JP5044214B2

JP5044214B2 - 皮膚状態または癌の処置のためのｓｃｃｅ阻害剤としての縮合複素環化合物の使用

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Publication number: JP5044214B2
Application number: JP2006508134A
Authority: JP
Inventors: マルセル・リンショテン
Original assignee: Arexis AB
Current assignee: Arexis AB
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2024-06-07
Also published as: WO2004108139A2; SI1631295T1; HK1120209A1; DE602004025803D1; PL1631295T3; KR101205257B1; DK1631295T3; WO2004108139A3; US20060258651A1; WO2004108139A8; KR20110120960A; EP1631295B1; CA2525383A1; CN101152185A; JP2006526581A; ATE459359T1; ES2341545T3; KR20060008331A; CY1110084T1; NO20060091L

Description

発明の詳細な説明

技術分野
本発明はセリンプロテアーゼ角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ）活性の阻害法に関する。本発明はさらには疾患の処置、より具体的には皮膚疾患および卵巣癌の処置のための構造式ＩおよびＩＩで示されるＳＣＣＥ阻害剤の使用に関する。

背景技術
蛋白質分解酵素は多種多様な特性および機能を有する。故にそれらは細胞および組織における多数の生理学的および病理学的反応に関与する。特異的阻害剤の設計に実現性があるため、蛋白質分解酵素は疾患処置のための新薬ターゲットとして興味深い。

セリンプロテアーゼ角質層キモトリプシン酵素（ＳＣＣＥ；ＥＣ３．４．２１．−；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＰ４９８６２、別名；カリクレイン７（ＷＯ９５／００６５１；ＨａｎｓｓｏｎＬらの“Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ．Ａｓｋｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｈｕｍａｎｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ”ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ１９９４，２６９：１９４２０−１９４２６；Ｙｏｕｓｅｆらの“ＴｈｅＫＬＫ７（ＰＲＳＳ６）ｇｅｎｅ，ｅｎｃｏｄｉｎｇｆｏｒｔｈｅｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｓａｎｅｗｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｇｅｎｅｆａｍｉｌｙ−ｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｍａｐｐｉｎｇ，ｔｉｓｓｕｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．”Ｇｅｎｅ２０００，２５４：１１９−１２８）は角化上皮において優先的に発現する。細胞間のデスモソーム分解による角化細胞の剥離にＳＣＣＥが関与することは多くの研究で示唆されている（ＥｇｅｌｒｕｄＴ．“Ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍ．”ＡｃｔａＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌ２０００，２０８：４４−４５）。角質層において抽出ＳＣＣＥは全蛋白質分解活性の主要部分に関与し、例えば炎症性サイトカイン（Ｎｙｌａｎｄｅｒ−ＬｕｎｄｑｖｉｓｔＥ，ＥｇｅｌｒｕｄＴ．“ＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｖｅＩＬ−１ｂｅｔａｆｒｏｍｐｒｏ−ＩＬ−１ｂｅｔａｃａｔａｌｙｚｅｄｂｙｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ．”ＡｃｔａＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌ１９９７：７７：２０３−２０６）または蛋白質分解酵素により活性化される細胞表面受容体（ＭａｃｆａｒｌａｎｅＳＲらの“Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．”ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ２００１，５３：２４５−２８２）の前駆体アクチベーターとして作用することにより、皮膚の病態生理学における潜在的役割を有すると考えられている。

さらにＳＣＣＥは乾癬病変（ＥｋｈｏｌｍＥ、ＥｇｅｌｒｕｄＴの“Ｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｎｐｓｏｒｉａｓｉｓ．”ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＲｅｓ１９９９，２９１：１９５−２００）およびアトピー性皮膚炎の慢性病変（ＨａｎｓｓｏｎＬらの“Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｎｍｉｃｅ；ａｍｏｄｅｌｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｉｔｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．”ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１８：４４４−４４９）においてアップレギュレートされていることが見出されている。当該結果はともに慢性炎症、上皮過剰増殖およびスケーリングに特徴づけられる２疾患においてケラチン生成細胞のＳＣＣＥ発現に障害があることを示す。皮膚内の増大したＳＣＣＥ活性は皮膚の病態生理学において重要な役割を担い、さらにＳＣＣＥ活性阻害剤の使用により皮膚疾患処置のための新しい処置方針が提供される。

ウィルスプロモーター下のヒトｓｃｃｅｍＲＮＡを過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した（ＷＯ０２／０６２１３５）。唯一の表現型変化は皮膚で見られ、これはヒトの慢性炎症性皮膚疾患で見られたものと同様の多数の組織学的変化を示した。該トランスジェニックマウスは基底上皮ケラチン生成細胞においてヒトＳＣＣＥを発現し、上皮肥厚の増大、角質増殖、ならびにマクロファージおよび顆粒球から成る皮膚湿潤を含む病理学的な皮膚変化を生じることが見出された。ケラチン生成細胞分化の妨害、上皮過剰増殖、経皮水分蒸散量の増大およびケラチン生成細胞によるＭＨＣＩＩ発現の誘発もあった。さらに、加齢とともに大部分のトランスジェニック動物は重篤な掻痒の徴候を示した（ＨａｎｓｓｏｎＬらの“Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｉｎｍｉｃｅ；ａｍｏｄｅｌｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｉｔｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．”ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１８：４４４−４４９；ＮｙＡ、ＥｇｅｌｒｕｄＴの“Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｔｈｅｓｋｉｎ：ＥｖｉｄｅｎｃｅｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ γ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＭＨＣＩＩｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙＥｐｉｄｅｒｍａｌＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．”ＡｃｔａＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌ．２００３，８３：３２３−３２７；ＮｙＡ、ＥｇｅｌｒｕｄＴの“Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｐｒｅｃｅｄｅｓｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｋｉｎｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅ．”ＡｃｔａＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌ．２００４，８４：１８−２２）。これらのトランスジェニックマウスは新しい処置戦略の発展のためおよび治療的に有用であるＳＣＣＥ阻害剤の評価においてヒト皮膚疾患の有用な動物モデルとなろう。

ＳＣＣＥは卵巣癌において高度に過剰発現していることも見出されている（ＴａｎｉｍｏｔｏＨらの“Ｔｈｅｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃｅｎｚｙｍｅｔｈａｔｍｅｄｉａｔｅｓｓｈｅｄｄｉｎｇａｎｄｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎｏｆｓｋｉｎｃｅｌｌｓｉｓｈｉｇｈｌｙｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｏｖａｒｉａｎｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓ．”Ｃａｎｃｅｒ１９９９，８６：２０７４−８２；ＫｙｒｉａｋｏｐｏｕｌｏｕＬＧらの“ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙａｓｓｅｓｓｅｄＫＬＫ７ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ．”ＣｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍ２００３，３６：１３５−４３）。故に、ＳＣＣＥ活性阻害は卵巣癌処置のための新しい治療方針とみなされる。

発明の概要
ＳＣＣＥ活性が構造式ＩまたはＩＩで示される化合物により阻害され得るということが現在見出されている。さらに、かかる化合物は特に炎症性皮膚疾患のごとき皮膚疾患の回復に局所投与される場合に有効であることが見出されている。

故に、第一の態様において本発明は皮膚疾患の処置または予防のための薬剤製造のための構造式ＩまたはＩＩ

［式中、
ＸはＯまたはＳであり；Ｙは独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたは窒素原子が隣接の炭素原子と二重結合するならばＮであり；Ｚは独立してＯ、ＮＨまたは窒素原子が隣接の炭素原子と二重結合するならばＮであり；
Ｗ、Ｑ、ＶおよびＴは独立してＣＨ、ＣＨ_２、Ｓ、ＮまたはＯであり；
環Ａ、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄは飽和または部分的に飽和されている芳香族環であってよく；

