JP2013533302A - 6−シクロアルキル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ(3,4−d)ピリミジ−4−オン誘導体及びpde9a阻害剤としてのその使用 - Google Patents
6−シクロアルキル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ(3,4−d)ピリミジ−4−オン誘導体及びpde9a阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、R1は、5又は6員芳香族ヘテロアリール基であり、R2は、任意の置換基であり、Dは、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は2−、3−もしくは4−ピリジルであり、m=1又は2であり、そしてnは、0、1又は2である]で示される新規なピラゾロピリミジノンに関する。
ホスホジエステラーゼ9A(PDE9A)の阻害は、アルツハイマー病、統合失調症及び他の疾患のようなCNS障害に起因する、又は脳のその他の神経変性プロセスに起因する認知機能障害の処置に新たな到達経路を見出すための最新概念の一つである。本発明において、この概念に従う新規な化合物が提供される。
ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化は、生物学的活性に関する興味深い変化、異なる標的酵素に対する親和性におけるそれぞれの変化をもたらす。
本発明の化合物は、一般式(I):
[式中、
R1は:環原子の1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個が、N、O又はSより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、5又は6員ヘテロアリール基であり、
ここで、該5又は6員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、HO−、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、NC−、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、NC−、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは0又は1であり、より好ましくは0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]で示される化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
[但し、該化合物は、下記:
で示されるオキサジアゾリル誘導体(該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても)ではない]によって特徴付けられる。
で示されるオキサジアゾリル誘導体、それが、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物であるとしても]は、
これらの化合物の混合物に加えて、下記:
で示される立体異性体を包含することが、理解されよう。
[式中、
R1は:環原子の1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個が、N、O又はSより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、5又は6員ヘテロアリール基であり、
ここで、該5又は6員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは、1であり;
nは:0、1又は2からなる群より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
[但し、該化合物は、下記:
で示されるオキサジアゾリル誘導体(該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても)ではない]に関する。
[式中、
R1は:環原子の1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは2又は3個が、N、O又はSより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、5員ヘテロアリール基であり、
ここで、該5員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは、1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
[但し、該化合物は、下記:
で示されるオキサジアゾリル誘導体(該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても)ではない]に関する。
[式中、
R1は:環原子の1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは2又は3個が、N、O又はSより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、6員ヘテロアリール基であり、
ここで、該6員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは、1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する。
[式中、
R1は:チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは該ヘテロアリール基が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは、1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
[但し、該化合物は、下記:
で示されるオキサジアゾリル誘導体(該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても)ではない]に関する。
[式中、
R1は:チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは該ヘテロアリール基が、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され;
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より選択される1又は2個の置換基で置換され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で互いに独立に置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは、1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する。
R1は:チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは該ヘテロアリール基が、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得る]を除く。
[式中、
R1は:[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−5−イル−、オキサゾール−2−イル、ピリジン−2−イル及びピリミジン−2−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは、該ヘテロアリール基が、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−5−イル−、オキサゾール−2−イル及びピリミジン−2−イルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、CN−、メチル及びH2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され;
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;好ましくはフッ素により置換され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−及びメチルからなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、好ましくは、Dは、4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロピラニル、その好ましくはテトラヒドロピラン−4−イル、及び4−メチル−3−ピリジルからなる群より選択され;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは、1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する。
