TW201202246A - Heterocyclic compounds as JANUS kinase inhibitors - Google Patents

Description

201202246 六、發明說明： 本專利申請案主張優先於2010年5月28曰申請之美國專 利申請案第61/349,364號之權益。 【先前技術】 傑納斯激酶3 (JAK3)係與共用γ鏈（γσ)相關之細胞質蛋白 酪胺酸激酶，共用γ鏈係各種細胞因子受體之整合組份 (Elizabeth Kudlacz 等人 > American Journal of Transplantation, 2004, ( 51-57) ° 儘管可有效抑制移植排斥，但常用免疫抑制劑（例如鈣 神經素抑制劑）具有許多顯著劑量限制性毒性，從而促使 尋覓具有新穎作用機制之試劑。基於JAK3之有限組織分 佈、缺乏組成性活化及其在免疫細胞功能中之作用之證 據，抑制JAK3代表具吸引力之免疫抑制策略。JAK3係免 疫抑制及移植排斥之可行標靶。JAK3特異性抑制劑亦可 用於治療涉及病理性JAK活化之血液惡性腫瘤及其他惡性 腫瘤。 目前，業内需要可用於治療與病理性JAK活化相關之疾 病及病況之化合物、組合物及方法。 【發明内容】 在一個實施例中，本發明提供本發明化合物，其係式I 化合物：

156314.doc 201202246 其中： w係雜芳基、雜環或芳基，其中w之任一芳基或雜芳基 皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5 個）Rw基團取代且其中W之任一雜環皆可視情況經一或多 • 個選自Rw及侧氧基之基團取代； • X係N或CRa ; Y係N或CRb ; Z係N或CRe ;且V係N或 CRd，前提係X、Y、Z或V中不超過兩者係N ; R1係Η、i 素、-(CVCs)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔 Ο 基、-(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、雜環、N02、CN、 -OH、-ORe、-NRfRg、N3、SH、-SRe、-C(0)Rh、-C(0)0Rh、 -C(0)NRfRg、-C(=NRh)NRfRg、-NRhCORe、-NRhC(0)0Re、 -NRhC(0)OH、-NRhS(0)2Re、-NRhCONRfRg、-0C(0)NRfRg、 -S(0)Re、-S(0)NRfRg、-S(0)2Re、-S(0)2OH或-S(0)2NRfRg，其 中Ri之任一芳基或雜芳基皆可視情況經一或多個（例如i 個、2個、3個、4個或5個）基團取代且其中R1之任一烷 基、環烷基、烯基、炔基或雜環皆可視情況經一或多個選 〇 自Ri、側氧基及=NORh之基團取代； R2選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、_(Cl_C8)烷基、_(C2_ - Cs)烯基、_(C2-C8)炔基、-(C3-C8)環烧基、OH、CN、-ORz、_〇 芳基、·〇雜環、-〇雜芳基、-0C(0)Rz、-oc(o)nrz1rz2、 SH、-SRZ、-S芳基、-S雜芳基、_s(〇)Rz、_s(〇)芳基、_s(〇)雜 芳基、-s(o)2oh、-s(〇)2Rz、_s(0)2 芳基、_s(0)2 雜芳 基、-S(0)2NRzlRz2、-取ziRz2、_NHC〇Rz、_NHC〇芳基、 -NHCO雜芳基、-NHC02Rz、_NHC〇NRziRz2、_nhs(〇)2j^、 156314.doc 201202246 -NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N〇2、-CHO、-C(0)Rz、 -C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(0)NRzlRz2、-C(O)雜芳基及 -C(0)C(0)Rz，其中R2之任一烷基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個 或5個）1^基團取代且其中R2之任一雜環或環烷基皆可視情 況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）選自侧氧 基、=CHCN及Ry之基團取代；或R2不存在； 1係 Η、OH、N〇2、C02H、C02Rnl、-C(0)NRnR0、 -C(O)NHNRnR0、-C(0)NHNHC02Rnl、-NHS(0)2Rnl、-NHC02Rnl、 -NHCORn2、-NRnR。、鹵素或-(CVC6)烷基，其中烷基視情 況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）Rp基團取 代；

Rb 係 Η、OH、N〇2、C02H、C02Rnl、-C(0)NRnR0、 -C(0)NHNRnR〇 、-C(0)NHNHC02Rni 、-NHS(0)2Rnl 、 -NHC02Rnl、-NHCORn2、-NRnR。、鹵素或-(CVC6)烧基， 其中烷基視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5 個）RP基團取代； R』Η、OH、N〇2、C02H、C02Rnl、-C(0)NRnR〇、 -C(0)NHNRnR〇 、-C(0)NHNHC02Rni 、-NHS(0)2Rnl 、 -NHC02Rnl、-NHCORn2、-NRnR。、鹵素或-(CVC6)院基， 其中烷基視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5 個）RP基團取代；

Rd係Η、鹵素、-(Ci-Ce)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-(C3-C6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環、N02、CN、 156314.doc 201202246

OH、-〇Rq、_NRrR N： 3、-SH、-SRq、-CCOKCVCd 烷 基 C(〇)(C2 C6)烯基、c(〇KC2_C6)块基、 環烷基、-C(O)芳基、-crn、i _ # v / 々签 L(〇)雜芳基、-C(O)雜環、-c(0)0Rt、 -C(0)NRrRs、-C(=NRt)NRrRs、-NRtCORq、-NRtC(0)0Rq、 -NRtS(0)2Rq、-NRtCONRrRs、-0C(0)NRrRs、-S(0)Rq、 Ο

-S(0)NRrRs、-S(0)2Rq、_S(0)2〇H、-S(0)2NRrRs 或 -CpCOCpCONHKCVCe)烷基，其中Rd之任一芳基或雜芳基 皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）Ri 基團取代且其中Rd之任一炫基、環烧基、烯基、炔基或雜 環皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個） 選自Ri、側氧基及=NORt之基團取代； RJSJCi-Ce)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、雜環、雜芳基或芳基；

Rf及Rg各自獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環烷 基、雜環及雜芳基，其中Rf或Rg之任一-(ci-c6)烷基皆可 視情況經一或多個（例如1個、2個或3個）選自-C(〇)〇H及 OH之基團取代；或Rf及Rg連同其所附接之氮一起形成吡 嘻淀基、六氫°比°定基、旅°秦基、敗雜環丁基、嗎琳基或硫 代嗎琳基環；

Rh係 H、-(Ci-C6)院基、_(C2-C6)稀基、-(C2-C6)炔基、 -(C3-C6)環烷基、雜環、雜芳基或芳基； 每一 Ri獨立地選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、Rz、 OH、CN、-ORz、_0 芳基、-〇C(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、 SH、-SRZ、-S 芳基、-S 雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、 156314.doc 201202246 -S(O)雜芳基、-S(0)20H、-s(o)2rz、-S(0)2芳基、-S(0)2 雜芳基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳 基、-NHCO雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2Rz、 -NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N〇2、-CHO、-C(0)Rz、 -C(0)0H、-C(0)ORz、-C(0)NRzlRz2及-C(0)C(0)Rz，其中 Ri之任一芳基皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3 個、4個或5個）Rm基團取代；

Rj及Rk各自獨立地選自Η、-(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷 基-、雜環及雜芳基；或Rj及Rk連同其所附接之氮一起形成 吡咯啶基、六氫。比啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基或 硫代嗎啉基環； 每一 Rm獨立地為鹵素、芳基、Rz、OH、CN、ORz、-〇 芳基、-〇 雜芳基、-0C(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、SH、 SRZ、-S 芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、_S(〇)雜 芳基、-S(0)2OH、-s(o)2rz、-s(o)2 芳基、-S(0)2 雜芳 基、-S(0)2NRziRZ2、-NRziRZ2、_NHCORz、-NHCO芳基、 -NHCO雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2Rz、 -nhs(o)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N02、CHO、-C(0)RZ、 -C(0)0H、-C(0)ORz、_C(0)NRzlRz2、-C(0)C(0)Rz '雜環 或雜芳基；

Rn及R。各自獨立地選自Η、-(CVCd烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)院 基-、雜環及雜芳基，其中Rn或R。之任一-(CrCd烷基皆可 156314.doc 201202246 視情況經一或多個（例如1個、2個或3個）選自-C(0)0H及 OH之基團取代；或1^及R。連同其所附接之氮一起形成吡 11各唆基、六氫°比D定基、派唤基、氮雜環丁基、嗎淋基或硫 代嗎淋基環； . 每一 Rnl獨立地選自-(CVCe)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2- . C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（C^-CO烷基-、雜環 及雜芳基； 每一 Rn2獨立地選自-(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-O c6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷基-、雜環 及雜芳基，其中Rn2之任一 -((VC6)烷基、-(C2-C6)烯基、 -(c2-c6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷基-、雜環或雜芳基皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3 個、4個或5個）鹵素取代； 每一 Rp獨立地選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、Rz、 OH、CN、-ORz、-Ο芳基、-0C(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、側 氧基、SH、SRZ、-S芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳 ◎ 基、-S(O)雜芳基、-S(0)20H、-S(0)2Rz、-S(0)2 芳基、 -S(0)2 雜芳基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、 _ -NHCO 芳基、-NHCO 雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、 -NHS(0)2Rz、-NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N02、=NORz、 -CHO、-C(0)Rz、-C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(0)NRzlU -C(0)C(0)Rz，其中Rp之任一芳基皆可視情況經一或多個 (例如1個、2個、3個、4個或5個）Ry基團取代；

Rq 係-(Cl-C6)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)快基、-(C3- 156314.doc -9- 201202246 C6)環烷基、芳基、芳基（CrG)烷基-、雜環及雜芳基；

Rr及Rs各自獨立地選自Η、-(Ci-Cs)烧基、-(〇2<6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷 基-、雜環及雜芳基；或Rr及Rs連同其所附接之氮一起形成 °比0各11定基、六氫°比咬基、派嗓基、氮雜環丁基、嗎琳基或 硫代嗎啉基環；

Rt係 H、-((VC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、 -(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷基-、雜環及雜芳 基； 每一‘獨立地為(C丨-C6)烷基、-CKCi-Q)烷基、-C(0)NRjRk、鹵 素、CF3、CN或NHC(0)Rh ; 每一 Ry獨立地為鹵素、Rz、OH、CN、ORz、-Ο芳基、-Ο 雜芳基、-0C(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、SH、SRZ、-S芳基、 -S 雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、-S(O)雜芳基、-S(0)2OH、 -s(o)2orz、-s(o)2rz、-〇s(o)2rz、-s(o)2o 芳基、-s(o)2 芳基、-os(o)2芳基、-s(0)2雜芳基、-os(o)2雜芳基、 -S(0)2NRzlRz2、-S(0)NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、 -NHCO 芳基、-NHCO雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、 -NHS(0)2Rz、-NHS(0)2 芳基、_NHS(0)2NH2、N02、=NOH、 =NORz、-C(NH2)(=NC]Sf)、CHO、_C(0)Rz、-C(0)〇H、 _C(0)〇 芳基、-C(〇)〇Rz、-C(0)NRzlRz2、-C(O)芳基、 -oc(o)芳基、_c(0)雜芳基、_0C(0)雜芳基、_c(〇)c(〇)Rz、 =CRZ?RZ8 '芳基、雜環或雜芳基，其中&之任一芳基或雜 芳基皆視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個） 156314.doc -10- 201202246 以下基團取代：齒素、Rz、（C2-C6)炔基、-〇Rz、CN、 NRzlRz2、_N〇2、_CHO、_0芳基、-C(0)0RZ、_C(0)0H、 -NHCORz、_NHS(〇)2Rz、_NHS(0)2 芳基、_ΝΚ^(0)2 雜芳 基、-C(0)NRziRz2、_NHCONRzlRz2、_NHC(0)〇Rz、-NHCO 芳 基、-NHCO 雜芳基 ' -NHC(0)0Rz、-(C2-C6)炔基、 -S(0)2NRzlRz2、-s(o)2rz、-S(0)2 芳基、-S(0)2雜芳基、 -S(0)2(C3-C6)環烷基、.S(0)Rz、-S(O)芳基、-S(O)雜芳 Ο

基、-S(0)(C3-C6)環烷；、-SRZ、-S((VC6)烷基芳基、雜 ^基或雜環’其中芳基或雜芳基視情況經一或多個（例如1 個、2個、3個、4個或5個）鹵素、CF3、CN或（CVC3)烧基 取代且其中Ry之任一雜％皆視情況經一或多個（例如1個、 2個、3個、4個或5個）側氧基、rz、_S(〇)2Rz、_s⑼2芳 基、-S(0)2雜芳基、-C(0)Rz、_C(0)芳基、_c(〇)雜芳基或 雜芳基取代，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個（例如^ 個、2個、3個、4個或5個）_素或（Cl_C3)燒基取代； 每一；^獨立地為-(CVC6)烷基或-(cvc：6)環烷基，其中烷 基可視情況經一或多個（例如i個、2個、3個、4個或$ 個）RZ4基團取代，其中環烷基可視情況經一或多個（例如工 個、2個、3個、4個或5個）選自Rz4、_(CVC6)燒基、

Ce)院基CN及-(Ci-C6)烧基〇H之基團取代；

Rzl及Rz2各自獨立地選自Η、院基、_(c2_C6)稀 基、-(CVC6)炔基、-((VC6)環烷基、芳基、雜環及雜芳 基，其中Rzl或Rz2之任一烷基、_(C2_C6)烯基或_(C2_C6) = 基皆可視情況經一或多個（例如丨個、2個、 、 丨“ W固、4個或5 156314.doc •11- 201202246 個）Rz3基團取代且其中RZ1或RZ2之芳基或雜芳基可視情況 經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）-(Cl-C6)院基 或Rzs基團取代且其中rz1或Rz2之任一雜環或環烷基皆可視 情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）-((:,-(:6) 烧基、側氧基或RZ3基團取代；或Rzl及Rz2連同其所附接之 氮一起形成環狀胺基，該環狀胺基視情況經一或多個（例 如1個、2個、3個、4個或5個）-(Cl-C6)烷基、側氧基或Rz3 基團取代； 每一 Rz3獨立地選自鹵素、CN、CF3、NRz5Rz6、〇H、 -CKCi-Ce)烷基、-C(0)NRz5Rz6、烷基、芳 基、雜環及雜芳基’其中RzS之任一雜環皆可經一或多個 (例如1個、2個、3個、4個或5個烷基取代； 每一 RZ4獨立地選自鹵素、CN、OH、-NRz5Rz6、-SCN、 -CKCVC^)烷基、-S雜芳基、-S(〇)芳基、_s(〇)2芳基、_〇芳 基、-C(0)NRz5Rz6、（c3-c6)環烷基、_ch2NHCO 芳基、 -CH2〇CH2芳基、聯苯基、芳基、雜環及雜芳基，其中Rz4 之任一芳基、雜芳基或雜環皆可視情況經一或多個（例如1 個、2個、3個、4個或5個）齒素、CN、_(Cl_c6)烧基、 -NH2、-NH雜芳基、-NHS(0)2(Cl_C6)烧基或 _0(Cl_C6)院基 取代； RZ5&RZ6各自獨立地選自Η或-(CrCd烷基，其中烷基視 情況經NH2取代；且 RZ7&RZ8連同其所附接之原子—起形成_(C3_C6pf<烷基； 或其鹽。 156314.doc •12- 201202246 本發明亦提供醫藥組合物，其包含式合物或其醫藥 上可接受之鹽與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之組合。 本毛明亦提供治療哺乳動物（例如人類）與病理性活 化相關之疾病或病況（例如癌症、血液惡性腫瘤或其他惡 性腫瘤）之方法，其包含向該哺乳動物投與式〗化合物或其 醫樂上可接受之鹽。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用 於與病理性JAK活化相關之疾病或病況（例如癌症、血液惡 性腫瘤或其他惡性腫瘤）之預防性或治療性治療中。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用 於醫學療法中（例如用於治療諸如癌症、血液惡性腫瘤或 其他惡性腫瘤等與病理性j a K活化相關之疾病或病況）。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用 於製造用於治療哺乳動物（例如人類）與病理性JAK活化相 關之疾病或病況（例如癌症、血液惡性腫瘤或其他惡性腫 瘤）之藥劑。 本發明亦提供抑制哺乳動物（例如人類）免疫反應之方 法’其包含向該哺乳動物投與式Ufc(合物或其醫藥上可接 受之鹽。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用 於免疫反應之預防性或治療性抑制中。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用 途’其用於製造用於抑制哺乳動物（例如人類）免疫反應之 藥劑。 156314.doc •13· 201202246 本發明亦提供可用於製備式i化合物或其鹽之本文所揭 示製程及中間體。 【實施方式】 定義 本文所用術語「烷基」係指具有1個至10個碳原子之烷 基，其係直鏈或具支鏈基團。 本文所用術語（Cl_C8)烷基係指具有1個至8個碳原子之烷 基’其係直鏈或具支鏈基團。此術語由諸如曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、 新戊基、正己基、正庚基及諸如此類基團例示。本文所用 術語（Cl_C6)烷基係指具有1個至6個碳原子之烷基，其係直 鏈或具支鏈基團。 本文所用術語「烯基」或「烯烴」係指具有2個至8個碳 原子之烯基（即（C^C：8)烯基），其係直鏈或具支鏈基團且具 有至少一個雙鍵。該等基團由下列例示：乙烯基（乙烯_1_ 基）、烯丙基、1-丙烯基、2_丙烯基（烯丙基）、丨_曱基乙烯_ 1-基、1-丁烯_1_基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯_丨_基、丨曱基_ 1- 丙烯-1-基、2-曱基-1-丙烯_丨_基、丨_曱基_2_丙烯_丨基及 2- 曱基-2-丙烯4 —基，較佳為丨_罕基_2_丙烯基及諸如此 類。 本文所用術語「炔基」或「炔烴」係指具有2個至8個碳 原子之炔基（即（C^Cs)炔基），其係直鏈或具支鏈基團且具 有至少—個三鍵。該等基團由乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙 快I基、1-甲基丙-2-块基、丁炔小基'丁炔_2_基、丁 156314.doc -14 - 201202246 炔-3-基及諸如此類例示，但不限於該等基團。 本文所用術語「虚音|在4匕备 Μ 囡常」係拓氟、氯、溴及碘。在一個實 施例中，函素較佳係氟。 本文所用術語「環炫基」係指飽和或部分不飽和環狀烴 環系統，例如彼等含有】個至3個環且每一環含有玲至8個 碳者，其t多環環燒基可彼此具有（例如）稠合及螺鍵。實 例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己