Ｒ_１およびＲ_２が存在する場合には各々独立して
各々ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されていてもよいＣ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルか；Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニルまたはテトラゾールであるか；

またはＲ_１およびＲ_２が環Ａまたは環Ｃ中の隣接原子と結合する場合には一緒になって
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここで、ｎ＝１−５であり、該部分の１、２または３個のＣＨ_２単位は１、２または３個のヘテロ原子で置換されていてもよく、各ヘテロ原子は独立してＯ、Ｓ、ＮＨおよび窒素原子が隣接原子と二重結合するならばＮから成る群から独立して選択され、また該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２から成る群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
部分を形成し；

Ｒ_３は各々１個またはそれ以上のハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニル、テトラゾール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルは各々ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４アルコキシまたはカルバモイルで置換されていてもよく；および

Ｒ_４はＣ_１−４−アルキル、Ｃ_２−４−アルケニル、Ｃ_２−４−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。

別の態様において本発明は癌処置のための薬剤製造のための構造式IまたはIIで示される化合物の使用に関する。

さらに別の態様において本発明は哺乳類における損傷したスキンバリアの調節および／または正常化のための方法であって、構造式IまたはIIで示される化合物の少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩の有効量を、該調節および／または正常化の必要のある哺乳類へ投与することを含む方法に関する。

さらなる態様において本発明は皮膚疾患の処置法であって、構造式IまたはIIで示される化合物の少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩の有効量を、該処置の必要のある哺乳類へ投与することを含む方法に関する。

さらなる態様において本発明は癌を患っている哺乳類の処置法であって、構造式IまたはIIで示される化合物の少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩の有効量を、該処置の必要のある哺乳類へ投与することを含む方法に関する。

さらなる態様において本発明は構造式IまたはIIで示される化合物またはその医薬上許容される塩の少なくとも１つを含有する化粧品またはスキンケア組成物に関連しており、該組成物は局所投与に適合し、かつクリーム、軟膏、ローション、リニメント剤、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーおよび散剤から成る群より選択される形態である。

さらなる態様において本発明は美容上の皮膚状態の処置または予防のための構造式IまたはIIで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。

本発明の他の態様は下記の開示および添付の請求の範囲から明らかであろう。

発明の詳細な説明
定義
本明細書において用語「Ｃ_１−８−アルキル」はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのごとき１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素鎖を意味する。分岐鎖炭化水素鎖は任意の炭素において炭化水素鎖にて置換されているＣ_１−８−アルキルを意味する。

本明細書において用語「Ｃ_２−８−アルケニル」は２ないし８個の炭素原子を有し、１個またはそれ以上の二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。Ｃ_２−８−アルケニル基の具体例はアリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルを含む。１個以上の二重結合を有するＣ_２−８−アルケニル基の具体例はブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニルおよびオクタトリエニル基ならびにこれらの分岐型を含む。二重結合の位置は炭素鎖の任意の位置であってよい。

本明細書において用語「Ｃ_２−８−アルキニル」は２ないし８個の炭素原子および１個またはそれ以上の三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。Ｃ_２−８−アルキニル基の具体例はアセチレン、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニル基ならびにこれらの分岐型を含む。当業者に知られているように「Ｃ_２−８−アルキニル」がジ−イン（ｄｉ−ｙｎｅ）またはエンジ−イン（ｅｎｅｄｉ−ｙｎｅ）であるように１個以上の結合が不飽和であってもよい。三重結合の位置は炭素鎖の任意の位置であってよい。

本明細書において用語「Ｃ_３−６−シクロアルキル」は炭素原子を含んでなる３−、４−、５−および６−員環を包含することを意味し、ここで全ての炭素−炭素結合は飽和である。具体例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。

本明細書において用いる用語「Ｃ_１−６−アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシおよびヘキソキシのごときＣ_１−６−アルキル−オキシを意味する。

本明細書において用いる用語「Ｃ_１−６−アルキルチオ」は炭素原子が硫黄原子と共有結合している直鎖または分岐鎖Ｃ_１−６−アルキルを意味する。

本明細書において用いる用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

本明細書において用語「アリール」は炭素環式芳香族環系を意味する。さらに用語「アリール」は少なくとも２個のアリール環が化学結合している縮合環系を含む。本明細書において用語「ヘテロアリール」は芳香族環中の１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、硫黄、リンまたは酸素のごとき１個またはそれ以上のヘテロ原子で置換されているアリール基を意味する。さらに、本明細書において用語「ヘテロアリール」は少なくとも１個のアリール環および少なくとも１個のヘテロアリール環または少なくとも２個のヘテロアリールが化学結合を共有している縮合環系を含む。

「アリール」および「ヘテロアリール」の具体例は所望により置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントラセン（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェン（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イルおよび１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）を含む。

用語「脱離基」はハロゲン、スルホンまたはアシル基を含むがこれらに限定されない。他の適当な脱離基は当業者に明らかであろう。

用語「保護基」（ＰＧ）は下記特徴を示す官能基を意味する：１）所望の官能基と良好な収率で選択的に反応して、保護が望まれる予定した反応に対して安定である基質を生じる；２）保護された基質から特異的に除去可能であり、所望の官能基を生じる；および３）かかる保護反応において生じた他の官能基に適合する試薬により、良好な収率で除去可能である。保護基はＣＨ_３、ベンジル（Ｂｎ）、ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）またはトシル（Ｔｓ）基を含むがこれらに限定されない。当業者には他の窒素の保護基は周知であろう。保護基の例は例えばＧｒｅｅｎｅらの（１９９１）“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２”Ｅｄ．（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）において見られ得る。

「カップリング剤」は酸または活性型の酸およびアミン、フェノール、アルコールまたはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびその誘導体ならびにジシクロヘキシルカルボジイミドおよびエルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＤＣＣ、ＥＩＤＡＣ）のごときカルボジイミドを含むがこれらに限定されない酸からの酸誘導体形成に適合する剤を意味する。当業者には適当なカップリング剤は周知であろう。活性型の酸は酸クロライド、無水酸、エステルおよび同様の誘導体を含むがこれらに限定されない。

「閉環開始剤」は加水分解および脱水閉環の両方が開始可能である剤を意味する。これらは無水酢酸およびＰ_２Ｏ_５のごとき有機および無機無水酸、濃硫酸、リン酸のごとき鉱酸、ＳＯＣｌ_２、ＰＣｌ_５およびＰＯＣｌ_３のごとき酸クロライドを含むがこれらに限定されない。

「所望」または「所望により」は続いて記載する事象または状況が存在してもしなくてもよいということ、ならびに該記載が該事象または状況が存在する事実および存在しない事実を包含するということを意味する。例えば「所望により置換されている．．．アリール」はアリールが置換されていてもいなくてもよいということ、ならびに該記載が置換されていないアリールおよび置換されているアリールを共に包含するということを意味する。

「処置」は、任意の症状もしくは疾患状態の発症防止を目的としてか、または既に発症したかかる症状もしくは疾患状態の処置もしくは緩和を目的として、治療的に効果のある量で本明細書記載の化合物を投与することを意味する。故に、用語「処置」は予防的処置を包含することを意味する。

本明細書において省略形「ＳＣＣＥ」は角質層キモトリプシン酵素を意味する。

上記の特定の用語は上記構造式ＩおよびＩＩについて１回以上使用されてもよく、またかかる場合に各用語は他から独立して定義されるだろう。

本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分割された、純粋または部分的に純粋な立体異性体としての立体異性体（光学異性体）またはそのラセミ混合物が本発明の範囲内に包含されることが意図される。

