至R₂₅及R₃₁的烷基，R₁₁及R₁₂的杂芳基、芳基、烯基、炔基，R₁₃、R₁₅、R₁₆、R₁₉、R₂₀、R′及R″的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基，R₁₄的烷基、烷基羰基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基，R₁₇及R₃₂至R₃₅的芳基、烷基，R₁₈的烯基、炔基、杂芳基，R₂₆的烷基、芳基、烷基二芳基硅氧基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基，R₂₇的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基，R₂₈的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基，R₂₉的烷基、烷基羰基、芳基还可分别被选自（C1-C8）烷基、卤素、（C6-C20）芳基、（C6-C20）芳基（C1-C8）烷基、卤代（C1-C8）烷基、氰基、硝基、（C1-C8）、烷氧基、（C6-C20）芳氧基、（C1-C8）烷硫基、（C6-C20）芳硫基、氨基、单（C1-C8）烷氨基或二（C1-C8）烷氨基、单（C6-C20）芳氨基或二（C6-C20）芳氨基、（C1-C8）烷基（C6-C20）芳氨基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基羰基、（C1-C8）烷氧羰基、（C6-C20）芳氧羰基、（C2-C20）杂芳基、羟基、甲酰基及羧基中的一种以上的取代物所取代，上述杂芳基及杂环烷基包括选自N、O及S中的一种以上的杂原子。]

上述化学式I所示化合物的具体例如下：

[上述Y为O或S；W为

R₁为

D为氨基酸；R₄为H、CH₃、OH、SH、SeH、OTs、OMe、OAc、C(CN)₂或

R₆为H或

R₉为CH₃、CH₂OH、CHO或COOH；R₁₀为CH₂CH₃、CHO、COOH、CH₂Cl、CH₂F、CH₂NH₂、CH₂OH、CH₂SH、CH₂SeH、

上述化学式I所示的二倍半萜化合物可表示为下述化学式Ⅱ，本发明提供化学式Ⅱ所示的新型二倍半萜化合物。

[上述化学式Ⅱ中，W为C(=A)或CR₁₁R₁₂，A为O、S或NR₁₃，R₁₃为氢、OH、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）芳基或（C4-C20）杂芳基；R₁₁及R₁₂相互独立地为氢、-L-R₁₄、卤素、-N₃、（C2-C20）杂芳基、（C6-C20）芳基、-NR₁₅R₁₆、（C2-C8）烯基或（C2-C8）炔基；但R₁₁和R₁₂同时为氢的情况除外；L为O、NR₁₃、S、SO₂或Se；R₁₄为氢、（C1-C8）烷基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基、-SO₂R₁₇、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或-(CH₂)_m-R₁₈；R₁₇为（C6-C20）芳基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或（C1-C8）烷基；R₁₅及R₁₆相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或-(CH₂)_m-R₁₈；R₁₈为（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、-NR₁₉R₂₀或（C2-C20）杂芳基；X为单键、CR₂₀、O、S、或NR₂₀；R₁₉及R₂₀相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸或（C6-C20）芳基；R₁为-CH₂R₂₁、-COOH、-C(=O)R₂₂、（C2-C20）杂芳基、

R₂₁为-OR₂₆、N₃、-NR₁₅R₁₆、卤素、CN、NO₂、（C2_-C20）杂芳基、

-SO₂R₁₇、葡萄糖、氨基酸或-SR₂₀；R₂₂至R₂₅相互独立地为氢、CN、卤素、（C1-C8）烷基、OR₁₄、或-NR₁₅R₁₆；R₂₆为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C1-C8）烷基二（C6-C20）芳基乙酰基、卤代（C1-C8）烷基二（C6-C20）芳基乙酰基、（C1-C8）烷基二（C6-C20）芳基硅氧基、-(CH₂)_mR₂₇、-C(O)R₂₇、-S(=O)₂R₂₈、-P(=O)(R₂₈)₂、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、

R₂₇为（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C6-C20）芳基、（C2-C20）杂芳基、5元至6元的杂环烷基或

R₂₈为（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C1-C8）烷氧基、（C6-C20）芳氧基、（C2-C20）杂芳基、OH或OM；M为碱性金属；R₄为氢、（C1-C8）烷基或-L-R₂₉；R₂₉为氢、（C1-C8）烷基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基或-SO₂R₁₇；R₆为氢、（C1-C8）烷基或OH；R₂、R₃、R₅、R₇及R₈相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基或（C2-C20）杂芳基，上述R₂和R₃、R₅和R₆及R₇和R₈可相互独立地相互结合形成双键、与氧（O）连接形成环氧化物，或与硫（S）连接形成环硫乙烷；R₉为（C1-C8）烷基、CHO或COOH；R₁₀为-(CH₂)_mR₃₀、CHO、COOH、

R₃₂至R₃₅相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、-OH、-SH、-NR₁₅R₁₆、氨基酸、葡萄糖、-O-OH或

Z为O或S；m为1至5的整数；上述R₁、R₁₈及R₂₁的杂芳基，R₂、R₃、R₅、R₇、R₈及R₂₈的烷基、芳基、杂芳基，R₄、R₆、R₉、R₁₅、R₁₆、R₂₂至R₂₅及R₃₁的烷基，R₁₁及R₁₂的杂芳基、芳基和R₁₄、R₁₇、R₁₉、R₂₀、R₂₆、R₂₉及R₃₂至R₃₅的烷基、芳基和R₂₇的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基可分别被选自（C1-C8）烷基、卤素、（C6-C20）芳基、（C6-C20）芳基（C1-C8）烷基、卤代（C1-C8）烷基、氰基、硝基、（C1-C8）烷氧基、（C6-C20）芳氧基、（C1-C8）烷硫基、（C6-C20）芳硫基、氨基、单（C1-C8）烷氨基或二（C1-C8）烷氨基、单（C6-C20）芳氨基或二（C6-C20）芳氨基、（C1-C8）烷基（C6-C20）芳氨基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基羰基、（C1-C8）烷氧羰基、（C6-C20）芳氧碳基、（C2-C20）杂芳基、羟基、甲酰基及羧基中的一种以上的取代物所取代；上述杂芳基及杂环烷基包括N、O及S中的一种以上的杂原子]

上述化学式Ⅱ所示化合物的具体例如下：

[上述Y为O或S；W为

R₁为

R₄为H、CH₃、OH、SH、SeH、OTs、OMe、OAc、C(CN)₂或R₆为H或R₉为CH₃、CH₂OH、CHO或COOH；R₁₀为CH₂CH₃、CHO、COOH、CH₂Cl、CH₂F、CH₂NH₂、CH₂OH、CH₂SH、CH₂SeH、

并且，本发明提供一种用于预防和治疗糖尿病及糖尿病并发症（足部溃疡或肾不全症）的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防和治疗高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防和治疗酒精性、非酒精性和病毒性脂肪肝疾病的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防和治疗肥胖症的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防和治疗帕金森病、精神***症、双相情感障碍等中枢神经***疾病的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防和治疗高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病的药物组合物，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且与现有的LXR活性物质制备成复合制剂。

并且，本发明提供一种用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且与现有的LXR活性物质制备成复合制剂。

并且，本发明提供一种用于Nurr1活性的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于抑制LXR的药物组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防及改善糖尿病及糖尿病并发症（足部溃疡或肾不全症）的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善肥胖症的功能性食品及饮料及化妆品组合物，其特征为，其包含化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善例如帕金森病、精神***症、双相情感障碍等中枢神经***疾病的功能性食品、饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。

并且，本发明提供一种用于预防和改善高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及现有的LXR活性物质。

并且，本发明提供一种用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及现有的LXR活性物质。

并且，本发明提供一种用于预防及改善糖尿病及糖尿病并发症（足部溃疡或肾不全症）的功能性饲料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病的功能性饲料组合物，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种用于预防及改善肥胖症的功能性饲料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

并且，本发明提供一种用于预防及改善帕金森病、精神***症、双相情感障碍等中枢神经***疾病的功能性饲料组合物，其特征为，其包含可药用的载体，以及包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐作为活性成分。

并且，本发明提供一种通过活化Nurr1的用于预防及改善疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其允许使用的盐。上述疾病包括糖尿病、糖尿病并发症（足部溃疡或肾不全症）心血管疾病（高脂血症、动脉硬化或动脉硬化性中风）、脂肪肝疾病（酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝）、肥胖症及中枢神经***疾病（帕金森病、精神***症、双相情感障碍）。

并且，本发明提供一种通过LXR活性抑制的用于预防及改善疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征为，其包含上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其允许使用的盐。上述疾病包括糖尿病、糖尿病并发症（足部溃疡或肾不全症）心血管疾病（高脂血症、动脉硬化或动脉硬化性中风）、脂肪肝疾病（酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝）、肥胖症及中枢神经***疾病（帕金森病、精神***症、双相情感障碍）。

本发明所指的LXR活性物质的具体举例如下。但本发明并不局限于下列物质，而是适用于所有LXR活性物质[现有的LXR活性物质：WO2010/054229、WO2010/039529、WO2010/023317、WO2009/150109、WO2009/040289、WO2009/024550、WO2009/021868、WO2008/119657、WO2008/073825、WO2007/092065、WO2007/081335、WO2007/050425、WO2007/050271、WO2007/047991、WO2007/002563、WO2007/002559、WO2006/109633、WO2006/073367、WO2006/073366、WO2006/073365、WO2006/073364、WO2006/073363、WO2006/066779、WO2006/046593、WO2006/037480、WO2006/017384、WO2006/003923、WO2005/121093、WO2005/113499、WO2005/077124、WO2005/077122、WO2005/058834、WO2005/023782、WO2005/023247、WO2005/023196、WO2005/023188、WO2005/016277、WO2005/005417、WO2005/005416、WO2004/076418、WO2004/072041、WO2004/026816、WO2004/024162、WO2004/024161、WO2004/011448、WO2004/009091、WO2003/106435、WO2003/099775、WO2003/099769、WO2003/090869、WO2003/090746、WO2003/090732、WO2003/082802、WO2003/082205、WO2003/082192、WO2003/060078、WO2003/059884、WO2003/059874、WO2003/053352、WO2003/045382、WO2003/031408、WO2002/062302、WO2002/024632、WO2001/060818、WO2001/003705、WO2000/066611、WO2000/054759、WO1997/028137、EP1398032等]。

上述LXR活性物质中优选N-（2,2,2-三氟乙基）-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-（三氟甲基）乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-（三氟甲基）苯基]甲基]（2,2-二苯基乙基）氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。

为了使本发明达到治疗效果，使用的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐的用量会根据特定化合物、给药途径、治疗对象及治疗不同的疾病而有所不同、或是依据常用的药物给药量，但上述化学式I所示的化合物的更优选的有效给药量在1至100mg/kg（体重）/1日的范围内。在遵循1日有效给药量的前提下，每天可一次性或分多次给药。并且可以制成口服给药或局部给药的剂型。依据本发明的药物组成物是通过口服给药时，可制成现有的多种形态，例如片剂、粉剂、干糖浆、可嚼片剂（口服含片）、颗粒剂、咀嚼片

胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、口服剂

舌下片剂等。依据本发明的片剂可以有效剂量，具有生物药效性的任一形态或方式给药，即可通过口服途径给予患者。根据欲治疗或预防的疾病状态的特性、疾病的阶段及其它相关事宜，可轻易选择出合适的给药途径或方式。当依据本发明的组合物为片剂时可包含一种药用赋形剂，这种赋形剂的比例及性质根据所选片剂的溶解度及化学特性、所选的给药途径及标准药剂实务所决定。