Ο f、壤己烯基、環庚基、環辛基、環丁烯基、環己稀基、 %辛二烯基、十氫化萘及螺[4.5]癸烷。 本文所用術„a (C3_C8)環烧基」係指含有3個至請碳原 子之職基。實例性基團包括環丙基、環T基、環戊基、 環己基及環辛基。本文所用術語「（C3_C6)環燒基」係^含 有1個環及3個至6個破焉夕搭，| — 调喊原于之％烷基。實例性基團包括環 丙基、環丁基、環戊基及環己基。 本文所用術語「芳基」係指具有單一環（例如苯基）或多 個縮合壤（例如萘基或蒽基）之6個至14個礙原子芳香族環狀 基團’其巾料縮合環可為料族鮮或❹飽和，前提 係該等縮合環中至少—者為芳香族。該等多個縮合環可視 情況在該多個縮合環之不飽和或部分不飽和環部分上智— 或兩個側氧基取代。實例性芳基包括但不限於苯基、二氣 節基萘基、L2-二氫萘基及U2,3,4_四氫萘基。 主 本文所用術語「雜芳基」係指環中具有W個至6個唆原 子及約1個至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子之單 一芳香族環。硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。該等产 156314.doc -15· 201202246 包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。術語雜 芳基亦包括多個縮合環系統，其中雜芳基（如上文所定義） 可與另一雜芳基（例如萘啶基）、環烷基（例如5,6,7,8_四氫 喹啉基）、芳基（例如吲唑基）或雜環（1，2,3,4·四氫萘啶）稠合 以形成多個縮合環。該等多個縮合環可視情況在縮合環之 王衣烧基或雜環部分上經一或兩個側氧基取代。實例性雜芳 基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪 基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、苯硫基、咪唑基、噁唑 基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異 喹啉基、苯并噻唑基 '苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、喹 喏啉基、喹唑啉基、5,6,7,8_四氫異喹啉及4,5,6 7四氫吲 D朵基。 本文所用術語「雜環」或「雜環」<「雜環院基」係指 環中具有約1個至7個碳原子及約丨個至3個選自由氧、氮及 硫組成之群之雜原子之單一飽和或部分不飽和環（例如3、 4、5、6、7或8員環）。硫及氮原子亦可以其氧化形式存 在。該等環包括但不限於氮雜環丁基、四氫咬喃基或六氫 比疋基#扣雜環亦包括多個縮合環系統，其中雜環基團 (如上文所疋義）可與另一雜環（例如十氫萘啶基）、環烷基 (例如十虱啥琳基）或芳基（例如i，2,3，4_四氫異㈣基）祠合 以形成多個縮合環。營你丨从；ftA IJK A t 衣貫例性雜環包括但不限於氮丙啶基、 氮雜環丁基…比°各°定基、六氫。比咬基、高六氫吼咬基、嗎 琳基&代馬琳基、α底嗪基、四氫α夫喃基、四氫苯硫基、 二氫噁11坐基、四氫咁咗糞 m ^ . Α ^ 匕比南基、四虱噻喃基、12,3,4·四氫喹 156314.doc •16- 201202246 琳基、苯并喔嗪基及二氫噁唑基。 本文所用術語「環狀胺基」係雜環之亞群JM系指3員至8 員飽和或部分不飽和單環，其具有至少―個氮原子且可具 有-或多個選自由氮、氧及硫組成之群之相同或不同雜原 ' +’其中氮或硫原子可經氧化。環狀胺基包括但不限於諸 ' #氮雜環丙基、氮雜環丁基、料咬基、六氫吼咬基、高 六氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基及哌嗪基等含義。 熟習此項技術者應瞭解，具有對掌性中心之本發明化合 〇 •可以光學活性及外消旋形式存在及分離…些化合物; 展示多晶型現象。應理解，本發明涵蓋本發明化合物之任 -外消旋、光學活性、多晶型或立體異構形式或其混合 物，其具有本文所述有用性質，業内熟知如何製備光學活 性形式（舉例而言，藉由利用重結晶技術來拆分外消旋形 式’自光學活性起始材料來合成，對掌性合成或使用對掌 性固定相來實施層析分離）。 在化合物鹼性或酸性足夠強之情況下，式Ϊ化合物之鹽 可用作分離或純化式I化合物之中間體。另外，以醫藥上 可接受之酸或鹼鹽形式投與化合物可能係合適的了醫 • 藥上可接受之鹽之實例係與可形成生理上可接受之陰離子 .之酸形成之有機酸加成鹽，例如，甲苯磺酸鹽、曱磺酸 鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、號拍酸 鹽、笨甲酸鹽、抗壞A酸鹽、α_酮戊二酸鹽及卜甘油麟酸 鹽。亦可形成適宜無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽'碳酸氫鹽及碳酸鹽。 156314.doc •17- 201202246 可使用業内熟知之標準程序來獲得醫藥上可接受之越， 例如使驗性足夠強之化合物（例如胺）與可提供生理上可接 受之陰離子之適宜酸反應。亦可製備羧酸之鹼金屬(例 如，鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（例如鈣）鹽。 下文針對基®、取代基及範圍所例示之具體含義僅出於 闡釋目的，其不排除其他所定義含義或處於針對基團及取 代基所定義範圍内之其他含義。τ文所麻具體含義係式 I化合物之具體含義。下文所列示具體含義亦係式ia、比、 Ie Id Ie、If、Ig、ih、π、Ij或Ik之化合物之具體含義。 一組特定式I化合物係式Ia化合物：

或其鹽。 另一組特定式I化合物係式Ib化合物

另組特定式1化合物係式Ic化合物： 156314.doc -18- 201202246

其中w係雜芳基，或其鹽。 另一組特定式I化合物係式Id化合物 .R2

W

另一組特定式I化合物係式Ie化合物

其中Ra# Η、NH2、N〇2或OH，或其鹽。 另一組特定式I化合物係式If化合物：

R-W

156314.doc -19- 201202246 其中Ra係Η、NH2、N〇2或OH且Rd係Η或-C(0)NH2，或其 0 另一組特定式I化合物係式Ig化合物：

其中 Ra係 Η、NH2、N02 或 OH 且 Rd 係 Η、CN 或-C(0)NH2， 或其鹽。 另一組特定式I化合物係式Ih化合物：

W

其中 Rb 係 Η、NH2、N02 或 OH 且 R1 係 Η、-C(0)NRfRg、 -NRfRg 或-NRhC(0)0Re，或其鹽。 另一組特定式I化合物係式Ii化合物：

/R2 W

其中 Rb係 Η、NH2、N02 或 OH且 R1係 Η、-C(0)NH2、-NH2、 -NHC02CH3 或 NHC02H，或其鹽= 156314.doc -20- 201202246 另一組特定式i化合物係式ij化合物：

W

其中 Rb 係 Η、NH2、N〇2 或 OH 且 R1 係 Η、-C(0)NRfRg、 -NRfRg 或-NRhC(0)0Re，或其鹽。 另一組特定式I化合物係式Ik化合物：

W

其中 Rb 係 Η、NH2、N〇2 或 OH，Rd 係 Η、CN 或-C(0)NH2 且 R1係 Η、-C(0)NH2、-NH2 或-NHC02CH3，或其鹽。 X之具體含義係CRa。

Ra之具體含義係Η。

Ra之另一具體含義係-NRnR。。

Ra之另一具體含義係-NH2。

Ra之另一具體含義係Η、N〇2或-NRnR。。

Ra之另一具體含義係Η或-NH2。

Ra之另一具體含義係Η、N02、C02H、C02Rn丨、-C(0)NRnR。、 -C(0)NHNRnR〇、-C(0)NHNHC02Rnl 、-NHS(0)2Rnl、 -NHCORn2 或-NRnR0。

Ra之另一具體含義係 H、N02、C02H、C02CH2CH3、 156314.doc -21- 201202246 -C(0)NH2、-C(0)NHNH2、-C(0)NHNHC02tBu、_NHS(0)2CH3、 -NHCOCF3、-NH2或-NHCH2C02H。 X之另一具體含義係N。 Y之具體含義係CRb。

Rb之具體含義係Η。

Rb之另一具體含義係Η、ΝΗ2、Ν02或ΟΗ。

Rb 之另一具體含義係 Η、Ν02、C02H、-NHS(0)2Rnl、 -NHCORn2或-NRnR0。

Rb 之另一具體含義係η、no2、co2h、-nhs(o)2ch3、 -NHCOCF3、-NH2或-nhch2co2h。

Rb之另一具體含義係H或N02。 Y之另一具體含義係N。 Z之具體含義係CRc。

Rc之具體含義係Η。 Ζ之另一具體含義係Ν。 Υ之具體含義係CRd。

Rd之具體含義係Η、雜芳基或-C(0)NRrRs。

Rd之另一具體含義係Η或-C(0)NRrRs。

Rd之另一具體含義係-C(0)NH2。

Rd之另一具體含義係Η、CN或-C(0)NRrRs。

Rd之另一具體含義係經-NH2或-CH2OH取代之雜芳基。

Rd之另一具體含義係： 156314.doc -22- 201202246

ο 一組特定式I化合物係其中心及心為11之化合物。 γ之另一具體含義係N。 • 另一組特定式I化合物係其中X及Y為N之化合物。 - 另一組特定式I化合物係其中X及Z為N之化合物。 另一組特定式I化合物係其中X及乂為1^之化合物。 另一組特定式I化合物係其中Y及Z為N之化合物。 Ο 另一組特定式I化合物係其中γ及v為N之化合物。 另一組特定式I化合物係其中z及V為N之化合物。 另一組特定式I化合物係其中Y及z為CH之化合物。 另一組特定式I化合物係其中X、Y及Z係CH之化合物。 R1 之具體含義係Η、-C(0)NRfRg、-NRfRg或-NRhC(0)0Re。 R1之另一具體含義係Η、-NH24-NHC(0)0CH3。 R1之另一具體含義係H、-NRfRg、-NRhC(0)ORe或 -NRhS(0)2Re 〇 R1 之另一具體含義係 Η、-ΝΗ2、-NHC(0)0CH3、 -nhch2c(o)oh、-nhch2ch2c(o)oh、-nhch(co2h)ch2oh、 -nhch(co2h)2或-nhs(o)2ch3。 w之具體含義係雜環。 W之另一具體含義係六氫吡啶基、4_曱基六氫吡啶基、 3-甲基六氫°比咬基、3-氟六氫吼啶基、4-氟六氫。比咬基、崎 基、苯并氧雜環丁基、二氫苯并噻嗪基或二氫苯并噁嗪基。 W之另一具體含義係芳基。 156314.doc •23- 201202246 w之另一具體含義係苯基或苯并環丁基。 w之另一具體含義係雜芳基。 W之另一具體含義係吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋 喃基、苯并。夫喃基、°塞唾基、°惡。坐基、11比吐基、°米。坐基、 °引D朵基或α惡二σ坐基。 W之另一具體含義係雜環，其中雜環可視情況經一或多 個選自Rw&側氧基之基團取代。 W之另一具體含義係六氫吡啶基、4-曱基六氫吡啶基、 3-曱基六氫。比β定基、3-氟六氫。比咬基、4-氟六氫。比咬基、 吭基、苯并氧雜環丁基、二氫苯并噻嗪基或二氫苯并噁嗪 基，其中六氫°比啶基、4-曱基六氫吼啶基、3-曱基六氫吼 咬基、3 -氟六氫。比°定基、4-氟六氫α比咬基、咬基、苯并氧 雜環丁基、二氫苯并噻嗪基或二氫苯并噁嗪基可視情況經 一或多個選自Rw及側氧基之基團取代。 W之另一具體含義係芳基，其中芳基視情況經一或多個 Rw基團取代。 W之另一具體含義係苯基或苯并環丁基，其中苯基或苯 并環丁基視情況經一或多個Rw基團取代。 W之另一具體含義係雜芳基，其中雜芳基視情況經一或 多個Rw基團取代。 W之另一具體含義係吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋 喃基、苯并吱喃基、°塞唾基、°惡唾基、。比。坐基、°米。坐基、 吲哚基或σ惡二峻基，其中σ比11各基、α塞吩基、苯并11塞吩基、 吱喃基、苯并α夫喃基、11塞唾基、噁11坐基、σ比α坐基、咪唾 156314.doc -24- 唑基視情況經 義係。比唾基， 201202246 基、吲哚基或噁二 w之另一具體含 其中吡唑基視情況經

個认〜基围取代 β Μ会義條、

R2

-25- l563U.doc 201202246 W-R2之另一具體含義係 R2

N-N

一組特定式I化合物係其中R2不存在之化合物。 R2之具體含義係雜芳基、雜環、-(CVC6)烷基、 -s(o)2nrz1rz2、-c(o)rz、-C(0)NRzlRz24-C(0)雜芳基。 R2之另一具體含義係：

156314.doc •26- 201202246 2 R之另一具體含義係_(C1_C6)烷基、_〇Rz、_〇雜環 雜芳基。 2 係 R之另一具體含義 Ο

NII

V

V Γ V0 ,

,Ν

ο 或 2 基 R之另一具體含義係雜環、（Ci_C6)烷基或（C3_c0)環烷 〇 2 R之另一具體含義係氧雜環丁基、四氫呋喃基、氧雜環 ◎ 丙基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、氮丙啶基、六氫吡啶 基、吡咯啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙基 或丙基。 R2之另一具體含義係雜芳基、雜環、_(Ci_Cd烷基、 • _S(0)2NRzlRz2、-C(0)RZ、-c(o)nrz1rz2 或-c(0)雜芳果， 基或雜芳基皆可視情況經'◎二 代其中r之任一雜環皆可視m 基、=CHCN及Ry之基團取代。 選自側氧 R2之另-具體含義係-(。，烷 z 雜環或-〇 156314.doc • 27· 201202246 雜芳基，其中R2之任一烷基或雜芳基皆可視情況經一或多 個Ry基團取代且其中R2之任一雜環皆可視情況經一或多個 選自側氧基、=CHCN&Ry之基團取代；或R2不存在； R2之另一具體含義係雜環、（CVCs)烷基或（C3-C8)環烷 基，其中R2之任一烷基皆可視情況經一或多個Ry基團取代 且其中R2之環烷基可視情況經一或多個選自側氧基、 =CHCN及Ry之基團取代。 R2之另一具體含義係氧雜環丁基、四氫呋喃基、氧雜環 丙基、四氫°比喃基、氮雜環丁基、氮丙D定基、六氫°比咬 基、吼咯啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙基 或丙基，其中R2之任一乙基或丙基皆可視情況經一或多個 Ry基團取代且其中R2之氧雜環丁基、四氫呋喃基、氧雜環 丙基、四氫°比喃基、氮雜環丁基、氮丙σ定基、六氫°比咬 基、。比咯啶基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基可視情 況經一或多個選自側氧基、=CHCN& Ry之基團取代。 R2之另一具體含義係-(Q-C8)烷基，其中烷基可視情況 經一或多個Ry基團取代。 另一組特定式I化合物係其中R2經一或多個1^基團取代 之化合物。

Ry之具體含義係Rz、OH、CN、ORz、-0雜芳基、 -0C(0)Rz、-S(0)2Rz、-OS(0)2Rz、-s(o)2 芳基、-os(o)2 芳 基、-S(0)2雜芳基、-08(0)2雜芳基、-C(0)Rz、-C(O)芳 基、-OC(O)芳基、-C(O)雜芳基、-OC(O)雜芳基、芳基、 雜環或雜芳基，其中Ry之任一芳基或雜芳基皆視情況經一 156314.doc •28· 201202246 或多個以下基團取代：鹵素、（Ci-Cs)烷基、CF3、-CKCV c3)烷基、CN、-OCH2CN、NRzlRz2、-N〇2、-CHO、-Ο 芳 基、-OCF3、-C(0)0Rz、-C(0)0H、芳基、-NHCORz、 -NHS(0)2Rz、-C(0)NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO雜芳 - 基、-NHC(0)ORz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或雜芳基，其中 . 雜芳基視情況經（CrCd烷基取代且其中Ry2任一雜環皆視 情況經一或多個Rz、-S(0)2Rz、-S(0)2芳基、-S(0)2雜芳 基、-C(0)Rz、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基或雜芳基取代，其 〇 中芳基或雜芳基視情況經一或多個鹵素或（C^-Cs)烷基取 代。 R2之另一具體含義係：

156314.doc -29- 201202246

ΐΛ ,或 RylN广iTcn Ο 其中每一 Ryl獨立地為Η、Rz、-S(0)2Rz、_s(〇)2芳基、 -S(O)2雜芳基、-c(〇)Rz、-C(O)芳基、-C(0)雜芳基或雜芳 基，其中Ryl之任一芳基或雜芳基皆視情況經一或多個齒 素或（C1-C3)烧基取代。 R2之另一具體含義係：

Ry1N-

Ry1N—1

CN 或

其中每一 Ryl 獨立地為 H、Rz、-S(0)2Rz、-S(〇)2芳基、_s(〇) 雜芳基、_C(〇)Rz、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基或雜芳基，其 中Ryl之任一芳基或雜芳基皆視情況經一或多個_素或、 C3)烷基取代。 R2之另一具體含義係：

Ry2、

Ry2

CN

156314.doc -30- 201202246 其中每一 Ry2獨立地為Η或Ry。 R2之另一具體含義係：

156314.doc •31 · 201202246

CN

156314.doc -32- 201202246

Ry之另一具體含義係NRzlRz24NHCORz。

Ry之另一具體含義係-NH2、-NHC^OXCi-Cd烷基或 -NHCO(C3-C6)環烷基。

Ry之另一具體含義係Rz、CN或ORz。 Ο R2之另一具體含義係-(C^-Cs)烷基，其中烷基可視情況 經一或多個選自Rz、CN或0RZ之基團取代。 R2之另一具體含義係-(C^-Cs)烷基，其中烷基可視情況 經一或多個選自環戊基、CN及乙氧基之基團取代。

Ry之另一具體含義係Rz、CN、0RZ、-0雜芳基、 -0C(0)Rz、-S(0)2Rz、-OS(0)2Rz、-S(0)2芳基、-OS(0)2芳 基、-S(0)2 雜芳基、-0S(0)2 雜芳基、-C(0)Rz、-C(O)芳 基、-oc(o)芳基、-C(0)雜芳基、-oc(o)雜芳基或雜芳 156314.doc -33· 201202246 基，其中Ry之任-芳基或雜芳基皆視情況經一或多個 或（C1-C3)烧基取代。 '