上記の実施態様1〜8のいずれかにおいて、好ましい化合物は、式(II)によって表される:
[式中、
R1は:前述の実施態様1〜8のいずれかにおいて定義されたとおりであり;
Dは、4,4−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−4−イル又は4−メチル−3−ピリジルのいずれかであり、そしてこれらの2個の基のどれも更なる置換基を有さない]で示される化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
[但し、該化合物は、下記:
で示されるオキサジアゾリル誘導体(該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、
又はその塩の溶媒和物であるとしても)ではない]。
[ここで、
式(I)中のmは、1であるので、対応するシクロアルキル基は、シクロブチルであり;
式(I)中のnは、0であり;
式(I)中のDは、4,4−ジフルオロシクロヘキシル(更なる置換基なし、すなわち非置換)及びテトラヒドロピラン−4−イル(更なる置換基なし、すなわち非置換)及び4−メチル−3−ピリジルからなる群より選択され;
式(I)中のR1は、その2位にある該前述のシクロブチル(m=1)に結合しているが、一方、該シクロブチルの1位は、D−置換ピラゾロピリミジノンの6位に対する結合点である]の実施態様に由来する。
上記の実施態様1〜16の各々の範囲内で、より好ましい化合物は、式(II):
[式中、
R1は:前述の実施態様1〜8のいずれかにおいて定義されたとおりであり;
Dは、4,4−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−4−イルのいずれかであり、そしてこれらの2個の基のどれも更なる置換基を有さない]で示される化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
[但し、該化合物は、下記:
で示されるオキサジアゾリル誘導体(該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても)ではない]である。
本発明の文脈の範囲内において、1つ以上の化合物は、以下の表中に列記されているような具体的に定義された種類の群より選択されることが好ましい。立体化学特性が考慮されていない場合、左の列には、同じ一般的な化学構造式を有する化合物の群である化合物ファミリーを識別するための文字コードを含む。これらの化合物ファミリーのメンバーは、例示的な実施態様の節に例示されている。
[式中、
R1は、ピリミジニル、又はピリジル、好ましくはピリミジン−2−イル又はピリジン−2−イルであり、
m=1、
n=0、そして、
Dは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;好ましくはフッ素で置換され得;
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個、より好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−及びメチルからなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、好ましくは、Dは、4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロピラニル及び4−メチル−3−ピリジルからなる群より選択される]の化合物(包括的に、その立体化学的特性に関する選択肢)、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する前述の実施態様の各々に由来する。
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるものとする。例として、特定の置換基又は原子は、水素はH、窒素はN、炭素はC、酸素はO、硫黄はSなどのように、それらの1又は2文字表記を用いて示される。強制ではなく場合により、文字の後にハイフンをつけて、結合を示す。本明細書において使用されるとき、特に指定されない限り、下記用語は以下に示す意味を有し、下記慣例を順守する。
スキーム1: 第1工程において、2−エトキシメチレン−マロノニトリルを一置換ヒドラジンと、エタノールのような適切な溶媒中、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、加熱することによって縮合させて、対応する5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを生成する。これらの化合物は、第2工程で、例えば、アンモニア(水中25%)及び過酸化水素(水中35%)でのエタノール溶液の処理によって、対応するアミドに変換する。第3工程において、塩基性条件(例えば、エタノール中の水素化ナトリウム)下で、ジカルボン酸ジエステルと加熱し、続いて水酸化ナトリウム水溶液の添加により、4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル置換カルボン酸へと導く(経路1)。スキーム2に記載のように、そのカルボン酸官能基をヘテロアリール基に変換して、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを最終生成物として得る。代替的に、第3工程において、4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル置換ニトリルは、ジニトリルから、塩基性条件(例えば、エタノール中の水素化ナトリウム)下で、加熱することによって、合成することができる(経路2)。スキーム3に記載のように、ニトリル官能基を更に、ヘテロアリール置換基に変換して、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを最終生成物として得る[例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309を参照のこと]。
スキーム2: 4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル置換カルボン酸を、以下の表中に列記の条件下で処理して、ヘテロアリール置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを最終生成物として生成する。Raは、R1の置換基である。
スキーム3: 4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル置換ニトリルを、メタノールと混合し、そしてアセチルクロリドで処理するか、又は代替的に、エタノール中の塩酸飽和溶液と混合する。第2工程において、中間体をメタノール中のアンモニアの溶液で処理して、対応するアミジンを生成する。1,1,3,3−テトラアルコキシプロパンとの反応により、ピリミジン−2−イル置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを最終生成物として得る。
スキーム4: 一般式(I)で定義されているように、Dがシクロペンチル及びシクロヘキシルである場合、スキーム4に示すように、スキーム1の工程1で使用する一置換ヒドラジン誘導体は、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルでのケトンの還元的アミノ化、続く脱保護工程により、調製することができる[例えば、J.W. Timberlake et al., "Chemistry of Hydrazo-, Azo- and Azoxy Groups"; Patai, S., Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照のこと]。
スキーム5: スキーム1に記載のように、第1工程において、2−エトキシメチレン−マロノニトリルを一置換ヒドラジンと、エタノールのような適切な溶媒中、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、加熱することによって縮合させて、対応する5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを生成する。これらの化合物を第2工程において対応するアミドに変換する(例えば、アンモニア(水中25%)及び過酸化水素(水中35 %)でのエタノール溶液の処理により)。第3工程において、R1及びR2置換シクロブチル又はシクロペンチルカルボン酸エステルと共に塩基性条件(例えば、エタノール中の水素化ナトリウム)下で加熱して、最終生成物として最終のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンへ導く[例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309を参照のこと]。この手順は、実験節において、R1がピリジニルであり、mが1であり、そしてnが0である場合についてより詳細に記載されている(実施例29〜32)。