理解されるように、本明細書記載の構造式ＩまたはＩＩで示される化合物は有効なＳＣＣＥ阻害剤である。しかしながら、構造式ＩまたはＩＩで示される個々の化合物間の阻害効果において多少のバリエーションが存在していてもよいため、発明者は構造式ＩまたはＩＩで示される化合物の阻害効果を評価するために用いられ得る適当な予備的アッセイを提供してきた。例えば、本明細書中の実施例１記載の「ＳＣＣＥ阻害剤試験」は化合物の力価を最初に評価するために行われてもよい簡単な試験である。故に、本明細書記載の方法および使用に好適な構造式ＩまたはＩＩで示される化合物は、本明細書記載の「ＳＣＣＥ阻害剤試験」で評価される場合に５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物である。本明細書記載の「ＳＣＣＥ阻害剤試験」で評価される場合に、より好ましくは、化合物は４μＭ未満のＩＣ_５０値を有し；さらにより好ましくは、化合物は３μＭ未満のＩＣ_５０値を有し、さらにより好ましくは、化合物は２μＭ未満のＩＣ_５０値を有し、最も好ましくは、化合物は０．５μＭのごとき１μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。

或いは、本明細書記載の方法および使用に好適な構造式ＩまたはＩＩで示される化合物は、本明細書記載の「ＳＣＣＥ阻害剤試験」で評価される場合に、該化合物のＩＣ_５０値および２−フェニル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンのＩＣ_５０値の比が２．５未満である化合物である。本明細書記載の「ＳＣＣＥ阻害剤試験」で評価される場合に、より好ましくは、該比は２．０未満であり、さらにより好ましくは、該比は１．５未満、さらにより好ましくは、該比は１．０未満、最も好ましくは、該比は０．２５のごとき０．５未満である。

環系
構造式ＩおよびＩＩで示される化合物は下記のタイプの環（全て、構造式ＩおよびＩＩにおいて示され、上記および請求項１で定義されたように配置した置換基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３を有する）を包含するが、これらに限定されない：

ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−チオン、
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３Ｈ−キナゾリン−４−チオン、
ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン−４−オン、

チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
チエノ［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
チエノ［２，３−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−チオン、
チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−チオン、

３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−チオン、
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−チオン、
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１，６−ジチア−４−アザ−インデン−７−オン、
チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアジン−４−オン、
ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
ピラジノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
ピラゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、

イミダゾ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピペリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピペラジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
モルホリノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピロリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピロリノ［１，３］オキサジン−４−オン、
イミダゾリノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピラゾリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピラノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピリダジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピリミジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピラジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
フラノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピロロ［１，３］オキサジン−４−オン、

イソオキサゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、
イソチアゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、
フラザノ［１，３］オキサジン−４−オン、
テトラヒドロフラノ［１，３］オキサジン−４−オン、
テトラヒドロチオフェン［１，３］オキサジン−４−オン、
イミダゾリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
ピラゾリノ［１，３］オキサジン−４−オン、
オキサチオラノ［１，３］オキサジン−４−オン、
オキサゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、
イソチアゾリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
チアゾリジノ［１，３］オキサジン−４−オン、
チアゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、
オキサジアゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、
チアジアゾロ［１，３］オキサジン−４−オン、

５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−オキサ−９−チア−３−アザ−フルオレン−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−チオン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３，９−ジオキサ−１−アザ−フルオレン−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−アザ−１−アザ−フルオレン−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−チオン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３，９−ジチア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−８−チア−５−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−チオン、
１，２，３，５−テトラヒドロ−８−チア−５，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−チオン、
１，２，３，５−テトラヒドロ−８−チア−５，７−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、

２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−ジチア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
１，２，３，８−テトラヒドロ−５−オキサ−７，８−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−オキサ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１０−チア−３−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−オキサ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−チオン、
３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−チオン、
３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３，１０−ジチア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３，１０−ジオキサ−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オンまたは
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，１０−ジチア−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン

本発明の好ましい実施態様において、環Ａはヘテロ原子を含まず、また環Ｃは少なくとも１個の硫黄原子を含む。故に、本発明の好ましい実施態様において、化合物は一般式ＩａまたはＩＩａ

［式中、
ＸはＯまたはＳであり；Ｙは独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたは窒素原子が隣接の炭素原子と二重結合するならばＮであり；Ｚは独立してＯ、ＮＨまたは窒素原子が隣接の炭素原子と二重結合するならばＮであり；ＴおよびＷはＣＨ、ＣＨ_２またはＳであり、ただしＴおよびＷの１つはＳであり；また環Ａ、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄは飽和または部分的に飽和されている芳香族であってもよい］
で示される。

より好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺのいずれも硫黄ではなく、すなわち、上記構造式ＩａおよびＩＩａについて、ＸはＯであり；Ｙは独立してＯ、ＮＨまたは窒素原子が隣接の炭素原子と二重結合するならばＮであり；Ｚは独立してＯ、ＮＨまたは窒素原子が隣接の炭素原子と二重結合するならばＮであり；ＴおよびＷはＣＨ、ＣＨ_２またはＳであり、ただしＴおよびＷの１つはＳである。さらにより好ましい実施態様において、環ＢおよびＤは窒素原子を２個含まない。さらにより好ましい実施態様において、環ＡおよびＣは芳香族であり、環ＢおよびＤは部分的に飽和されている。

故に、構造式ＩａまたはＩＩａで示される化合物の好ましい例は（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は上記と同意義である）：

構造式

で示されるベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるチエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるチエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるチエノ［２，３−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるチエノ［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるイソチアゾロ［５，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン

構造式

で示されるピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるピラジノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるピラゾロ［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるフロ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるフロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるフロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンである。

構造式ＩａまたはＩＩａで示される好ましい化合物の上記した例の中で、下記化合物は特に好ましい（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は上記と同意義である）：

構造式

構造式

で示されるチエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるチエノ［２，３−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるチエノ［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、

構造式

で示されるイソチアゾロ［５，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
構造式

で示されるピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン

Ｒ _１およびＲ _２置換基
上記のように、Ｒ_１およびＲ_２が存在する場合には各々独立して
各々所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されていてもよいＣ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルか；Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニルまたはテトラゾールであるか；

またはＲ_１およびＲ_２が環Ａまたは環Ｃ中の隣接原子と結合する場合には一緒になって
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここでｎ＝１−５であり、該部分の１、２または３個のＣＨ_２単位は所望により１、２または３個のヘテロ原子で置換されてよく、各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、ＮＨおよび窒素原子が隣接原子と二重結合するならばＮから成る群より独立して選択され、また該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２から成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい］
部分を形成する。

本発明の好ましい実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２が存在する場合には各々独立して
ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で所望により置換されていてもよいＣ_１−８−アルキルか；ハロゲン、Ｃ_１−６−アルコキシであるか；
またはＲ_１およびＲ_２が隣接原子と結合している場合には一緒になって
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここで、ｎ＝３、４または５であり、該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２から成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい］
部分を形成する。

一般式ＩまたはＩａで示される化合物に関する限り、Ｒ_１およびＲ_２が存在する場合には、最も好ましくは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されているＣ_１−８−アルキルか；ハロゲンまたはＣ_１−６−アルコキシ、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＣＨ_３またはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、例えばＣｌまたはＯ−ＣＨ_３である。本発明の１の実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２はいずれも存在しない。別の実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２の１つのみが存在する。さらに別の実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２は共に存在する。一般にＲ_１およびＲ_２の少なくとも１つが存在することが好ましい。