Ry之另一具體含義係OH、CN、-C02Rz、芳基或雜芳 基，其中Ry之任一芳基或雜芳基皆視情況經一或多個以下 基團取代：鹵素、（CVCO烷基、CF3、貌基、 CN、-OCH2CN、NRz1Rz2、-N02、-CHO、-〇芳基、-〇CF3 -C(0)0Rz、_C(0)0H、芳基、_NHCORz、_NHS(0)2r、 -C(0)NRz1Rz2、-NHCONRziRz2、_nhco 雜芳基、 -NHC(〇)〇Rz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或雜芳基，其中雜芳 基視情況經（CrCd烷基取代。 R2之另一具體含義係：

N 156314.doc -34- 201202246

156314.doc -35- 201202246

156314.doc -36- 201202246

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物，其係式i 156314.doc •37- 201202246 化合物： 其中： w係雜芳基、雜環或芳基，其中w之任一芳基或雜芳基 皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5 個）、基團取代且其中W之任一雜環皆可視情況經一或多 個選自Rw及侧氧基之基團取代； X係N或CRa ; Y係N或CRb ; Z係N或CRc ;且V係N或 CRd，前提係X、Y、Z或V中不超過兩者係N; R1係Η、鹵素、-(CVCs)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔 基、-(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、雜環、N02、CN、 -OH、-ORe、-NRfRg、N3、SH、-SRe、-C(0)Rh、-C(0)ORh、 -C(0)NRfRg、-C(=NRh)NRfRg、-NRhCORe、-NRhC(0)ORe、 -NRhS(0)2Re、-NRhCONRfRg、_0C(0)NRfRg、-S(0)Re、 -S(0)NRfRg、-S(0)2Re、-S(0)20H 或-S(0)2NRfRg，其中 R! 之任一芳基或雜芳基可視情況經一或多個（例如1個、2 個、3個、4個或5個）Ri基團取代且其中R1之任一院基、環 烧基、烯基、炔基或雜環皆可視情況經一或多個選自Ri、 側氧基及=NORh之基團取代； R2選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、_(Cl_C8)烷基、_(C2_ C8)烯基、-((：2-(：8)炔基、-(c3-c8)環烧基、OH、CN、-〇Rz、 -ο芳基、-〇雜環、-〇雜芳基、_oc(〇)Rz、_〇c(〇)NRziRz2、 SH、-SRZ、-S芳基、-S雜芳基、_s(〇)Rz、_s(〇)芳基、_s(〇) 雜芳基、-s(o)2oh、-s(〇)2Rz、_s(0)2 芳基、_s(〇)2雜芳 基、-s(o)2nrz1rz2、-nrziRz2、-NHCORz、_NHC〇芳基、 156314.doc • 38 - 201202246 -NHCO雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2Rz、 -NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N〇2、-CHO、-C(0)Rz、 -C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(0)NRzlRz2、-C(O)雜芳基及 -C(0)C(0)Rz，其t R2之任一烷基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個 或5個）Ry基團取代且其中R2之任一雜環或環烷基皆可視情 況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）選自側氧 基、=CHCN及Ry之基團取代；或R2不存在；

Ra係 Η、OH、N02、C02H、-C(O)NRnR0、-NRnR。、鹵素 或-(Ci-Ce)烷基，其中烷基視情況經一或多個（例如1個、2 個、3個、4個或5個）Rp基團取代；

Rb係 Η、OH、N〇2、C02H、-NRnR。、鹵素或-(Ci-Cd院 基，其中烷基視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4 個或5個）Rp基團取代；

Rc係 Η、OH、N〇2、C02H、-NRnR。、鹵素或-(Ci-Ce)烷 基，其中烷基視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4 個或5個）Rp基團取代；

Rd係Η、鹵素、-(CVCd烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、-(C3-C6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環、N02、CN、 OH、-ORq、-NRrRs、N3、-SH、-SRq、-CCCOCCVCd 烷 基、-c(o)(c2-c6)烯基、-c(o)(c2-c6)炔基、-c(o)(c3-c6) 環烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)雜環、-C(0)0Rt、 -C(0)NRrRs、-C(=NRt)NRrRs、-NRtCORq、-NRtC(0)0Rq、 -NRtS(0)2Rq、-NRtCONRrRs、-0C(0)NRrRs、-S(0)Rq、 156314.doc -39- 201202246 -S(0)NRrRs、-S(0)2Rq、-S(0)20H、_S(0)2NRrR^_C(=0)C(=〇) NH(CrC6)烷基，其中Rd之任一芳基或雜芳基皆可視情況經 一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）Ri基團取代且其 中Rd之任一烷基、環烷基、烯基、炔基或雜環皆可視情況 經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）選自Ri、側氧 基及=NORt之基團取代；

Re係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基或芳 基；

Rf及Rg各自獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、環燒 基、雜環及雜芳基；或Rf及Rg連同其所附接之氮一起形成 吡咯啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基或 硫代嗎琳基環；

Rh係 Η、-(Ci-Cg)烧基、-(C2-C6)稀基、-(C2-C6)块基、 -(C3-C6)環烷基、雜環、雜芳基或芳基； 每一 Ri獨立地選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、rz、 OH、CN、-ORz、-Ο 芳基、-0C(0)Rz、-OC(0)NRzlRz2、 SH、-SRZ、-S 芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz ' -S(O)芳基、 -S(O)雜芳基、-S(0)20H、-S(0)2Rz、-S(0)2芳基、-s(o)2 雜芳基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳 基、-NHCO雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2Rz、 -NHS(〇)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N02、-CHO、-C(0)Rz、 -C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(0)NRzlRz2&-C(0)C(0)Rz，其中 Ri之任一芳基皆可視情況經一或多個（例如1個、2個、3 個、4個或5個）Rm基團取代； 156314.doc -40- 201202246

Rj及Rk各自獨立地選自Η、-(CVCs)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烧基、芳基、芳基（Ci-Ce)烧 基-、雜環及雜芳基；或Rj及Rk連同其所附接之氮一起形成 吡咯啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基或 •硫代嗎啉基環； .每一 Rm獨立地為鹵素、芳基、Rz、OH、CN、ORz、-〇 芳基、-Ο 雜芳基、-〇C(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、SH、 SRZ、-S 芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、-S(〇)雜 O 芳基、-s(o)2oh、-s(o)2rz、_S(0)2 芳基、-s(0)2 雜芳 基、-S(0)2NRziRZ2、-NRziRZ2、-NHCORz、-NHCO芳基、 -NHCO 雜芳基、·NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2Rz、 -nhs(o)2 芳基、-nhs(o)2nh2、N02、CHO、-c(o)rz、 -C(0)OH、-C(0)0Rz、-C(0)NRzlRz2、-C(0)C(0)Rz、雜環 或雜芳基；

Rn及R。各自獨立地選自Η、-(Ci-Cfi)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷 ❹ 基_、雜環及雜芳基；或11„及R。連同其所附接之氮一起形 成°比咯啶基、六氫-比啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基 或硫代嗎啉基環； 每一 Rp獨立地選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、Rz、 OH、CN、-〇Rz、_〇芳基、_〇c(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、側 氧基、SH、SRZ、-S 芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳 基、-s(〇)雜芳基、-S(0)20H、-S(0)2Rz、-s(o)2 芳基、 -S(0)2 雜芳基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、 156314.doc -41 - 201202246 -NHCO 芳基、-NHCO 雜芳基、_NHC02Rz、_NHCONRzlRz2、 -nhs(o)2rz、-nhs(o)2 芳基、_nhs(o)2nh2、no2、 =NORz、-CHO、-C(0)Rz、-C(〇)OH、-C(0)0Rz、-C(0)NRz1Rz2 及-C(0)C(0)Rz ’其中Rp之任一芳基皆可視情況經一或多 個（例如1個、2個、3個、4個或5個）Ry基團取代；

Rq係-(CVCO烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CrCd烷基-、雜環及雜芳基；

Rr及Rs各自獨立地選自Η、-(CVCd烷基、-(C2-C6)烯 基、-(CVC6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（Cl_C6)烷 基-、雜環及雜芳基；或1及Rs連同其所附接之氮一起形成 吡咯啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基或 硫代嗎啉基環；

Rt 係 H、-(Ci-C6)烧基、-(C2-C6)細基 ' -(C2-C6)快基、 -(Cs-C6)環烷基、芳基、芳基（CrCO烷基-、雜環及雜芳 基； 每一 Rw獨立地為（CVC6)烷基、-CKCi-CJ烷基、 -C(0)NRjRk、鹵素、CF3、CN或NHC(0)Rh ; 每一 1獨立地為鹵素、Rz、OH、CN、〇Rz、-〇芳基、 -0 雜芳基、-OC(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、SH、SRZ、-S 芳 基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、-s(0)雜芳基、 -S(0)20H、-s(o)2orz、-S(0)2Rz、_〇S(〇)2Rz、_s(o)2o 芳 基、-S(0)2芳基、-os(o)2芳基、-S(〇)2雜芳基、-〇s(〇)2雜 芳基、-S(0)2NRzlRz2、-S(0)NRzlRz2、-NRzlR—z2、-NHCORz、 -NHCO 芳基、-NHCO 雜芳基、-NHC02Rz、_NHCONRzlRz2、 156314.doc -42· 201202246 -NHS(0)2RZ、_NHS(〇)2 芳基、 -nhs(o)2nh2、no2、 =N0H、AORz、-C(NH2)(=NCN)、CHO、-C(0)Rz、-C(0)0H、 •C(〇)〇 芳基、-C(〇)〇Rz、-C(0)NRzlRz2、-C(O)芳基、 _0C(0)芳基、_c(0)雜芳基、-OC(O)雜芳基、_C(0)C(0)Rz、 . =CRz7Rz8、芳基、雜環或雜芳基，其中Ry之任一芳基或雜 - ♦基皆視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個） 以下基團取代：鹵素、Rz、（c2-c6)炔基、-〇Rz、CN、 NRziR22、-N〇2、-CHO、-Ο 芳基、-C(0)〇Rz、_c(〇)〇H、 〇 -nhcorz、-nhs(o)2rz、-nhs(o)2 芳基、-nhs(o)2雜芳 基、_C(0)NRzlRZ2、_NHCONRziRZ2、_NHC(0)〇Rz、_jsjHCO 芳 基、-NHCO 雜芳基、-NHC(0)0Rz、-(c2-c6)炔基、 -S(0)2NRzlRz2、-S(0)2Rz、-S(0)2芳基、-3(〇)2雜芳基、 -S(0)2(C3_C6)環烧基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、_s(〇)雜芳 基、-S(0)(C3-C6)環院基、-SRZ、-SCC^-C^)貌基芳基、雜 芳基或雜環，其中芳基或雜芳基視情況經一或多偏丨^列^〇 i 個、2個、3個、4個或5個）鹵素、CF3、CN或（Cpq)产基 ❹ 取代且其中Ry之任一雜環皆視情況經一或多個（例如j個、 2個、3 個、4個或 5個）側氧基、Rz、-S(〇)2R、、— 2 芳 基、-S(0)2雜芳基、-C(0)Rz、-C(O)芳基、·(：(〇)雜芳基或 ^ 雜芳基取代，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個^列士σ i 個、2個、3個、4個或5個）鹵素或（CrCJ烷基取代. 每一 Rz獨立地為-(Ci-C6)烧基或-(C：3-C6)環燒基，其中广 基可視情況經一或多個（例如1個、2個、3個、4個戍5 個）Rz4基團取代，其中環烷基可視情況經一或多個（例如i 156314.doc -43- 201202246 個、2個、3個、4個或5個）選自rz4、·(Ci-cj烧基及_(c广 C6)烧基OH之基團取代；

Rzi及Rz2各自獨立地選自Η、_(Cl_C6)烷基、_(C2_C6^ 基、-(CVC6)炔基、_(c：3-C6)環烧基、芳基、雜環及雜芳 基，其中Rzl或Re之任一烷基、_(C2_C6)烯基或_(C2_C6)炔 基皆可視情況經一或多個（例如丨個、2個、3個、4個或5 個）RZ3基團取代且其中Rzl或Rz2之芳基或雜芳基可視情況 經一或多個（例如1個、2個、3個、4個或5個）_((：1〇烷基 或RZ3基團取代且其中rz1*Rz2之任一雜環或環烷基皆可視 情況經一或多個（例如i個、2個、3個、4個或5個）_((：1_(：6) 烷基、側氧基或RzS基團取代；或Rzi及Rz2連同其所附接之 氮一起形成環狀胺基，該環狀胺基視情況經一或多個（例 如1個、2個、3個、4個或5個烷基、側氧基或Rz3 基團取代； 每一 Rz3獨立地選自鹵素、CN、CF3、NRz5Rz6、〇H、 -CKq-Cd烷基、_c(0)NRz5Rz6、_c(〇)(Ci_C6)烷基、芳 基、雜壤及雜芳基，其中RzS之任一雜環皆可經一或多個 (例如1個、2個、3個、4個或5個HCVC6)烧基取代； 每一 RZ4獨立地選自鹵素、Cn、〇H、-NRz5Rz6、-SCN、 -〇(Ci-c6)烷基、_s雜芳基、_s(〇)芳基、_s(〇)2芳基、_〇芳 基、-C(0)NRz5Rz6、（C3-C6)環烧基、_CH2NHCO芳基、 -CHaOCH2芳基、聯苯基、芳基、雜環及雜芳基其中 之任一芳基 '雜芳基或雜環皆可視情況經一或多個（例如】 個、2個、3個、4個或5個）_素、CN、-(CA)院基、-Nh2、 156314.doc -44- 201202246 -NH雜芳基、-NHSiOMCVCO烷基或-CKCi-C^)烷基取代； RZ5&RZ6各自獨立地選自Η或-(CrCd烷基，其中烷基視 情況經NH2取代；且

Rz7及RZ8連同其所附接之原子一起形成-(C3-C6)環烷基 或其鹽。

本發明之特定化合物係：

156314.doc -45- 201202246

156314.doc •46- 201202246

〇

156314.doc -47- 201202246

H2N N

N-NH

156314.doc -48- 201202246

156314.doc -49- 201202246

co2h

戎直豳。 "} V _Β〇» 156314.doc -50- 201202246 本發明之另一特定化合物係：

156314.doc •51- 201202246

156314.doc -52- 201202246

NC

156314.doc -53- 201202246

或其鹽。 本發明之另一特定化合物係： 3-環戊基-3-(4-(吼咯并[l，2-f][l,2,4]三嗪-4-基）-1Η-吼唑- 1-基）丙腈； 4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基）吡咯并[l,2-f][l，2,4] 三嗪； 4-(111-。比唑-4-基）。比咯并[1,2-幻[1,2,4]三嗪； 4-(1Η-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-曱醯胺； 4-(l-(1-乙氧基乙基）-1Η-°比唑-4-基）°比咯并[1,2-b]嗒嗪-3-甲腈； 4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-α比唑-4-基）吼咯并[1,2-b]嗒嗪-3-甲醯胺； 4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基）-1Η-。比唑-4-基）。比咯并[1，2-b]嗒嗪-3-曱醯胺； 4-(1-(1-乙乳基乙基）-1Η - °比σ坐-4 -基）-6 -石肖基°比嘻并[1，2 _ b]嗒嗪-3-曱醯胺； 4-(1Η-吡唑-4-基）吡咯并[1,2-b]嗒嗪-3-曱腈； 4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基）-lH-u比唑-4-基）。比咯并[1，2-b]嗒嗪-3-曱腈； 156314.doc -54- 201202246 (4-(1-(1-乙氧基乙基）_1Η_吡唑_4_基）吡咯并[21_ 二嗪-2-基）胺基曱酸曱酯； ，，4] (1 (乙氧基乙基）-1 Η-D比唾-4-基）α比η各并[2 1幻[1 2 三嗪_2-胺；或 ， ，，4] 4-(1H-吡唑-4-基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪_2_胺 或其鹽。 互變異構體： Ο 多種官能基及其他結構展示互變異構現象且式】化合物 之所有互變異構體皆在本發明範疇内。 舉例而t，吡唑可展示稱為互變異構體之同分異構形 式。互變異構體係彼此處於平衡狀態之化合物之同分異構 形式。同分異構形式之濃度將取決於產生化合物之環境且 可端視化合物係固體或係存於有機溶液或水溶液中而有所 不同。 =用於或可用於製備式！化合物之製程作為本發明之其 他實施例提供且闡釋於反應圖！、2、3、4、7、8、9、 1〇、13、^15-33中。可用於製備可用於製備式ι化合物 之中間體之其他製程提供於反應圖5、6、丨丨及丨之中。 製備本發明化合物之一般方法： 雜環可藉由如文獻巾所報導之已知方法進行製備（a.由美 國化學學會（American Chemical s〇ciety)出版之以叫 system handb〇〇k(1993版）及後續增刊；b qπ吖 价，⑽cy/z’c ; Weissberger，Α 編輯；wiiey:

New York, 1962 ； c. Nesynov, E. P. ; Grekov, A. P. The 156314.doc -55- 201202246 chemistry of 1,3,4-oxadiazole derivatives. Russ. Chem. Rev. 1964， 33, 508-515 ; d. Advances in Heterocyclic CTie/wbiry ; Katritzky，A. R·、Boulton, A. J.編輯；學術出 版社：New York, 1966 ; e. In Cowpre/zews/ve Chemistry i Potts, K. T.編輯；格蒙出版社（Pergamon Press) · Oxford, 1984 ； f. Eloy, F. A review of the chemistry of 1,2,4-oxadiazoles. Fortschr. Chem. Forsch. 1965，4，第 807 頁至第 876 頁；g. //eierocyc/· C/zem. 1976 ； h. Comprehensive Heterocyclic Chemistry \ Potts, K. T.編輯；格蒙出版社：Oxford, 1984; i· C/zem. i?ev. 1961 61, 87-127 ； j. 1,2,4-Triazoles \ John Wiley & Sons: New York, 1981 ;第37卷）。在合成期間可能需要保護一些官能 基且隨後去保護。適宜保護基團之實例可見於Greene及 Wuts編輯之「Protective groups in organic synthesis」（第 4 版）中。 反應圖1

Lv R1

1a

wR2 r2-w-B(OH)2 (經過渡金屬催 化之交叉偶合)

1b 156314.doc •56- 201202246 反應圖2

Lv 人n、 1a p ,0-B b

'V -- Y* r~v X經過渡金屬催化R1>VN、X 之交叉偶合 2a 少2 W γ丫〜zv -tA· ,Ν、夕 經過渡金屬催化 R1 Ν X 之交又偶合 & .R2

Ν〜' 1a 反應圖3

3d Ο. Ν〆、 1人·〆

N，N、x 〇Ar u Kw NH4OAc z 3e

Rw、 Y rzv人4 3f

1563l4.doc -57- 201202246 反應圖4

反應圖5

或S

CHO

或S ^>CH〇 4a 、曾中間體3个夫喃_2_基）丙_(4b)可根據以下文獻中所報 ‘之程序如反應圖5中所緣示自°夫喃_2·甲搭4(a)來製備：a) Valenta, Petr ； Drucker, Natalie A. ; Bode, Jeffrey W.；

Walsh, Patrick J ； Organic Letters 2009, 11(10), 2117-2119 ； b) McComsey, David F. ' Maryanoff, Bruce E. Encyclopedia of Reagents for 〇rganic Synthesis (2001) , c) 156314.doc •58- 201202246

Mahata, Pranab Kumar ； Barun, Okram ； Ila, H. ; Junjappa, H. Synlett 2000, 9, 1345-1347 ； d) Shapiro, Yu. M.