− WO 2004/099210(特に、ページ9の最後の段落〜ページ14の8行目、参照により組み入れられる)、
− Dがテトラヒドロピラニルである場合の化合物の一般的製造に関して、更なる情報は、WO2009/121919中、特にページ120〜125及びその実験部分において見ることができる(参照により本明細書に組み入れられる)、
− Dが4,4−ジフルオロシクロヘキシルである場合に関して、更なる情報は、WO 2010/026214中、特にページ59〜63及びその実験部分において見ることができる(参照により本明細書に組み入れられる)、
− そして、本明細書の実験部分(例示的実施態様)において
見ることができる。特に2つの構成単位:
の製造に関して例示的実施態様において見ることができる。
本発明は、疾患の処置において有効であると考えられる化合物に関する。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ9Aの有効的及び選択的阻害剤であり、そして医薬の開発のために用いることができる。かかる医薬は、好ましくはPDE9Aの阻害が治療的、予防的又は疾患改変作用をもたらすことができる疾患の処置のために用いるものとする。好ましくは特に例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症(ピック症候群を含む)、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症(認知症を伴う)、コルサコフ精神病、又はうつ病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害のような状況/疾患/症候群で起こるもののような知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するために該医薬を使用するものとする。
また本発明に属する投与のための医薬は、以下:
− 治療有効量中の薬学的に活性な成分としての本発明の化合物、そして
− 医薬担体を含む。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。したがって、本発明はまた、そのうちの1つが本発明の化合物である、薬学的に活性な成分の組み合わせ提供するような医薬製剤に関する。かかる組み合わせは、一定用量の組み合わせ(組み合わされるべき薬学的に活性な成分が、同じ医薬製剤の対象である)又は自由用量の組み合わせ(薬学的に活性な成分が、別個の医薬製剤である)であり得る。
医薬組成物
限定的であることを意図しない、可能な医薬製剤を説明する実施例:
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:錠剤
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:錠剤
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
活性物質 150.0mg
乳糖 87.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 80.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
320.0mg
組成:坐剤
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール 1500 550.0mg
ポリエチレングリコール 6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2000.0mg
組成:活性物質10mgを含有するアンプル剤
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
再蒸留水を加えて 2.0mLになる量
組成:活性物質50mgを含有するアンプル剤
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
再蒸留水を加えて 10.0mLになる量
本発明の化合物のインビトロ効果を、以下の生物学的アッセイを用いて示すことができる。
PDE9A2酵素活性アッセイを、一般的に製造業者(GE Healthcare, former Amersham Biosciences, 製品番号: TRKQ 7100)のプロトコルに従ってシンチレーション近接アッセイ(SPA)として行った。
● 総アッセイ体積: 40μL
● タンパク質量: 0.1〜50ng
● 基質濃度(cGMP): 20nmolar;約1mCi/L
● インキュベーション時間: 室温で60分間
● 最終DMSO濃度: 0.2〜1%
アッセイを、PDE9A2アッセイと同様のやり方で実施したが、以下の点が異なる:PDE9A2の代わりに、PDE1Cを用い、そしてアッセイ緩衝液は、更に50nMカルモジュリン、3mM CaCl2を含有していた。反応は、上に概説されている(1−(2−クロロフェニル)−6−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン)と、同じ阻害剤を適用することにより停止することができる。
GraphPadPrism又は他の適切なソフトウエアを用いて、陽性対照を100とし、陰性対照を0として、IC50を計算することができる。IC50の計算のため、試験化合物(基質)の希釈度を選択し、上記プロトコルに従って試験するもとのとする。
以下において、PDE9A2阻害[ナノモーラー(nM)]に対するIC50値は、本発明の化合物がPDE9を、特にPDE9A2を阻害することを示す。これは、化合物が有用な薬理学的特性をもたらすことを実証する。実施例は、限定的であることを意味しない。
本発明の化合物の正のインビトロ効力の結果が、正のインビボ効力に翻訳されると考えられる。
略語:
バージェス(Burgess)試薬 (メトキシカルボニルスルファモイル)−トリエチルアンモニウム−N−ベタイン
ローソン(Lawesson)試薬 2,4−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,2,4]ジチアジホスフェタン 2,4−ジスルフィド
APCI 大気圧化学イオン化
ACN アセトニトリル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSで)
EtOH エタノール
Exp. 実施例
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS (結合)高速液体クロマトグラフィー−質量分析
M モーラー(mol/L)
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
Rt 保持時間(HPLCで)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
方法1
MS装置型:Waters Micromass ZQ; HPLC装置型:Waters Alliance 2695、Waters 2996ダイオードアレイ検出器; カラム:Varian Microsorb 100 C18、30×4.6mm、3.0μm; 溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:ACN; 勾配:0.0分 5%B(R)0.18分 5%B(R)2.0分 98%B(R)2.2分 98%B(R)2.3分 5%B(R)2.5分 5%B; 流速:3.5mL/分; UV検出:210〜380nm。
MS装置型:Waters Micromass ZQ; HPLC装置型:Waters Alliance 2695、Waters 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム:Varian Microsorb 100 C18、30×4.6mm、3.0μm; 溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH; 勾配:0.0分 5%B(R)0.35分 5%B(R)3.95分 100%B(R)4.45分 100%B(R)4.55分 5%B(R)4.9分 5%B; 流速:2.4mL/分; UV検出:210〜380nm。
