JP2013523657A - キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン - Google Patents

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Abstract

下記式を有し、式中、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ１Ａ、およびＲ２が、本明細書に定義された通りである化合物またはそれらの塩、ならびにその製造方法および使用方法が開示される。

Description

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するインダゾリル‐ピリミジニルジアミンならびにその製造方法および使用方法に関する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置換インダゾールに関する。
受容体共役タンパク質‐２（ＲＩＰ２）キナーゼは、ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも称される、自然免疫シグナリングに関与するＴＫＬファミリーセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインとＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）から構成される（(1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300、 (1998) Current Biology 8, 885-889、および(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975）。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２のような他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する（(2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 and (2001) EMBO reports 2, 736-742）。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、自然免疫監視機構において鍵となる役割を担う細胞質受容体である。それらは、グラム陽性およびグラム陰性細菌性病原体の両方を認識し、特定のペプチドグリカンモチーフであるジアミノピメリン酸（すなわち、ＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）によってそれぞれ活性化される（(2007) J Immunol 178, 2380-2386）。
活性化に続いて、ＲＩＰ２キナーゼは、ＮＯＤ１またはＮＯＤ２と結合し、主に分子足場として機能し、ＮＦ‐κＢおよび***促進因子活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）を寄せ集めると思われる（(2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20）。ＲＩＰ２キナーゼは、２０９番目のリジンにＫ６３結合型ポリユビキチン化を受け、ＴＡＫ１動員を促進する（(2008) EMBO Journal 27, 373-383）。この残基の変異は、ＮＯＤ１／２により媒介されるＮＦ‐ｋＢの活性化を阻むので、この翻訳後修飾はシグナリングに必須である。また、ＲＩＰ２キナーゼは、１７６番目のセリン、および恐らく他の残基に自己リン酸化を受ける（(2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229）。キナーゼ失活変異体（Ｋ４７Ａ）および非選択的低分子阻害剤を使用した研究は、ＲＩＰ２キナーゼ活性がＲＩＰ２キナーゼ発現およびシグナリングの安定性の調整に重要であることを示している（(2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188）。
ＲＩＰ２依存シグナリングの異常調節は、自己炎症性疾患に関連している。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とするブラウ症候群／若年性サルコイドーシス、小児肉芽腫性疾患を引き起こす（(2001) Nature Genetics 29, 19-20、(2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375、(2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433、 (2005) Blood 105, 1195-1197、(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747、(2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092、(2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344、(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803、および(2010) Rheumatology 49, 194-196）。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける変異は、クローン病に対する感受性に強く関連している（(2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857、(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212、(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9、 (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302、(2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058、(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30、(2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918）。ＮＯＤ１における変異は、ぜんそく（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941）および早期発症型および腸管外炎症性腸疾患（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250）に関係している。また、遺伝学および機能的研究は、サルコイドーシス（(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 および (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29）ならびにウェゲナー肉芽腫症（(2009) Diagnostic Pathology 4, 23）のようなさまざまな他の肉芽腫性障害におけるＲＩＰ２依存シグナリングの役割を示唆している。
ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力で選択的な小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存炎症促進性シグナリングを阻止し、それによってＲＩＰ２キナーゼ活性の増加および／または異常調節を特徴とする自己炎症性疾患における治療的な利点を提供することができる。
本発明は、新規のインダゾリル‐ピリミジニルジアミンを対象とする。具体的には、本発明は下記式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とする：
Figure 2013523657
 （式中、
Ｒ１ＡがＨ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、
ｎが１、２、または３であり、
各Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基および‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐およびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、ならびに
Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、
またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ２‐から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または２つの隣接するＲ１基が、該２つの基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ２‐から選択される、１もしくは２つヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎがＨもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
Ａが下記である：
Figure 2013523657
 （式中、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたは置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ハロＣ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミン‐および（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３つの基によって置換されていてもよく、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの２もしくは３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つが、ＮＯであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つがそれぞれ、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシもしくはフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、１〜３つの、独立して選択された（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基によって置換されていてもよい））、
但し、該化合物が：
Ｎ２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン、または
Ｎ２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン、であることはない。
また、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを下記式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼ阻害方法を対象とする。
Figure 2013523657
 （式中、
Ｒ１ＡがＨ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、
ｎが１、２、または３であり、
各Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基および‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐およびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、ならびに
Ｒｚが、Ｈもしくは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、
またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ２‐から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または２つの隣接するＲ１基が、該２つの基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ２‐から選択される、１もしくは２つヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎがＨもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
Ａが下記である：
Figure 2013523657
 （式中、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたは置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリール、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ハロＣ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミン‐および（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３つの基によって置換されていてもよく、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの２もしくは３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択されるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つが、ＮＯ（Ｎ酸化物）であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシもしくはフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、１〜３つの、独立して選択された（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基によって置換されていてもよい））、
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
本発明の化合物（すなわち式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物ならびにその塩）は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤であり、ＲＩＰ２により媒介される疾患および障害、特にブドウ膜炎、皮膚炎、関節炎、クローン病、ぜんそく、早期発症型および腸管外炎症性腸疾患、ならびに成人サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年性サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症のような肉芽腫性障害の治療に有用であることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物をさらに対象とする。
さらに、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を使用して、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法およびＲＩＰ２キナーゼに関連する病態の治療を対象とする。
発明の具体的説明
一般的な下記式（ＩＩ）で表わされる本発明の化合物が、
Figure 2013523657
 次のように互変異性体（Ｒ３がＨである）または位置異性体（式（ＩＩ）Ａおよび下記式（ＩＩ)ＢのＲ３がアルキルもしくはヘタリールである）として存在しうることを当業者なら理解するであろう：
Figure 2013523657
 式中、Ａ基は、それぞれ下記式Ａａおよび下記Ａｂで表わされる：
Figure 2013523657
加えて、本発明の化合物が数個の他の互変異性形で存在しうることを当業者なら理解するであろう。本明細書において記載される化合物の互変異性形のすべてが本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の命名された化合物への言及は、命名された化合物のすべての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することを意図することを理解すべきである。
本明細書にわたって与えられる式Ｉのさまざまな基および置換基に関する代替的な定義は、１つ以上の化合物種の基と同様に、特に本明細書において開示される各化合物種を個々に記載することを意図する。本発明の範囲は、これら基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。当業者には明らかなように、本発明の化合物は、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。
本発明の化合物の１つの実施形態では、Ｒ１ＡがＨである。別の実施形態では、Ｒ１Ａがフルオロである。さらなる実施形態では、Ｒ１Ａがメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１Ａがメトキシまたはエトキシである。
さらなる実施形態では、各Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐およびオキソから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、ならびに
Ｒｚが、Ｈもしくは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、もしくは２つの隣接するＲ１基が、該２つのＲ１基に連結する炭素原子とともに、２つの‐Ｏ‐環部分を含有する６員非芳香族複素環、または１つの‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐もしくは‐ＳＯ２‐環部分を含有する５員芳香族または非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎが、Ｈもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）である。
一層さらなる実施形態では、各Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、ならびに
Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、もしくは２つの隣接するＲ１基が、該２つのＲ１基に連結する炭素原子とともに、２つの‐Ｏ‐環部分を含有する６員非芳香族複素環、または１つの‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐もしくは‐ＳＯ２‐環部分を含有する５員芳香族または非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎが、Ｈもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい６員非芳香族複素環から独立して選択され、前記複素環が、独立して、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルによって１度または２度置換されていてもよく、
ＲｙおよびＲｚがそれぞれ、Ｈおよび（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）から独立して選択され、またはＲｙがＨ、（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）、もしくは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）‐およびＲｚがＨもしくは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）であり、またはＲｙおよびＲｚがともに、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐である。
本発明のさらに別の実施形態では、各Ｒ１が、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＦ３、‐ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、‐ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２ＮＨＯＣＨ３、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、‐ＳＯ２‐ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ２‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ２‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、‐ピロリジン‐１‐イル、３，３‐ジフルオロ‐ピロリジン‐１‐イル、１，１‐ジオキシド‐イソチアゾリジン‐２‐イル、モルホリン‐４‐イル、および４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１が、‐ＳＯ２ＮＨ２、およびＲ１Ａが、隣接するＲ１基とともに、‐ＯＣＨ２ＣＨ２‐部分を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ１Ａが、隣接するＲ１基とともに、‐ＣＨ＝ＣＨ２Ｓ‐もしくは‐ＣＨ＝ＣＨ２ＮＨ‐部分を形成するか、または２つの隣接するＲ１基が、‐ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２‐、‐ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ２ＮＨ‐もしくは‐ＣＨ＝ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）‐部分を形成する。
本発明のさらなる実施形態では、各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＳＯ２（ＣＨ３）、‐ＳＯ２ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、および４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択される。
１つの実施形態では、ｎが２または３であり、および各Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択される。
別の実施形態では、１つのＲ１が、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐であり、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）‐であり、
Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）であり、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、ｎが２または３である場合、他の各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、および‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される。