Krasnodar. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993, I, 25-8 i e) Bellassoued, Moncef ； Majidi, Assieh. Journal

of Organic Chemistry 1993, 58(9), 2517-22 ; f) Duhamel， L. ； Gralak, J. ; Ngono, B. Journal of Organometallic Chemistry 1989，363(1-2)，C4-C6 ; g) Di Nunno，L.; Scilimati, A. Tetrahedron 1988, 44(12), 3639-44 ； h) Duhamel, Lucette ； Pie, Gerard \ Organic Preparations and Procedures International 1986, 18(4), 219-26 i)

Bestmann, Hans Juergen ; Roth, Kurt ; Ettlinger, Manfred. Chemische Berichte 1982，115(1)，161-71 ; j) Bestmann, Hans Juergen ; Roth, Kurt ； Ettlinger, Manfred. Angewandte C/zewie 1979, 91(9)，748。

反應圖6 或S 或S

5a 5b 中間體3-(呋喃-2-基）丙烯醛（5b)可根據以下文獻中所報 導之程序如反應圖6中所緣示自經適當取代之呋喃-2-甲醛 5(a)來製備：Mocelo，R. ; Pustovarov，V. Esc. Quim.，La Habana大學，Havana, Cuba. Revista sobre los Derivados ί/e /α ί/e JzMcar (1976)，10(2)，3-9 0 156314.doc -59- 201202246 反應圖7

.NH 2 vX^z' 保護， 人NTN、〆 nh2-nh2 r1 入νγν、/

R1 N 1a 7a R2

反應圖8

Lv 1a

CN 二 Z

HO* 8b

反應圖9 CN

wittig

1經過渡金 屬催化之 偶合 2.還原

9c

Lv

a金之合 1渡化偶 過催叉 R1經屬交 2.去保護 S或Ο

9d

化合物9a可根據已知程序進行製備（WO 2001〇23383、JP I563l4.doc -60- 201202246 07285931 、 jp 06345772及EP 629626)。 反應圖ίο ΝΗ；, .Ν ο H2S〇4 NaN〇2

NO NHYNX^ ° 10b KOH N2 Ο 10a 10c

10f

2.去保護

Lv

1.經過渡金屬. 催化之交又 ik合 1.經過渡金吣/〇或3 屬催化之l 俜合 1〇g 2.還原

NC

可根據反應圖1 〇中之程序將烷基（例如環戊基）納入本發 明化合物中。市售1-環戊基脲10a至1-環戊基-1-亞硝基脲 10b之重氮化可藉由使用Afshar，DaAghaei ; Islami， Mohammad Reza. Journal of Chemical Research 2008, (9), 509-511所報導之條件來達成。重氮環戊烷10c可藉由使用 Berthon-Gelloz, Guillaume ; Marchant，Melanie ; Straub, Bernd F. ； Marko, Istvan E. Chemistry--A European Journal 2009, 15(12)，29234931中所報導之反應條件自1-環戊基脲 156314.doc -61 - 201202246 l〇b進行製備。重氮環戊烷10c與5-溴呋喃-2-甲醛或5-溴噻 吩-2-曱酸 10d之反應按照 Sarma，C· R. ; Krishna，R. R.; Shridhar，D. R. ; Rao，C. Seshagiri ; Taneja，V. Indian Journal of Chemistry ， B 部分：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989)，28B(11)，993-5所報 導之反應條件進行，藉此得到（5-溴呋喃-2-基）（環戊基）甲 酮或（5-溴噻吩-2-基）（環戊基）曱酮10e。最終化合物可根據 如反應圖9中所報告之類似方案自1 0e得到。 反應圖11

COOEt 11a

(1)LiHMDS

COOEt 11b

(1) (EtO)2CHCH2CN HCI_^ (2) DBU

OH

11c (2) Ph2P〇(〇NH2) Cl

Ac20/HN03 -15°C 11d

Η lie lli 參考文獻：Tetrahedron涕 27 卷 1971，245-253

02N

COOMe nh2 11f ο2ν

(1)UHMDS (2) Ph2PO(ONH2)

(1) (EtO)2CHCH2CN HP.!_^

(2) DBU

OH

p〇Ci3 Hg

11h N02 156314.doc -62- 201202246 反應圖12

12b

二噁烷 2NHCI 12a 9rNH ο 12c ciso2nco

12d nh4oh

EtOH H2〇2

TFA，CH2CI2 HC(OEt)3

反應圖13

156314.doc 63- 201202246 反應圖14

156314.doc •64- 201202246 反應圖1 5

反應圖1 6

156314.doc 65- 201202246 反應圖17

Pd/C, H2 Pd/C, H2

Pd/C, H2 * ”

156314.doc •66- 201202246 反應圖18 Λ； Cl ci 〇2Nv Cl

(l)LiHMDS ,CN EtO,、OEt

X 18a 2. NaOMe 3. Ac2〇/HN03

、N COOMe H (2) Ph2PO(ONH2)

-40 °C 、N NH2 18c 'COOMe

1. EtOH.HCl 2. DBU

N02 pocu

18f

N~N -0

NaOH

N-N Ό H2NOC

N-NH h2noc

n^no^

DBU

二 CHCN H2NOC

H2 [fee ,Pd/C 1 N—NH 還原 N-N -0

NH,

NH, Ο

H2NOC

156314.doc -67· 201202246 反應圖19

156314.doc -68- 201202246 反應圖2 0

20d 156314.doc 69- 201202246 反應圖21

^^COOEt ^^COOEt

DMF

OHC KMn04

HOOC

N H 21d COOEt P0C13 21a 21c

EtOH，HC1

EtOOC

COOEt

(l)LiHMDS (2) Ph2PO(ONH2) 21f

POCI3 21g

21h

O一E

EtOOC^N^COOEt nh2

Pd(PPh3)4 COOEt K2C03

NHCOO-t-Bu 156314.doc 70 201202246 反應圖22

❹ 156314.doc -71- 201202246 反應圖23

21a KMn04

21c COOEt DMF , POCI3 OHCv 、N々COOEt H 21b OHC^m^ COOEt ho2c. fy 、N々COOEt H 23a

EtOH, HCI .CNΓ i5e EtO 人 OEt (1) EtOH, HCI (2) DBU

K2CO3

23f (1) NH4OH H2〇2 (2) NaOH H2N〇c COOEt

TFA H2NOC

.CHCN

-NHCOCF3 、Ν〜v DBU

H2NOC

NHCOCF3

(PhO)2PO(N3) t-BuOH C02HTEA H2NOC

NHCOO-t*Bu 156314.doc 72- 201202246 反應圖2 4 9 18a

DMF POCI3

NH20S03H KOH (^CNK〇KHe ^conh； NH2 24b NH2 24c

24g

24h K2C03

24i

156314.doc -73- 201202246 反應圖25

N一 N

NHS02CH3 25a

MsCI

MsCI

156314.doc -74- 201202246 反應圖2 6 COOMe NH2 11b

广26a h3co2cn 人 nhco2ch3 HgCI2/TEA COOMe i

HN

Y nhco2ch3

NaOMe MeOH

OH H3C02CHN

26c POCI3

H3CO2CHN 26d

nco2ch3

HCI

156314.doc -75- 201202246 反應圖27

1.使用Rz之親核取代 對於R4 = SCN而言 1. 氧化 2. 水解 3. 醯胺形成 nh2nh2 4· EtOC(NH)Rz4,鹼 5.二甲苯，加熱

p2 R2-W-B(OH)2 ώ (經過渡金屬催化冬 0' '0 交叉偶合） r2 o wR 2. Ο W R2

Z -V ν·1ν、χ

Rz ,S

.n.n、x 27h

,Y 27g 當R4= SCN時，可將CN官能化以 構建文獻中所報導之各種雜環 156314.doc -76- 201202246 反應圖28

EtOOC COOEt h3C02CN^ 26a EtOOC 、NHC02CH3 h2n

HgCI2/TEA 、COOEt NaOMe HNvNHC02CH3 MeOHT ——- NC02CH3

H3CO2CHN

28b COOEt

21f 28a

28h CONH2 156314.doc -77- 201202246 反應圖29

156314.doc -78- 201202246 反應圖3 0 NC、>= 0s04l Nal04 -^ NC^^>=0 30a h2o,二噁烷 30b t-BuOK, THF EtO EtO"

N_NH

N9 /s. NC X DBU, CH3CN N-N 7 N-N 7 CN Onc + 〇nc Λ \ H2N N ^ H2N N \ XN conh2 CONH； 30c 30d 30e

1. BrCH2C02Et 2. NaOH NC H02C〆

30f

NC

30g

156314.doc -79- 201202246 反應圖3 1

(1) NaOH (2) HOBt/EDCI NH2NH2

156314.doc 80· 201202246 反應圖3 2

OHC

21c

l2l NH4OH

(l)LiHMDS ⑵ Ph2PO(ONH2)

NC 人y入COOEt NH2 32b

Y 26a H3C02CN^NHC02CH3 nc HgCI2/TEA

HN COOEt NHCO2CH3

NaOMe MeOH

Ico2oh3

OH H3CO2CHN

32d

CN

32c

N-NH

156314.doc -81- 201202246 反應圖33

156314.doc 82- 201202246 反應圖3 4

156314.doc -83- 201202246 反應圖35

N-N

S02CH3 NH 35b

h2noc

在一個實施例中，本發明提供製備式I化合物之鹽之方 法，其包含使式I化合物與酸在適於提供鹽之條件下反 應。 在一個實施例中，本發明提供製備醫藥組合物之方法， 156314.doc -84- 201202246 該醫藥組合物包含式ϊ化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫 藥上可接受之稀釋劑或載劑之組合，該方法包含將式I化 合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之稀釋劑或载 劑組合以提供醫藥組合物。 式I化合物可調配成醫藥組合物並以各種適於所選投與 途徑(即經口或非經腸、藉由靜脈内、肌内、局部或皮； 途徑）之形式投與哺乳動物主體（例如，人類患者）。

因此，本發明化合物可與醫藥上可接受之媒劑（例如， 惰性稀釋劑或可同化之食用載劑）組合全身投與（例如經 口）。可將其裝人硬或軟殼明膠膠囊中，可壓縮成旋劑， 或可直接與患者飲食之食物一起納入。對於經口治療投與 而言，可將活性化合物與一或多種賦形劑組合並以可攝取 錠劑、***片、菱形錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、 糯米紙囊劑及諸如此類等形式使用。該等組合物及製劑應 含有至少0.1 %之活性化合物。當然，該等組合物及製劑之 百分比可有所變化且可方便地介於給定單位劑型重量之約 20/〇至約60°/。之間。活性化合物在該等治療上有用組合物中 之量應使得可獲得有效劑量量。 錠劑、菱形錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有下 列：黏合劑，例如，黃蓍膠、***膠、玉米澱粉或明 膠；賦形劑，例如’磷酸二鈣；崩解劑，例如，玉米澱 粉、馬鈴薯殿粉、海藻酸及諸如此類；潤滑劑，例如，硬 脂酸鎂；及甜味劑，例如，蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜 (aspartame);或可添加矯味劑，例如，薄荷、冬青油或櫻 156314.doc -85- 201202246 桃矯味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質外， 其亦可含有流體載劑，例如，植物油或聚乙二醇。各種其 他材料可作為包衣存在或其存在可另外改良固體單位劑型 物理$式 例如’可用明膠、躐、嘉膠或糖及諸如此類 覆旋齊1丸劑或膠囊。糖襞或酿劑可含有活性化合物、 簾糖或果糖（作為甜味劑）、㈣基苯甲酸甲s旨及對經基苯 甲酸丙ia (作為防腐劑）、染料及調料（例如，櫻桃味或撥味 。味劑）田然’用於製備任-單位劑型之任一材料皆應 在醫藥上可接受且所採用之量應實質上無毒。另外，可將 此等活性化合物納入緩釋製劑及裝置中。 活性化合物亦可藉由輸注注或注射靜脈内或腹膜内投 =活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備，視情況與無 _ 14劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、 油醋及其混合物中及在油中製備。在普通儲存及 吏用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。 適於注射或輪注之醫藥劑型 包含適於臨時製備無 之注溶液或分散液且視情況囊封於脂質體中 之無菌水溶液或分散液或無菌粉劑。在所有情 取終劑型應無菌、流動且在製 定。、冷栌讲*丨a 崎汉傾存條件下穩 (例如:、载劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，其包含 1 7 、乙醇、多元醇（例如、甘油、丙_ γ 二醢月兩—酵、液體聚乙 ^及诸如此類）、植物油、無毒甘油_及其適宜之現人 。可（例如）藉由形成脂質體、藉由 口 液之情形下κη 棺田难持所需粒徑(在分散 )或精由使用表面活性劑來維持適當流動性。 156314.doc -86· 201202246 可稭由各種抗細菌劑或抗真菌劑（例如，對羥基苯甲酸 西曰、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類）來防止 微生物作用。在許多情形下，其較佳應包括等滲劑，例 如’糖、緩衝液或氣化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉

由用於延遲吸收之試劑（例&，單硬脂酸铭及明膠）之組人 物中來達成。 / ◊ D ,無菌可注射溶液可藉由以下方式進行製備：將所需量活

丨生化合物納入視需要具有上文所列舉其他成份之適當溶劑 中y遺後進行過遽滅菌。在使用無菌粉劑來製備無菌可注 射溶液之情形下’較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技 術藉此產生存於先前經無菌過渡之溶液中之活性成份加 上任一額外期望成份之粉劑。 對於^部投與而言，本發明化合物可以純淨形式施加 上：二其為液體時)。然而，一般期望將其以與皮膚病學 铷：t之載劑(其可為固體或液體)組合之組合物或調配 物形式投與至皮膚。 可用固體载劑包括精細固體，例如滑石粉、黏 ::素、二氧切、氧化，及諸如此類。可用液體載心 =醇或二醇或水-醇/二酵播合物，其中本發明化合: ‘、、、，表面活性劑以有效濃度溶解或分散。 添加佐劑（例如芳香劑及其他抗微生物劑）以優化給定用途 得液體組合物可由用於浸透繃帶及其他敷料之 響區域上施加或可使用幫浦型或氣溶膠喷霧器噴霧至受影 156314.doc •87- 201202246 亦可使用增稠劑與液體載劑來形成可塗抹膏糊、凝膠、 軟膏、肥皂及諸如此類用以直接施加至使用者皮膚，該等 增稠劑例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、經改質 纖維素或經改質礦物質。 業内已知可用於將式I化合物遞送至皮膚之可用皮膚病 組合物之實例；例如，參見Jacquet等人（美國專利第 4,608,392號）、Geria(美國專利第 4,992,478號）、Smith 等人 (美國專利第4,559，157號）及Wortzman(美國專利第 4,820,508號）° 式I化合物之可用劑量可藉由在動物模型中比較其活體 外活性及活體内活性來確定。業内已知小鼠及其他動物至 人類中有效劑量之外推方法；例如，參見美國專利第 4,938,949 號。 治療所需化合物、或其活性鹽或衍生物之量不僅隨所選 特定鹽變化，而且隨投用途徑、所治療病況之性質及患者 的年齡及狀況變化’且將由主治醫師或臨床醫生最終判斷。 然而，一般而言，適宜劑量將在約0.5 mg/kg至約1〇〇 mg/kg範圍内’例如，約1〇 mg/kg體重/天至約75 mg/kg體 重/天，例如3 mg/kg接受者體重/天至約50 mg/kg接受者體 重/天，較佳在6 mg/kg/天至90 mg/kg/天範圍内，最佳在15 mg/kg/天至60 mg/kg/天範圍内。 該化合物可以單位劑型方便地調配；舉例而言，每單位 劑型含有5 mg至1000 mg、方便地1〇 mg至750 mg、最方便 地50 mg至500 mg活性成份。在一個實施例中，本發明提 156314.doc -88· 201202246 供包含以此一單位劑型調配之本發明化合物之組合物。 所述期望劑量可方便地以單—劑量或分開劑量以適當間 隔投與，例如每天2次、3次、4次或更多次分劑量。分劑 量本身可進-步分成（例如）許多離散鬆㈣隔投與；❹ 自吹入器吸入多次或藉由在眼睛内施加複數滴。