一般式ＩＩまたはＩＩａで示される化合物に関する限り、Ｒ_１およびＲ_２が存在する場合には、最も好ましくは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されているＣ_１−８−アルキルであるか；
またはＲ_１およびＲ_２が隣接原子と結合する場合には、一緒になって
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここでｎ＝３、４または５であり、該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２から成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよい］
部分を形成する。

特に好ましい例は−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３および
構造式

で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
構造式

で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−１−オキサ−９−チア−３−アザ−フルオレン−４−オン、

構造式

で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−３，９−ジオキサ−１−アザ−フルオレン−４−オン、
構造式

で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−３−オキサ−１，９−ジアザ−フルオレン−４−オン、

構造式

で示される２，９−ジオキサ−４−アザ−フルオレン−１−オン、
構造式

で示される２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、

構造式

で示される２，３−ジヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−８−チア−５−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
構造式

で示される２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、

構造式

で示される１，２，３，８−テトラヒドロ−５−オキサ−７，８−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
構造式

で示される６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−オキサ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、

構造式

で示される６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１０−チア−３−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、
構造式

で示される６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３，１０−ジオキサ−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン、
構造式

で示される５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，１０−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オンを包含する。

構造式ＩＩおよびＩＩａに関する限り、本発明の興味深い別の実施態様は、Ｒ_１およびＲ_２がいずれも存在しない例を包含する。

Ｒ_４の好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルを包含する。

Ｒ _３置換基
上記のように、Ｒ_３は各々１個またはそれ以上のハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニル、テトラゾール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルで所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルは各々所望によりハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４アルコキシまたはカルバモイルで置換されていてもよい。

より好ましくは、Ｒ_３は各々所望によりハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４アルコキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、４−ピリジニル、２−フラニルまたは２−チエニルか；ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニルまたはテトラゾールであり；置換されているアリールまたはヘテロアリール基の好ましい具体例はフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ヨードフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−トリル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモ−フェニル、２−チエニル、２−フラニルおよび４−ピリジニルを包含する。

一般に、アリールまたはヘテロアリール基はフッ素、塩素、ＮＯ_２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３のごとき電子吸引基少なくとも１個で置換されていることが好ましい。最も好ましくは、塩素およびフッ素であり特に塩素が好ましい。さらに、好ましくは、Ｒ_３はオルト位が置換されている（一または二置換）アリールまたはヘテロアリール環である。好ましいオルト位置換基は：フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アセトキシまたはＮＨＳＯ_２−アリールである。

特定の、かつ好ましい化合物の例
本明細書記載の目的に適合する構造式Iで示される好ましい化合物の具体例は
２−フェニル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１）
７−クロロ−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−２）
２−（２−ヨード−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−３）
７−クロロ−２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−４）
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−５）

２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−６）
５，７−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オ（Ｉ−７）
２−ピリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−８）
２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−９）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−１０）
２−（２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１１）
７−クロロ−２−（４−エチル−フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１２）
７−クロロ−２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１３）
Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１４）
４−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニルエステル酢酸（Ｉ−１５）
２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１６）
６−クロロ−２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−１７）
６−クロロ−２−フラン−２−イル−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−１８）
２−（２−クロロフェニル）−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−１９）
２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−２０）
２−フラン−２−イル−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−２１）
を包含する。

一般式Iで示される特に好ましい化合物の例は
７−クロロ−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−２）
２−（２−ヨード−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−３）
７−クロロ−２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−４）
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−５）
２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−６）
２−（２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１１）
２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−１６）
６−クロロ−２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−１７）
６−クロロ−２−フラン−２−イル−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン
（Ｉ−１８）
を包含する。

構造式IIで示される好ましい化合物は：
６−エチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−１）
６−メチル−２−ナフタレン−１−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−２）
６−エチル−２−ｏ−トリル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（ＩＩ−３）
６−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−４）
２−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−５）
２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（ＩＩ−６）
２−フラン−２−イル−５，６−ジメチル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−７）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−８）
２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−９）
６−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１０）
６−フラン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１１）

６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１２）
６−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１３）
６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキソ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１４）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１５）
２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１６）
２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１７）
２−ナフタレン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１８）
２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４オン（ＩＩ−１９）
２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−２０）
２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−オキサ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン（ＩＩ−２１）
である。

構造式IIで示される特に好ましい化合物の例は：
６−エチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−１）
６−メチル−２−ナフタレン−１−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−２）
６−エチル−２−ｏ−トリル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（ＩＩ−３）
６−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−４）
２−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（ＩＩ−５）
６−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１０）
６−フラン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１１）
６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１２）
６−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１３）
６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキソ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン（ＩＩ−１４）
２−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１５）
２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１６）
２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン（ＩＩ−１７）
を包含する。

製造
一般式IおよびIIで示される化合物は下記方法により構造式ＩＩＩまたはＩＶまたはＶ／ＶＩまたはＶＩＩまたはＶＩＩＩで示される化合物から調製されてもよい：

方法Ａ）：
１）構造式III

ＩＩＩ
で示される化合物を式Ｒ_３ＣＯＬで示される化合物と反応させ［ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ＶおよびＴは上記と同意義でありＬはハロゲン、硫酸塩またはアシル基のごとき脱離基である］IVの構造を得る。

２）構造式IV

ＩＶ
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ＶおよびＴは上記と同意義である］
で示される化合物を閉環開始剤と反応させ、式Iの構造を得る。かかる剤は酢酸無水物のごときカルボン酸無水物、濃硫酸、ＰＯＣｌ_３、Ｐ_２Ｏ_５、ＣＦ_３ＣＯＯＨまたは同様の剤であり得る。

方法Ｂ）：
１）ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング剤、またはＤＣＣもしくはＥＤＡＣのごときカルボジイミド、または酸もしくは活性型の酸およびアミンからのアミド結合形成に適する同様の剤を用いて、構造式III

ＩＩＩ
で示される化合物を式Ｒ_３ＣＯＯＨで示される化合物と反応させ［ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ＶおよびＴは上記と同意義である］IVの構造を得る。

２）構造式IV

方法Ｃ）：
構造式IV

方法Ｄ）：
構造式V

Ｖ
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、ＶおよびＴは上記と同意義であり、Ｒ_５はＣ_１−８アルキル基である］
で示される化合物を濃Ｈ_２ＳＯ_４もしくはＰＰｈ_３／Ｅｔ_３Ｎ／Ｃ_２Ｃｌ_４Ｂｒ_２のごとき閉環開始剤または加水分解および脱水閉環の両方を導入し得る同様の剤と反応させ、Iの構造で示される化合物を得る。

方法Ｅ）：
１）構造式VI

ＶＩ
で示される化合物を式Ｒ_３ＣＯＬで示される化合物と反応させ［ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＴは上記と同意義であり、Ｌはハロゲン、硫酸塩またはアシル基のごとき脱離基である］VIIの構造を得る。

２）構造式VII

ＶＩＩ
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＴは上記と同意義である］
で示される化合物を閉環開始剤と反応させ、式IIの構造を得る。かかる剤は酢酸無水物のごときカルボン酸無水物、濃硫酸、ＰＯＣｌ_３、Ｐ_２Ｏ_５、ＣＦ_３ＣＯＯＨまたは同様の剤であり得る。

方法Ｆ）：
１）ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング剤、またはＤＣＣもしくはＥＤＡＣのごときカルボジイミド、または酸もしくは活性型の酸およびアミンからのアミド結合形成に適する同様の剤を用いて、構造式VI