MS装置型:Waters Micromass ZQ; HPLC装置型:Waters Alliance 2695、Waters 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム:Varian Microsorb C18、20×4.6mm、5.0μm; 溶離剤A:水+0.15%TFA、溶離剤B:MeOH; 勾配:0.0分 5%B(R)0.25分 5%B(R)1.90分 100%B(R)2,05分 100%B(R)2.15分 5%B(R)2.25分 5%B; 流速:5.2mL/分; UV検出:210〜400nm。
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; カラム:Synergi Hydro-RP80A、4μm、4.60×100mm; 溶離剤A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM; 溶離剤B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10mM; 勾配:A(100)1.5分間、次に10分で→B(100)1.5分間; 流速:1.2mL/分; UV検出:254nm;イオン源:APCI。
方法4
SFC装置型:Berger“Analytix”; カラム:Daicel IC、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:CO2/25%MeOH/0.2%DEA(均一濃度); 流速:4.0mL/分、10分; 温度:40℃; UV検出:210/220/254nm。
SFC装置型:Berger“Analytix”; カラム:Daicel ADH、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:CO2/25%MeOH/0.2%DEA(均一濃度); 流速:4.0mL/分、10分; 温度:40℃; UV検出:210/220/254nm。
方法6:
HPLC装置型:Agilent 1100; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 80:20; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:可変性(200〜500nm)。
HPLC装置型:Agilent 1100; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 85:15; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:可変性(200〜500nm)。
HPLC装置型:Agilent 1100; カラム:Chiralpak AD-H、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/イソプロパノール 80:20; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:可変性(200〜500nm)。
● Discover(登録商標)CEM機器(10及び35mLの容器が装備されている);
● Biotage Initiator Sixty。
不斉中心を有する化合物: 以下の実験節において描写した構造は、必ずしも化合物の全ての可能な立体化学を示しておらず、1つのみを示している。しかし、このような場合には、他の立体化学的選択肢を指摘するため、描写した構造の次に「trans−ラセミ混合物」又は「cis−ラセミ混合物」のような用語を加えている。
実施例1A(trans−ラセミ混合物)
trans−シクロブタン−1,2−ジカルボン酸2.00g(13.9mmol)を、EtOH 16mLと0℃で混合し、塩化チオニル2.21mL(30.5mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、活性化塩基性アルミナのパッドを通して濾過し、生成物2.71g(98%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.34分
MS(ESI pos):m/z=201(M+H)+
2−アミノ−プロピオン酸8.00g(89.7mmol)を、無水酢酸88.0mL(0.93mol)及びピリジン88.0mLと混合した。反応混合物を100℃で135分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを残留物に加え、そして溶媒を減圧下で除去し、次にHCl(4M 水溶液)204mL(816mmol)を加え、そして混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。1−ブタノール(20mL)を残留物に加え、そして溶媒を減圧下で除去した。標記化合物11.6gを塩酸塩として得た。
MS(ESI pos):m/z=88(M+H)+
5−アミノ−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(PCT特許出願 WO 2010/026214、実施例8Aを参照のこと)1.00g(4.09mmol)を、無水EtOH 15mLと混合し、実施例1Aの2.46g(12.3mmol)及び水素化ナトリウム0.66g(16.4mmol)(鉱油中60%懸濁液)を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で140℃に30分間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして水酸化ナトリウム溶液(4M 水溶液)を加えた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物0.70g(49%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.24分
MS(ESI pos):m/z=353(M+H)+
実施例3Aの0.200g(0.568mmol)を、トリエチルアミン0.157mL(1.14mmol)及びDMF 5mLと混合した。混合物に、HATU 0.237g(0.624mmol)を加え、次に反応混合物を室温で10分間撹拌した。混合物に、酢酸ヒドラジド0.042g(0.568mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物30mgを得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.03分
MS(ESI pos):m/z=409(M+H)+
実施例3Aの0.150g(0.426mmol)を、THF 2mLと混合した。混合物を0℃に冷却し、そして塩化オキサリル0.036mL(0.426mmol)及びDMF 1滴を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に、ACN 2mL及びトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)0.426mL(0.851mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次にHCl(ジオキサン中4M)0.213mLをゆっくりと加えた。反応物を3時間撹拌した。混合物に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。約2mLの容量に達するまで、溶媒を部分的に蒸発させた。混合物を更に精製しないで次の工程で用いた。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.40分
MS(ESI pos):m/z=385/387(Cl)
実施例3Bの0.200g(0.628mmol)をDMF 1mLと混合した。トリエチルアミン0.261mL(1.89mmol)及びTBTU 0.222g(0.691mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に実施例2Aの0.078g(0.628mmol)を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物190mgを得た。
HPLC−MS(方法3):Rt=1.03分
MS(ESI pos):m/z=388(M+H)+