本發明化合物亦可與其他治療劑（例如，可用於免疫抑 制及癌症治療之其他試劑）組合投與。因此，在一個實施 例中，本發明亦提供組合物，其包含式〗化合物或其醫藥 上可接受之鹽、至少一種其他治療劑及醫藥上可接受之稀 釋劑或載劑。本發明亦提供套組，其包含式[化合物或其 醫藥上可接受之鹽、至少-種其他治療劑、包裝材料及向 動物投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一（些）治療 劑以抑制該動物免疫反應之說明書。 本發明化合物亦可用於治療其他與激酶（例如傑納斯激 酶（例如JAK1、JAK2或TYK2)功能（包括激酶（例如傑納斯 激酶（例如JAK1、JAK2或TYK2))之病理性活化）相關之疾 病、病況或病症。因此，在一個實施例中，本發明提供式 I化合物用以治療激酶（例如傑納斯激酶（例如JAK1、JAK2 或TYK2))相關之疾病、病況或病症。 可使用業内熟知藥理模型或使用下文所述測試A來測定 本發明化合物結合至JAK3之能力。 測試A. 測定對JAK3(JH1結構域催化）激酶及jAk家族其他成員 之抑制常數（IC5〇)。如Fabian等人（2005) 156314.doc -89· 201202246 价oiec；mo/〇a，第 23 卷，第 329 頁中及 Karaman 等人（2008) JVaiMre 5ioiec/z«o/〇幻；，第26卷，第127頁中所述實施分 析。使用11點劑量反應曲線來測定抑制常數，該曲線一式 三份實施。下文所顯示表1列示本發明化合物及其各自之 IC50 值。 亦可使用業内熟知之藥理模型來測定本發明化合物提供 免疫調製作用之能力。亦可使用業内熟知之藥理模型來測 定本發明化合物提供抗癌作用之能力。 現可藉由以下非限制性實例來闡釋本發明。 實例1. 3-環戊基-3-(4-(吡咯并[l,2-f】[l，2,4]三嗪-4-基）-lH- "比唑-l-基）丙腈（13e)

在室溫下向3-環戊基-3-(4-(吡咯并[1，2-/] [1,2,4]三嗪-4-基）-1开比唑-1-基）丙醛 13d (309 mg, 1 mmol)於THF (3 mL) 中之溶液中添加濃NH4OH溶液（2.8 mL)，隨後添加蛾（280 mg)。在室溫下將所得混合物授拌30 min。用25 mL 10% Nad2。3水溶液淬滅反應並用乙酸乙酯（2x35 mL)分配。將 合併之有機相用鹽水（30 mL)洗蘇、經MgS04乾燥，濃縮至 無水並藉由急驟管柱層析來實施純化，得到無色漿狀3 _環 戊基-3-(4-(吡咯并[i，2-f][l，2,4]三嗪-4-基），1Η-吼唑小基） 156314.doc -90· 201202246 丙腈 13e (150 mg，49%)。！H NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 8.47 (d, /=6.4 Hz, 2H), 8.16 (dd, /=1.3, 26 Hz, 1H), 7.41 (dd, 7=1.3, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.6, 4.6 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67-1.19 (m，8H)。MS (ES+) : 329.1 (M+l) ; HPLC [Zorbax SBC3，3.0x150 mm，5 μιη，具有 ZGC SBC3, 2.1x12.5 mm保護柱，「A」緩衝液=(存於2%乙腈中之98% 〇·1 Μ乙酸銨）；「B」緩衝液=100%乙腈，UV吸收；Rt Ο 13.053 = 18.307 (94.39%)]。 3-環戊基-3-(4-(吼咯并[1，2-/][1,2,4]三嗪-4-基吡唑-1-基）丙醛（l3d)之製備。 向存於甲苯（15 mL)中之4-(1Η-吡唑-4-基）吡嘻并[ι，2-f][l，2,4]三嗪13c (0.332 g，1.5 mmol)中添加4-硝基苯曱酸 (25 mg)並在室溫下擾拌1〇 min’隨後添加（五)_3_環戊基丙 烯醛13f (0.931 g，7.5 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌 過夜並添加DBU (224 eL)。將反應混合物在室溫下授拌72

ChJ 、 h並在真二中濃縮至無水。藉由急驟管柱層析來純化所獲 知殘餘物，得到3-環戊基_3-(4-(吼洛并[1,2-/] [1，2,4]三唤_ • 4_基）_1H-吡唑-1-基）丙醇 13d (0.318 g，68%) ; MS (ES+): 3 10 _ 1 (M+1)。 實例2 : 4-(1-(1-乙氧基乙基）_1H_吡唑_4_基）吡咯并【n f][l，2,4]三嗪（13b) 156314.doc -91- 201202246

N-N

13b 向存於水（10 mL)中之4-氣n比咯并[1,2·/][1，4]三嗪12g (768 mg，5 mmol)、1,4-二噁烷（20 mL)、1-(1-乙氧基乙 基）-4-(4,4,5,5_四甲基-i，3,2_二氧硼咪_2_基）-1Η_吡唑 13a(市售，1.6 g，6 mmol)中添加 k2C03(2.76 g, 20 mmol)。 將反應混合物抽真空並用氮回填。將該程序重複3次。然 後裝填四（三苯基膦）Pd(0) (231 mg, 0.2 mmol)。再次將反 應混合物用氮沖洗3次’然後在8〇。(：及氮下攪拌3 h。用水 (20 mL)及EtOAc (40 mL)淬滅反應。分離出水層並用 EtOAc (2x30 mL)萃取。將有機層合併，用水（40 mL)、鹽 水（40 mL)洗滌，經MgS04乾燥，並在真空中濃縮。藉由急 驟管柱層析（矽膠，用EtOAc/己烷（0至20%)洗脫）來純化殘 餘物，得到黃色油狀4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-°比唑-4-基）°比 咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪 13b (0.9 mg，70%)。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (d, 7=0.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, 7=1.3, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, 7=1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.6, 4.6 Hz, 1H), 5.71 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.51 (dq, J=7.0, 9.6 Hz, 1H), 3.27 (dq, /=7.0, 9.6 Hz, 1H)，1.71 (d，《7=6.0 Hz, 3H)，1.07 (t, «7=7.0 Hz, 3H)。MS HS+ ： 258.1, 100%, M+1._HPLC[ Zorbax SBC3, 3.0x150 mm，5 μπι，具有 ZGC SBC3, 2.1x12.5 mm保護柱，「A」缓 156314.doc -92- 201202246 衝液=(存於2%乙腈中之98% ο」μ乙酸銨）；「B」緩衝液= 100% 乙腈，UV 吸收，tR=i6_360，99.49% ;分析： CnH15N50計算值：C，60.59 ; H，5.88 ; N，27.22 ;實驗 值：C，60.52 ; H，5.91 ; N，26.97。 4-氯"比咯并[1，2-/1[1，4]三嗪之製備12g 步驟1 : 向肼甲酸第三丁基酯12a (50 g，412.37 mmol)及2,5·二曱 氧基四氫呋喃 12b (54.5 g，412.37 mmol)於二噁烷（300 mL) 中之經攪拌溶液中添加鹽酸水溶液（5 mL，2 N)。使用迪 安-斯塔克（dean-stark)裝置建立反應並在90°C下加熱20 h。 將反應混合物冷卻至20°C，用飽和碳酸氫鈉（18 mL)中和 並過濾以去除無機物。在真空中濃縮濾液並用醚研磨。藉 由過濾來收集所獲得固體，得到呈黃褐色固體形式之乾燥 1H-吡咯-1-基胺基甲酸第三丁基酯i2c (43 g，57.2%)。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.62 (t, /=2.3, 2Η), 6.02 (t, «7=2.3，2H)，1.48 (s，9H) ; MS (ES+) : 181.1 (M.1)。 HPLC(Zorbax SBC3，3.0x150 mm，5 μιη，具有ZGC SBC3 2.1x12.5 mm保護柱）》移動相：0.1 M乙酸銨/乙猜）

Rt=18.44，（100%)。分析：C9H14N202計算值：C，59.32 ; H，7.74 ; N, 15.37 ;實驗值：C，59.32 ; H，7.65 ; N 15_02 。 步驟2 : 在〇°C下向1H-吡咯-1-基胺基甲酸第三丁基酯12C (40 S 5 219.52 mmol)於乙腈（350 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加 156314.doc •93· 201202246 異氰酸氯々醯基Ss (32.62 g，230.50 mmol)並在0 °C下繼續 搜拌30 min。在低於5°C下向該溶液中添加N，N_:曱基甲 醯胺溶液（40 mL)並繼續攪拌1小時。將反應混合物倒入碎 冰（1 L)與乙酸乙醋（1 L)之混合物中。使各層分離並用水 (500 mL)、鹽水（25 0 mL)洗條有機層，乾燥並在真空中濃 縮’得到粗產物（43 g)。藉由急驟層析（矽膠，用存於己烷 中之乙酸乙S旨（0至50%)洗脫）來純化粗製物，得到呈無色 固體形式之純2-氰基-1H-吡咯-l_基胺基甲酸第三丁基酯 12d (30 g, 66%) 〇 NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80(s, 1H，D2〇可交換），7_23 (dd，扣 1.7, 2_9, 1H)，6 94 (dd， */=1.7’ 4.3，1H)，6.20 (dd，J=2.9，4.3, 1H), 1.45 (s，9H)。 HPLC(Zorbax SBC3, 3.0x150 mm，5 μιη，具有ZGC SBC3 2.1χ12·5 mm保護柱。移動相：ο」m乙酸銨/乙腈） Rt=16.216，（98.14%)。分析：計算值 CiQHnN3〇2 : c， 57.95 ’ H，6.32，N，20.27 ;實驗值：c, 58.02 ; Η, 6.45 ; Ν, 20.18 。 步驟3 : 在20°C下向2-氰基-1Η-吡咯-1-基胺基曱酸第三丁基酯 12d (5 g，24.12 mmol)於乙醇（1〇〇 ml)中之經攪拌溶液中添 加濃氫氧化錢水溶液（50 mL)，隨後在20。〇下緩慢添加過 乳化氣（7_4 mL, 72.38 mmol ’ 30%存於水中）並在同一溫度 下攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物並用乙酸乙酯（15〇 mL)稀釋，用水（2x50 mL)洗滌。用乙酸乙酯（15〇 mL)萃取 水層。將合併之乙酸乙酯層用水〇〇〇 mL)、鹽水（5〇瓜^洗 156314.doc •94· 201202246 滌，乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使所獲得殘餘物自二 異丙基醚及己烧結晶’得到呈無色固體形式之2_胺基曱醢 基-1H-吡咯-1-基胺基曱酸第三丁基酯12e (4.〇 g，73.6%)。 4 NMR (300 MHz’ DMSO) δ 9.89(s，1H，D2〇 可交換）， 7.31 (d，·/—38.5, 1H), 6.84 (dd，《7=1.9，2.8，2H，1H為 D2O可 交換），6·76 (dd，/=1.9, 4.2, 1H)，5.97 (dd，《7=2.8, 4.2, 1H)， 1.40 (s，9H)。HPLC(Zorbax SBC3, 3.0x150 mm，5 μϊη，具 有ZGC SBC3, 2.1x12.5 mm保護柱。移動相：〇」M乙酸銨/ 乙腈）Rt=12.817,（97.6861%)。分析：c10H15N3〇3計算值： C，53.32 ; H，6.71 ; N，18.65 ;實驗值：C，53.40 ; H， 6.74 ; N， 18.55 。 步驟4 : 在20C下向2-胺基曱醯基-1Η-°比洛-1-基胺基曱酸第三丁 基酯12e (2 g，8_87 mmol)於二氣曱烷（15 mL)中之溶液中添 加二氟乙酸（1 5 mL)並攪拌30 min。將反應混合物濃縮至無 水以去除過量三氟乙酸並用二氯甲烷稀釋。向殘餘物中添 加原甲酸三乙酯（30 mL)並加熱至79°C，過夜。將反應混 合物濃縮至無水並用己烷研磨，藉由過濾來收集所獲得固 體，在真空中乾燥’得到呈黑褐色固體形式之粗製吡洛并 n，2-f][l，2,4]三嗪-4-醇 12f (1.1 g，91%)。4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO) δ 11.63(s，1H，D2〇 可交換），7.83 (d，χο, 1H), 7.59 (dd, J=1.7, 2.6, 1H), 6.89 (dd, J=1.6S 4.3, iH), 6.54 (dd，>2.7, 4.3，1H) ; MS (ES+) : 136.2 (M + 。 HPLC(SBC3, 3.0x150 mm, 5 μϊη，具有 ZGC SBC3, 2.1x12.5 156314.doc -95- 201202246 mm保護柱。移動相：o.i Μ乙酸銨/乙腈）Rt=12 817, (95.9%)。 步驟5 : 將吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-醇 12f (1 g，7.4〇 mm〇1)、 苄基三乙基氯化銨（3.29 g，14.80 mmol)及N，N-二甲基苯胺 (1.35 g，11.10 mm〇i)於乙腈（25 mL)中之經攪拌溶液加熱至 80C並在此溫度下添加三氯氧磷（6.88 g，44.40 mmol)並在 8〇°C下攪拌16 h。濃縮反應以去除乙腈及三氯氧磷。藉由 添加冰水（20 mL)來淬滅反應並用乙酸乙酯（2xl〇〇 mL)萃 取。用鹽酸（1 N，30 mL)、水（50 mL)、飽和碳酸氫鈉（1><2〇 mL)、水（50 mL)、鹽水（20 mL)洗滌合併之乙酸乙醋萃取 物’乾燥並濃縮。藉由急驟層析來純化粗製殘餘物[石夕 膠，用存於己烷中之乙酸乙酯（〇至5%)洗脫]，得到無色油 狀純4-氣吼咯并三嗪12g (〇 7 g，61 6%)，在 冰箱中靜置固化。1H NMR (300 MHz，DMSO) δ f 1H)，8.27 (dd，J=1.5, 2.5, 1H)，7.12 (qd，J=2.0, 4.6, 2H)。

實例3 : 4-(lH-吡唑-4-基）吡咯并[1，24][1，2,4】三嗪（13(1) 向4-(1-(1-乙氧基乙基HH- °比唑-4-基）。比11 各并以2 f][l，2,4]三嗪 13b (0.863 g，3_36 mmol)於 THF (12 mL)中之 溶液中添加2N HCi (5 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌 過夜並藉由在真空中蒸發來去除溶劑。用醚研磨殘餘物並 156314.doc -96· 201202246 藉由過濾來收集所獲得固體，用醚洗滌並在真空中乾燥， 得到呈黃色固體形式之4-(lH-D比吐-4-基）°比嘻并[ι，2- f][l，2,4]三嗪 13c (0.7 g，64%) ; mp 245.8〇C ; 4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.10 (bs, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, dd, 7=1.2, 2.5 Hz, 1H), 7.85, dd, J=l.2, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.5, 4.8 Hz, 1H) ; MS (ES+) 186.0 (M+l) ; (ES》184.0,（M-l);分析：C9H7N5 · HC1計算值： C，48·77 ; H，3.64 ; N，31.60 ; Cl，15.99 ;實驗值：C， O 48.74 ; H，3_69 ; N，31.37 ; Cl，16.10。 實例4 : 4-(lH-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-甲醢胺 (14c)

向4_(1-(1-乙氧基乙基）-lH-Dit嗤-4-基）〇比π各并[i，2_b] »荅 嗪-3-曱醯胺 14b (100 mg, 0·33 mmol)於 THF (5 mL)中之溶 液中添加1 N HC1(5 mL水溶液）並在室溫下擾拌5h。用6N NaOH中和反應混合物並用水（30 mL)稀釋。用乙酸乙酯（6〇 mL，30 mL)萃取反應混合物。用鹽水（30 mL)洗滌合併之乙 酸乙酯層，經MgS〇4乾燥’過渡並在真空中濃縮。藉由急 驟管柱層析[石夕耀·4 g’用1:0至1:4己烧/存於乙酸乙醋中之 10% MeOH洗脫，（Rf=0.24，其中己烷/存於乙酸乙酯中之 10% MeOH=l :4)]來純化所獲得殘餘物，得到呈黃色固體 形式之4-(1Η-吡唑-4-基）吡咯并[i，2-b]嗒嗪-3-甲醯胺14c 156314.doc -97- 201202246 (32 mg，43%)。NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.32 (s 1H) 8.21 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.93 (dd, J=1.6, 2.7, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s5 1H), 6.92 (dd, J=2.7, 4.2, 1H)，6.75 (dd，J=1.6, 4.4, 1H)。MS (ES·) : 225.9 (M-l)。 實例5 . 4-(1-(1-乙氧基乙基峻-4-基）e比洛并2_b】 嗒嗪-3-曱腈（14a)

在氬下向4-氯-[1,2-b]嗒嗪-3-曱腈lid (1,〇 g，5.63 mmol)、1，4-二噁烷（20 mL)、1-(1-乙氧基乙基）-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-1Η-吡唑13a(市售，1.80 g， 6.76 mmol)於1，4-二噁烷（15 mL)及水（7.5 mL)中之混合物 中添加 K2C03 (3.12 g，22.58 mmol)及 Pd(PPh3)4 (252 mg， 〇,22 mmol)並在85°C下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室 溫，用乙酸乙酯（200 mL)稀釋，用水（100 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急 驟管柱層析[矽膠40 g，用1:〇至5:1己烷/乙酸乙酯洗脫， (Rf=0.46，其中己烷/乙酸乙酯=4:1)]來純化所獲得殘餘 物’得到4-(1-(1-乙氧基乙基）-iH-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b] 嗒嗪-3-曱腈 14a(1.39 g，88%，黃色固體）；4 NMR (300 MHz, DMSO-i6) ： δ 8.78 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (dd, J=1.6, 2.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 156314.doc -98· 201202246 2H), 5.74 (q, /=5.9 Hz, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 1.68 (d, 7=6.0 Hz, 3H), 1.08 (t, 7=7.0 Hz, 3H)； MS (ES+) : 282.1 (M+H)。 4-氯-[l，2-b]嗒嗪-3-曱腈lid之製備 步驟1 :