ＶＩ
で示される化合物を式Ｒ_３ＣＯＯＨで示される化合物と反応させる［ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＴは上記と同意義である］。

２）構造式VII

ＶＩＩ
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＴは上記と同意義である］
で示される化合物を閉環開始剤と反応させ式IIの構造を得る。かかる剤は酢酸無水物のごときカルボン酸無水物、濃硫酸、ＰＯＣｌ_３、Ｐ_２Ｏ_５、ＣＦ_３ＣＯＯＨまたは同様の剤であり得る。

方法Ｇ）：
構造式VII

方法Ｈ）：
構造式VIII

ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＴは上記と同意義であり、Ｒ_５はＣ_１−８アルキル基である］
で示される化合物を濃Ｈ_２ＳＯ_４もしくはＰＰｈ_３／Ｅｔ_３Ｎ／Ｃ_２Ｃｌ_４Ｂｒ_２のごとき閉環開始剤または加水分解および脱水閉環の両方を開始し得る同様の剤と反応させ、構造IIで示される化合物を得る。

上記した合成法の実施例は当業者に知られており、文献にも数回記載されている。例えば
Ｅ．Ｐ．ＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓおよびＣ．Ｄ．Ｔｏｒｒｅｓ：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９（６）１０３９−１０４２，１９８２；
Ｊ．Ｌ．Ｇｉｌｍｏｒｅら：ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ６（６），６７９−６８２，１９９６；
ＭＤａｖｉｅｓ、Ｒ．Ｊ．Ｈｏｏｋ、ＷｅｎＹａｎｇＷｕ：ＪＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ２１３６９−３７３，１９８４；
Ｇ．Ｈａｍｐｒｅｃｈｔ、Ｂ．Ｗｕｅｒｚｅｒ：ＵＳ特許第４，３１５，７６６号（１９８２）；
Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆ；Ｅ．Ｋｒｏｔｈ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４０５，１９９４
を参照のこと。

一般式Iで示される化合物である下記例の合成はＷＯ９９／４８８７８に記載されている。これらの化合物は本発明に従い用いられ得る一般式Iで示される化合物の例である。

５，８−ジクロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−］ベンゾオキサジン−４−オン、
（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

６−アセタミド−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
７−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６，７−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６，７−ジフルオロ−２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６，７−ジフルオロ−２−フラン−２−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

２−（２−メトキシ−フェニル）−６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−ニトロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−ニトロ−２−ｏ−トリル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
５−ニトロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
５−ニトロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−チオフェン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−チオフェン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−フラン−２−イル−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

５−ニトロ−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６，７−ジフルオロ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−フラン−２−イル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボン酸エチルエステル、
２−（６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニルエステル酢酸、
２−（５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニルエステル酢酸、
２−（５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニルエステル酢酸

一般式Iで示される化合物である下記実施例の合成はＷＯ００／３０６４６に記載されている。これらの化合物は本発明に従い用いられ得る一般式Iで示される化合物の実施例である。

２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
７−（エチルチオ）−２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
７−（エチルチオ）−２−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロフェニル）−７−（エチルチオ）−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン

一般式IIで示される化合物である下記実施例の合成はＷＯ００／３０６４６に記載されている。これらの化合物は本発明に従い用いられ得る一般式IIで示される化合物の実施例である。

２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
５−メチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
１−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４（１Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４（１Ｈ）−オン、
１−メチル−６−（２−メチルフェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４（１Ｈ）−オン

本発明に記載の構造のいくつかは化学薬品会社から購入可能である。例えばＫｅｙＯｒｇａｎｉｃｓ、ＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｓｐｅｃｓ、ＣＳＣおよびＭｅｒｌｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓのごとき会社である。

構造式Iで示される化合物の例は下記：

２−（２，５−ジメチル−ベンゾフラン−７−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
ナフタレン−２−スルフィン酸［２−（４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−ブロモ（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−２−ｐ−トリル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７，８−トリメトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−フェニル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、

５−クロロ−２−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−フェニル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−クロロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−ｍ−トリル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−２−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−６，７−ジメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−［４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−６，７，８−トリメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
５−クロロ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ニトロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、

２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２（２−（４−フルオロフェニルスルフォニル）アミドフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン４−オン、
２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−クロロメチル−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６，８−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（３−クロロメチル−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７−ジメトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、

２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヨード−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−ブロモ−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６，７−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
５−フルオロ−２−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７，８−トリメトキシ−２−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７，８−トリメトキシ−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
５，８−ジクロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、

２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６，８−ジブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（２−クロロメチル−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−トリル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，７ジブロモ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−ヨード−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、

２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−３，５−ジニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，５−ジニトロ−２−メチル−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、

６−メチル−２−（３−トリル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−トリル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，５−ジニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−トリル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−エトキシ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６，８−ジクロロ−２−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
である。

構造式ＩＩで示される化合物の例は下記：

２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−メチル−５−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−フラン−２−イル−５−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、

２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２，５−ジフェニル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
８−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４（１Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４（１Ｈ）−オン、
６−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４（１Ｈ）−オン
である。

化合物の塩および水和物
本発明において、構造式IおよびIIで示される化合物は医薬上許容される塩、特に有機酸および金属酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製されてもよい。かかる塩の例は蟻酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、琥珀酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、マロン酸等のごとき有機酸の塩を包含する。適当な無機酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の塩を包含する。医薬上許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例はＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載の医薬上許容される塩を包含し、これらは当業者に知られている。

医薬上許容される酸付加塩として本発明の化合物が形成し得る水和物もまた意図される。

酸付加塩は化合物合成の直接の生成物として得られてもよい。別法として、遊離塩を適当な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、さらに溶媒蒸発または別の方法で塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。

本発明の化合物は当業者に知られている方法を用いて標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成してもよい。構造式IおよびIIで示される化合物は医薬上許容される酸付加塩の形態で、または適切にはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは低級アルキルアンモニウムの塩として投与されてもよい。かかる塩は遊離塩基の形態とほぼ同程度の活性を示すと考えられる。

医薬組成物および使用
別の態様において、本発明はその範囲内に医薬上許容される担体または希釈剤と共に、有効成分として構造式IおよびIIで示される化合物の少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物を包含する。

一般式IおよびIIで示される化合物は該化合物および医薬上許容される担体または希釈剤含有の医薬組成物に処方されてもよい。

かかる担体は水、生理食塩水、エタノール、グリセロールもしくはプロピレングリコールのごときポリオールまたは植物油を包含する。本明細書で用いる「医薬上許容される担体」は任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、殺菌剤、防腐剤、等張化剤等も包含する。任意の慣用的な担体が有効成分およびその意図される使用に適合しない場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が熟慮される。

一般式IおよびIIで示される化合物含有の組成物は慣用法により調製されてもよく、慣用的な形態、例えばカプセル剤、錠剤、溶液または懸濁液であってよい。用いられる医薬担体は慣用的な固体または液体担体であってもよい。固体担体の例はラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液体担体の例はシロップ、落花生油、オリーブ油および水である。同様に、該担体または希釈剤はグリセリルモノステアリン酸塩またはグリセリルジステアリン酸のごとき当業者に知られている任意の時間遅延物質（単独またはワックスとの混合）を包含する。該剤形は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味料または香料も含有してよい。本発明の剤形は当業者に知られている方法を用いて患者へ投与した後に有効成分が速効型、持続型または遅効型で放出されるように処方されてもよい。

医薬組成物は滅菌され、有効化合物と有害反応を起こさない助剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、バッファーおよび／または着色剤等と所望により混合され得る。