さらに別の実施形態では、ｎが１、２、または３であり、Ｒ１が‐ＳＯ２Ｒｘであり、Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキルであり、ならびに
ｎが２または３である場合、他の各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環から独立して選択され、該５または６員非芳香族複素環が、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮおよびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択された（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル置換基によって置換されていてもよい。
さらに別の実施形態では、ｎが１、２、または３であり、１つのＲ１が‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚであり、Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）‐であり、
ならびに、ｎが２または３である場合、他の各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、および（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシから独立して選択される。
さらに別の実施形態では、ｎが１、２、または３であり、１つのＲ１が、‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、ｎが２または３である場合、他の各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、および（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシから独立して選択される。
さらなる実施形態では、ｎが１または２であり、ならびに１つのＲ１が、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ｎが２である場合、もう１つのＲ１が、ハロゲンおよび（Ｃ１‐Ｃ２）アルキルから独立して選択される。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ２がＨまたはメチルである。別の具体的な実施形態では、Ｒ２がエチルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルである。
さらなる実施形態では、Ｒ３が、置換されていてもよいフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミノおよび（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノからそれぞれ独立して選択される１〜２つの基によって置換されていてもよく、
置換されていてもよい５員ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有し、ならびに、１、２または３つのさらなる窒素原子を含有してもよく、ならびに前記置換されていてもよい６員ヘテロアリールが、１、２、または３つの窒素原子を含有する。
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ３がＨまたはメチルである。本発明のより具体的な実施形態では、Ｒ３がＨである。
さらなる実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のそれぞれがＣＨである。
別の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つがＣＨである。
さらに別の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである。
さらなる実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の３つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りがＣＨである。
他の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮまたはＮＯであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つのそれぞれがＣＨである。具体的には、Ｚ１がＮまたはＮＯであり、ならびにＺ２、Ｚ３、およびＺ４がＣＨである。
さらなる実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮまたはＮＯであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の別の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである。具体的には、Ｚ１がＮまたはＮＯであり、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４のいずれか１つがＣＲ４であり、ならびにＺ２、Ｚ３、およびＺ４の他の２つがＣＨである。より具体的には、Ｚ１がＮまたはＮＯであり、Ｚ３がＣＲ４であり、ならびにＺ２およびＺ４がＣＨであるか、またはＺ１がＮであり、Ｚ２がＣＲ４であり、ならびにＺ３およびＺ４がＣＨである。
他の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮまたはＮＯであり、残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびに残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４がＣＨである。具体的には、Ｚ１がＮまたはＮＯであり、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか２つがＣＲ４であり、ならびにＺ２、Ｚ３、またはＺ４のもう１つがＣＨである。より具体的には、Ｚ１がＮまたはＮＯであり、Ｚ２およびＺ３がＣＲ４、ならびにＺ４がＣＨである。
さらなる実施形態では、各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシまたはフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、１または２つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル基によって置換されていてもよい。
他の実施形態では、各Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびフェニルＣ１‐Ｃ２アルコキシから独立して選択される。具体的な実施形態では、各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ｎ‐プロピルオキシ、３‐メチルフェノキシおよびベンジルオキシから独立して選択される。他の具体的な実施形態では、各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから独立して選択される。他の実施形態では、各Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、およびＣ１‐Ｃ３アルコキシから独立して選択され、具体的には、各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから独立して選択される。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４である具体的な実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つが、ＣＨであり、Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシまたはベンジルオキシである。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４である他の具体的な実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つが、ＣＨであり、Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはｎ‐プロポキシである。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４である実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の他の２つがＣＨであり、各Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシから独立して選択され、具体的には、各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから独立して選択される。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４である具体的な実施形態では、各Ｒ４が独立してハロゲンであり、具体的には、各Ｒ４がクロロおよびフルオロから独立して選択されるか、または、両Ｒ４ともフルオロである。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４である他の具体的な実施形態では、１つのＲ４がハロゲンであり、およびもう１つのＲ４がＣ１‐Ｃ４アルキルであり、具体的には、１つのＲ４がクロロまたはフルオロであり、およびもう１つのＲ４がメチルである。
本発明の具体的な実施形態では、Ａが、１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（ｎ‐プロピルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐６‐フルオロ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐７‐フルオロ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐６‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチルオキシ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１，６‐ジメチル‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、または１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルである。
本発明の他の具体的な実施形態では、Ａが、６‐ベンジルオキシ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、または４‐［（３‐メチルフェニル）オキシ］‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルである。
本発明の別の具体的な実施形態では、Ａが、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）、５‐フルオロ‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、または５‐フルオロ‐６‐メチル‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルである。