実施例3Bの0.200g(0.628mmol)を、DMF 1mLと混合した。トリエチルアミン0.174mL(1.26mmol)及びTBTU 0.222g(0.691mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に2,2−ジメトキシ−エチルアミン0.066g(0.628mmol)を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。次にHCl(2M 水溶液)を加え、そして混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。残留物をアセトン5mL及びHCl(2M 水溶液)1mLと混合し、そして窒素下で一晩撹拌した。次に混合物をDCMで抽出した。有機層を蒸発させ、そして分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物170mgを得た。
HPLC−MS(方法3):Rt=1.01分
MS(ESI pos):m/z=360(M+H)+
実施例3Aの0.200g(0.568mmol)を、DMF 1.0mLと混合した。DIPEA 0.432mL(2.84mmol)及びTBTU 0.200g(0.624mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に実施例2Aの0.140g(1.14mmol)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物70mg(29%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.23分
MS(ESI pos):m/z=422(M+H)+
デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin-Periodinane)0.182g(0.430mmol)を、DCM 2.5mLと混合した。DCM 2.5mL中の実施例8Dの0.160g(0.391mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間、そして30℃で30分間撹拌した。混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液(水中10%)10mL及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを加え、そして混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。生成物93mg(58%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.18分
MS(ESI pos):m/z=408(M+H)+
実施例3Cの0.450gを、DMF 3.5mL及び実施例2A 0.273g(2.21mmol)と混合した。DIPEA 1.00mL(6.64mmol)及びTBTU 0.390g(1.22mmol)を加え、そして混合物を1時間撹拌した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物360mg(83%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=0.85分
MS(ESI pos):m/z=395(M+H)+
5−アミノ−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(WO 2010/026214、実施例8Aを参照のこと)300mg(1.23mmol)を、無水EtOH 4mL、trans−シクロブタン−1,2−ジカルボニトリル326mg(3.07mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)0.197g(4.91mmol)と窒素下で混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で140℃に45分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。標記化合物210mg(51%)を得た。
HPLC−MS(方法3):Rt=1.19分
MS(ESI pos):m/z=334(M+H)+
無水EtOH 8mL中の5−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(PCT 特許出願WO2010/026214を参照のこと)0.8g(3.805mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)0.457g(19.6mmol)を、窒素下、室温で加えた。撹拌下で1時間後、trans−シクロブタン−1,2−ジカルボニトリル1.2g(11.42mmol)を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン中で140℃に45分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに溶解し、水を加え、そして相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Cy/EtOAc 80/20→100%)により精製して、標記化合物を黄色の固体(0.64g、55%)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=6.21分
MS(APCI):m/z=300(M+H)+
無水EtOH 10mL中の5−アミノ−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(PCT 特許出願WO 2004/09921を参照のこと)0.85g(3.91mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)0.47g(11.74mmol)を窒素下、室温で加えた。撹拌下で1時間後、trans−シクロブタン−1,2−ジカルボニトリル1.28g(11.74mmol)を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン中で140℃に45分間加熱した。次に反応混合物をSCXカートリッジ上に装填し、アンモニア画分を回収し、そして蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 90:10)により精製して、標記化合物を白色の固体(0.63g、52%)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=5.92分
MS(APCI pos):m/z=307(M+H)+
実施例11Aの190mg(0.570mmol)を、トルエン0.281mL及び無水MeOH 0.093mL(2.30mmol)と混合した。アセチルクロリド0.103mL(1.45mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にMeOH 0.5mLを加えた。次にアンモニア(MeOH中7M)0.407mL(2.85mmol)を0℃で加え、そして混合物を室温に温まるにまかせた。30分後、反応混合物を水で処理し、そしてTFAの添加によりpHをpH=1に調整した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製して、生成物110mg(42%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
HPLC−MS(方法3):Rt=1.04分
MS(ESI pos):m/z=351(M+H)+
0℃に冷却した乾燥EtOH(5mL)と乾燥CHCl3(5mL)との混合物に、アセチルクロリド(2.27mL、30.82mmol)をゆっくりと加え、そして混合物を撹拌下、0℃で20分間静置した。乾燥CHCl3(5mL)中の実施例11B(0.410g、1.027mmol)の溶液を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥EtOH(5mL)に溶解し、そしてMeOH中のアンモニアの7.0M 溶液6.4mL(30.82mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。最終生成物を塩酸塩として得て、そして更に精製しないで次の工程に使用した(0.37g、含有量50%(HPLC−MSによる推定))。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=5.38分
MS(APCI pos):m/z=317(M+H)+
0℃に冷却した乾燥EtOH(4mL)と乾燥CHCl3(10mL)との混合物に、アセチルクロリド(4.38mL、61.7mmol)をゆっくりと加え、そして混合物を撹拌下、0℃で20分間静置した。乾燥CHCl3(5mL)中の実施例11C(0.63g、2.057mmol)の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥MeOH(10mL)に溶解し、そしてMeOH中のアンモニアの7.0M 溶液10.3mL(72mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。最終生成物を塩酸塩として得て、更に精製しないで次の工程で使用した(0.85g、含有量84%(HPLC−MSによる推定))。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=5.15分