投与経路は有効化合物を適切または所望の作用部位に効果的に輸送する局所、経口または非経口などの任意の経路であってもよく、例えば直腸、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内、局所、静脈、尿道内、点眼用の溶液または軟膏のごとき非経口であり、経口経路が好ましい。

経口投与のための固体担体が用いられる場合、該調製物は錠剤にされ得るか、粉末または顆粒形態でハードゼラチンカプセルに充填され得るか、または該剤はトローチもしくはドロップの形態でもあり得る。

固体担体の量は大いに異なってもよいが、通常は約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、該調製物はシロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセルまたは水性または非水性の液体懸濁液または溶液のごとき滅菌注射液の形態であってよい。

経鼻投与に関しては、該調製物は液体担体、特にエアロゾル用の水性担体に溶解または懸濁されている構造式Iで示される化合物を含有してもよい。該担体はプロピレングリコールのごとき溶解剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのごとき吸収促進剤またはパラベンのごとき防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。

非経口の適用に関しては、注射溶液または懸濁液が特に適合し、好ましくは、ポリヒドロキシル化されたヒマシ油に溶解した有効化合物を有する水溶液である。

タルクおよび／または炭水化物の担体もしくは結合剤等を有する錠剤、ドラジェーまたはカプセル剤は経口の適用に特に適合する。錠剤、ドラジェーまたはカプセル剤に好適な担体はラクトース、コーンスターチおよび／またはジャガイモ澱粉を含む。シロップまたはエリキシルは甘味担体が用いられ得る場合に使用され得る。

慣用的な錠剤化技法により調製されてもよい典型的な錠剤は：
コア
有効化合物（遊離化合物またはその塩として）１００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（エアロシル）１．５ｍｇ
セルロース、微結晶（アビセル）７０ｍｇ
修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム

コーティング
ＨＰＭＣ約９ｍｇ
＊Ｍｙｗａｃｅｔｔ９−４０Ｔ約０．９ｍｇ
＊フィルムコーティング用可塑剤として用いるアシル化したモノグリセリド

局所投与に適合する本発明の医薬組成物はクリーム、軟膏、ローション、リニメント剤、ゲル、溶液、懸濁液、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーまたは散剤であってもよい。

局所投与は問題となる病理学的変化を示す身体部位中または周辺、例えば皮膚表面のごとき身体外部に投与されてもよい。該適用は組成物の単純塗布であってよく、または本発明の組成物を含む密封性包帯、例えば密封性膏薬のごとき、組成物と病変の接触度を高めるのに適した任意のデバイスを含んでもよい。該組成物はパッド、膏薬、ストリップ、ガーゼ、スポンジ材料、綿毛等に含浸または配分する。所望により、病変またはその周辺に組成物を注射する様式が用いられてもよい。

本発明に従い、局所用組成物は調製物の全重量に基づいて１−８０重量％の有効化合物を含有してもよく、例えば有効化合物は０．１−１０％、０．５−５％、または２−５％などの０．００１−２５％ｗ／ｗである。１種以上の有効化合物が組成物に処方されてもよい；すなわち他の医薬および／または化粧品化合物と共に一般式IおよびIIで示される化合物を含有する組成物もまた本発明の範囲内である。該組成物は病変の型、重篤度および所在に依存し、１日に１−１０回適切に適用される。

局所適用に関して、該調製物は局所適用のために適切に用いられる医薬用賦形剤と共に慣用的な薬務に従い処方されてもよい。任意の特定組成物の調製に用いられる担体の性質は、意図される当該組成物の投与法に依存するだろう。組成物中用いられ得る水以外の担体は緩和薬、溶媒、湿潤剤、増粘剤および散剤のごとき固体または液体を包含し得る。単独または１またはそれ以上の担体との混合で用いられ得る当該型の担体各々の例は下記の通りである：

緩和薬としては、例えばステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカノール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルである。

溶媒としては、例えば水、メチレンクロライド、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、植物および動物油、グリセロール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコールおよび他のグリコールまたはアルコール、不揮発性油である。

湿潤剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、２−ピロリドンカルボン酸ナトリウム、溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンである。

散剤としては、例えばチョーク、タルク、カオリン、スターチおよびその誘導体、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、化学修飾したケイ酸マグネシウムアルミニウム、水和ケイ酸アルミニウム、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸エチレングリコールである。

ゲル化または膨潤剤としては、例えばペクチン、ゼラチンおよびその誘導体、メチルセルロースのごときセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースまたは酸化セルロース、セルロースガム、クアガム、アカシアガム、カラヤガム、トラガカントゴム、ベントナイト、寒天、アルギナート、カルボマー、ゼラチン、ブラダーラック、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、デキストランおよびその誘導体、ガティガム、ヘクトライト、イスパキュラハスク、キサンガムである。

ポリマーとしては、例えばポリ乳酸またはポリグリコール酸ポリマーまたはその共重合体、パラフィン、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドンである。

界面活性剤としては、例えばグリコールおよびグリセロールエステル、マクロゴールエーテルおよびエステル、ソルビタンエステル等の糖エーテルおよびエステルのごとき非イオン界面活性剤、アミン石鹸、金属石鹸、硫酸化脂肪族アルコール、アルキルエーテル硫酸塩、硫酸化油のごときイオン界面活性剤および両性界面活性剤ならびにレシチンである。

バッファー剤としては、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウムまたはカルシウム塩（例えば塩化物、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルセプタートまたは洒石酸塩）である。

局所適用に関しては、組成物のｐＨは原則として３ないし９等の非常に広い範囲内であってよい。本発明の好ましい実施態様において、約４ないし８のｐＨが好ましい。上記した慣用的なバッファー剤は所望のｐＨを得るために用いられてもよい。

本発明の調製物は安定化剤、防腐剤、溶解剤、着色剤、キレート剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、ｐＨ−調節剤、抗酸化剤、香料および皮膚保護剤等のごとき他の添加剤を含有してもよい。組成物がシャンプーまたは石鹸の形態である場合には、組成物は発泡剤、パール化剤および／またはコンディショナーをさらに含んでいてもよい。

典型的な防腐剤はパラベン、ホルムアルデヒド、ＫａｔｈｏｎＣＧ、Ｂｒｏｎｉｄｏｘ、ブロノポール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム等を包含する。

本発明の組成物がシャンプーまたは石鹸の形態である慣用的な成分が用いられてもよく、典型的な石鹸およびシャンプー基剤はベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム、ノニルフェノール、イミダゾール、スルホ琥珀酸、リファッテニング剤（ｒｅｆａｔｔｅｎｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、湿潤剤およびコンディショナーのごとき成分を含む。

さらに、有効化合物がポリマーマトリックスまたはナノ粒子またはリポソームまたはミセルと混合されるか、或いはイオン交換樹脂に吸収されるか、或いはポリマーにより輸送される、放出調節調製物の提供に有利であってよい。

組成物は慣用的な薬務に従い処方されてよく：
半固形処方：ゲル、ペースト、混合物；
液体処方：溶液、懸濁液、浸液、乳濁液
であってよい。

示されるように、本発明の医薬組成物は本発明の化合物そのもの、もしくはその機能性誘導体、またはかかる化合物の組み合わせを包含してもよい。適当な機能性誘導体の例は医薬上許容される塩、特に皮膚環境における使用に適合するものを包含する。該例はアミノ基を有する医薬上許容される塩、例えば特に皮膚環境においてアニオンを生じる酸を有する、医薬上許容される塩を包含する。該例はリン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ホウ酸塩、および酢酸、安息香酸、ステアリン酸等を含むカルボン酸由来のアニオンを包含する。