有益效果

本发明的化学式I所示的二倍半萜化合物具有优异的Nurr1活性，因此可用于调节和维持血糖、治疗胰岛素非依赖型糖尿病及预防其引起的其它并发症的发病。可通过调节与糖代谢相关的激素，增强胰岛素敏感性、保护胰脏的功能，从而调节空腹血糖及预防糖尿病并发症（足部溃疡和肾不全症）的发病，因此可作为改善、治疗及预防糖尿病及糖尿病并发症（足部溃疡和肾不全症）的组合物有效成分使用。

并且，依据本发明化学式I所示的二倍半萜化合物具有优异的抑制脂肪细胞分化的效果，因此可用于改善、预防和治疗肥胖症。

并且，本发明化学式I所示的二倍半萜化合物可抑制肝脏中脂肪酸的生成，消耗蓄积于肝脏的脂肪酸，增加以热量排出的β-氧化，显著减少肝脏中脂肪的蓄积，因此可作为改善、治疗及预防酒精性、非酒精性和病毒性脂肪肝疾病的组合物的有效成分使用。

并且，本发明化学式I所示的二倍半萜化合物可减少低密度脂蛋白，抑制巨噬细胞和内皮细胞来源的炎症因子、信号通路蛋白质及在肝脏中生物合成脂肪的酶表达，因此可单独或与已开发出的现有的LXR活性物质制成复合制剂形态，作为改善、治疗及预防高脂血症、动脉硬化症等心血管疾病的组合物的有效成分使用。

并且，本发明的活化Nurr1的化学式I所示的二倍半萜化合物，可单独作为改善、治疗及预防帕金森病、双相情感障碍、精神***症等脑部疾病的组合物的有效成分使用。

并且，本发明的化学式I所示的二倍半萜化合物与现有的LXR活性物质制备成复合制剂，可作为改善、治疗及预防阿尔茨海默病的组合物的有效成分使用。

附图说明

图1为表示CMDD-X的化学结构式的图，

图2为表示CMDD-X对于Nurr1的活性的曲线图，

图3为表示CMDD-X选择性结果的图，

图4为表示糖尿db/db小鼠空腹时血糖（CDMM-X给药组）的曲线图，

图5为表示糖尿db/db小鼠血浆中胰岛素浓度的（CDMM-X给药组）的曲线图，

图6为表示糖尿db/db小鼠血浆中脂联素浓度（CDMM-X给药组）的曲线图，

图7为表示糖尿db/db小鼠血浆中脂联素聚合物浓度（CDMM-X给药组）的曲线图，

图8为测定糖尿db/db小鼠葡萄糖耐量（CDMM-X给药组）的曲线图，

图9为测定糖尿db/db小鼠胰岛素抵抗性（CDMM-X给药组）的曲线图，

图10为测定摄取高脂肪的小鼠葡萄糖耐量（CDMM-X给药组）的曲线图，

图11为测定摄取高脂肪的小鼠胰岛素抵抗性（CDMM-X给药组）的曲线图，

图12为表示具有可分解体内蓄积的葡萄糖，促进脂肪合成功能的基因表达（CDMM-X给药组）的曲线图，

图13为表示具有分解体内蓄积的葡萄糖、分解新形成的脂肪，以热量形式排出功能的，与治疗糖尿有关的基因表达情况（CDMM-X给药组）的曲线图，

图14为在糖尿病模型中，对作为糖尿病并发症的肾不全症的生物标记的血中尿氮含量（BUN）（CDMM-X给药组）进行测定的曲线图，

图15为表示在脂肪肝模型中，肝脏功能改善效果（CDMM-X给药组）根据施用物质的变化曲线图，

图16为表示施用物质的降低低密度脂蛋白（LDL）的功能（CDMM-X给药组）的曲线图，

图17为表示在脂肪肝模型中，与脂肪合成相关基因表达变化（CDMM-X给药组）的曲线图，

图18为表示在脂肪肝模型中，通过分解脂肪，以热量排出，从而改善肝脏功能所需的基因表达情况（CDMM-X给药组）的曲线图，

图19为表示在脂肪肝模型中，通过抑制炎症反应，从而改善肝功能所需的基因表达情况的曲线图，

图20为表示在活化的巨噬细胞内表达的细胞因子基因（肿瘤坏死因子α（TNF-α））增减情况（CDMM-X给药组）的曲线图，

图21为表示在活化的巨噬细胞内表达的细胞因子基因（IL-6）增减情况的曲线图，

图22为表示在活化的巨噬细胞内表达的细胞因子（IL-6）浓度（CDMM-X给药组）的曲线图，

图23为表示在活化的巨噬细胞内表达的一氧化氮浓度（CDMM-X给药组）的曲线图，

图24为表示在活化的巨噬细胞内表达的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase）增减情况（CDMM-X给药组）的曲线图，

图25为表示在活化的内皮细胞表达的细胞因子基因（MCP-1）增减情况（CDMM-X给药组）的曲线图，

图26为表示在活化的内皮细胞表达的细胞粘附分子基因（血管细胞粘附分子-1（VCAM-1））增减情况（CDMM-X给药组）的曲线图，

图27为表示活化的内皮细胞表达的细胞粘附分子蛋白质（VCAM-1）增减情况（CDMM-X给药组）的蛋白免疫印迹（westernblotting）结果，

图28为表示给诱发帕金森病的小鼠中施用上述化合物后，小鼠运动能力改善情况（CDMM-X给药组）的曲线图。

具体实施方式

以下，将通过实施例详细说明本发明。但下述实施例仅用于例示本发明，因此本发明的内容不会被下述实施例所限定，可做多种修订及变更。

阐明上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及上述物质在预防糖尿病，糖尿病引起的肾不全症和足部溃疡症，肥胖症，脂肪肝，高脂血症，动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病、帕金森病及阿尔茨海默氏病等脑部疾病及作为治疗剂的用途。

阐明上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及上述物质作为对糖尿病，糖尿病引起的肾不全症和足部溃疡症，肥胖症，脂肪肝，高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病，帕金森病及阿尔茨海默氏病等脑部疾病的预防及改善有助的功能性食品及饮料有效成分的用途。

阐明上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及上述物质作为对肥胖症的预防及改善有助的化妆品有效成分的用途。

阐明上述化学式I所示的化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及上述物质作为对糖尿病，糖尿病引起的肾不全症和足部溃疡症，肥胖症，脂肪肝，高脂血症、动脉硬化症及动脉硬化性中风等心血管疾病，帕金森病及阿尔茨海默氏病等脑部疾病的预防及改善有助的功能性饲料有效成分的用途。

并且，本发明提供上述化学式Ⅱ所示的新型二倍半萜化合物。

实施例1.化合物1的合成

将普巴吉达A（phorbaketalA，

A）（10mg，0.025mmol，Rho et.al.，Organic Letters，2009，11，5590-5593（Rho等人，有机化学通讯，2009，11，5590-5593））溶解于二氯甲烷后，加入p-TsCL（5.4mg，1.2eq）和三乙胺（0.01mmol）搅拌5小时。用饱和NaHCO₃水溶液和水（40ml）终止反应。将有机溶剂层用水清洗两次，利用Na₂SO₄进行干燥，后用蒸发器浓缩。用硅胶柱色谱法精制获得化合物1。MS m/z554[M+H]⁺

实施例2.化合物2的合成

将化合物1（10mg，0.018mmol）溶解于二甲基甲酰胺（DMF，dimethylformamide，5ml），加入NaN₃（11.7mg，10mmol）后在氮气条件下、于70℃下反应8个小时。待反应液冷却后加入冰水，用水清洗后分离有机溶剂层。将利用Na₂SO₄干燥，减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物2。MS m/z424[M+H]⁺

实施例3.化合物3的合成

将化合物2（10mg，0.023mmol）用乙腈（5ml）溶解后先后加入NaI（0.20mmol）和FeCl₃（0.032mmol）。搅拌20分钟反应液后加入氯仿（5ml）终止反应。利用Na₂SO₃水溶液和NaHCO₃水溶液清洗，将获得的有机溶剂层再用盐水清洗。将有机溶剂层用Na₂SO₄干燥，减压蒸馏获得的残留物再用硅胶柱色谱法精制获得化合物3。MS m/z398[M+H]⁺

实施例4.化合物4的合成

将普巴吉达A（20mg，0.050mmol）用二氯甲烷（8ml）溶解后，加入二氯甲烷（10ml）和准备好的戴斯马丁氧化剂（21.3mg，0.050mmol）进行搅拌。30分钟后往均质反应液中加入二氯甲烷（50ml），后又加入1.3M NaOH（20ml）和水（25ml）。将有机溶剂层减压蒸馏获得残留物，后用硅胶柱色谱法获得化合物4（15.9mg，80%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.59（3H，s），1.67（3H，s），1.78（3H，s），1.79（3H，s），1.87（3H，s），2.12（6H，m），2.38（1H，t），2.71（1H，dd），3.02（1H，d），4.56（1H，s），4.82（1H，t），5.11（1H，s），5.27（1H，d），5.40（1H，s），6.53（1H，s），6.67（1H，d），9.52（1H，s）.MS m/z397[M+H]⁺

实施例5.化合物5的合成

将80%NaClO₂（45.3mg，20eq）和NaH₂PO₄·2H₂O（52mg，15eq.）用水（5ml）准备好后，0℃条件下加入溶解于叔丁醇（10ml）的化合物4（10mg，0.025mmol）和2-甲基-2-丁烯（10ml）。再加入二氧六环（5ml），将混合物在室温下搅拌8.5小时。用水（45ml）稀释后用氯仿（2*30ml）提取出目标产物，用盐水（60ml）和水（40ml）清洗，用Na₂SO₄进行干燥。进行减压蒸馏后获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，获得未定式化合物5（9.5mg，91%产率）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.63（3H，s），1.69（3H，s），1.79（3H，s），1.83（3H，s），1.92（3H，s），2.03-2.16（6H，m），2.36（1H，t），2.71（1H，dd），2.99（1H，d），4.50（1H，s），4.76（1H，t），5.12（1H，s），5.24（1H，d），5.35（1H，s），6.39（1H，s），6.73（1H，d）.MS m/z413[M+H]⁺

实施例6.化合物6的合成

将化合物5（10mg，0.024mmol）溶解于无水二氯甲烷（5ml），加入乙二酰氯（1.0ml）后搅拌3小时。减压蒸馏去掉过量的乙二酰氯，与在二氯甲烷（2ml）中准备好的酰基氯混合，再加入哌啶（2mg，0.024mmol）。搅拌1小时后与水混合，分离有机溶剂层后用水（25ml）清洗。利用Na₂SO₄进行干燥，将残留物用气相色谱柱法精制后获得化合物6（1.9mg，92%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）：δ1.56-1.68（12H，s）1.76（6H，s）1.88（3H，s）2.04-2.13（6H，m）2.54（2H，d）3.92（1H，m），3.51（4H，bs）4.66（1H，s）4.77（1H，s）5.10（1H，s）5.23（1H，d）5.36（1H，s），5.63（1H，s）6.65（1H，s）.MSm/z480[M+H]⁺

实施例7.化合物7的合成

将普巴吉达A（10mg，0.025mmol）溶于二氯甲烷（2ml），在-78℃条件下，缓慢加入在二氯甲烷（5ml）中准备好的三氟化二乙氨基硫（DAST，diethylaminosulfur trifluoride，Et₂NSF₃）（6.06mg，1.5eq）。将反应液温度提升至室温后与水混合。将有机溶剂层用水清洗，利用Na₂SO₄干燥，减压蒸馏后获得的生成物用硅胶柱色谱法精制，获得7.8mg的化合物7（78%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.61（3H，s），1.70（3H，s），1.77（3H，s），1.78（3H，s），1.85（3H，s），2.08-2.16（6H，m），2.512.68（3H，m），4.61（1H，d），4.71-4.83（2H，m），4.92（1H，m），5.10（1H，d），5.27（1H，d），5.35（1H，s），5.73（1H，d），6.67（1H，d）.MS m/z401[M+H]⁺