向已冷卻至-10°C之吡咯-2-甲酸乙酯11a (5.0 g, 35.21 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 Μ存於 THF 中，42_3 mL)並在-10°C 下攪拌 15 min » 在-10°C 下用 Ο-〇 (二苯基磷醯基）羥基胺（15 g，64.32 mmol)處理反應混合物 並在室溫下攪拌20 將反應混合物用乙酸乙酯（800 mL) 稀釋，用水（2x400 mL)、鹽水（200 mL)洗滌，經MgS04乾 燥並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析[矽膠 200 g，用1:0至4:1己烷/乙酸乙酯洗脫，（Rf=〇.46，其中己 院/乙酸乙酯=4:1)]來純化所獲得殘餘物，得到淺黃色油狀 1-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 lib (3.87 g, 71%)。4 NMR (300 MHz, DMSO〇 : δ 7·01 (t，*/=2.3 Hz, 1H)，6.70 (dd, 〇 ， J=2.0, 4.3 Hz , 1H), 6.26 (s, 2H), 5.97 (dd, J=2.6, 4.3 Hz, 1H)，4.22 (q, *7=7.1 Hz，2H)，1.27 (t，/=7.1 Hz，3H)。 步驟2 : 向卜胺基-1H-°比咯-2_曱酸乙醋lib (3,0 g，19·46 mmol)於 EtOH (100 mL)中之溶液中添加3,3_二乙氧基丙腈（25 mL， 95%，158·23 mmol)、1 N HC1(5 mL水溶液）並在回流下加 熱18 h。將反應混合物冷卻至室溫，用DBU (32 5 213.18 mmol)處理，並在回流下加熱} h。在真空中濃縮反 156314.doc .99· 201202246 應混合物並將所獲得殘餘物用乙酸乙酯（300 mL)稀釋，用 水（200 mL, 150 mL)萃取。合併水層，用4 N HC1酸化至 pH=l並用氣仿/曱醇（3:1，4x200 mL)萃取。合併之氯仿層 經MgS04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析 [矽膠120 g，用1十0至2:2:1己烷/乙酸乙酯/MeOH洗脫， (Rf=0.35 ’其中己烷/乙酸乙酯/MeOH=2:2:l)]來純化所獲 得殘餘物，得到呈褐色固體形式之4-羥基-[1,2-b]嗒嗪-3- 曱腈 11c (1.44 g，47%) ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-A) : δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd, 7=1.6, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, /=1.6, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.6, 4.5 Hz, 1H) ； MS (ES )： 157.8 (M-H)。 步驟3 : 向 4-羥基-[l，2-b]嗒嗪-3-曱腈 11c (i.26 g，7 91 mm〇1)於 乙腈（40 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨（3 68 g， 15.83 mmol)、#，沁二甲基苯胺（1 6 mL，12 5〇 咖〇1)並加 熱至80°C。向熱反應混合物中逐滴添加p〇cl3 (4 4 mL， 47.59 mm〇l)並在80°C下繼續加熱i h。將反應混合物冷卻 至室溫並在真空中濃縮至無水。將所獲得殘餘物溶於氯仿 (400 mL)中，用 i N NaHC03 (200 mL)、水（2〇〇 mL)、鹽水 (100 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮至無 水。藉由急驟管柱層析[矽膠50 g，用1:〇至6:1己烷/乙酸乙 酉旨洗脫，（Rf=0.57，其中己烷/乙酸乙醋 得殘餘物， 6:1)]來純化所獲

腈 lid (1.07: 156314.doc •100- 201202246 OMSO-d6) ： δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J=1.5, 2.6 Hz, 1H), 7.22_7.18 (m，ih)，7.13 (dd, «7=1.5, 4.6 Hz，1H)。 實例6 : 4-(1(1-乙氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b】 塔嗓-3-甲酿胺（14b)

Ο 向乙氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b]嗒 嗪-3-曱腈 14a (1.36 g，4·83 mmol)於THF (40 mL)及MeOH (32 mL)中之溶液中添加6 n NaOH水溶液（30 mL)並在70°C 下加熱5 h。再添加 6 N NaOH (38 mL)及 MeOH (38 mL)並 在70°C下再繼續加熱4 h。將反應混合物冷卻至室溫並用4 N HC1中和。用乙酸乙酯（300 mL，100 mL)萃取反應混合 物。將合併之乙酸乙酯層用鹽水（1〇〇 mL)洗滌，經MgS04 乾燥’過濾，在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠24 ◎ g ’用1:0至1:1己烷/存於乙酸乙酯中之10% MeOH洗脫 (Rf=0.34 ’其中己烷/乙酸乙酯/Me〇H=l(hl0:l)]來純化所 . 獲得殘餘物，得到呈黃色固體形式之4-(1-(1-乙氧基乙基）- 111_°比唾，4-基）吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-甲醯胺14b (0.777 g， 540/〇)。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/5) : δ 8.40 (d, /=0.6 Ηζ» 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (dd, /=1.5, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (S, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.94 (dd, J=2.8, 4.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, /=1.5, 4.4 Hz, 1H), 5.66 (q, J=6.0 Hz, 1H), 156314.doc •101· 201202246 3.56-3.39 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 1.65 (d, J=6.0 Hz, 3H)，1.07 (t，·7=7.0 Hz，3H) ; MS (ES+) : 322.1 (M+Na)。 實例7 : 4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基）-1Η-咕唑-4-基）咕咯并 [l，2-b】嗒嗪-3-甲醢胺（14d)

向4-(1Η-0比。坐-4-基）0比洛并[l，2-b]塔0秦-3-甲酿胺14c (30 mg, 〇. 13 mmol)於乙腈中之溶液中添加3-環戊基丙烯腈 (0.33 mol)、DBU (0.020 mL，0.13 mmol)並在 50°C 下加熱 3 h。在真空中濃縮反應混合物並藉由急驟管柱層析[矽膠4 g ’用1:0至1:1己烷/存於乙酸乙酯中之10% MeOH洗脫 (Rf=0.40，其甲己烷/乙酸乙酯/曱醇=10:10:1)]來純化所獲 得殘餘物，得到呈黃色膜形式之4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙 基:MH-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-曱醯胺14d，（38 mg，84%)。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (bs，1H)， 8.15 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, /=1.5, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (td, /=4.5, 9.2, 1H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.67-1.24 (m, 7H) ； MS (ES+)： 3 71.1 (M+Na) ° 實例8 : 4-(1-(1-乙氧基乙基唑-4-基）-6-硝基《比咯并 [1,2-b]嗒嗪-3-甲醯胺（18h) 156314.doc •102· 201202246

向4_(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-η比唑-4-基）-6-硝基吼咯并 [l，2-b]嗒嗪-3-甲腈 I8g (165 mg，0.51 mmol)於THF (15 mL) 及MeOH (12.5 mL)中之溶液中添加6 N NaOH(2.5 mL水溶 液）並在室溫下攪拌14h。再添加6N NaOH (11 mL)並再次 ◎ 在室溫下將反應繼續攪拌24 h。用4 N HC1中和反應混合物 並用乙酸乙酯（200 mL)萃取。用鹽水（50 mL)洗滌乙酸乙酯 層，經MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱 層析[矽膠4 g，用1:0至i:i己烷/存於乙酸乙酯中之10〇/〇 MeOH洗脫（Rf=〇_35 ’其中己烷/乙酸乙酯/Me〇H=1〇:1〇:1)] 來純化所獲得殘餘物’得到呈黃色固體形式之^(丨气^乙 氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基）-6-硝基吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-曱醯 ❹ 胺 18h (46 mg，26%) ; 4 NMR (300 MHz, DMSO〇 : δ 8-93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.69 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), (d, ,/=5.9 Hz, 3H), l.〇7 (t, J=7.0 Hz, 3H) ； MS (ES')： 3 43.27 (M-l)。 實例9 . 4-(l-(l-乙氧基乙基）-1 唾-4-基）-6-項基咕洛并 [l，2-b】嗒嗪_3_甲腈（18g) 156314.doc 201202246

在氬下向4-氯-6-硝基吡咯并[l，2-b]嗒嗪_3_甲腈18f (0·13 g，0.58 mmol)、卜（1-乙氧基乙基）_4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧删味-2-基比唾 13a(市售，0.15 g, 0.695 mmol)於 1，4-二噁烷（5 mL)及水（2.5 mL)中之混合物中添加K2C03 (0.312 g, 2.32 mmol) Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.023 mmol)並在 85°C下加熱4 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯 (100 mL)稀釋，用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，經 MgS04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析 [矽膠4 g，用1:〇至5:1己烷/乙酸乙酯洗脫（Rf=0.24，其中 己烷/乙酸乙酯=5:1)]來純化所獲得殘餘物，得到4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-吼唑-4-基）-6-硝基吼咯并[1,2-b]嗒嗪-3-曱 腈 18g(0_15 g，88%，黃色固體）；4 NMR (300 MHz， DMSO-^) ： δ 9.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 5.77 (q, /=5.9 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 1.69 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H) ； MS (ES+)： 653.0 (2M+H)； 4-氯-6-硝基吼咯并[i，2-b]嗒嗪-3-甲腈（18f)之製備。 步驟1 : 156314.doc -104- 201202246 將 2,2,2-三氯-1-(1Η-η 比洛·2_基）乙嗣[2〇 g, 9414 _〇ι， t 用 Organic Syntheses，C〇U.第 6卷，第618 頁（1988)，·第^ 凑，農」㈨中之程序自吡咯18a進行製備]與心2〇 (110mL)之經攪拌溶液冷卻至_4〇它並經2 7〇%硝酸（8·24 mL，128.16 mmol)逐滴處理。在添加完成後，經2 h將混合 物升溫至室溫且然後冷卻返回至_4〇〇c。添加足夠冰水以 沉澱粗製2,2,2-三氣-1-(4-硝基_17/_吡咯_2_基）乙酮。將殘 餘物過濾並用冰水洗滌，乾燥並藉由在矽膠上實施急驟管 柱層析（己烧.已酸乙醋1:〇至5:2，Rf=〇 · 5 4，其中己烧： 乙酸乙酯為5:2)來實施純化，得到呈固體形式之2,2,2_三 氣-1-(4-硝基-1H_ 吡咯-2-基）乙酮（12_5 g，52%); iH NMR (300 MHz，DMSO〇: 13.67 (s，1H)，8.40 (d, J=1.5 Hz, 1H)，7.71 (d，J=1.52, 1H)。 在至 >皿下向2,2,2-二氯-l-(4_石肖基°比略-2-基）乙網 (12.47 g，48.43 mmol)於甲醇（26 mL)中之溶液中添加 NaOMe (17 mL, 25% w/w，74.29 mmol)。將混合物授拌 2 h ’然後用H2S04水溶液（3 M，26 mL)淬滅並冷卻至(TC。添 加冰水以沉澱呈固體形式之4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸曱醋 18b (8.07 g, 98%) ； !H NMR ： (300 MHz, OUSO-d6)： !3-19 (S, in), 8.07 (d, 1=1.68, 1H), 7.31 (d, 1=1.65, 1H), 3.83 (s，3H)。 步驟2 : 向已冷卻至-l〇°C之4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸曱酯18b (1.0 g，5.88 mmol)於 DMF (50 mL)中之溶液中添加 LiHMDS(l Μ 156314.doc -105· 201202246 存於THF中，7.1 mL)並在-10°C下攪拌15 min。向該冷反 應混合物中添加〇-(二苯基磷醯基）羥基胺（1.8 g, 7.72 mmol)並在室溫下授拌20 h。將反應混合物用乙酸乙酯 (200 mL)稀釋，用水（2x100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗蘇，經 MgS04乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析 [矽膠30 g，用1:0至100:1氣仿/甲醇洗脫（Rf=〇.59，其中氣 仿/曱醇=100:1)]來純化所獲得殘餘物，得到呈白色固體形 式之1 -胺基-4-石肖基-1H-0比0各-2-甲酸曱醋18c (437 mg， 40%) ； !H NMR (300 MHz, DMSO-^) : δ 8.08 (d, J=2.3, 1H)，7.26 (d，J=2.3，1H)，6.72 (s，2H), 3.82 (s，3H) ; MS (ES_) : 219.9 (M+Cl);分析：C6H7N304 計算值：c, 38.92 ; H，3·81 ; N，22.70 ;實驗值：C，39.13 ; H，3.75 ; N, 22.66 ° 步驟3 : 向1-胺基-4-硝基-1H-吡咯-2-曱酸曱酯18c (417 mg，2.25 mmol)於EtOH (12 mL)中之溶液中添加3,3-二乙氧基丙腈 18d (2.9 mL, 95°/。，18.36 mmol)、1 N HC1(0.6 mL 水溶液） 並在回流下加熱15 h。將反應混合物冷卻至室溫，用dbu

(3_8 mL，24·90 mmol)處理’並在80°c下攪拌1 h。在真空 中濃縮反應混合物以去除大部分Et〇H。將所獲得殘餘物 用 EtOAc (75 mL)稀釋，用水（5〇 mL，3〇 mL)洗滌。用 4 N HC1將合併之水溶液酸化至pH=i並用氯仿/曱醇（3:1，4χ1〇〇 mL)萃取。合併之萃取物經]^以〇4乾燥過濾並在真空中濃 縮濾液。藉由管柱層析[矽膠12〇 g ’用1:〇至4:丨氯仿/甲醇 156314.doc •106- 201202246 洗脫（Rf=0.46，其中氣仿/甲醇=4:1)]來純化所獲得殘餘 物，得到褐紫色膠狀4-羥基-6-硝基吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-甲 腈 18e (343 mg) ; 4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) : δ 9.58 (s， 1Η), 8.21 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.93 (d, 7=2.2 Hz，1H) ; MS (ES·) : 203.0 (M-l)。 步驟4 : 向4_羥墓_6_硝基吡咯并[l,2_b]嗒嗪-3-曱腈18e (320 mg) 於乙腈（8 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨（0.72 g， Ο 98%，3·15 mmol)及 iV,#-二乙基苯胺（0.32 mL, 2.50 mmol)。 將混合物加熱至80°C ’隨後添加P〇Cl3 (0.88 mL，9.52 mmol)。在80°C下將反應混合物攪拌1 h且然後濃縮至無 水。將所獲得殘餘物溶於氣仿（200 mL)中，用1 N NaHC03 (100 mL)、水（100 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，經MgS04 乾燥 並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析[矽膠3〇 g，用 1:0至5:1己烷/乙酸乙酯洗脫（Rf=0.45，其中己烷/乙酸乙酯 為5:1)]來純化所獲得殘餘物’得到呈黃色固體形式之4_ ^ 氣_6_硝基吡咯并[1,2-b]嗒嗪-3-甲腈18f(95 mg，對於兩個 步驟為 20%) ; NMR (300 MHz，DMSO〇 : δ 9.26 (d， >1.9 Hz，1H)，8.84 (s，1H)，7.75 (d, /=1.9 Hz，1H)。 實例10 : 4-(lH-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b】嗒嗪-3-甲腈（16a)

16a 156314.doc •107- 201202246 向4-(1-(1-乙氧基乙基）_iH-n比唾_4-基）°比嘻并[1,2-b] 〇荅 嗪-3-甲腈 14a (188 mg，0.668 mmol)於THF (6 mL)中之溶液 中添加氯化氫（7.00 mL, 7.00 mmol)並在室溫下攪拌7 h。 用6 N NaOH水溶液中和反應混合物並在真空中濃縮至無 水。用10 mL水研磨殘餘物，並藉由過濾來收集所獲得固 體，在真空下乾燥，得到呈黃色固體形式之4_(1_(2_氰基_ 1-環戊基乙基唑_4·基）吼咯并[i，2-b]嗒嗪-3 -曱腈 16a (129 mg, 92%) ； !H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 13.70 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.44 (bs, 1H), 8.17 (dd, /=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.15 ((dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H);MS (ES-) : 208.0 (M-l)。 實例11 · 4-(1·(2_氣基·ι_環戍基乙基）唾_4_基）》比洛 并[l，2-b]嗒嗪-3·甲腈（16b)

向比唑-4-基）吡咯并[i，2-b]嗒嗪-3 -曱腈16a (60 mg，0.287 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加3-環戊基 丙烯腈（109 mg，0.717 mmol)、2,3,4,6,7,8,9，1〇-八氫嘧啶并 [l，2-a]氮呼（0.270 mL，1.772 mmol)並在50°C下邊擾拌邊加 熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮至無 水。藉由combiflash管柱層析[矽膠4 g，用己烷/乙酸乙酯 156314.doc •108- 201202246 (1:0至2:1)洗脫]來純化所獲得殘餘物，得到呈黃色固體形 式之4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基）-ΐΗ- °比β坐-4-基）。比洛并 [l，2-b]。荅嗪-3-曱腈 16b(56 mg，59%，Rf=0.42，其中己烧/ 乙酸乙酯=2:1) ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-办）δ 8.80 (d, •7=0.6 Hz，1H)，8.48 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.19 (t, *7=2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.64 (td, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m，2H)，2.48-2.37 (m，1H)，1.91_1_11 (m, 8H)。

實例12 . (4-(1-(1-乙氧基乙基比唾-4-基洛并[2，i_ f】[l，2,4】三嗪-2-基）胺基曱酸甲酯（26e)

在氮下用四（三苯基膦）把（〇) (155 mg, 0.132 mmol)處理 氯》比略并[l，2-f][l，2,4]三嗪-2-基胺基曱酸曱酯26d (300 mg，1.324 mmol)、1-(1-乙氧基乙基）_4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-一 氧爛味-2-基）-1 Η-α比唾 13a (423 mg，1.589 mmol)、 礙酸鉀（732 mg, 5.30 mmol)於 1，4_ 二噁烷 / 水（12 mL/6 mL) 中之溶液並在8 5 °C下加熱4 h。將反應混合物冷卻至室 溫’用乙酸乙酯（200 mL)稀釋，用水（1〇〇 mL)、鹽水（75 mL)洗膝’經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急 驟層析[矽膠，用己烷/乙酸乙酯（1:0至1:1)洗脫]來純化所 獲得殘餘物’得到呈黃色固體形式之乙氧基乙 基）-1Η-η比唾_4_基）(1比咯并三嗪_2基）胺基曱酸 156314.doc •109- 201202246 甲酯26e(382 mg，87%，Rf=0.20，其中己烷/乙酸乙酯 = 1:1)。4 NMR (300 MHz, DMSO, δ 10.16 (s，1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (dd, J=2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, 7=4.6, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (q, /=5.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.68 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H)，MS (ES+) : 331.1 (M+l)。 4-氯吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-2-基胺基曱酸甲酯（26d)之製備 步驟1 : 向1-胺基-1//-吡咯-2-曱酸甲酯lib (0.29 g，2.1 mmol)於 曱酵/AcOH (5 mL/0.6 mL)中之溶液中添加甲基雙（曱氧 基羰基）硫脲26a (0.47 g，2.28 mmol)並在室溫下攪拌16 h。 用謎（5 mL)及己烧（15 mL)稀釋反應混合物。藉由過滤來收 集所獲得固體，用己烷洗滌並在真空下乾燥，得到呈白色 固體形式之1-(2,3-雙（甲氧基羰基）脈基）-1//-吡咯-2-曱酸甲 酯 26b (0.5 g，81%) ; mp 160.3°C。NMR (300 MHz， DMSO) δ 11.17-10.23 (m, 1H), 10.16-9.48 (m, 1H), 7.10-6.86 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s，3H)，3.49 (s，3H)。MS ES(+) 299.1 (M+l) ; ES(-) 296.9 (M-l);分析：C"H14N406計算值：C，44.30 ; H，4.73 ; N， 18.79 ;實驗值：C，44.21 ; H，4·76 ; N，18.72。 步驟2 : 向1-(2,3-雙（甲氧基羰基）胍基）-1//-°比咯-2-甲酸曱酯26b (0.145 g，0.5 mmol)於曱醇（5 mL)中之溶液中添加 156314.doc •110- 201202246