アミノ基を有する他の誘導体はアミド、イミド、尿素、カルバミン酸等を包含する。

他の適当な誘導体は塩、エステルおよびアミドを含む、本発明の化合物のカルボキシル基誘導体を包含する。該例はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アンモニウム、第二鉄、第一鉄、アンモニウムおよび低級（Ｃ_１−６）−アルキルアンモニウム塩のごとき医薬上許容されるカチオンを有する塩を包含する。エステルは低級アルキルエステルを包含する。

下記組成物の例は本発明に準じ医薬化粧品およびスキンケア処方の例を説明しているが、決して本発明の組成物の範囲を限定するものではない。

好ましくは、構造式IまたはIIで示される化合物を含有する化粧品またはスキンケア組成物は局所投与に適合する形態であって、好ましくは、クリーム、軟膏、ローション、リニメント剤、ゲル、ペースト、スティック、スプレー、シャンプー、石鹸、ヘアコンディショナーまたは散剤の形態にある。かかる組成物は上記したように調製されてもよい。

本発明の化粧品またはスキンケア組成物はざ瘡、乾皮症または皮膚の硬結状態（callosities）および毛孔性角化症などの他の角質増殖状態のごとき美容上の皮膚状態の処置に適する。

故に、さらなる態様において、本発明はざ瘡、乾皮症または皮膚の硬結状態（callosities）および毛孔性角化症などの他の角質増殖状態のごとき美容上の皮膚状態の処置または予防のために構造式IまたはIIで示される化合物を使用することに関する。

加えて、本発明の組成物は皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、上皮角質増殖、表皮肥厚、上皮炎症、真皮炎症または掻痒症のごとき炎症性皮膚疾患の処置に適する。特に、皮膚疾患は掻痒症であってもよい。

故に、さらなる態様において、本発明は皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、ざ瘡、上皮角質増殖、表皮肥厚、上皮炎症、真皮炎症または掻痒症のごとき炎症性皮膚疾患の処置のための薬剤製造において、構造式IまたはIIで示される化合物を使用することに関する。

本発明の好ましい実施態様において、該化合物および／または組成物は局所投与されるということは理解されよう。

加えて、本発明の組成物は傷の処置に加えて細菌感染の処置のためにも用いられてよいということが熟慮される。

さらに、構造式IまたはIIで示される化合物は癌、特に卵巣癌の処置に適するということが想定される。本発明の興味深い実施態様において、癌は例えば悪性黒色腫、基底細胞癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、再発性表在性膀胱癌、胃癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、子宮頸癌、子宮頸部異形成、喉頭乳頭腫症、大腸癌、結腸直腸癌およびカルチノイド腫瘍から成る群より選択される癌腫のごとき癌、特に卵巣癌である。

故に、さらなる態様において、本発明は癌の処置、特に卵巣癌の処置のための薬剤製造のための構造式IまたはIIで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。

構造式IまたはIIで示される化合物は広い投与量範囲で有効である。例えば、成人ヒトの処置において、１日につき約０．０５ないし約１００ｍｇ、好ましくは、約０．１ないし約１００ｍｇの投与量が用いられてもよい。最も好ましい投与量は１日につき約０．１ｍｇないし約７０ｍｇである。患者の投与計画を選択するにあたり、１日につき約２０ないし約７０ｍｇの投与量で開始し、症状がコントロールされている場合には１日につき約０．１ないし約１０ｍｇの投与量に減じることが多くの場合必須とされてもよい。厳密な投与量は投与法、所望の処置、投与される形態、処置される対象および処置される対象の体重、ならびに担当の医師または獣医の好みおよび経験に依存するだろう。

一般に、本発明の化合物は医薬上許容される担体と共に単位投与あたり約０．１ないし約１００ｍｇの有効成分を含有する単位投与の形態で投薬される。

通常、経口、経鼻、経肺または経皮投与に適合する投与形は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合されている、約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇの構造式IまたはIIで示される化合物を含有する。

該化合物は経口、直腸または非経口（皮下を含む）経路により医薬上許容される担体または希釈剤と同時にまたは共に投与されてもよい。頻繁に、そして好ましくは、該化合物はそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形態である。

上記のように、適当な投与量範囲は投与の厳密な様式、投与される形態、投与される適応症、関与する対象および関与する対象の体重、ならびに担当の医師または獣医の好みおよび経験に依存して異なる。

構造式IおよびIIで示される化合物の処置上の使用とは別に、該化合物はｉｎｖｉｔｒｏにおけるＳＣＣＥ活性の研究のための有用なツールとなろう。

本発明は下記の非限定的な実施例によりさらに説明される。

実施例
実施例１．阻害性化合物の同定法
活性型ＳＣＣＥの調製
本質的にＷＯ９５／００６５１に従い、活性型組換えヒトＳＣＣＥを得た。ヒトＳＣＣＥをコードするｃＤＮＡをマウスＭＴプロモーター制御下のＢＰＶベクターに導入し、Ｃ１２７形質移入細胞で発現させた。得たＳＣＣＥを精製し、固定化ウシトリプシンを用いて活性化した。

ＳＣＣＥ阻害剤の同定（「ＳＣＣＥ阻害剤試験」）
本質的にＷＯ９５／００６５１に従い、発色基質Ｓ−２５８６（ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ）（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ、モルンダル、スウェーデン）を用いて４０５ｎｍの吸光度変化を測定することによりＳＣＣＥ活性を測定した。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、適合する濃度で反応混合液（１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．２、０．５ＭＮａＣｌ、２．５μｇ／ｍｌＳＣＣＥ）に添加し、１０分間インキュベートし、ついで基質Ｓ−２５８６を添加して最終濃度を１ｍＭとし、酵素反応を開始させた。６０分後、４０５ｎｍの吸光度変化を記録し、ＳＣＣＥ活性の指標とした。アッセイ温度は３７℃だった。１０μＭまたはそれ以下の濃度でＳＣＣＥ活性に阻害効果を示す化合物についてＩＣ_５０値を決定した。該ＩＣ_５０値を、ＳＣＣＥ阻害剤である本発明の化合物を同定するために用いた。

結果
表１Ａ

表１Ｂ

実施例２．Ｉｎｖｉｖｏ化合物評価
動物モデル
ＷＯ０２／０６２１３５に従い、ＳＶ４０初期プロモーター制御下でヒトＳＣＣＥを過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した。これらのトランスジェニックマウスはヒトの乾癬病変およびアトピー性皮膚炎の慢性病変で見られる発現（すなわち基底層からの距離とともに増大する基底細胞における発現）パターンと同様なＳＣＣＥ−発現パターンを示す。該トランスジェニックマウスは著しい角質増殖、上皮肥厚の増大および真皮炎症（dermal inflammation）と共に病理学的な皮膚変化を発現する。生後８−１０週からトランスジェニックマウスは掻痒の徴候を示し、その頻度は加齢とともに増大する。上皮肥厚の増大を含む皮膚形態学における著しい増大変化は高い経皮水分蒸散量ももたらす。

ＩｎｖｉｖｏＳＣＣＥ阻害剤効果
生後６−９ヶ月のトランスジェニックマウスを、上記のようにＳＣＣＥ阻害剤として同定した化合物Ｉ−３（２−（２−ヨード−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン）で８日間毎日処置した。該物質を初めＤＭＳＯに溶解し、４５％イソプロパノール、６％１，２−プロパネジオール含有の担体（ＤＭＳＯで最終濃度を１．２％にした）中に処方した。２つの異なる濃度（３００μＭおよび３０μＭ）の阻害剤を処方した。