实施例8.化合物8的合成

将普巴吉达A（20mg，0.050mmol）准备于无水DMF（10ml）中。加入无水K₂CO₃（6.93mg，2eq），将混合液在40℃条件下反应30分钟。在混合液中缓慢加入3-溴丙炔（3-bromopropyne；12mg，2eq），用TLC确认反应的进行，并接着反应6小时。用水（50ml）终止反应，用乙酸乙酯（3*50ml）进行提取。将有机溶剂层用水（50ml*2）清洗后，利用Na₂SO₄进行干燥。进行减压蒸馏获得的残留物，用硅胶柱色谱法精制，获得15.2mg化合物8（70%）。MS m/z437[M+H]⁺实施例9.化合物9的合成

将化合物8（10mg，0.022mmol）和叠氮苯（2.7mg，0.022mol）用DMF（5ml）溶解，在65℃条件下搅拌，在搅拌过程中依次加入1M抗坏血酸钠（0.2ml，0.11mmol）和1M CuSO₄（0.1ml，10mol%）。将反应液在65℃条件下搅拌24小时，最后缓慢加入凉水从而终止反应。将在加水过程中产生的沉淀物过滤掉，用水清洗后，利用硅胶柱色谱法精制。MS m/z556[M+H]⁺

实施例10.化合物10的合成

将化合物2（10mg，0.023mmol）与苯乙炔（2.4mg，0.023mmol）用DMF（5ml）准备好后，在65℃条件下搅拌，在此过程中依次加入1M叠氮苯（0.2ml，0.11mmol）和1M CuSO₄（0.1ml，10mol%）。将反应液在65℃条件下搅拌24小时，最后缓慢加入凉水从而终止反应。将在加水过程中产生的沉淀物过滤掉，用水清洗后，利用硅胶柱色谱法精制。MS m/z526[M+H]⁺

实施例11.化合物11的合成

将普巴吉达A（8mg，0.017mmol）混合于甲醇（4ml），加入K₂CO₃（3.6mg，0.026mmol）后在常温下搅拌2小时。将反应液用水（50ml）和乙酸乙酯（3*50ml）进行层分离。用Na₂SO₄对有机溶剂层进行干燥，减压蒸馏后获得的残留物采用气相色谱柱法获得化合物11。MSm/z415[M+H]⁺

实施例12.化合物12的合成

将普巴吉达A（10mg，0.024mmol）溶解于二氯甲烷（5ml），在0℃条件下缓慢加入混合用二氯甲烷（6ml）溶解的m-CPBA（10.2mg，2.4eq）。在室温下搅拌3小时后，加入NaHCO₃饱和水溶液，接着搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷进行提取，有机溶剂层用水清洗后进行减压蒸馏。残留物利用硅胶柱色谱法精制，获得7.7mg化合物12（70%）。MS m/z431[M+H]⁺

实施例13.化合物13的合成

将无水二氯甲烷（5ml）中混合破碎成小体积的分子筛（100mg），然后后冷却至-20℃。加入（-）-二乙基-酒石酸盐（1.5mg，0.2eq）和Ti(OiPr)₄（2.1mg，0.2eq）后搅拌30分钟。加入普巴吉达A（15mg，0.037mmol）后再搅拌30分钟。加入叔丁基过氧化氢（TBHP，tert-butylhydroperoxide）（4mg，1.2eq）再搅拌3小时后，用TLC确认反应的进行。0℃条件下用水（10ml）终止反应，并在此条件下再搅拌1小时。加入并混合30%NaOH水溶液（2ml）和NaCl（2ml）水溶液，搅拌30分钟后用硅藻土层过滤。用二氯甲烷清洗硅藻土层，将有机溶剂减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法分离，从而获得化合物13.MS m/z415[M+H]⁺

实施例14.化合物14的合成

将化合物11（10mg，0.024mmol）溶解于THF（5ml），加入二异丙胺（1.2mmol）混合后搅拌4小时，将反应液的温度降至0℃，用水（20ml）终止反应。分离有机溶剂层，利用无水Na₂SO₄进行干燥，减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物14。MS m/z516[M+H]⁺

实施例15.化合物15的合成

将普巴吉达A（10mg，0.025mmol）和咪唑（3.4mg，0.05mmol）溶于DMF（10ml），在0℃条件下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯

（8.2ml，0.03mmol）并搅拌6小时。反应结束后用水和乙酸乙酯（2*15ml）进行层分离，有机溶剂层用Na₂SO₄进行干燥。进行减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物15。MS m/z637[M+H]⁺

实施例16.化合物16的合成

将化合物13（10mg，0.015mmol）用二氯甲烷（1ml）溶解，在-78℃条件下加入DIBAL-H((i-Bu₂AlH)₂，40ul，甲苯中的浓度为1.5M）搅拌30分钟。用乙醇（10ul）终止反应，再加入水（10ml）和NaF（20mg）。将有机溶剂层分离后进行干燥。减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物16。MS m/z639[M+H]⁺

实施例17.化合物17的合成

化合物17是以化合物16（10mg，0.016mmol）为起始物质，按照合成化合物8的方法获得。MS m/z663[M+H]⁺

实施例18.化合物18的合成

化合物18是以化合物17（10mg，0.015mmol）为起始物质，按照合成化合物9的方法获得。MS m/z796[M+H]⁺

实施例19.化合物19的合成

在溶解于无水THF（10ml）的化合物18（10mg，0.013mmol）中加入四正丁基氟化铵（TBAF，tetra-n-butylammonium fluoride，(CH₃CH₂CH₂CH₂)₄N⁺F^-）（4mg，0.015mmol），在室温下搅拌4小时。反应液用氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯进行层分离，获得的有机溶剂层用Na₂SO₄进行干燥。进行减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物19。MS m/z558[M+H]⁺

实施例20.化合物20的合成

化合物20是以化合物15（10mg，0.016mmol）为起始物质，安好合成化合物1的方法获得。MS m/z793[M+H]⁺

实施例21.化合物21的合成

化合物21是以化合物20（10mg，0.013mmol）为起始物质，按照合成化合物2的方法获得。MS m/z664[M+H]⁺

实施例22.化合物22的合成

化合物22是以化合物21（10mg，0.013mmol）为起始物质，按照合成化合物10的方法获得。MS m/z766[M+H]⁺

实施例23.化合物23的合成

化合物23是以化合物22（10mg，0.013mmol）为起始物质，按照合成化合物19的方法获得。MS m/z528[M+H]⁺

实施例24.化合物24的合成

将化合物4（10mg，0.025mmol）溶解于吡啶（5ml）中，加入氰基醋酸乙酯（5.7mg，2eq）和少量的哌啶。反应液搅拌8小时，用TLC确认反应的进行。用水和二氯甲烷终止反应，并进行层分离。将有机溶剂层减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物24。MS m/z492[M+H]⁺

实施例25.化合物25的合成

将化合物4（10mg，0.025mmol）和邻苯二胺（2.3mg，0.025mmol）溶解于水/乙腈1：1混合液（3ml），加入克拉一杰（clayzic，

）（20mg），在室温下充分搅拌。利用二氯甲烷提取后，用水清洗，再用Na₂SO₄干燥后减压蒸馏。获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物25。MS m/z485[M+H]⁺

实施例26.化合物26的合成

化合物26是以化合物4（10mg，0.013mmol）为起始物质，按照合成化合物25的方法获得，共获得9.4mg（69%）。MS m/z543[M+H]⁺

实施例27.化合物27的合成

将化合物26（10mg，0.018mmol）和NaOH（1.5mg，0.036mmol）溶于甲醇，在50℃条件下搅拌5小时。反应结束后用水和盐酸中和，用乙酸乙酯（25ml）进行层分离，并用无水Na₂SO₄进行干燥，经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物27（6.16mg，65%）。MS m/z529[M+H]⁺

实施例28.化合物28的合成

将化合物4（10mg，0.025mmol）溶于乙醇和水（7:3）溶液（3ml）后，加入NH₂OH.HCl（3.45mg，2eq）和NaHCO₃（4.2mg，2eq），在室温搅拌2小时。在反应液中加入冰水（30ml）后，利用乙酸乙酯进行层分离。获得的有机溶剂层用无水Na₂SO₄进行干燥后，减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物28（8.83mg，86%）。MS m/z412[M+H]⁺

实施例29.化合物29的合成

将NaOH（0.7mg，0.03mmol）加入到二***（5ml）中，提供氮气条件。加入溶于***（2ml）的磷酰基乙酸三乙酯（6.7mg，0.03mmol），搅拌20分钟，在0℃条件下再搅拌30分钟。将化合物4（10mg，0.025mmol）溶于***（20ml），缓慢加入到上述反应液中，继续搅拌4小时。加入水（20ml）和盐酸（5ml），***（4*20ml），获得的有机溶剂层用MgSO₄进行干燥，经减压蒸馏获得残留物，用硅胶柱色谱法精制该残留物，从而获得化合物29（9.1mg，78%）。MS m/z467[M+H]⁺

实施例30.化合物30的合成

化合物30是以化合物29（10mg，0.021mmol）为起始物质，按照合成化合物27的方法获得，共获得6.9mg（74%）。MS m/z439[M+H]⁺

实施例31.化合物31的合成

化合物31是以化合物30（10mg，0.022mmol）为起始物质，按照合成化合物6的方法获得。MS m/z506[M+H]⁺

实施例32.化合物32的合成

将化合物28（10mg，0.024mmol）和N-氯代琥珀酰亚胺（3mg，0.024mmol）的混合物溶于二氯甲烷（3ml）后，室温搅拌5分钟。再搅拌30分钟后利用水（20ml）和二氯甲烷（2*20ml）进行层分离，其有机溶剂层用无水Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精治获得化合物32。MS m/z446[M+H]⁺

实施例33.化合物33的合成

将化合物28（10mg，0.024mmol）和N-氯代琥珀酰亚胺（3mg，0.024mmol）的混合物溶于二氯甲烷（3ml）后，在室温下搅拌5分钟。用TLC确认化合物32生成之后加入苯乙炔（10mg，0.1mmol）和三乙胺（0.028mmol）至反应液中。再搅拌30分钟后利用水（20ml）和二氯甲烷（2*20ml）进行层分离，有机溶剂层用无水Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物33。MS m/z512[M+H]⁺

实施例34.化合物的合成

利用10%Pd/C（5mg）在氢气条件下应用甲醇（4ml）溶剂反应10小时获得普巴吉达乙酸酯（10mg，0.02mmol）。将利用硅藻土过滤，并用甲醇清洗得到的有机溶剂层进行减压蒸馏，获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得9mg化合物34（91%）。MS m/z451[M+H]⁺

实施例35.化合物35的合成

将过氧化氢（4.6ul，0.068mmol）和普巴吉达乙酸酯（10mg，0.02mmol）与甲醇（10ml）、6N过氧化钠（7.5ul，0.045mmol）一起在0℃条件下反应6小时。利用二氯甲烷和水进行层分离，用Na₂SO₄对有机溶剂层进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物35（8mg，87%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）：1.27（s，3H），1.49（s，3H），1.62（s，3H），1.98-1.86（m，8H），2.08-2.88（m，5H），2.54-2.69（m，2H），3.48（s，1H），4.09（brs，2H），4.75（brs，2H），5.11（brs，1H），5.26（s，1H），5.29（brs，1H），5.58（brs，1H）.MS m/z415[M+H]⁺