他の具体的な実施形態では、Ａが、１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、または６‐ベンジルオキシ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルである。
本発明は、新規のピラゾリル‐ピリミジニルジアミンを対象とする。具体的には、本発明は式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とする：
Figure 2013523657
 式中：
ｎが１、２または３であり、
Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚまたはヘテロシクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子を含有する、ならびにＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、５〜６員環非芳香環であり、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノＣ１‐Ｃ４アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノＣ１‐Ｃ４アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノＣ１‐Ｃ４アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
Ｒｘが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）、もしくは（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）であり、または、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）、もしくは（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）であり、ならびに
Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、または
ＲｙおよびＲｚが、それらに結合する窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、４〜７員環非芳香複素環を形成し、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈもしくは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
Ａが：
Figure 2013523657
であり、
式中：
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたは置換されていてもよくフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリール、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ハロＣ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミン‐および（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３つの基によって置換されていてもよく、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの２もしくは３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびフェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシから独立して選択され、
ただし、該化合物が：
Ｎ２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン、または
Ｎ２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン、であることはない。
さらに、本発明は、Ｒ１ＡがＨである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、式中：
各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく置換されていてもよい６員非芳香族複素環から独立して選択され、前記複素環が、独立して、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルによって１度または２度置換されていてもよい、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）、もしくは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）であり、およびＲｚが、Ｈもしくは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）であり、またはＲｙおよびＲｚが、一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒ２がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がＨまたはメチルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４であり、およびＲ４が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはベンジルオキシであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、および各Ｒ４が、独立してクロロもしくはフルオロである。
さらに、本発明は、Ｒ１ＡがＨである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩、または、式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、式中、
ｎが１、２または３であり、
Ｒ１がメトキシまたは‐ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ２がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がＨまたはメチルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のそれぞれがＣＨであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つがＣＨであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つのそれぞれがＣＨであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の別の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨであり、
各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから独立して選択される。
さらに、本発明は式（Ｉ）または式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物を対象とし、式中：
Ｒ１ＡがＨであり、
ｎが１、２または３であり、
１つのＲ１が、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐であり、
Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）‐であり、
Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）であり、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、ｎが２または３である場合、他の各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、および‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択され、
Ｒ２がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がＨまたはメチルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つがＣＨであり、ならびにＲ４が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはｎ‐プロポキシであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨであり、
各Ｒ４が、クロロおよびフルオロから独立して選択されるか、または１つのＲ４がクロロもしくはフルオロであり、およびもう１つのＲ４がＣ１‐Ｃ４アルキルであり、具体的には、１つのＲ４がクロロまたはフルオロであり、およびもう１つのＲ４がメチルである。
さらに、本発明は式（Ｉ）または式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、式中：
Ｒ１ＡがＨ、フルオロ、メチル、メトキシまたはエトキシであり、
ｎが１、２または３であり、
各Ｒ１が、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＦ３、‐ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、‐ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２ＮＨＯＣＨ３、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、‐ＳＯ２‐ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ２‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ２‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、‐ピロリジン‐１‐イル、３，３‐ジフルオロ‐ピロリジン‐１‐イル、１，１‐ジオキシド‐イソチアゾリジン‐２‐イル、モルホリン‐４‐イル、および４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択され、
またはＲ１が、‐ＳＯ２ＮＨ２、およびＲ１Ａが、隣接するＲ１基とともに、‐ＯＣＨ２ＣＨ２‐部分を形成し、または
Ｒ１Ａが、隣接するＲ１基とともに、‐ＣＨ＝ＣＨ２Ｓもしくは‐ＣＨ＝ＣＨ２ＮＨ部分を形成し、
またはＲ１ＡがＨであり、２つの隣接するＲ１基が、‐ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ２ＮＨもしくは‐ＣＨ＝ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）部分を形成し、
Ｒ２がＨまたはメチルであり、
Ａが、１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（ｎ‐プロピルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐６‐フルオロ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐７‐フルオロ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐６‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチルオキシ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１，６‐ジメチル‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、もしくは１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルであるか、または