該研究は各群３−４匹のマウスでの４つの異なる処置を含む。研究で用いる各マウスはＳＣＣＥトランスジェニック動物に典型である表現型変化を有した。

処置：
−高投与量（３００μＭ）の化合物Ｉ−３
−低投与量（３０μＭ）の化合物Ｉ−３
−正対照（ベタメタゾン含有医薬処方（Ｂｅｔｎｏｖａｔ、グラクソスミスクラインＡＢ））
−負対照、担体（有効物質不含医薬処方）

該剤形（５００μｌ／マウス）を１日１回（午後遅く）マウスの耳周辺部および背部に適用した。マウスを８日間処置し、さらに経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の測定を処置期間中行った。

経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）
マウス背部のＴＥＷＬをＤｅｒｍａＬＡＢ（ＣｏｒｔｅｘＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡｐＳ、Ｈａｄｓｕｎｄ、デンマーク）の蒸発計で製造プロトコルに従い測定した。測定前、マウスにＤｏｒｍｉｃｕｍ、Ｈｙｐｎｏｒｍおよび滅菌水を（１：１：２）混合として腹膜内注射した。用いた用量は体重１グラム当たり２．５μｌだった。０、３、５および８日の午前に、１分間のＴＥＷＬを２回繰り返して測定した。

結果−ＴＥＷＬ
両濃度の阻害剤は正対照（ベタメタゾン）の約半分の効力でＴＥＷＬを改善した。図１を参照のこと。

組織学的変化
処置最終日（８日）後に屠殺したマウスについて皮膚形態学の組織学的研究を行った。組織試料を２４時間室温（ＲＴ）でリン酸バッファー（４％ホルムアルデヒド）に固定し、ついで標準的な組織学的手法を用いてパラフィン包埋した。組織形態を分析するために包埋組織を薄切し（５μｍ）、ついで標準的な組織学的プロトコルを用いてヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ／Ｅ）で染色した。

結果−組織学的変化
両濃度の阻害剤は正対照群（ベタメタゾン）で見られた副作用（表皮が異常に薄い）なく、担体群より高い度合いで皮膚形態に正の効果を有する。表２を参照のこと。

表２．処置後の皮膚形態

図１はＳＣＣＥ阻害剤である化合物Ｉ−３（２−（２−ヨード−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン）を局所適用した、ＳＣＣＥトランスジェニックマウスにおける経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）に対する影響を示す。□＝３０μＭ阻害剤、星印＝３００μＭ阻害剤、○＝対照（担体）、◇＝ベタメタゾン、−−−−＝野生型マウスにおける正常ＴＥＷＬレベル

Claims

アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、ざ瘡、上皮角質増殖、表皮肥厚、上皮炎症、真皮炎症（dermal inflammation）、皮膚の硬結状態（callosities）、毛孔性角化症および掻痒症からなる群から選択される皮膚疾患の処置または予防のための薬剤製造のための構造式I、IIまたはIII

［式中、
Ｒ^１ＡおよびＲ^２Ａは、存在する場合には独立して、O-CH₃ または O-CH₂-CH₃であり（ただし、Ｒ^１ＡおよびＲ^２Ａの少なくとも１つが存在する）、
Ｒ^１ＢおよびＲ^２Ｂは、存在する場合には独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されていてもよいＣ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルか；Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニルまたはテトラゾールであるか；
またはＲ^１ＢおよびＲ^２Ｂが隣接原子と結合する場合には、一緒になって部分
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここで、ｎ＝１−５であり、該部分の１、２または３個のＣＨ_２単位は１、２または３個のヘテロ原子により置換されていてもよく、各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、ＮＨおよび窒素原子が隣接原子と二重結合を介して結合するならばＮからなる群より独立して選択され、また該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
を形成し；
Ｒ_３は各々１個またはそれ以上のハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニル、テトラゾール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルは各々ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４アルコキシまたはカルバモイルで置換されていてもよく；および
Ｒ_４はＣ_１−４−アルキル、Ｃ_２−４−アルケニル、Ｃ_２−４−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
皮膚疾患が掻痒症である請求項１記載の使用。
皮膚疾患がざ瘡、皮膚の硬結状態（callosities）または毛孔性角化症である請求項１記載の使用。
Ｒ^１ＢおよびＲ^２Ｂは、存在する場合には独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されていてもよいＣ_１−８−アルキルか；ハロゲン、Ｃ_１−６−アルコキシであるか；
またはＲ^１ＢおよびＲ^２Ｂが隣接原子と結合する場合には、一緒になって部分
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここで、ｎ＝３、４または５であり、該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
を形成する請求項１記載の使用。
化合物が、以下の式：

（式中、Ｒ_３は請求項１に定義されたとおりである）の１つを有する化合物から選択される、請求項４記載の使用。
Ｒ_３が各々ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４アルコキシまたはカルバモイルで置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、４−ピリジニル、２−フラニルまたは２−チエニルか；ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニルまたはテトラゾールである、請求項１−５のいずれかに記載の使用。
化合物が
２−（２−ヨード−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−エチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−メチル−２−ナフタレン−１−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−エチル−２−ｏ−トリル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−フラン−２−イル−５，６−ジメチル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−フラン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキソ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−ナフタレン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−３−オキサ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−オン
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１−６のいずれかに記載の使用。
化合物が
２−（２−ヨード−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−エチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−メチル−２−ナフタレン−１−イル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−エチル−２−ｏ−トリル−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
２−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン、
６−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−フラン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキソ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン、
２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−４−オン
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項７記載の使用。
処置が必要な哺乳類における、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、ざ瘡、上皮角質増殖、表皮肥厚、上皮炎症、真皮炎症（dermal inflammation）、皮膚の硬結状態（callosities）、毛孔性角化症および掻痒症からなる群から選択される皮膚疾患の処置用医薬組成物であって、有効量の構造式I、IIまたはIII

［式中、
Ｒ^１ＡおよびＲ^２Ａは、存在する場合には独立して、O-CH₃ または O-CH₂-CH₃であり（ただし、Ｒ^１ＡおよびＲ^２Ａの少なくとも１つが存在する）、
Ｒ^１ＢおよびＲ^２Ｂは、存在する場合には独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２で置換されていてもよいＣ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルか；Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニルまたはテトラゾールであるか；
またはＲ^１ＢおよびＲ^２Ｂが隣接原子と結合する場合には、一緒になって部分
−（ＣＨ_２）_ｎ−
［ここで、ｎ＝１−５であり、該部分の１、２または３個のＣＨ_２単位は１、２または３個のヘテロ原子により置換されていてもよく、各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、ＮＨおよび窒素原子が隣接原子と二重結合を介して結合するならばＮからなる群より独立して選択され、また該部分はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ＣＯＮＨＲ_４またはＣＯＮ（Ｒ_４）_２からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
を形成し；
Ｒ_３は各々１個またはそれ以上のハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルフェニル、テトラゾール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニルまたはＣ_３−６−シクロアルキルは各々ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ_４、ＣＯＮ（Ｒ_４）_２、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ_４、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨＣＯＲ_４、ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ_４、ＳＯ_２Ｒ_４、ＳＯＲ_４、Ｃ_１−４アルコキシまたはカルバモイルで置換されていてもよく；および
Ｒ_４はＣ_１−４−アルキル、Ｃ_２−４−アルケニル、Ｃ_２−４−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシである］
で示される化合物の少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
皮膚疾患が掻痒症である請求項９記載の組成物。
皮膚疾患がざ瘡、皮膚の硬結状態（callosities）または毛孔性角化症である請求項９記載の組成物。
化合物が、請求項４−８のいずれかに記載された化合物である、請求項９−１１のいずれかに記載の組成物。