实施例36.化合物36的合成

将NaBH₄（1mg，0.033mmol）加入到溶于甲醇（6ml）的化合物35（7mg，0.016mmol）中，在0℃下混合。在室温下搅拌反应液2小时，然后将溶剂进行减压蒸馏，获得的残留物用二氯甲烷提取。用无水Na₂SO₄进行干燥，再进行减压蒸馏，获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物36（6mg，92%）。MS m/z417[M+H]⁺

实施例37.化合物37的合成

将化合物36（5mg，0.012mmol）和TPP（12mg，0.048mmol）、N-氯代琥珀酰亚胺（6mg，0.48mmol）加入到甲苯溶剂中混合，在80℃条件下反应6小时。反应完成后，将溶剂减压蒸馏，获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物37（5mg，93%）。MS m/z453[M+H]⁺

实施例38.化合物38的合成

将普巴吉达乙酸酯（10mg，0.02mmol）与苯硫酚（9.3ul，0.09mmol）、三乙胺（0.05ml）一起加至THF溶剂中加热10小时。反应结束后反应液用水（20ml）和乙酸乙酯进行层分离。对有机溶剂层进行干燥后，用硅胶柱色谱法精制获得化合物38。MS m/z551[M+H]⁺

实施例39.化合物39的合成

在-78℃条件下，在溶于无水THF中的普巴吉达乙酸酯（30mg，0.06mmol）中加入DIABL（0.5ml）。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯（2*20ml）进行层分离。获得的有机溶剂层用硫酸钠进行干燥，减压蒸馏获得的残留物进行以下反应。将获得的残留物（17mg）与无水二氯甲烷（10ml）和三乙胺（0.2ml）在0℃条件下缓慢混匀。与氯甲烷一起在常温下反应1小时后，用二氯甲烷和水进行层分离，再对有机溶剂层进行浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制获得18mg产物。将此产物（10mg）和Cs2CO3（100mg，0.3mmol）在DMF中与N-二甲基氨基丙基胺（81mg，0.78mmol），于70℃条件下反应4小时。利用气相色谱柱法获得化合物39。MS m/z541[M+H]⁺

实施例40.化合物40的合成

将化合物37（7mg，0.014mmol）和Cs₂CO₃（50mg）混合于DMF（5ml）中，然后与苯基哌嗪（100mg，0.61mmol）一起在80℃条件下搅拌6小时。经减压蒸馏去掉溶剂，利用硅胶柱色谱法精制获得化合物40。MS m/z542[M+H]⁺

实施例41.化合物41的合成

将NaBH₄（0.1mg，0.033mmol）缓慢加至七水三氯化铈（12mg，0.033mmol）和普巴吉达乙酸酯（10mg，0.02mmol）的甲醇（6ml）混合物中。在常温下搅拌4小时反应液，然后对溶剂进行减压蒸馏。用二氯甲烷和水对残留物进行层分离，再用Na₂SO₄对有机溶剂层进行干燥，然后进行下一步骤。用二氯甲烷溶解后在-60℃条件下缓慢加入85%的四氯代硼酸二***复合体和苯基哌嗪并搅拌1小时。将混合物用水和二氯甲烷进行层分离，减压蒸馏后用硅胶柱色谱法对有机溶剂层进行分离精制，从而获得化合物41。MS m/z587[M+H]⁺

实施例42.化合物42的合成

将化合物41（3mg，0.005mmol）溶于甲醇（2ml）后加入K₂CO₃（1mg）。将反应液在常温下搅拌1小时，经过滤和减压蒸馏获得残留物。用硅胶柱色谱法精制获得化合物42。MS m/z545[M+H]⁺

实施例43.化合物43的合成

将普巴吉达乙酸乙酯（10mg，0.02mmol）溶于无水THF中，在-30℃条件下加入

（1ml）并搅拌。利用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯（2*20ml）进行层分离，分离的有机溶剂层用无水Na₂SO₄进行干燥。减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物43（8mg，82%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.52（s，3H），1.56-1.86（m，9H），2.08-2.88（m，8H），2.54-2.69（m，2H），4.3（brs，2H），4.75-4.83（m，2H），5.11-5.21（m，3H），5.24-5.27（m，2H），5.64-5.72（m，3H），5.82-5.95（m，2H）.MS m/z427[M+H]+

实施例44.化合物44的合成

将三甲基铵（37ul，0.07mmol，2M solution）与二氯甲烷（6ml）混合后冷却至0℃。缓慢加入苯硫酚（79ul，0.077mmol），将混合液搅拌20分钟。在-78℃条件下缓慢加入化合物4（10mg，0.02mmol），并搅拌15分钟。加入THF（4ml）搅拌5分钟后，再缓慢加入乙醛（43ul，0.077mmol）。再搅拌20分钟，加入水（5ml）和二氯甲烷（5ml）进行层分离。用1N HCl（5ml）清洗有机溶剂层后，再用乙酸乙酯（2*5ml）提取水溶性层。将有机溶剂层加到一起，用水（10ml）和盐水（10ml）清洗后，再用MgSO₄进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法分离获得化合物44。MS m/z459[M+H]⁺

实施例45.化合物45的合成

以普巴吉达A（20mg，0.05mmol）为起始物质，在环己烷溶剂中以醋酸和硫酸作为催化剂进行反应，将自由乙醇替换成乙酰基。再以获得的产物为起始物质，按照合成化合物12的方法获得化合物45（19mg，95%）。MS m/z443[M+H]⁺

实施例46.化合物46的合成

在0℃条件下，将三乙胺（1ml）和化合物45（15mg，0.037mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，然后加入甲烷磺酰氯（8.6ul，0.11mmol）并在常温下搅拌1小时。反应液用水（20ml）和二氯甲烷（50ml）进行层分离，有机溶剂层用水和盐水清洗，再用Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏后用硅胶柱色谱法分离出化合物46（20mg，94%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.56（s，3H），1.62（s，3H），1.69（s，3H），1.73（s，3H），1.78（s，3H），1.90（s，3H），1.98-2.05（m，11H），2.46（brd，1H），4.44（brs，2H），4.55-4.70（d，2H），4.76-4.80（m，1H），5.07-5.11（m，1H），5.25（s，1H），5.29（s，1H），5.68（brs，1H），5.69（brs，1H）.MS m/z521[M+H]⁺

实施例47.化合物47的合成

将化合物46（15mg，0.026mmol）溶于THF（10ml）后将温度降至0℃，加入组胺（59mg，0.53mmol）后在80℃条件下搅拌7小时。利用乙酸乙酯（50ml）和水（3*10ml）进行层分离，再用Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精治获得化合物47。MS m/z536[M+H]⁺

实施例48.化合物48的合成

将普巴吉达A（5mg，0.01mmol）和三乙胺（1ml）溶于二氯甲烷，加入2-氯代-2，2-二苯基乙酰氯（100mg，0.37mmol）后，在常温下搅拌10小时。反应结束后用二氯甲烷和水进行层分离，有机溶剂层经减压蒸馏获得的残留物再用硅胶柱色谱法精制获得化合物48。MS m/z627[M+H]⁺

实施例49.化合物49的合成

在0℃条件下，将普巴吉达A（10mg，0.025mmol）和三乙胺（1ml）混合于无水二氯甲烷（10ml）后加入2-甲氧基羰基-3-噻吩磺酰氯（10mg，0.41mmol）在常温下搅拌12小时。用水（20ml）和二氯甲烷（50ml）进行层分离，经减压蒸馏有机溶剂层获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物49（13mg，89%）。MS m/z603[M+H]⁺

实施例50.化合物50的合成

将化合物49（10mg，0.016mmol）与溶于二氧六环（10ml）的氢氧化锂（1N，10ul）混合，在常温下搅拌1小时。用2N的盐酸溶液进行氧化后，用硅胶柱色谱法分离获得化合物50。MS m/z589[M+H]⁺

实施例51.化合物51的合成

在-20℃条件下，将普巴吉达A（10mg，0.025）和三乙胺（1ml）混合于无水二氯甲烷（10ml）中，加入无水三氟甲磺酸（0.015ml，0.088mmol）搅拌30分钟。用二氯甲烷（20ml）稀释后，利用冷却的1N盐酸溶液和NaHCO₃、盐水、水进行清洗。分离有机溶剂层后用Na₂SO₄进行干燥，减压蒸馏获得的残留物混于DIPEA（1ml）和THF（10ml）中，在0℃条件下加入硫代吗啉（200mg）。搅拌4小时后用乙酸乙酯（100ml）和水（3*10ml）进行层分离，有机溶剂层利用Na₂SO₄进行干燥，再用硅胶柱色谱法精制获得化合物51（8mg，71%）。MSm/z484[M+H]⁺

实施例52.化合物52的合成

在0℃条件下将普巴吉达A（20mg，0.050mmol）和三乙胺（1ml）加入到无水二氯甲烷（10ml）中，与二苯基乙酰氯（100mg，0.43mmol）反应，并搅拌10小时。用水（20ml）和二氯甲烷（30ml）进行层分离，用盐水、水进行清洗后，用Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏后用硅胶柱色谱法分离获得化合物52。MS m/z593[M+H]⁺

实施例53.化合物53的合成

将NaBH₄（1mg，0.033mmol）在普巴吉达A（10mg，0.025mmol）和甲醇（20ml）中，于0℃条件下混合。反应液搅拌4小时后，将溶剂减压蒸馏，获得的残留物用二氯甲烷（3*20ml）提取，再用Na₂SO₄进行干燥，然后进行减压蒸馏。用硅胶柱色谱法对残留物进行精制获得化合物53。MS m/z403[M+H]⁺

实施例54.化合物54的合成

在0℃条件下将普巴吉达A和四溴化碳（20mg，0.36mmol），与吡啶（0.5ml）一起在无水二氯甲烷（5ml）中，与磷酸三乙酯（12ul，0.075mmol）混合，在常温下反应9小时。反应液用10%HCl和饱和NaHCO₃水溶液清洗，利用水和二氯甲烷进行层分离，有机溶剂层利用Na₂SO₄进行干燥。利用气相色谱柱法精制获得化合物54（10mg，63%）。MS m/z534[M+H]⁺

实施例55.化合物55的合成

将化合物54（9mg，0.016mmol）与2,4,6-可力丁（25ul）和三甲基溴硅烷（25ul，0.16mmol）一同在无水二氯甲烷（3ml）中，于0℃条件下反应。在常温下反应15个小时后去除溶剂，残留物与2N NaOH（0.8ml）在常温下反应4小时。去除溶剂后用硅胶柱色谱法获得化合物55。MS m/z555[M+H]⁺

实施例56.化合物56的合成

在0℃条件下，普巴吉达A（20mg，0.05mmol）和THF SO₃吡啶复合体（20mg，0.13mmol）缓慢混合。常温下搅拌1小时，反应液用硅胶柱色谱法精制获得化合物56。MS m/z517[M+H]⁺

实施例57.化合物57的合成

在0℃条件下，将普巴吉达A（15mg，0.037mmol）和三乙胺（1ml）混合于二氯甲烷（10ml）后加入甲烷磺酰氯（8.6ul，0.11mmol），常温下搅拌1小时。用水（20ml）和二氯甲烷（20ml）进行层分离，经减压蒸馏有机溶剂层获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物57。MS m/z477[M+H]⁺

实施例58.化合物58的合成

加入普巴吉达A（10mg，0.025mmol）和Hg(OAC)₃，在THF（5ml）和水（1ml）的混合溶剂中反应2小时。减压蒸馏去除THF，加入水（5ml），再加入NaOH（20mg）和NaBH₄（10mg）后反应30分钟。利用水（10ml）和二氯甲烷（20ml）进行层分离，经减压蒸馏有机溶剂层获得的残留物用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物58。MS m/z417[M+H]⁺