NaOMe(25重量％ ’ 1 .〇8 mL，5 mmol)並在室溫下攪拌16 h。在真空下濃縮反應混合物並用水研磨所獲得殘餘物。 藉由過濾來收集所獲得固體並在真空下乾燥，得到呈灰白 色固體形式之（4-側氧基-3,4-二氫吡咯并0，14][1，2,4]三嗪- 2-基）胺基甲酸甲酯 26c (0.087 g，84%) ; mp 232.4°C ; NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 2H), 7.50 (dd, J=1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, /=1.7, 4.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.6, 4·4 Hz，1H)，3.72 (s，3H);分析：C8H8N403計算值：C， 46.16 ; H，3.87 ; N，26.91 ;實驗值：（：，46.07;11，3.85; N， 26.88 。 步驟3 : 向（4-側氧基·3,4-二氫吼咯并[2，14][1，2,4]三嗪-2-基）胺 基甲酸曱酯26c (1·9 gm，9.12 mmol)於乙腈（75 mL)中之溶 液中添加苄基三乙基氯化銨（415 gm，18 24 mm〇l)及ν,Ν-二乙基苯胺（2.17 gm，14.6 mmol)。將反應混合物加熱至 8〇°c ’向該熱反應混合物中逐滴添加P0Cl3 (η·18 gm， 72.96 mmol)並繼續加熱15 h。將反應混合物冷卻至室溫並 在真空中濃縮至無水。將所獲得殘餘物吸收於乙酸乙酯 (400 mL)中，用 NaHC03水溶液（1 N，200 mL)、水（200 mL·、鹽水（100 mL)洗滌’乾燥過濾並在真空中濃縮。藉由 急驟管柱層析（矽膠，用乙酸乙酯/己烷洗脫）來純化所獲得 殘餘物’得到呈淺黃色固體形式之（4_氣β比洛并[2} f][l，2,4]三嗪 _2_基）胺基曱酸甲酯26d (1.05 gm，50%) ; 4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.10 (dd, 7=2.5, 156314.doc •111· 201202246 1.5 Hz，1H)，7.04 (dd，*7=4.7，1·5 Hz, 1H)，6.98 (dd，《7=4.7, 2.5 Hz，1H)，3.68 (s，3H) ; MS (ES+) 227.1 (M+l)。 實例13 : 4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基）吡咯并[2，1· £】[1，2,4】三嗪-2-胺（261〇

向4-(1-(1-乙氧基乙基）-iH- °比唾-4-基）。比σ各并[ι，2_ f][l，2,4]二嗓-2-基胺基甲酸甲醋 26e (140 mg，0.424 mmol) 於MeOH (7 mL)/THF (5 mL)中之溶液中添加1 n氫氧化鈉 (7.00 mL，7.00 mmol)並在回流下加熱5 h。將反應混合物 冷卻至室溫並在真空中濃縮以去除THF及甲醇。然後用水 (15 mL)稀釋水性殘餘物，用乙酸乙酯（2x4〇 mL)萃取。將 有機層合併，用鹽水（15 mL)洗滌，經MgSCU乾燥，過渡並 在真空中濃縮’得到呈黃色固體形式之4_(1_(1_乙氧基乙 基）-1Η-吼唑-4-基）吼咯并[2，l-f][i，2,4]三嗪-2-胺 26k (98 mg，85%)。NMR (300 MHz，DMSO-必）δ 8.78 (s，1H)， 8.29 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.69 (q, /=5.9 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, iH), 3.32-3.18 (m, 1H), 1.68 (d，/=5.9 Hz，3H), 1.06 (t, J=7.〇 Hz, 3H)。 實例14 : 4-(lH-"比唑-4-基）呢咯并丨^爪^糾三嗪^胺 (26g) 156314.doc -112- 201202246

N-NH

向4-(1-(1-乙氧基乙基）_1H•吡唑-4_基）II比咯并[21_ f][l，2,4]三嗪-2-胺 26k (77 mg，0.283 mmol)於THF (5 mL) 中之溶液中添加氯化氫（2.90 mL，2.90 mmol)並在室溫下攪 拌ό h。用6 N NaOH水溶液中和反應混合物並在真空中濃 縮至無水《用水（4 mL)研磨殘餘物，藉由過濾進行收集， 用水洗滌’並在真空下乾燥，得到黃色固體。藉由急驟管 柱層析[矽膠4 g，用氣仿/甲醇（1:0至9:1)洗脫]來純化所獲 得黃色固體，得到呈黃色固體形式之4_(1H_吡唑_4_基）吡 11 各并[2，l-f][l，2,4]三嗪-2-胺 26g(9 mg，16%，Rf=0.48，其中 氣仿/甲醇=9:1) ; NMR (300 MHz, MeOH-心）δ 8.46 (s， 2Η), 7.54 (dd, J=2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H)，6.72 (dd，《7=4.7，2.4 Hz, 1H) ; MS (ES+) : 201.1 (M+1)。 實例15.以下闡釋含有式1化合物（，化合物X1)之代表性醫藥 劑型在人類中之治療性或預防性用途。 ⑴键劑1 mg/旋劑 化合物loo.o 乳糖 ΊΊ.5 聚維酮（Povidone) ^5.0 交聯羧曱纖維素鈉 wo 92.5 微晶纖維素 156314.doc 113- 201202246 硬脂酸鎂 (ii)錠劑2 化合物X= 微晶纖維素 澱粉 羥基乙酸澱粉鈉 硬脂酸鎂 ii)膠囊 化合物X= 膠態二氧化矽 乳糖 預糊化澱粉 硬脂酸鎂 (iv)注射劑 1 (1 mg/ml) 化合物X =(游離酸形式） 構酸氫二鈉 石粦酸二鼠納 氯化納 1.0 N氫氧化鈉溶液 (將pH調節至7.0-7.5) 注射用水 3.0 300.0 mg/鍵劑 20.0 410.0 50.0 15.0 5.0 500.0 mg/賸囊 10.0 1.5 465.5 120.0 3.0 600.0 mg/ml 1.0 12.0 0.7 4.5 適量

適量，補足至1 niL 156314.doc -114- 201202246

(v) 注射劑 2 (10 mg/ml) 化合物X=(游離酸形式） 磷酸二氫鈉 磷酸氫二鈉 聚乙二醇400 1.0 N氫氧化鈉溶液 (將pH調節至7.0-7.5) 注射用水 (vi) 氣溶膠 化合物X= 油酸 三氯單氟曱烷 二氯二氟曱烷 二氯二氟乙烧 以上調配物可藉由醫藥 mg/ml 10.0 0.3 1.1 200.0 適量 適量，補足至1 mL mg/罐 20.0 10.0 5.000. 0 10.000. 0 5,000.0

内熟知之習用程序來獲得。 表I

本發明代表性化合物對JAK家族酶之活性 化合物 活性 13e Ι〇5〇<5 μΜ 13b 1。5〇<10 μΜ 13c Ι〇5〇<10 μΜ 14c ICso^lO μΜ 14a Ι〇5〇>10 μΜ 14b ICso^lO μΜ 14d 1。5〇<10 μΜ 18h 1。5〇>10 μΜ 16a 1匸5〇>1〇 μΜ 16b Ι〇5〇<5 μΜ 26e 1。5〇>10 μΜ 26k 1。5〇<10 μΜ 156314.doc -115- 201202246 所有出版物 專利及專利文件 皆以引用方式併入本文 中，如同單獨地以引用方式併入—般。上文已參照各具體 且較佳之實施例及技術闡述本發明。然而，應瞭解，可作 出許多變化及修改，同時仍保持處於本發明精神及範疇 内0 156314.doc 116-

Claims (1)

1. 201202246 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

   其中= W係雜芳基、雜環或芳基，其中W之任一芳基或雜芳 基皆可視情況經一或多個Rw*團取代且其中W之任一雜 環皆可視情況經一或多個選自Rw及側氧基之基團取代； X係N或CRa ; Y係N或CRb ; Z係N或CRc ;且V係N或 CRd，前提係X、Y、Z或V中不超過兩者係N ; R1係Η、鹵素、-(CVCO烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8) 炔基、-(c3-c8)環烷基、芳基、雜芳基、雜環、no2、 CN、-OH、-ORe、-NRfRg、N3、SH、-SRe、-C(Q)Rh、 -C(0)0Rh、-C(0)NRfRg、-C(=NRh)NRfRg、-NRhCORe、 -NRhC(0)0Re、-NRhC(0)0H、-NRhS(0)2Re、-NRhCONRfRg、 -0C(0)NRfRg、-S(0)Re、-S(0)NRfRg、-S(0)2Re、-S(0)20H或 -S(0)2NRfRg，其中l之任一芳基或雜芳基皆可視情況經 一或多個Ri基團取代且其中R1之任一烷基、環烷基、烯 基、炔基或雜環皆可視情況經一或多個選自Ri、側氧基 及=NORh之基團取代； R2選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、-((VCs)烷基、-(C2-C8)稀基、-(C2-C8)炔基、-(C3-C8)環烷基、OH、CN、_ORz、 156314.doc 201202246 -〇芳基、-〇雜環、-0雜芳基、_0C(0)Rz、_oc:(〇)NRziRz2、 SH、-SRZ、-s 芳基、-s雜芳基、-S(0)Rz、-S(o)芳基、 _s(〇)雜芳基、-s(o)2oh、-s(o)2Rz、-s(o)2芳基、-s(0)2 雜芳基、·3(0)2ΝΓΙζ1ΙΙζ2、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳基、-NHCO 雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、 -nhs(0)2rz、-nhs(o)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N02、 -CHO、-c(〇)Rz、-C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(0)NRzlRz2、 -C(〇)雜芳基及-C(0)C(0)Rz，其中R2之任一烷基、烯 基、炔基、芳基或雜芳基皆可視情況經一或多個Ry基團 取代且其中R2之任一雜環或環烷基皆可視情況經一或多 個選自側氧基、=CHCN&Ry之基團取代；或R2不存在； Ra係 Η、OH、N02、C02H、C02Rnl、-C(0)NRnR〇、 -C(0)NHNRnR0、-C(0)NHNHC02Rni ' -NHS(0)2Rni、 -NHC02Rnl、-NHCORn2、-NRnR。、鹵素或-(Ci-CO 烧 基，其中烷基視情況經一或多個Rp基團取代； Rb係 Η、OH、N02、C02H、C02Rnl、-C(O)NRnR0、 -C(0)NHNRnR〇、-C(0)NHNHC02Rnl、-NHS(0)2Rni ' -NHC02Rnl、-NHCORn2、-NRnR。、鹵素，其中烧基視情 況經一或多個Rp基團取代； Rc 係 Η、OH、N02、C02H、C02Rnl、-C(0)NRnR〇、 -C(0)NHNRnR0、-C(0)NHNHC02Rnl、-NHS(0)2Rnl、 -NHC02Rnl、-NHCORn2、-NRnR。、鹵素或-(CrCO 烧 基，其中烷基視情況經一或多個RP基團取代； Rd係 Η、li 素、-(CVC6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6) 156314.doc -2 - 201202246 炔基、-(C3-C6)環烧基、芳基、雜芳基、雜環、n〇2、 CN ' OH ' -ORq ' -NRrRs ' N3 ' -SH ' -SRq . -C(0)(Ci-C6)烧基、-C(0)(C2-C6)烯基、_C(〇)(c2_c6)快基、 •c(o)(c3-c6)環烧基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、_c(〇) 雜環、-C(0)0Rt、-C(0)NRrRs、-C(=NRt)NRrRs、_NRtc〇Rq、 - -NRtC(0)0Rq、-NRtS(0)2Rq、_NRtCONRrRs、_〇c(〇)NR Rs、 -S(0)Rq、-S(0)NRrRs、-S(0)2Rq、-S(0)2〇h、_s(〇)2NRrRs 或烷基，其中以之任一芳基或雜 〇 芳基皆可視情況經一或多個Ri基團取代且其中Rd之任一 烧基、環烧基、浠基、快基或雜環皆可視情況經一或多 個選自Ri、側氧基及=NORt之基團取代； Re係烧基、-(C2-C6)稀基、_(C2-C6)炔基、-(C3_ C6)環烷基、雜環、雜芳基或芳基； Rf及Rg各自獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、環烷 基、雜環及雜芳基，其中Rf或Rg之任一-(C^Cd烷基皆可 視情況經一或多個選自-C(0)0H及OH之基團取代；或Rf 〇 及Rg連同其所附接之氮一起形成°比嘻σ定基、六氫B比咬 基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎啉基或硫代嗎啉基環； ， Rh係 Η、-(CVC6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、 . 環烷基、雜環、雜芳基或芳基； 每一Ri獨立地選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、Rz、 0H、CN、-〇Rz、-〇芳基、-〇C(0)Rz、-〇C(0)NRzlRz2、 SH ' -SRZ、-S 芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、 -s(〇)雜芳基、-S(0)2OH、-S(0)2Rz、-S(0)2芳基、-S(0)2 156314.doc 201202246 雜芳基、-S(0)2NRz1Rz2、_NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳基、-NHCO 雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、 -NHS(0)2Rz、-NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N02、 -CHO、-C(0)Rz、-C(0)0H、-C(0)ORz、-C(0)NRzIRz2 及-C(0)C(0)Rz ’其中Ri之任一芳基皆可視情況經一或多 個Rm基團取代； Rj及Rk各自獨立地選自Η、-(Ci-C6)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（(VCd 烷基-、雜環及雜芳基；或Rj及Rk連同其所附接之氮一起 形成吡咯啶基、六氫吡啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、嗎 啉基或硫代嗎啉基環； 每一 Rm獨立地為鹵素、芳基、Rz、OH、CN、ORz、 -Ο 芳基、-Ο雜芳基、-OC(0)Rz、-0C(0)NRzlRz2、SH、 SRZ、-S芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、-S(O)雜 芳基、-s(o)2oh、-s(o)2rz、-s(o)2 芳基、-s(o)2 雜芳 基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳基、 -NHCO雜芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2Rz、 -NHS(0)2芳基、-NHS(0)2NH2、N02、CHO、-C(0)Rz、 -C(0)OH、-C(0)ORz、-C(0)NRzlRz2、-C(0)C(0)Rz、雜 環或雜芳基； Rn及R。各自獨立地選自Η、-((：丨-(：6)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（cvco 烷基-、雜環及雜芳基，其中11„或11。之任一-(Q-CO烷基 皆可視情況經一或多個選自-C(0)0H及OH之基團取代； 156314.doc -4 - 201202246 或1^及R。連同其所附接之氮一起形成吡洛啶基、六氫。比 咬基、派嗪基、氮雜環丁基、嗎淋基或硫代嗎琳基環； 每一 Rnl獨立地選自-(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷基-、雜 ' 環及雜芳基； - 每一 Rn2獨立地選自-(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-c6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6)烷基-、雜 環及雜芳基，其中Rn2之任一 -(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯 Ο 基、-(c2-c6)炔基、-(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CVC6) 烷基-、雜環或雜芳基皆可視情況經一或多個（例如1個、 2個、3個、4個或5個）鹵素取代； 每一 Rp獨立地選自鹵素、芳基、雜芳基、雜環、Rz、 OH、CN、-ORz、-Ο芳基、-0C(0)Rz、-OC(0)NRzlRz2、 側氧基、SH、SRZ、-S芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O) 芳基、-S(O)雜芳基、-S(0)20H、-S(0)2Rz、-s(o)2 芳基、 -S(0)2雜芳基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO O U 芳基、-NHCO 雜芳基、-NHC02Rz、-NHC0NRzlRz2、 -NHS(0)2Rz、-NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、N02、 - =NORz、-CHO、-C(0)Rz、-C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(0)NRz1Rz2 及-C(0)C(0)Rz，其中Rp之任一芳基皆可視情況經一或多 個Ry基團取代； Rq.-CCVC^)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、 -(C3-C6)環烷基、芳基、芳基烷基-、雜環及雜芳 基； 156314.doc 201202246 匕及Rs各自獨立地選自Η、-(CKC6)烷基、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)快基、-(C3-C6)環烧基、芳基、芳基（Ci-C6) 烷基-、雜環及雜芳基；或Rr及Rs連同其所附接之氮一起 形成吡洛啶基、六氫°比咬基、派嗪基、氮雜環丁基、嗎 啉基或硫代嗎啉基環； Rt係 Η、-(CVC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、 -(C3-C6)環烷基、芳基、芳基（CrQ)烷基-、雜環及雜芳 基； 每一 Rw獨立地為（CVC6)烷基、-CKCVCd烷基、 -C(0)NRjRk、鹵素、CF3、CN或NHC(0)Rh ; 每一 Ry獨立地為_素、Rz、OH、CN、〇Rz、-〇芳 基、-Ο 雜芳基、_〇C(0)Rz、-〇C(0)NRzlRz2、SH、 SRZ、-S芳基、-S雜芳基、-S(0)Rz、-S(O)芳基、-S(O)雜 芳基、_s(o)2oh、-s(o)2orz、_s(o)2Rz、_〇s(o)2Rz、 -s(o)2o 芳基、-s(o)2芳基、-0S(0)2 芳基、-S(0)2雜芳 基、-os(o)2 雜芳基、-s(o)2nrz1rz2、-S(〇)NRzlRz2、 -NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳基、-NHCO 雜芳基、 -NHC02Rz、-NHCONRzlRz2、-nhs(o)2rz、_NHS(0)2 芳 基、_NHS(0)2NH2、N〇2、=NOH、=NORz、_C(NH2)(=NCN)、 CHO、-C(0)Rz、-C(0)0H、-C(0)0 芳基、_C(0)0Rz、 -c(o)nrz1rz2、-c(o)芳基、-OC(O)芳基、-C(0)雜芳 基、-OC(O)雜芳基、-C(0)C(0)Rz、=CRz7Rz8、芳基、雜 環或雜芳基，其中Ry之任一芳基或雜芳基皆視情況經一 或多個以下基團取代：鹵素、Rz、（c2_c6)炔基、_〇Rz ' 156314.doc -6 - 201202246 CN、NRzlRz2、-N〇2、-CHO、-〇 芳基、_c(〇)〇rz、 -C(0)0H、_NHCORz、-NHS(〇)2Rz、-NHS(0)2 芳基、 -NHS(0)2 雜芳基、-C(0)NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、 -NHC(0)ORz、-NHCO芳基、-NHCO雜芳基、-NHC(0)0Rz、 -(c2-c6)炔基、_s(〇)2NRzlRz2、_S(0)2Rz、_s(〇)2芳基、 -S(0)2雜芳基、-S(0)2(C3-C6)環烷基、-S(0)Rz、-s(0)芳 基、-S(o)雜芳基、_s(0)(c3_C6)環烷基、_SRz、_s(Ci_ C6)烷基芳基、雜芳基或雜環，其中芳基或雜芳基視情況 經鹵素、CF3、CN或（CVC3)烷基取代且其中心之任一雜 環皆視情況經一或多個側氧基、Rz、_S(〇)2Rz、芳 基、-S(0)2雜芳基、-C(0)Rz、-c(0)芳基、_c(0)雜芳基 或雜芳基取代，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個齒 素或（Ci-Cs)烷基取代； 每一1獨立地為_(Cl_C6)烷基或環烷基，其中 烷基可視情況經一或多個Rz4基團取代且其中環烷基可視 情況經一或多個選自KM、_(Ci_C6)烷基、·((ν〇：6)烷基 CN及-(CVC6)烷基OH之基團取代； RZI及Rz2各自獨立地選自H、-((VC6)烷基、_(C2_C6)烯 基、-(CVC6)炔基、-(cvc：6)環烷基、芳基、雜環及雜芳 基，其中RZ1或Re之任一烷基、_(C2_C6)烯基或_(C2_C6) 炔基皆可視情況經一或多個Rd基團取代，且其中r 1戋 RZ2之芳基或雜芳基可視情況經一或多個_(Ci_C6)烷基或 Rzs基團取代，且其中Rzl或Rz2之任一雜環或環烷基皆可 視情況經一或多個_(Cl_C6)烷基、側氧基或Rz3基團取 156314.doc 201202246 代；或Rzl及rz2連同其所附接之氮—起形纽情況經— 或多個-(CVG)烷基、側氧基或Rz3基團取代之環狀胺 基； 每一 Rz3獨立地選自鹵素、CN、CF3、NRz5Rz6、on、 -ckca)烧基、_c(0)NRz5Rz6、_c⑼燒基芳 基、雜環及雜芳基，其中Rz3之任一雜環皆可經一或多 個-(cvco烷基取代；且 每一 RZ4獨立地選自鹵素、CN、OH、-NRz5Rz6、-SCN、 -〇(Ci-C6)烷基、-S雜芳基、_s(〇)芳基、_s(〇)2芳基、_〇 芳基、-C(0)NRz5Rz6、（c3-c6)環烧基、-CH2NHCO 芳 基、-CH2〇CH2芳基、聯苯基、芳基、雜環及雜芳基，其 中RZ4之任一芳基、雜芳基或雜環皆可視情況經一或多個 鹵素、CN、-(CVC6)烷基、-NH2、-NH雜芳基、 _NHS(〇)2(Cl_c6)烧基或 _〇(Ci_c6)烧基取代； Rz5及Rz6各自獨立地選自Η或-(CVC6)烷基，其’中烷基 視情況經νη2取代；且 Rz7及Rz8連同其所附接之原子一起形成-(c3-c6)環烷 基； 或其鹽。 2·如請求項1之化合物，其中X係CRa。 3. 如請求項1或2之化合物，其中1係Η、N02、C02H、 C〇2Rni ' -C(0)NRnR〇 ' -C(0)NHNRnR〇 ' -C(0)NHNHC02Rni ' -NHS(〇)2Rni、_NHC〇Rn24_NRnR。。 4. 如請求項i或2之化合物，其中1係H、N〇2、C02H、 156314.doc 201202246 C02CH2CH3、-C(0)NH2、-C(0)NHNH2、-C(0)NHNHC02tBu、 -NHS(0)2CH3 ' -nhcocf3、-nh2或-nhch2co2h。 5. 如請求項1或2之化合物，其中Ra係H、N〇2或-NRnR。。 6. 如請求項1或2之化合物，其中Ra係Η或-NH2。 7. 如請求項1之化合物，其中X係N。 • 8.如請求項1或2之化合物，其中Y係CRb。 9.如請求項1或2之化合物，其中Rb係Η、N〇2、C02H、 -NHS(0)2Rnl、-NHCORn2或-NRnR〇 0 Ο 10.如請求項1或2之化合物，其中Rb係Η、Ν〇2、co2h、 -nhs(o)2ch3、-NHCOCF3、_nh2或-NHCH2C02H。 11. 如請求項1或2之化合物，其中Rb係Η、NH2、N〇2或 OH。 12. 如請求項1或2之化合物，其中Rb係H4N〇2。 13. 如請求項1之化合物，其中Y係N。 14. 如請求項1、2、7及13中任一項之化合物，其中2係 CRc。 ^ 15.如請求項1、2、7及13中任一項之化合物’其中心係H。 16. 如請求項1之化合物，其中Ζ係Ν。 17. 如請求項1、2、7、13及16中任〆項之化合物，其中V係 CRd。 18. 如請求項1、2、7、13及16中任一項之化合物，其中Rd 係Η、雜芳基或-C(0)NRrRs。 19. 如請求項1、2、7、13及16中任一項之化合物，其中Rd 係 Η、CN或-C(0)NRrRs。 156314.doc 201202246 20·如請求項1、2、7、13及16中任一項之化合物，其中Rr及 Rs係 Η。 21·如請求項1、2、7、13及16中任一項之化合物’其中Rd 係經-NH2或-CH2OH取代之雜芳基。 22.如請求項1、2、7、13及16中任一項之化合物，其中Rd 係： 〇_yNH2 〇_ 0-N A , Ά 或 Ί〇Η 。 23. 如請求項1之化合物，其中V係Ν。 24. 如請求項1之化合物，其中X及Υ係Ν。 25. 如請求項1之化合物，其中X及Ζ係Ν。 26. 如請求項1之化合物，其中X及V係Ν。 27. 如請求項1之化合物，其中Υ及Ζ係Ν。 28. 如請求項1之化合物，其中Υ及V係Ν。 29·如請求項1之化合物，其中Ζ及V係Ν。 30. 如請求項1之化合物，其中Υ及Ζ係CH。 31. 如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中 R1係 Η、-NRfRg、-NRhC(0)0Re 或-NRhS(0)2Re。 32. 如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合物， 其中 R1 係 Η、-NH2、-NHC(0)OCH3、-NHCH2C(0)OH、 -nhch2ch2c(o)oh、-nhch(co2h)ch2oh、-nhch(co2h)2 或-nhs(o)2ch3。 33. 如請求項1、2 ' 7、13、16及23至30中任一項之化合 156314.doc •10· 201202246 物’其中 R1係 Η、-C(0)NRfRg、-NRfRg或-NRhC(0)0Re。 34. 如請求項1、2、7、13、16及23至30争任一項之化合 物’其中R1係 Η、-NH2 或-NHC(0)0CH3。 35. 如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中W係雜環，其中雜環可視情況經一或多個選自 Rw及側氧基之基團取代。