MS(APCI pos):m/z=324(M+H)+
乾燥EtOH(12mL)中の2−アセチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(J. Med. Chem, 25, 109, 1982に記載のように調製した)1.6g(10.24mmol)の溶液に、プロパルギルアミン(1.4mL、20.4mmmol)を加え、続いて三塩化金ナトリウム0.122g(0.307mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で140℃に45分間加熱し、固体を濾過し、そして有機物を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Cy/EtOAc 70:30)により精製して、標記化合物を黄緑色の油状物(0.18g、9.2%)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=0.87分
MS(APCI pos):m/z=192(M+H)+
実施例1(trans−ラセミ混合物)
プロパン−2−オンオキシム22.0mg(0.306mmol)を、無水THF 2mLと混合し、そしてn−ブチルリチウム(トルエン中2.6mol/L)0.471mL(1.22mmol)を注意深く混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。無水THF 1mL中の実施例8Bの0.110g(0.278mmol)を10分間の間に注意深く加えた。30分後、反応混合物を、H2SO40.28mLとTHF/水(4:1)4mLとの混合物に加えた。混合物を1.5時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物8mg(8%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.40分
MS(ESI pos):m/z=390(M+H)+
実施例6Aの0.190gをDME 3mL及びバージェス試薬0.273g(1.14mmol)と混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で130℃に1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物70mg(55%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.11分
MS(ESI pos):m/z=370(M+H)+
実施例5A(上記のように実施例3Aの0.426mmolから出発して合成した)の溶液に、EtOH 2mL中のチオアセトアミド0.062g(0.832mmol)を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。標記化合物62mgを得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.37分
MS(ESI pos):m/z=406(M+H)+
実施例12Aの100mg(0.215mmol)を1,1,3,3−テトラメトキシプロパン1.00mL(6.07mmol)と混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブンを使用して175℃に1時間加熱した。反応混合物をDCM/MeOH及びトリエチルアミンの1滴で処理した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製して、標記化合物45mg(54%)を得た。
HPLC−MS(方法3):Rt=1.36分
MS(ESI pos):m/z=387(M+H)+
HPLC装置型:Berger Minigram; カラム:Daicel IC、5.0μm、250mm×10mm; 方法:溶離剤CO2/30%MeOH/0.2%DEA(均一濃度); 流速:10mL/分、温度:40℃; 圧力:100bar; UV検出:210nm
実施例4Aの176mg(0.431mmol)をTHF 3mL及びローソン試薬122mg(0.302mmol)と室温で混合した。次に混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、そしてDCMで希釈した。混合物を塩基性アルミナで濾過し、そしてDCM及びEtOHで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物45mg(26%)を得た。
HPLC−MS(方法3):Rt=1.37分
MS(ESI pos):m/z=407(M+H)+
HPLC装置型:Berger Minigram; カラム:Daicel ADH、5.0μm、250mm×10mm; 方法:溶離剤CO2/30%MeOH/0.2%DEA(均一濃度); 流速:10 mL/分、温度:40℃; 圧力:100bar; UV検出:210nm
空間群 P21
格子乗数 8.560(2)6.844(1)15.603(3)90.00 98.82(3)90.00
分解能 15.42〜0.85 (0.88〜0.85)
反射総数 10857
独立の反射数 1588
平均多重度 6.84 (2.46)
%完全性(completeness) 95.7 (79.1)
精度(Rmerge) 0.064 (0.118)
アウトプット<I/σ(I)> 27.7 (7.9)
( )内の値は、最外郭分解能での値である。
P21中の実施例19の最終構造因子の計算
l.s.パラメータの総数=255
GooF=S=1.154
重量=1/[σ^2(Fo^2)+(0.0421*P)^2+0.38*P]、ここで、P=(Max(Fo^2,0)+2*Fc^2)/3
R1=2207 Foについて0.0695>すべての2334データについて4σ(Fo)及び0.0829、wR2=0.1646、
フラック(Flack)×パラメータ=0.09(3)。
実施例10Aの0.060gを無水ジオキサン4mL及びローソン試薬0.074g(0.180mmol)と混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で120℃に1時間加熱した。混合物を塩基性アルミナで濾過し、そしてDCM及びMeOHで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物22mgをTFAを含む塩として得た。
HPLC−MS:(方法1):Rt=0.94分
MS(ESI pos):m/z=393(M+H)+
実施例8Eの0.190g(0.519mmol)を、トリエトキシメタン1.38mL(8.31mmol)と混合した。混合物を150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、そして分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製した。生成物90mg(46%)を得た。
HPLC−MS(方法1):Rt=1.19分
MS(ESI pos):m/z=377(M+H)+
CuCl2 13mg(0.10mmol)、亜硝酸tert−ブチル26mL(0.22mmol)を、ACNと混合した。ACN中の実施例12の22mg(0.05mmol)の混合物を0℃で注意深く加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。更なるCuCl2 9mg(0.07mmol)及び亜硝酸tert−ブチル13mL(0.11mmol)を加え、更に20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに取り、HCl及び水で抽出した。混合物を分取HPLC(溶離剤A:水+0.13%TFA、溶離剤B:MeOH)により精製して、生成物2.1mg(9%)を得た。
HPLC−MS:(方法3):Rt=1.46分
MS(ESI pos):m/z=426/428(Cl)(M+H)+