实施例59.化合物59的合成

将普巴吉达A（15mg，0.038mmol）和2-噻吩碳酰氯（5.50，1eq），N,N-二异丙基乙胺（DIEA，N,N-diisopropylethylamine）（0.01mmol）在二氯甲烷中混合，在常温下搅拌2小时。反应液中加入冰水（30ml），利用乙酸乙酯（2*25ml）终止反应。收集有机溶剂层后利用无水硫酸钠进行干燥，经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法精制获得化合物59（16.5mg，86%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）：δ1.60（3H，s）1.68（3H，s）1.76（3H，s）1.78（3H，s）1.84（3H，s）2.07-2.20（6H，m）2.56-2.74（3H，t）4.64（1H，s），4.70-4.88（3H，t）5.10（1H，s）5.26（1H，d）5.36（1H，s），5.77（1H，s）6.66（1H，s）7.12（1H，m）7.57（1H，d）7.81（1H，s）.MS m/z509[M+H]⁺

实施例60.化合物60的合成

将NaH（0.72mg，1.2eq）和普巴吉达A（10mg，0.025mmol），2,2-二氟苄基溴（5.2mg，1eq）加入至THF（5ml），在0℃条件下搅拌4小时。用水和乙酸乙酯（3*25ml）终止反应，获得的有机溶剂层用硫酸钠进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法分离获得化合物60（11.1mg，85%）。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.60（3H，s）1.68（3H，s）1.74（3H，s）1.76（3H，s）1.82（3H，s）2.04-2.12（6H，m）2.47-2.63（2H，t）3.92-4.10（2H，m），4.55（2H，s）4.76（3H，t）5.09（1H，s）5.26（1H，d）5.32（1H，s），5.66（1H，s）6.64（1H，s）6.88（2H，m）7.22（1H，m）.MS m/z525[M+H]⁺

实施例61.化合物61的合成

按照化合物60的合成方法合成化合物61，但其中2,2-二氟苄基溴用2,3,5,6-四氟甲基-4-三氟甲烷-苄基溴代替，以91%产率获得。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）:δ1.61（3H，s）1.68（3H，s）1.75（3H，s）1.76（3H，s）1.82（3H，s）2.08-2.11（6H，m）2.51-2.76（3H，m）4.47（2H，s）4.53-4.64（3H，m），4.80（1H，s）5.10（1H，s）5.27（1H，d）5.35（1H，s），5.78（1H，s）6.68（1H，d.MS m/z629[M+H]⁺

实施例62.化合物62的合成

将化合物5（10mg，0.025mmol）溶解于乙醇和水7:3混合液（3ml）中，然后加入NH₂OHHCl（3.9mg，2.2eq）和NaOH（4.0mg，4eq），在常温下反应2小时。将反应液放到冰水（30ml）中，利用乙酸乙酯（2*25ml）进行层分离。收集有机溶剂层，用Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏有机溶剂获得的残留物用气相色谱柱法获得化合物62。MSm/z427[M+H]⁺

实施例63.化合物63的合成

将普巴吉达乙酸酯（10mg，0.022mmol）溶解于乙醇与水7:3混合液（3ml）中，然后加入NH₂OHHCl（1.5mg，1eq）和NaOH（1.8mg，2eq），在常温下反应2小时。将反应液放到冰水（30ml）中，利用乙酸乙酯（2*25ml）进行层分离。收集有机溶剂层，用Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏有机溶剂获得的残留物用气相色谱柱法获得化合物63。MSm/z414[M+H]⁺

实施例64.化合物64的合成

将普巴吉达乙酸酯（10mg，0.022mmol）在0℃条件下加入到CH₂Cl₂（5ml）中，再将间氯过氧苯甲酸（m-CPBA，meta-chloroperoxybenzoic acid）（3.9mg，1eq）溶解于CH₂Cl₂（6ml），缓慢混合。在常温下反应3小时后，加入NaHCO₃饱和水溶液搅拌30分钟。利用CH₂Cl₂进行层分离后，对有机溶剂层进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法分离获得化合物64。MS m/z457[M+H]⁺

实施例65.化合物65的合成

将化合物38（6mg）溶解于甲醇（2ml）中，与K₂CO₃（1mg）混合后搅拌1小时。对反应液进行过滤和浓缩后用硅胶柱色谱法获得化合物65。¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.27（d，3H），1.50（s，3H），1.58（s，3H），1.65（s，3H），1.72（s，3H），1.80（s，3H），1.98-2.05（m，2H），2.11（s，6H），2.61（dd，1H），2.94（br ddd，1H），3.42-3.48（m，1H），3.78-3.81（m，1H），4.34（brs，2H），4.71-4.81（m，1H），5.03-5.12（m，1H），5.27（d，1H），5.52（s，1H），5.70（brs，1H）7.22-7.31（m，5H）.MS m/z509[M+H]⁺

实施例66.化合物66的合成

将氢化钠（0.7mg，1.2eq）在0℃条件下，加入到普巴吉达A（10mg，0.025mmol）和噻唑衍生物

（7.72mg，1eq）的THF（5ml）混合液中，在常温下搅拌4小时。利用水和乙酸乙酯（3*20ml）进行层分离，分离有机溶剂层，用无水Na₂SO₄进行干燥。减压蒸馏去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法获得化合物66。MS m/z672[M+H]⁺

实施例67.化合物67的合成

将普巴吉达乙酸酯（20mg，0.045mmol）溶解于THF（4ml）中，在氮气条件下将温度降至-78℃，与三仲丁基硼氢化锂（1.0M in THF，0.07ml）混合。反应液在-78℃条件下搅拌30分钟后，将温度提升至常温。反应液中加入10%NaOH水溶液，然后分离有机溶剂层。利用乙酸乙酯（3ml*5）对水溶液层进行层分离，收集分离的有机溶剂层，并用无水Na₂SO₄进行干燥。经减压蒸馏获得的残留物利用气相色谱获得化合物67。MS m/z401[M+H]⁺

实施例68.化合物68的合成

将氰化亚铜（50mg，0.56mmol）溶于二***（10ml）中，在-10℃条件下与MeLi（1.6M二***溶剂，23mg，1.12mol）混合后搅拌1小时。加入化合物43（15mg，0.033mmol）再搅拌3小时。利用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行层分离，对有机溶剂层进行干燥，再用硅胶柱色谱法分离获得化合物68。MS m/z415[M+H]⁺

实施例69.化合物69的合成

将化合物37（6mg，0.012mmol）和Cs₂CO₃（50mg）混合于DMF（5ml）中，与苯基哌嗪（1ml，12.19mmol）一同在80℃条件下搅拌6小时。减压蒸馏去除溶剂后用硅胶柱色谱法精制，从而获得化合物69（3mg，65%）。MS m/z452[M+H]⁺

实施例70.化合物70的合成

将化合物37（6mg，0.012mmol）和Cs₂CO₃（50mg）混合于异丙胺（5ml，12.19mmol）后加热搅拌6小时。减压蒸馏去除溶剂后用硅胶柱色谱法精治获得化合物70。MS m/z440[M+H]⁺

实施例71.化合物71的合成

在0℃条件下，普巴吉达（20mg，0.05mmol）、2-D-溴化吡喃葡糖-四苄酯（glucopyranosyl bromide TetraBenzoate）（82mg，0.125mmol）和分子筛（0.5g）混合于二氯甲烷后，再将银三连体（10mg，0.03mmol）缓慢混合。在常温下搅拌8小时后用过滤器过滤，用水清洗，减压蒸馏获得的残留物用硅胶柱色谱法获得化合物71。MS m/z561[M+H]⁺

实施例72.化合物72的合成

在室温下将普巴吉达（10mg，0.025mmol）、二环己基碳二亚胺（DCC，N,N′-dicyclohexylcarbodiimide）（6.18mg，0.030mmol）和N-叔丁氧羰基果仁糖（N-boc praline）（0.62mg，0.025mmol）加入到二氯甲烷（5ml）中，再加入具有催化作用的4-（二甲氨基）吡啶（DMAP），之后一直搅拌至酯结构的形成。用N.N′-二环己基脲清洗，剩余物质用水（3*30ml）和5%醋酸（3*30ml）进行清洗，再用水（3*30ml）清洗后用无水Na₂SO₄进行干燥。去除溶剂后经减压蒸馏获得的残留物利用气相色谱柱法获得化合物72。MS m/z596[M+H]⁺

下述化合物（化合物73-81）是由福尔巴斯（Phorbas）海绵经过下述过程而分离精制。海绵经冷冻干燥后，用甲醇和CH₂Cl₂1:1混合溶液提取干重500g。提取液用水和CH₂Cl₂进行层分离。有机溶剂层用90%甲醇水溶液和正己烷进行层分离。90%甲醇水溶液层用反相硅胶柱色谱法分离。以下实施例的具体分离条件如下表所示。

表1

实施例73.化合物73

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.29（s，6H），1.75（s，3H），1.76（s，3H）1.81（s，3H），1.87（m，1H），2.04（m，1H），2.43（m，1H），2.57（s，1H），2.59（s，1H），2.77（s，1H），4.06（s，2H），4.49（m，1H），4.75（s，1H），5.27（d，1H），5.29（s，1H），5.54（s，1H），5.61（d，1H），5.66（d，1H），6.70（m，1H）；MS m/z431[M+H]⁺

实施例74.化合物74

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.14（s，3H），1.17（s，3H），1.40（d，1H），1.76（s，3H），1.78（m，1H），1.81（s，3H），1.82（s，3H），1.87（m，1H），2.05（m，1H），2.08（m，1H），2.19（m，1H），2.33（m，1H），2.44（m，1H），2.58（m，1H），2.59（m，1H），3.27（m，1H），4.07（s，2H），4.51（m，1H），4.77（m，1H），5.28（d，1H），5.30（s，1H），5.55（s，1H），6.71（m，1H）；MS m/z433[M+H]⁺

实施例75.化合物75

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.11（s，1H），1.18（s，1H），1.29（s，1H），1.44（m，H），1.51（s，1H），1.67（s，1H），1.69（s，1H），1.76（s，1H），1.81（s，1H），1.83（m，H），2.01（s，1H），2.02（s，1H），2.44（m，1H），2.59（m，1H），2.61（s，1H），2.63（s，H），4.00（s，1H），4.08（m，2H），4.49（m，1H），5.24（s，1H），5.51（s，1H），6.66（m，1H）；MSm/z415[M+H]⁺

实施例76.化合物76

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.07（s，3H），1.08（s，3H）1.76（s，3H），1.80（s，3H），1.82（s，3H），1.86（m，1H），2.01（m，1H），2.03（s，1H），2.04（m，1H），2.28（m，2H），2.44（m，1H），2.59（m，1H），2.60（s，1H），2.67（m，2H），4.05（s，1H），4.08（s，2H），4.50（m，1H），4.74（m，1H），5.24（m，1H），5.30（s，1H），5.54（s，1H），6.71（m，1H）；MSm/z415[M+H]⁺

实施例77.化合物77

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.27（s，6H），1.75（s，3H），1.76（s，3H），1.81（s，H），1.86（m，1H），2.04（m，1H），2.43（m，1H），2.57（m，1H），2.58（m，1H），2.75（d，1H），4.06（br，2H），4.49（m，1H），4.75（m，1H），5.27（d，1H），5.29（s，H），5.53（s，1H），5.60（m，1H），5.66（m，1H），6.09（m，1H）；MS m/z415[M+H]⁺

实施例78.化合物78

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.27（s，6H），1.75（s，3H），1.76（s，3H），1.81（s，3H），1.86（m，1H），2.04（m，1H），2.43（m，1H），2.57（m，1H），2.58（m，1H），2.75（d，1H），4.49（m，1H），4.60（m，2H），4.75（m，1H），5.27（d，1H），5.29（s，1H），5.59（s，1H），5.60（m，1H），5.66（m，1H），6.09（m，1H）；MSm/z457[M+H]⁺