   36·如清求項1、2、7、13 16及23至30中任一項之化合 物，其中W係六氫吼啶基、4_甲基六氫〇比啶基、3_甲基 八氫吡啶基、3-氟六氫吡啶基、4_氟六氫吡啶基、咣 基、苯并氧雜環T基、二氫苯#料基或三氫苯并喔嗅 基，其中六氫吡啶基、4_甲基六氫吡啶基、3-甲基六氫 、啶基3-氟六氫°比啶基、4-氟六氫n比啶基、咣基、苯 并氣雜環丁基、二氫笨并°塞嗪基或二氫苯并°惡嗪基可視 情況經—或多個選自、及側氧基之基團取代。 37. 如請求項1、2、7 物’其中W係芳基， 取代。 13、16及23至30中任一項之化合 其中芳基視情況經一或多個Rw基團 38.如請求項1、2、7、13、16及23至3()中任一項之化合 物其中W係苯基或苯并環丁基，其中苯基或苯并環丁 基視情況經一或多個〜基團取代。 、 3 9.如請求項1 2、7、13、16及23至30中任一項之介厶 物’其中W係雜#甘朴 5 基團取代。 兄夕個Rw 40.如請求項1、Q 、13、16及23至30中任一項之化合 156314.doc 201202246 物，其中w係吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、 苯并吱喃基、°塞α坐基、11惡°坐基、°比°坐基、σ米唾基、°引n朵 基或11惡二。坐基，其中°比π各基、°塞吩基、苯并°塞吩基、吱 喃基、苯并咬喃基、。塞。坐基、°惡°坐基、°比。坐基、味唾 基、吲哚基或噁二唑基視情況經一或多個Rw基團取代。 41. 如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中W係吡唑基，其中吡唑基視情況經一或多個Rw 基團取代。 42. 如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中W-R2係：

   R2 R2

   /

   156314.doc -12- 201202246 43.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中W-R2係： R2

   -Ν R2 & R2 R2 R2 Ό R2 Ν. Ν

   Ν R2

   R2 R2 ,ΙΓ< S或 «/V\A/

   Ο Ο 44.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中W-R2係： R2 Ν-Ν

   45.如请求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2不存在。 46·如哨求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係雜芳基、雜環、_(Ci_C6)烷基、 S(〇)2NRz1rz2、_c(〇)Rz、{⑼肌&或匸⑼雜芳 基，其中R2之任一烧基或雜芳基皆可視情況經一或多個 Ry基團取代且其中R2之任_雜環皆可視情況經—或多個 選自側氧基、=CHC>^Ry之基團取代。 47.如請求項1、2、7、n ^ '13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2 係 L8)烷基、_〇Rz、_〇雜環、或_〇雜芳 基’其中R2之任_ _ι> . 庇基或雜芳基皆可視情況經一或多個 Ry基團取代且其中r2^权 之任—雜環皆可視情況經一或多個 156314.doc -13 - 201202246 選自側氧基、=:(：11(：1^及Ry之基團取代。 48. 49. 50. 51. 52. 如請求項1、2、7、13、16及23至3〇中任一項之化合 物2，其中R2係雜環、（Ci_c8)烧基或（CVC8)環垸基，其中 '之任-烧基皆可視情況經—或多個~基團取代且其中 R之核燒基可視情況經—或多個選自側氧基、⑶及 Ry之基團取代。 如请求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物其中R係氧雜環丁基、四氯咬喃基、氧雜環丙基、 四氫吡喃基 '氮雜環丁基、氮丙啶基、六氫吡啶基、吡 :啶：、環2丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙基或丙 基，其中R2之任—乙基或丙基皆可視情況經一或多個Ry 基團取代且其中R2之氧雜環丁基、四氫。夫喃基、氧雜環 丙基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、氮丙啶基、六氫吡啶 基°比咯啶基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基皆可 視情況經一或多個選自側氧基、=chcn及&之基團取 代。 如凊求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係-(CrCj烷基，其中烷基可視情況經一或 多個Ry基團取代。 如凊求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2經一或多個Ry基團取代。 如凊求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中R2係： 156314.doc -14 - 201202246

   Ry2x^CN Rya^^CN 或 r fV^Y^CN I I nA/w 其中每一Ry2獨立地為H或Ry。 - 53.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係：

   〇

   54.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中每一 Ry獨立地為Rz、OH、CN、ORz、-Ο雜芳 基、-0C(0)Rz、-s(o)2rz、-0S(0)2Rz、-s(o)2 芳基、 -0S(0)2 芳基、-S(0)2雜芳基、-0S(0)2雜芳基、-C(0)Rz、 156314.doc -15- 201202246 -c(o)芳基、-OC(O)芳基、-c(o)雜芳基、-oc(o)雜芳 基、芳基、雜環或雜芳基，其中Ry之任一芳基或雜芳基 視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、Rz、-0Rz、 CN、NRzlRz2、-N02、-CHO、-Ο芳基、-C(0)0Rz、-C(0)0H、 芳基、-NHCORz、-NHS(0)2Rz、-C(0)NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、 -NHCO雜芳基、-NHC(0)〇Rz、-(C2-C6)炔基、_S 芳基或 雜芳基’其中雜芳基視情況經（CrCJ烷基取代且其中Ry 之任一雜環皆視情況經一或多個RZ、_S(0)2Rz、-s(0)2芳 基、-S(0)2雜芳基、-C(0)Rz、-c(0)芳基、-C(O)雜芳基 或雜芳基取代’其中芳基或雜芳基視情況經一或多個鹵 素或烷基取代。 55_如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中每一 Ry獨立地為Rz、CN、ORz、-0雜芳基、 -0C(0)Rz、-S(0)2Rz、-0S(0)2Rz、-S(0)2芳基、-os(o)2 芳基、-S(0)2雜芳基、-0S(0)2雜芳基、-C(0)Rz、-C(O) 芳基、-oc(o)芳基、-C(o)雜芳基、-oc(o)雜芳基或雜 芳基’其中Ry之任一芳基或雜芳基皆視情況經一或多個 鹵素或（C^-CO烷基取代。 56·如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中每一 Ry獨立地為OH、CN、-C02Rz、芳基或雜 芳基’其中Ry之任一芳基或雜芳基皆視情況經一或多個 以下基團取代：鹵素、（CVC3)烷基、CF3、-CKCi-Cd烷 基、CN、-OCH2CN、NRzlRz2、-N〇2、-CHO、-Ο 芳 基、-OCF3、-C(0)0Rz、-C(0)〇H、芳基、-NHCORz、 156314.doc •16· 201202246 -NHS(〇)2rz、-c(0)NRzlRz2、_NHC0NRzlRz2、_NHc〇雜 芳基、-NHC(0)0Rz、-(C2-C6)炔基、-S芳基或雜芳基， 其中雜芳基視情況經（C^-CO烷基取代。 57.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中 Ry係 NRzlRz2 或 NHCORz。 - 5 8.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中 Rd^、-NH2、-NHC^OXCVC^)烷基或 _NHc〇(c3_ C6)環烷基。 ❹ 59.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中Ry係Rz、CN或ORz。 ό〇·如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中R2係_(Cl_C8)烷基，其中烷基可視情況經一或 多個選自Rz、CN或ORz之基團取代。 61. 如清求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中R2係-(CVC8)烷基’其中烷基可視情況經一或 多個選自環戊基、CN及乙氧基之基團取代。 〇 62. 如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物’其中R2係：

   156314.doc •17- 201202246

   63·如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係：

   其中母一 Ryl獨立地為H、Rz、_S(〇)2Rz、_s(〇)2芳基、 -s(o)2雜芳基、-c(o)Rz、_c(〇)芳基、_c(〇)雜芳基或雜 芳基，其中Ryl之任一芳基或雜芳基皆視情況經一或多個 鹵素或（CVC3)烧基取代。 64.如請求項1、2、7、13、16及23至3〇中任一項之化合 物，其中R2係： RyiN~| Ry1N—| RylNCX 其中每一Ry^立地為h*_s(〇)2(Ci_C6)烷基 156314.doc •18· 201202246 65·如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係：

   或

   66·如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係：

   156314.doc -19- 201202246

   67·如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中R2係：

   156314.doc -20· 201202246

   68.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中W-R2係：

   156314.doc -21- 201202246

   156314.doc -22- 201202246

   Ο 69.如請求項1、2、7、13、16及23至30中任一項之化合 物，其中W-R2係：

   70. —種式I化合物，其係： 156314.doc •23- 201202246 3- 環戊基-3-(4-0比咯并[l，2-f][l,2,4]三嗪-4-基）-1Η-。比 唑-1-基）丙腈； 4- (1-(1-乙氧基乙基）-1Η-吡唑-4-基）吡咯并[1，2-f][l，2,4]三嗪； 4-(1Η-吡唑-4-基）吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪； 4-(1Η-吡唑-4-基）吡咯并[l，2-b]嗒嗪-3-甲醯胺； 4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-。比唑-4-基）。比咯并[l，2-b]嗒 嗪-3-甲腈； 4-(1-(1-乙氧基乙基比唑-4-基）。比咯并[l，2-b]嗒 嗪-3-甲醯胺； 4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基）-1Η-°比唑-4-基）。比咯并 [l，2-b]嗒嗪-3-甲醯胺； 4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-°比唑-4-基）-6-硝基。比咯并 [l，2-b]嗒嗪-3-甲醯胺； 4-(1Η-吡唑-4-基）吡咯并[1,2-b]嗒嗪-3-甲腈； 4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基）-1Η- η比唑-4-基）吼咯并 [l，2-b]嗒嗪-3-曱腈； (4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-。比唑-4-基）°比咯并[2,1-f][l,2,4]三嗪-2-基）胺基曱酸曱酯； 4-(1-(1-乙氧基乙基）-1Η-吼唑-4-基）°比咯并[2，1-f][l,2,4]三嗪-2-胺；或 4-(1仏吡唑-4-基）吡咯并[2，1-门[1，2,4]三嗪-2_胺 或其鹽。 71. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至70中任一項所述 156314.doc -24- 201202246 醫藥上可接受之稀 之式1化合物或其醫藥可接受之鹽與 釋劑或载劑之組合。 72^請求項^小心^㈣中任一項之釤化合 物或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。 73·如請求項^小心職以^中任一項之㈣合 物或其醫藥上可接受之鹽’其用於與病理性jak活化相 關之疾病或病況之預防性或治療性治療中。

   74.如凊求項73之化合物，其中該與病理性胤活化相關之 疾病或病況係癌症。 75. 如請求項73之化合物’其中該與病理性jak活化相關之 疾病或病況係血液惡性腫瘤或其他惡性腫瘤。 76. 一種如請求項丨至7〇中任一項之式j化合物或其醫藥上可 又之孤之用途’其用於製造用於治療哺乳動物與病理 性JAK活化相關之疾病或病況之藥劑。 77. 如請求項76之用途，其中該與病理性μκ活化相關之疾 病或病況係癌症。 78. 如咕求項76之用途，其中該與病理性以κ活化相關之疾 病或病況係企液惡性腫瘤或其他惡性腫瘤。 79. 如請求項卜2、7、13、16及23至财任一項之^化合 物或其醫藥上可接受之鹽’其用於免疫反應之預防性或 治療性抑制中。 80. —種如請求項1至70_任一項之式〗化合物或其醫藥上可 接嗳之鹽之用途，其用於製造用於抑制哺乳動物免疫反 應之藥劑。 156314.doc -25- 201202246 . 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   156314.doc