実施例12bの180mg(0.26mmol、含有量50%(HPLC−MSにより推定))を、1,1,3,3−テトラメトキシプロパン1.00mL(6.07mmol)と混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブンを使用して175℃に1時間加熱した。反応混合物をDCMで処理し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Cy/EtOAc 80/20→AcOEt/MeOH 96/4)により、そして次に2つ目のフラッシュクロマトグラフィー(DCM 100%→DCM/EtOH 96/4)により精製して、標記化合物をベージュ色の固体(0.034g)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=6.57分
MS(APCI pos):m/z=353(M+H)+
セミ分取条件:
HPLCセミ分取システム:Waters 600ポンプ; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×20mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 80:20; 流速:15mL/分、温度:25℃; UV検出:254nm。
HPLC装置型:Agilent 1100; 方法6; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 80:20; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:254nm。
実施例12Cの140mg(含有量84%、0.33mmol)を、1,1,3,3−テトラメトキシプロパン1.4mL及びNMP 1.4mLと混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブンを使用して175℃に1時間加熱した。次に反応混合物をMeOHで希釈し、SCXカートリッジ上に装填した。アンモニア画分を回収し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Cy/EtOAc 90/10→100%)により精製して、標記化合物を白色の固体(30mg)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=6.72分
MS(APCIpos):m/z=370(M+H)+
セミ分取条件:
HPLCセミ分取システム:Waters 600ポンプ; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×20mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 80:20; 流速:15mL/分、温度:25℃; UV検出:230nm。
HPLC装置型:Agilent 1100; 方法6; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:、ヘキサン/EtOH 80:20; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:254nm。
乾燥EtOH(1.5mL)中の5−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(PCT 特許出願WO2010/026214を参照のこと)0.132g(0.63mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)0.066g(1.66mmol)を、窒素下、室温で加えた。10分後、実施例13Aの0.181mg(0.945mmol)を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン(出力100W)中で140℃に40分間加熱した。次に反応混合物をDCMで希釈し、水を加え、有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/IPA 98:2)により精製して、標記化合物を白色の固体(54mg、32%)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=8.01分
MS(APCI pos):m/z=352(M+H)+
セミ分取条件:
HPLCセミ分取システム:Waters 600ポンプ; カラム:Daicel chiralcel OJ-H, 250mm×20mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 85:15; 流速:15mL/分、温度:25℃; UV検出:254nm。
HPLC装置型:Agilent 1100; 方法6.1; カラム:Daicel chiralcel OJ-H、250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:ヘキサン/EtOH 85:15; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:254nm。
乾燥EtOH(1.5mL)中の5−アミノ−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−1−H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(PCT特許出願WO2010/026214を参照のこと)0.135g(0.553mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)0.066g(1.66mmol)を窒素下、室温で加えた。10分後、実施例13Aの0.161mg(0.837mmol)を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン(出力100W)中で140℃に40分間加熱した。次に反応混合物をDCMで希釈し、水を加え、有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Cy/EA 50:50→10:90)により精製して、標記化合物を白色の固体(54mg、25%)として得た。
HPLC−MS(方法1Eh):Rt=9.63分
MS(APCI pos):m/z=386(M+H)+
セミ分取条件:
HPLCセミ分取システム:Waters 600ポンプ; カラム:Daicel chiralpak AD-H、250mm×20mm、5.0μm; 溶離剤:、ヘキサン/イソプロパノール 80:20; 流速:10mL/分、温度:25℃; UV検出:260nm。
HPLC装置型:Agilent 1100; 方法7; カラム:Daicel chiralcel AD-H, 250mm×4.6mm、5.0μm; 溶離剤:、ヘキサン/イソプロパノール 80:20; 流速:1mL/分、温度:25℃; UV検出:260nm。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
R1は:環原子の1、2、3又は4個、好ましくは1、2又は3個が、N、O又はSより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、5又は6員ヘテロアリール基であり、
ここで、該5又は6員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、HO−、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2は:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dは:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、NC−、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、NC−、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mは:1又は2より選択され、好ましくは、mは1であり;
nは:0、1又は2より選択され、好ましくは、nは、0又は1であり、より好ましくは、nは、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される]で示される化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩
[但し、該化合物は、下記:
で示されるものではない(それが、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物であるとしても)]。 - R1が:5又は6員ヘテロアリール基(ここで、環原子の1、2、3又は4個、好ましくは、1、2又は3個は、N、O又はSより互いに独立に選択されるヘテロ原子である)であり、
ここで、該5又は6員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2が:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dが:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mが:1又は2より選択され、好ましくは、mが、1であり;