实施例79.化合物79

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.76（s，3H），1.80（s，3H），1.82（s，3H），1.86（s，3H），1.86（m，1H），2.01（m，1H），2.03（s，1H），2.04（m，1H），2.34（t，2H），2.44（m，1H），2.59（m，1H），2.60（s，1H），2.90（s，2H），4.05（s，2H），4.08（s，2H），4.50（m，1H），4.74（m，1H），5.24（m，1H），5.30（s，1H），5.54（s，1H），5.86（d，1H），6.09（s，1H），6.71（m，1H）；MS m/z413[M+H]⁺

实施例80.化合物80

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.65（m，2H），1.71（s，3H），1.75（s，3H），1.79（s，3H），1.81（s，3H），1.86（m，1H），2.04（m，1H），2.11（m，2H），2.43（m，1H），2.57（m，1H），2.58（m，1H），3.99（m，1H），4.06（br，2H），4.49（m，1H），4.75（m，1H），4.82（s，1H），4.92（s，1H），5.27（d，1H），5.29（s，1H），5.53（s，1H），6.09（m，1H）；MS m/z415[M+H]⁺

实施例81.化合物81

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ：1.65（m，2H），1.71（s，3H），1.75（s，3H），1.79（s，3H），1.81（s，3H），1.86（m，1H），2.04（m，1H），2.11（m，2H），2.43（m，1H），2.57（m，1H），2.58（m，1H），3.99（m，1H），4.06（br，2H），4.49（m，1H），4.75（m，1H），4.82（s，1H），4.92（s，1H），5.27（d，1H），5.29（s，

1H），5.53（s，1H），6.09（m，1H）；MS m/z415[M+H]⁺

实施例82：依据本发明化学式I所示化合物对核受体（NURR1）的活化功能的验证及其选择性的测定

利用动物细胞株CV-1进行转染调查。细胞在含有5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中，用DMEM培养基培养。培养基包括10%胎牛血清（FBS），100U/ml的青霉素和100ug/ml的链霉素。实验第一天，将CV-1细胞以5000细胞/孔的量接种至96孔（Well）板（plate）中。第二天，将表达GAL-mNurr1的质粒（plasmid）、表达荧光素酶基因的质粒和表达β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）的质粒，利用转染试剂应用脂质体（Superfect）（QIAGEN）转染至接种的细胞中。16小时后，用溶于二甲基亚砜（DMSO）的化学式I所示的化合物对转染的细胞按照不同浓度进行处理。处理阴性对照组使二甲基亚砜终浓度为1%。培养24h后，用细胞裂解试剂（lysis buffer）裂解细胞，加入荧光素（luciferin），利用光度计（luminometer）测定荧光素酶的活性。β-半乳糖苷酶的活性是加入邻-硝基苯-β-d-半乳糖苷（ONPG）试剂后，利用酶标仪（ELISA reader）进行测定。用β-半乳糖苷酶活性数据校正测定的荧光素酶数据。实验结果显示CMDD-X（图1）对于Nurr1的EC₅₀值为70nM（图2）。经测定化合物1的EC₅₀值为28nM、化合物4为7nM，化合物7为32nM，化合物8为25nM。上述化学式I所示的其它化合物也显示出了与CMDD-X类似活性的测定值。此外，为了测定对多种核受体（RXR、PPAR、PXR、CAR、ER、LRH-1、GR、NGFI-B、ERR、Rev-erb、GCNF、TR、HNF4、COUP、EAR、VDR、AR、DAX-1、TLX、VDR）的选择性，用相同的方法测定了对多种核受体的活性。CMDD-X对其它细胞核受体不具有任何活性，表现出了优异的选择性（图3）。其它的化学式I所示的化合物对于其它的核受体也不具有活性，表现出了优异的选择性。因此，验证了上述化学式I所示化合物是对Nurr1具有选择性的化合物。

实施例83：依据本发明的化学式I所示化合物对于核受体（LXR）的活化功能的验证及其选择性的测定

利用动物细胞株CV-1进行转染调查。细胞在含有5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中，用DMEM培养基培养。培养基包括10%胎牛血清（FBS），100U/ml的青霉素和100ug/ml的链霉素。实验第一天，将CV-1细胞以5000细胞/孔的量接种至96孔板中。第二天，将表达GAL-hLXRα或GAL-hLXRβ的质粒、表达荧光素酶基因的质粒和表达β-半乳糖苷酶的质粒，利用转染试剂应用脂质体（QIAGEN）转染至接种的细胞中。16小时后，用溶于二甲基亚砜的化学式I所示的化合物对转染的细胞按照不同浓度进行处理（此时，作为LXR活性物质的T0901517的终浓度定为500nM）。处理阴性对照组使二甲基亚砜终浓度为1%。培养24h后，用细胞裂解试剂裂解细胞，加入荧光素，利用光度计测定荧光素酶的活性。β-半乳糖苷酶的活性是加入ONPG试剂后，利用酶标仪（ELISA reader）进行测定。用β-半乳糖苷酶活性数据校正测定的荧光素酶的数据。实验结果显示CMDD-X对于LXR的IC₅₀值为20nM。经测定化合物1的IC₅₀值为21nM、化合物4为5nM，化合物7为11nM，化合物8为85nM。上述化学式I所示的其它化合物也显示出了类似拮抗活性的测定值。此外，为了测定对多种核受体（RXR、PPAR、PXR、CAR、ER、LRH-1、GR、NGFI-B、ERR、Rev-erb、GCNF、TR、HNF4、COUP、EAR、VDR、AR、DAX-1、TLX、VDR）的选择性，用相同的方法测定了对多种核受体的拮抗活性（只替换了对于各个核受体的活性物质）。CMDD-X对其它核受体不具有任何拮抗活性，表现出了优异的选择性。其它的化学式I所示的化合物对于其它的核受体也不具有拮抗活性，表现出了优异的选择性。因此，验证了上述化学式I所示化合物是对LXR具有选择性的拮抗剂化合物。

实施例84：上述化学式I所示化合物的抗糖尿功效的验证

[01]本实施例中，为了验证依据本发明的上述化学式I所示化合物（CMDD-X或化合物7）对于预防及治疗糖尿病的功效，采用了胰岛素非依赖性糖尿病模型BKS.Cg-+Lepr^db/Lepr^db（db/db）小鼠和喂食高脂肪饲料的普通小鼠（C57BL/6J）。对于上述疾病模型动物，将CMDD-X口服给药，测定给药组和对照组之间的糖尿相关指标，从而验证该物质在糖尿病预防及作为治疗剂的功效。购买使用了二型糖尿病模型BKS.Cg-+Lepr^db/Lepr^db（db/db）小鼠（雄性，7周龄）。提供1周的丸剂形态的普通食物（lab-chow），使动物适应饲养环境，之后使血糖和体重类似，用随机区组设计法（randomized block design）将实验动物分为两组、每组18只。另外一种动物模型，即喂食高脂肪饲料的普通小鼠是购买6周龄的C57BL/6J，先使其适应2周的实验室环境，后施用14周的高脂肪食物35%高脂肪饮食（fat diet）（重量比例，特殊饲料（Research Diets）公司）。口服给药观察CMDD-X对于糖尿病预防及治疗的功能。阴性对照组使用只喂食作为药物载体的0.5%羧甲基纤维素的小鼠，而实验组以10mg/kg/天的剂量口服给药，其中db/db小鼠施用4周，共28天，喂食高脂肪饲料的C57BL/6J小鼠最后6周施用10mg/kg/天。给药结束后，解剖前使动物绝食15小时，用眼眶后静脉丛取血法取血，经肝素处理后，1000×g，4℃下，离心15分钟分离出血浆，为测定胰岛素、脂联素浓度，在测定之前将其保存在-70℃条件下。胰脏固定在包含PBS的10%甲醛溶液中。其余组织，在取出同时，用液氮快速冷却后保存于-70℃条件下并分析。对照组与给药组间进行T-检验，当显著性差异小于5%（P<0.05）时判断为具有统计学显著性。

为测定上述化学式I所示化合物（CMDD-X或化合物7）的降血糖功效，在实验终止前、进食后和空腹15小时后，对db/db小鼠通过尾静脉取血法取血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖。进食后CMDD-X给药组的血糖较对照组低23.6%，空腹时血糖降低了约26.3%（图4）。化合物7给药组在进食后和空腹时血糖分别为27%和28%。

取自CMDD-X（或化合物7）口服给药4周的db/db小鼠眼眶后静脉的血浆中的胰岛素和脂联素浓度，应用ELISA试剂盒测定。对照组和CMDD-X给药组血浆胰岛素浓度如图5所示。CMDD-X给药组血中胰岛素浓度与对照组相比，显著降低至70%。化合物7给药组血中胰岛素浓度也与对照组相比，显著降至73%。CMDD-X给药组中能确认糖尿改善的分子指标-脂联素的总量有了显著性的增加（P<0.05以下，图6）。具有更加实质性生理功能的脂联素聚合物，也显示出显著性的增加（P<0.01以下，图7）。因此，CMDD-X及化合物7具有优异的胰岛素调节和降低血糖的功效。

实验终止日绝食15小时后，将葡萄糖溶液以每Kg体重1g的用量腹腔给药，分别按照时间采用尾部取血法采集db/db小鼠血液。各时间段CMDD-X给药组和对照组，血糖测量结果如图8所示。实验结果显示CMDD-X给药组血糖水平在给予葡萄糖后45分钟前后升高，120分钟的时候则发生显著性的降低。与之相比，120分钟的时候对照组的血糖也未能恢复至给予葡萄糖之前的血糖水平。CMDD-X给药组的胰岛素抵抗性试验（3单位/kg）的结果如图9所示。给予胰岛素后经40分钟，CMDD-X给药组血糖较对照组相比发生了显著性的降低，与对照组相比表现出了极强的降低血糖的倾向。与对照组相比，CMDD-X给药组最终血糖降低了57%。与对照组相比，化合物7给药组最终血糖降低了58%。

由高脂肪食物诱导糖尿的疾病模型动物也与db/db小鼠一样，实验终止日绝食15小时后，将葡萄糖溶液以每Kg体重1g的用量腹腔给药，分别按照时间采用尾部取血法采集小鼠血液。各时间段CMDD-X给药组和对照组，血糖测量结果如图10所示。结果显示，与对照组相比CMDD-X给药组的血糖能更快的恢复。同样，CMDD-X给药组的胰岛素抵抗性试验（1单位/kg）的结果如图11所示。给予胰岛素后经40分钟，给药组血糖较对照组相比发生了显著性的降低，确认了与对照组相比血糖下降更迅速，且能更快的恢复。给予化合物7时也表现出了类似的功效。

为了阐明其作用机制，实施了基因表达分析。基因分析采用了微阵列和实时定量PCR法。给予CMDD-X（或化合物7）的小鼠中，作为糖酵解（glycolysis）生物标记物的Gyk（增加了1.3倍），利用分解的葡萄糖合成脂肪酸的LXR，SREBP1c及SCD1基因的表达也发生了大幅地增加（图12）。由此，消耗新生成脂肪，以热量形式释放的基因-过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和UCP的表达增加（图13）。因此CMDD-X能增加脂联素，使葡萄糖分解后转变为脂肪，再将其以热量的形式释放，从而发挥抗糖尿功能。施用化合物7的小鼠也表现出了相同的作用机制。

实施例85：依据本发明的化学式I所示的化合物对于糖尿病并发症-肾不全症的功效验证

为验证糖尿病并发症-肾不全症的治疗功效，采用了db/db疾病动物模型。将上述化学式I所示的化合物（CMDD-X或化合物7）以10mg/kg/day的用量对8周龄的db/db小鼠口服给药4周，测定了作为肾不全症治疗标记物的血尿素氮。CMDD-X给药组的结果如图14所示。化合物7较CMDD-X表现出了更为好的的效果。因此，上述化学式I所示的化合物对于糖尿病并发症-肾不全症也表现出了优异的功效。

实施例86：依据本发明的化学式I所示的化合物对于脂肪肝治疗功效的验证

本实施例中，为了验证依据本发明的上述化学式I所示的化合物在预防及治疗脂肪肝方面的效果，采用了药物诱导的脂肪肝发病模型、由高脂肪引起的发病模型、蛋氨酸缺乏饮食（MCD，methione-deficient diet）诱导的脂肪肝发病模型。给喂食普通食物的小鼠同时给予核受体LXR活性物质（激动剂，T0901317）诱导脂肪肝后，验证了上述化学式I所示化合物的脂肪肝预防及治疗功效。以口服给药的方式，将CMDD-X（或化合物7）给予疾病动物模型后，测定给药组和对照组间脂肪肝相关指标，从而验证其预防和治疗脂肪肝的功效。阴性对照组使用只喂食作为药物载体的0.75%羧甲基纤维素的小鼠。首先给喂食普通饲料的C57BL/6J小鼠给予LXR活性物质（激动剂）[T0901317（10mg/kg）]，共给予5天、每天口服给药一次，诱导脂肪肝的发病。将上述化学式I所示的化合物（CMDD-X或化合物7，10mg/kg）和LXR活性物质一起施用，验证其预防和治疗脂肪肝的功效。对C57BL/6J小鼠喂食8周的35%高脂肪饲料，从而诱导脂肪肝发生后，将CMDD-X（或化合物7）以10mg/kg/天的用量，与高脂肪食物一起口服给药6周。给ob/ob疾病模型施用4周的MCD饮食诱导脂肪肝发生后，将上述化学式I所示化合物（CMDD-X或化合物7，10mg/kg）一同口服给药，从而验证预防及治疗脂肪肝的功效。分析结果显示，在由药物诱导的脂肪肝疾病模型、由高脂肪诱导的脂肪肝疾病模型、由MCD诱导的脂肪肝疾病模型中，均抑制了肝脏对于脂肪的吸收。不仅如此，还抑制了肝脏中脂肪酸的生物合成，分解蓄积的脂肪酸并以热量的形式排出，从而使血中LDL减少，显著改善肝功能。这些由肝功能生物标记物的ALT的减少和炎症因子MCP-1及TNFa的减少表现出来。（图15至图19）。并且，给予化合物7时，也产生了与CMDD-X给药组类似的效果。

实施例87：依据本发明的化学式I所示化合物抗动脉硬化功效的验证

本实施例中，为验证依据本发明的上述化学式I所示化合物（例：CMDD-X，化合物7）的抗动脉硬化症的功效，使用了由LPS活化的Raw264.7巨噬细胞和由TNF-α活化的HUVEC内皮细胞。Raw264.7细胞在含有5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中，用DMEM培养基培养。培养基包括10%胎牛血清（FBS），100U/ml的青霉素和100ug/ml的链霉素。化合物处理前一天，将raw264.7细胞以50000细胞/孔的量接种至6孔板中。第二天，用化合物CMDD-X分不同浓度进行预处理1小时后，用100ng/ml LPS处理24小时，实施实时定量PCR。TNF-α和IL-6是与动脉硬化发病相关的细胞因子，主要由巨噬细胞产生，诱发炎症并吸引白细胞从而使动脉硬化发展。随着化合物CMDD-X浓度的增加TNF-α和IL-6基因的表达发生显著性降低（图20和图21）。并且，用化合物CMDD-X处理过的培养基进行了酶联免疫吸附试验（ELISA，Enzyme-linked immunosorbent assay）实验。获得的结果与之前结果一致，IL-6的分泌发生了显著性降低（图22）。并且给予化合物7时，也产生了与CMDD-X给药组类似的效果。

对上述试验中的处理过的raw264.7巨噬细胞培养基内NitricOxide（NO）的浓度进行测定。NO是由存在于动脉硬化损伤部位的巨噬细胞或泡沫细胞生成，它能诱发血液内氧化性应激，导致oxLDL的生成，并与动脉硬化损伤部位的破裂有关。并且根据现有的关于iNOS和apoE缺乏mouse的结果，可以知道由iNOS生成的NO作为重要因子在动脉硬化的发病和发展中发挥重要作用（Detmers PA et al.，J Immunol.2000.，3430-3435（Detmers PA等人，免疫学杂志2000.，3430-3435））。NO实验的结果显示，随着化合物CMDD-X浓度的增加，NO的产生显著降低（图23）。为确定iNOS的表达是否依据上述化合物CMDD-X所调节，将化合物预处理1小时后，由100mg/mlLPS活化8小时的Raw264.7巨噬细胞进行蛋白免疫印迹（westernblotting）。结果显示，由LPS所增加的iNOS的表达因化合物CMDD-X而减少（图24）。并且，给予化合物7时，也产生了与CMDD-X给药组类似的效果。

MCP-1是与动脉硬化密切相关的细胞因子，它由内皮细胞产生，促进向炎症部位单核细胞诱导，对动脉硬化早期病变的形成发挥作用（Gerszten RE et al.NATURE，1999，718-723（Gerszten RE等人自然，1999，718-723））。HUVEC细胞在含有5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中，用EGM-2培养基培养。化合物处理前一天，将HUVEC内皮细胞以30000细胞/孔的量接种至6孔板中。第二天，用化合物CMDD-X分不同浓度进行预处理1小时，再用10ng/ml TNF-α处理6小时后进行实时定量PCR。实时定量PCR结果为，随着化合物CMDD-X浓度的增加，MCP-1基因的表达显著降低（图25）。并且，给予化合物7时，也产生了与CMDD-X给药组类似的效果。

作为动脉硬化另一重要因子的VCAM-1，在动脉硬化发病初期，参与单核细胞往内皮细胞的附着，表达于病变组织边缘，与病变的扩张相关（Nakashima Y et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998，842-851（Nakashima Y等人，动脉粥样硬化，1998，842-851））。为测定上述化合物CMDD-X对于HUVEC内皮细胞细胞间附着分子（VCAM-1）表达和蛋白质表达的效果，采用与上述实验相同的方法获得样品，并进行实时定量PCR和蛋白印迹（Western）实验。结果显示，因上述化学物CMDD-X，VCAM-1的表达显著性降低，且VCAM-1蛋白质的表达也发生了显著性的降低（图26，图27）。

实施例88：依据本发明的化学式所示I化合物治疗帕金森病功能的验证

本实施例是关于神经变性疾病的一种-帕金森病，为验证依据本发明的上述化学式I所示化合物对于预防及治疗帕金森病的功效，采用了给予MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶）的小鼠。将上述化学式I所示化合物给予诱发帕金森病的疾病模型，后通过测定小鼠运动能力而验证其预防及治疗帕金森病的功效。使用C57BL/6小鼠（雄性，12周龄）。提供1周的丸剂形态的普通饲料，使小鼠适应饲养环境，使体重类似，将小鼠分为3组、每组5只。在给予MPTP前，将上述化合物CMDD-X以5mg/kg浓度鼻内给药。3小时后，将作为MPTP外排抑制剂-丙磺舒，以250mg/kg的浓度对小鼠进行腹腔给药，2小时后再将MPTP以25mg/kg的浓度对小鼠进行腹腔给药。一天给药一次、共给药5天，3天后利用疲劳转棒仪（Rotarod）测定小鼠的运动能力。运动能力的测定是通过测定小鼠在以一定速度旋转的棒子上维持而不掉下来的时间。最长时间为180秒，逐渐提升转速，并提供相同的休息时间。实验结果显示，经上述化合物CMDD-X处理组的运动能力恢复至与正常小鼠类似的水平（图28）。应用化合物7时也出现了相同的结果。因此，显示出了上述化合物CMDD-X和化合物7优异的预防和治疗帕金森病及神经变性疾病的功效。

实施例89：制造以本发明的化学式I所示化合物为有效成分的制剂

本发明的上述化学式I所示的化合物（例：CMDD-X，化合物7）可通过口服或非口服给药的方式，应用于包括人的哺乳动物中。上述化合物的利用不会被特殊的制剂所限制，可制备成口服制剂、点滴液剂、片剂、粉剂、液制栓剂、外用剂、贴剂、静脉注射液、散剂、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊剂、药丸、悬浮剂、液剂、安瓿、注射液等，以及其它任何形状的医药品。

制备例1：片剂的制备

将下述成分混合，利用常规方法制备成片剂。

10mg上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

95mg乳糖

3mg羟丙基纤维素

8mg羧甲基纤维素钙

0.5mg硬脂酸镁

制备例2：散剂的制备

将下述成分混合，利用常用方法制备成散剂。

15mg上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

20mg乳糖

15mg淀粉

适量的硬脂酸镁

制备例3：胶囊剂的制备

将下述成分混合，利用常用方法制备成硬胶囊剂。

20mg上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

30mg乳糖

25mg淀粉

2mg滑石粉

适量的硬脂酸镁

制备例4：软胶囊剂的制备

将下述成分混合，利用常规方法准备软胶囊剂的内容物。每个胶囊，使用132mg明胶、50mg浓缩甘油、6mg D-山梨醇液，以及适量的作为香料成分的乙基香草醛、作为包囊材料的腊棕榈，采用常规方法制备成软胶囊剂。

20mg上述化学式I化合物（CMDD-X，化合物7）

400mg聚乙二醇400

50mg浓缩甘油

35mg纯净水

制备例5：悬浮剂的制备

利用常规方法将下述成分混合，从而制备成悬浮剂。

15mg上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

10g异构糖

25mg蔗糖

50mg羧甲基纤维素钙

适量的柠檬香

利用纯净水将总制备体积调整为100ml。

制备例6：注射剂的制备

将下述成分混合，利用常规方法制备成注射剂、每安瓿（2ml）包含下述的成分含量。

10mg上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

180mg甘露醇

2974mg注射用灭菌蒸馏水

26mg磷酸二氢钠

制备例7：软膏剂的制备

将下述成分混合，利用常规方法制备成软膏剂（例示1至例示3）。

[例示1]

0.5wt%上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

70wt%白色凡士林油

5wt%矿物油

5wt%硬脂酸聚乙二醇（Polyoxylstearylether）

19.2wt%聚乙二醇（例：PEG400或USP）

0.3wt%丁基羟基茴香醚

[例示2]

0.5wt%上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

70wt%白色凡士林油

5wt%矿物油

5wt%硬脂酸聚乙二醇

19.2wt%聚乙二醇（例：PEG400或USP）

0.2wt%丁基羟基茴香醚

0.1wt%尼泊金（例：尼泊金甲酯或尼泊金丙酯）

[例示3]

0.01至2wt%上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

30至70wt%白色凡士林油

2至10wt%矿物油

0.3至10wt%硬脂酸聚乙二醇

2至45wt%聚乙二醇（例：PEG400或USP）

0wt%或0.002至2.5wt%丁基羟基茴香醚

0wt%或0.01至1.5wt%尼泊金（例：尼泊金甲酯或尼泊金丙酯）

制备例8：乳膏剂的制备

将下述成分混合，利用常规方法制备成外部局部用乳膏剂（例示1至例示2）。

[例示1]

0.1wt%上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

40wt%白色凡士林油

11wt%矿物油

8.5wt%硬脂酸聚乙二醇

18wt%丙二醇

0.02wt%丁基羟基茴香醚

适量纯净水（22.38wt%）

[例示2]