nが:0、1又は2より選択され、好ましくは、nが、0又は1であり、より好ましくは、nが、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される、
請求項1記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩
[但し、該化合物は、下記:
で示されるものではない(それが、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物であるとしても)]。 - R1が:チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得る、
請求項2記載の化合物。 - R1が:チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群(好ましくは、該群は、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる)より選択される、ヘテロアリール基であり、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、メチル、H2N−及び(CH3)2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2が:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dが:シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個、好ましくは1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−、C1−6−アルキル−及びC3−7−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得;
mが:1又は2より選択され、好ましくは、mが、1であり;
nが:0、1又は2より選択され、好ましくは、nが、0又は1であり、より好ましくは、nが、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される、
請求項1記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、オキサジアゾリル(非置換又は置換されているのどちらでもない)ではない、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1が:[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−5−イル−、オキサゾール−2−イル、ピリジン−2−イル及びピリミジン−2−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、CN−、メチル及びH2N−からなる群より互いに独立に選択され得;
R2が:フッ素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−及びメチル、好ましくはフッ素、NC−、F3C−及びメチルからなる群より選択され;
Dが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、その好ましくはテトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラニル、その好ましくはテトラヒドロピラン−4−イル、2−、3−及び4−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C−からなる群より互いに独立に選択され得;好ましくはフッ素であり得;
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、1又は2個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、F3C−、HF2C−及びFH2C− からなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、ピリジルは、場合により、1、2、3又は4個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、NC−、F3C−、HF2C−、FH2C−、F3C−CH2−及びメチルからなる群より互いに独立に選択され得;
ここで、好ましくは、Dは、4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロピラン−4−イル、及び4−メチル−3−ピリジルからなる群より選択され;
mが:1又は2より選択され、好ましくは、mが、1であり;
nが:0、1又は2より選択され、好ましくは、nが、0又は1であり、より好ましくは、nが、0であり、
ここで、n=2の場合、これら2個の基R2は、互いに独立に選択される、
請求項4記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。 - 医薬としての使用のための、或いは医薬中の、好ましくは治療的又は予防的方法における、好ましくは治療的方法における使用のための医薬中の薬学的に活性な成分としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- (a)CNS疾患の、より好ましくは該疾患の処置がPDE9の阻害によって到達可能であるCNS疾患の処置用、
(b)PDE9の阻害によって到達可能である疾患の処置用、
(c)知覚、集中、認知、学習もしくは記憶からなる群より選択される疾患又は状態に関連する認知機能障害からなる群より選択される状態の、処置用又は寛解用又は予防用、好ましくは処置用、ここで、好ましくは、認知機能障害の処置、寛解又は予防は、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症(ピック症候群を含む)、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症(認知症を伴う)、コルサコフ精神病、又はうつ病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害と関係している、
(d)アルツハイマー病、又はアルツハイマー病に関連する認知機能障害の処置用、
(e)統合失調症、又は統合失調症に関連する認知機能障害の処置用、
(f)てんかん、又はてんかんに関連する認知機能障害の処置用、
(g)睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患からなる群より選択される疾患又は状態の処置用
の治療的又は予防的、好ましくは治療的方法における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - 認知機能障害、好ましくは知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 認知機能障害、好ましくは別の基礎疾患の症状として、知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知能力の改善のための方法における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物及び医薬担体を含む、医薬組成物。
- 請求項12〜15のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置のための、かかる処置を必要とする患者における方法であって、該患者に治療上活性な量の請求項1〜10のいずれか一項以上に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 請求項12〜15のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物と別の活性薬剤との組み合わせであって、ここで、
−該組み合わせは、好ましくは請求項12〜15のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置に有用である、或いは
−該組み合わせは、好ましくは請求項12〜15のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法において使用するためである、或いは
−該組み合わせは、好ましくは請求項12〜15のいずれかに定義のとおりの状態又は疾患の処置用の医薬の製造のためである、
組み合わせ。
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