0.01至3wt%上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

30至75wt%白色凡士林油

2至10wt%矿物油

0.3至10wt%硬脂酸聚乙二醇

0.3至45wt%丙二醇

0.002至2.5wt%丁基羟基茴香醚

0.01至3.5wt%尼泊金（例：尼泊金甲酯或尼泊金丙酯）

适量纯净水（2至30wt%）

制备例9：饮料的制备

下述成分中加入适量纯净水混合，利用常规方法制备总100ml的饮料。

2mg上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

9g柠檬酸

9g白糖

2.8g葡萄糖

0.25g DL-苹果酸

适量纯净水

制备例10：食品的制备

10-1.烹饪调味料的制备

使用0.001～0.2重量份上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）制得增进健康用烹饪调味料。

10-2.面食食品的制备

将0.001～0.2重量份上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）添加至面粉中，利用该面粉制备增进健康用食品，如面包、蛋糕、饼干、软煎饼及面类。

10-3.乳制品（dairy products）的制备

将0.001～0.2重量份上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）添加至牛奶中，利用该牛奶制备增进健康用乳制品，如黄油、冰激凌、奶粉及断奶食品等多种乳制品。

10-4.果汁的制备

将0.001～0.2重量份上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）添加至西红柿、胡萝卜等蔬菜或苹果、葡萄、橙子、菠萝等水果果汁1000ml中制备成增进健康用果汁。

制备例11：动物饲料的制备

将下述成分混合，利用常规方法制备1kg的动物饲料。

0.1g上述化学式I所示化合物（CMDD-X，化合物7）

200g酪蛋白

400g玉米淀粉（cornstarch）

130g右旋糖（dyetrose）

100g蔗糖

50g纤维素

70g大豆油（soybean oil）

0.02g抗氧化剂（例：叔丁基氢醌（t-butylhydroquinone））

35g无机物（例：韦氏盐（salt mix））

10g维生素（例：综合维他命衍生物（vitamin mix））

3g L-胱氨酸（L-cystine）

2g重酒石酸胆碱（choline bitartrate）

工业实用性

依据本发明的化学式I所示的二倍半萜化合物具有优异的Nurr1活性，因此可用于调节和维持血糖、治疗胰岛素非依赖型糖尿病及预防其引起的其它并发症的发病。可通过调节与糖代谢相关的激素，增强胰岛素敏感性、保护胰脏的功能，从而调节空腹血糖及预防糖尿病并发症（足部溃疡和肾不全症）的发病，因此可作为改善、治疗及预防糖尿病及糖尿病并发症（足部溃疡和肾不全症）的组合物有效成分使用。

依据本发明的化学式I所示的二倍半萜化合物抑制脂肪细胞分化的效果优异，因此可用于改善、预防及治疗肥胖症。

并且依据本发明的化学式I所示的二倍半萜化合物可抑制肝脏合成脂肪酸，消耗蓄积于肝脏的脂肪酸，增加以热量排出的β-氧化，显著降低肝脏中脂肪的蓄积，从而可作为改善、治疗和预防酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病的组合物有效成分使用。

并且，依据本发明化学式I所示的二倍半萜化合物可减少低密度脂蛋白、抑制巨噬细胞和内皮细胞来源的炎症因子、信号通路蛋白质及在肝脏中生物合成脂肪的酶的表达，因此可单独或与已开发出的现有的LXR活性物质制成复合制剂形态，作为改善、治疗及预防例如高脂血症、动脉硬化症的心血管疾病的组合物的有效成分使用。

并且，可活化Nurr1的依据本发明化学式I所示的二倍半萜化合物，可单独作为改善、治疗及预防例如帕金森病、双相情感障碍、精神***症的脑部疾病的组合物有效成分使用。

并且，依据本发明化学式I所示的二倍半萜化合物与现有的LXR活性物质制备成复合制剂，作为改善、治疗及预防阿尔茨海默氏病的组合物有效成分使用。

Claims

1.下述化学式I所示的二倍半萜化合物，

所述化学式I中，W为C(=A)或CR₁₁R₁₂；A为O、S或NR₁₃，R₁₃为氢、OH、（C1-C8）烷基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）芳基或（C4-C20）杂芳基；R₁₁及R₁₂相互独立地为氢、-L-R₁₄、卤素、-N₃、（C2-C20）杂芳基、（C6-C20）芳基、-NR₁₅R₁₆、（C2-C8）烯基或（C2-C8）炔基；但R₁₁和R₁₂同时为氢的情况除外；L为O、NR₁₃、S、SO₂或Se；R₁₄为氢、（C1-C8）烷基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基、-SO₂R₁₇、-(CH₂)m-R₁₈、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或

R₁₅及R₁₆相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、-(CH₂)_m-R₁₈、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C6-C20）芳基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸、葡萄糖或

R₁₈为（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、-NR₁₉R₂₀或（C2-C20）杂芳基；X为单键、CR₂₀、O、S或NR₂₀；R₁₉及R₂₀相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C2-C8）烯基、（C2-C8）炔基、（C3-C8）环烷基、（C4-C20）杂芳基、氨基酸或R₁为-CH₂R₂₁、-COOH、-C(=O)R₂₂、（C2-C20）杂芳基、

R₂₁为-OR₂₆，N₃、-NR₁₅R₁₆、卤素、CN、NO₂、（C2-C20）杂芳基、

-SR₂₀、-SO₂R₁₇、-SeR₂₀、葡萄糖或氨基酸；R₂₂至R₂₅相互独立地为氢、CN、卤素、（C1-C8）烷基、OR₁₄、

R₂₈为（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基、（C1-C8）烷氧基、（C6-C20）芳氧基、（C2-C20）杂芳基、OH或OM；M为碱性金属；R₄为氢、（C1-C8）烷基或-L-R₂₉；R₂₉为氢、（C1-C8）烷基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基或-SO₂R₁₇；R₆为氢、（C1-C8）烷基或OH；R₂、R₃、R₅、R₇及R₈相互独立地为氢、（C1-C8）烷基、（C6-C20）芳基或（C2-C20）杂芳基，所述R₂和R₃、R₅和R₆及R₇和R₈可相互独立地相互结合形成双键、与氧（O）连接形成环氧化物，或与硫（S）连接形成环硫乙烷（thiirane）；R₉为（C1-C8）烷基、CHO或COOH，所述R₉可与R₈形成双键；R₁₀为-(CH₂)_mR₃₀、CHO、COOH、

Z为O或S；m为1至5的整数；所述R₁及R₂₁的杂芳基，R₂、R₃、R₅、R₇及R₈的烷基、芳基、杂芳基，R₄、R₆、R₉、R₂₂至R₂₅及R₃₁的烷基，R₁₁及R₁₂的杂芳基、芳基、烯基、炔基，R₁₃、R₁₅、R₁₆、R₁₉、R₂₀、R′及R″的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基，R₁₄的烷基、烷基羰基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基，R₁₇及R₃₂至R₃₅的芳基、烷基，R₁₈的烯基、炔基、杂芳基，R₂₆的烷基、芳基、烷基二芳基硅氧基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基，R₂₇的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基，R₂₈的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基，R₂₉的烷基、烷基羰基、芳基还可分别被选自（C1-C8）烷基、卤素、（C6-C20）芳基、（C6-C20）芳基（C1-C8）烷基、卤代（C1-C8）烷基、氰基、硝基、（C1-C8）烷氧基、（C6-C20）芳氧基、（C1-C8）烷硫基、（C6-C20）芳硫基、氨基、单（C1-C8）烷氨基或二（C1-C8）烷氨基、单（C6-C20）芳氨基或二（C6-C20）芳氨基、（C1-C8）烷基（C6-C20）芳氨基、（C1-C8）烷基羰基、（C6-C20）芳基羰基、（C1-C8）烷氧羰基、（C6-C20）芳氧羰基、（C2-C20）杂芳基、羟基、甲酰基及羧基中的一种以上的取代物所取代，所述杂芳基及杂环烷基包括选自N、O及S中的一种以上的杂原子。

2.如权利要求1所述的二倍半萜化合物，其特征在于，所述化学式I所示的化合物选自下组：

所述Y为O或S；W为

R₁为

D为氨基酸；R₄为H、CH₃、OH、SH、SeH、OTs、OMe、OAc、C(CN)₂ R₆为H或R₉为CH₃、CH₂OH、CHO或COOH；R₁₀为CH₂CH₃、CHO、COOH、CH₂Cl、CH₂F、CH₂NH₂、CH₂OH、CH₂SH、CH₂SeH、

3.一种用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述的用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症为足部溃疡症或肾不全症。

5.如权利要求3所述的用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）及动脉硬化性中风。

6.如权利要求3所述的用于预防及治疗糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述脂肪肝疾病为酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。

7.一种用于预防及治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及LXR活性物质（激动剂）。

8.如权利要求7所述的用于预防及治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）及动脉硬化性中风。

9.如权利要求7所述的用于预防及治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述LXR活性物质（激动剂）为N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。

10.一种用于预防及治疗中枢神经***疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求10所述的用于预防及治疗中枢神经***疾病的药物组合物，其特征在于，所述中枢神经***疾病为帕金森病、精神***症或双相情感障碍。

12.一种用于预防及治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐，以及LXR活性物质（激动剂）。

13.如权利要求12所述的用于预防及治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其特征在于，所述LXR活性物质（激动剂）为N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基]（2,2-二苯基乙基）氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。

14.一种通过活化核受体相关因子（Nurr1）的用于预防及治疗疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。

15.一种通过LXR抑制活性的用于预防及治疗疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或其药学上可接受的盐。

16.一种用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

17.如权利要求16所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症为足部溃疡症或肾不全症。

18.如权利要求16所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）及动脉硬化性中风。

19.如权利要求16所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述脂肪肝疾病包括酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。

20.一种用于预防及改善心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质（激动剂）。

21.如权利要求20所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述心血管***疾病为高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）及动脉硬化性中风。

22.如权利要求20所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质（激动剂）为N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-二苯基乙基(氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。

23.一种用于预防及改善中枢神经***疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

24.如权利要求23所述的用于预防及改善中枢神经***疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述中枢神经***疾病为帕金森病、精神***症或双相情感障碍。

25.一种用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质（激动剂）。

26.如权利要求25所述的用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质（激动剂）为N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。

27.一种用于预防及改善肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

28.一种通过活化核受体相关因子（Nurr1）的用于预防及改善疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

29.一种通过LXR抑制活性的用于预防及改善疾病的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

30.一种用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述功能性食品及饮料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

31.如权利要求30所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述糖尿病并发症为足部溃疡症或肾不全症。

32.如权利要求30所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）及动脉硬化性中风。

33.如权利要求30所述的用于预防及改善糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及饮料组合物，其特征在于，所述脂肪肝疾病为酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。

34.一种用于预防及改善心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述功能性饲料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质（激动剂）。

35.如权利要求34所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述心血管疾病为高脂血症、动脉硬化症（atherosclerosis）或动脉硬化性中风。

36.如权利要求34所述的用于预防及改善心血管疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质（激动剂）为N-(2，2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。

37.一种用于预防及改善中枢神经***疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述功能性饲料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐。

38.如权利要求37所述的用于预防及改善中枢神经***疾病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述中枢神经***疾病为帕金森病、精神***症或双相情感障碍。

39.一种用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述功能性饲料组合物包含权利要求1的化学式I所示的二倍半萜化合物、其立体异构体、其对映异构体、在生物体内可被水解的其前体或可作为食品添加剂允许使用的其盐，以及LXR活性物质（激动剂）。

40.如权利要求39所述的用于预防及改善阿尔茨海默氏病的功能性饲料组合物，其特征在于，所述LXR活性物质（激动剂）为N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺（T0901317）或3-[3-[[[2-氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-二苯基乙基）氨基]丙氧基]苯乙酸（GW3965）。