Ａが、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）、５‐フルオロ‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、または５‐フルオロ‐６‐メチル‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルである。
別の実施形態では、Ｒ１ＡがＨである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物、または式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、式中、ｎが１、２または３であり、各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＳＯ２（ＣＨ３）、‐ＳＯ２ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、および ４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択され、Ｒ２がＨまたはメチルであり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ａが、１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、６‐ベンジルオキシ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルである、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、飽和、直鎖または分枝炭化水素部分を表わす。例示的なアルキルとしては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチルおよびペンチルが挙げられる。「Ｃ１‐Ｃ４」という用語は、１〜４つの炭素原子を含有するアルキルをさす。
「アルキル」という用語を、「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」のような他の置換基と組み合わせて使用する場合、「アルキル」という用語は、二価の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含することを意図する。例えば、「アリールアルキル」は、ラジカルアルキルアリールを意味することを意図し、そのアルキル部分は、二価の直鎖または分枝炭素ラジカルおよびそのアリール部分は、本明細書において定義される通りであり、ベンジル基（‐ＣＨ２‐フェニル）にある結合配置によって表わされる。
本明細書において使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つ最大３つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素部分をさす。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つ最大３つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素部分をさす。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族、飽和、環式炭化水素環をさす。「（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８つの環炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環をさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基をさす。「（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合した少なくとも１つ最大４つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、およびｔ‐ブトキシが挙げられる。
「アルキルチオ」は、硫黄連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基をさす。「（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ」という用語は、硫黄連結原子を介して結合した少なくとも１つ最大４つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ」基としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ‐プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ‐ブチルチオ、ｓ‐ブチルチオ、およびｔ‐ブチルチオが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルキルチオ」は、それぞれ、酸素または硫黄連結原子を介して結合した飽和環状炭素環原子を含有する基をさす。「シクロアルキルオキシ」部分の例としては、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「アリール」は、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、６〜１０つの炭素環原子を含有する芳香族、一価の単環式または二環式炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表わし、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる１つ以上のシクロアルキル環に融合されうる。
一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
複素環基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基でありうる。
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和であり、３〜１０つの環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、非芳香族、一価の単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分表わす。ヘテロシクロアルキルの実例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．２．１］オクチル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．３．１］ノニル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［４．３．０］ノニル、オキサビシロ（ｏｘａｂｉｃｙｌｏ）［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９‐トリアザシクロドデシルが挙げられる。
一般に、本発明の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（もしくはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニルまたはピラゾリニル、ピペリジル（もしくはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキサニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチアニル、および１，３‐ジチアニルのような５員環および／または６員環ヘテロシクロアルキル基である。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０つの環原子を含有し、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、芳香族、一価の単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表わす。また、この用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０つの環原子を含有し、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、ヘテロシクロアルキル環部分に融合したアリール環部分を含有する二環式複素環アリール化合物を包含する。ヘテロアリールの実例としては、限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラｚｉｎイル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルが挙げられる。
一般に、本発明の化合物にあるヘテロアリール基は、５員環および／または６員環単環式ヘテロアリール基である。選択される５員環ヘテロアリール基は、１つの窒素、酸素または硫黄環へテロ原子を含有し、１、２または３つのさらなる窒素環原子を含有してもよい。選択される６員環ヘテロアリール基は、１、２、３または４窒素環へテロ原子を含有する。選択される５員環または６員環ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
複素環、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素へテロ原子が酸化されていてもよく（例えばピリジン‐Ｎ‐オキシドのようなＮ‐オキシドを含有する複素環基）、または環硫黄へテロ原子が酸化されていてもよく（例えばテトラヒドロチエニル‐１‐オキシド（テトラメチレンスルホキシド）もしくはテトラヒドロチエニル‐１，１‐ジオキシド（テトラメチレンスルホン）のようなスルホンもしくはスルホキシド部分を含有する複素環基）、安定した複素環基を包含することを意図することを理解すべきである。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表わし、例えば炭素原子に直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）が形成される。「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表わす。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、‐ＯＨラジカルを意味することを意図する。
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、あらゆる形態における、すなわち、あらゆる塩または塩以外の形態（例えば遊離酸もしくは塩基の形態として、またはその薬学的に許容可能な塩として）、ならびにそのあらゆる物理的形態（例えば非固体形態（例えば液体または半固体形態）、ならびに固体形態（例えば非晶質または結晶形態、特定の多形相の形態、水和物（例えば一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物）、ならびにさまざまな形態の混合物における、（上記で定義された）式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）の化合物を意味する。
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換基または環（例えばシクロアルキル、複素環、およびヘテロアリール環）ならびに１つ以上の特定の置換基で置換された基または環を意味する。
本発明の具体的な化合物は：
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メトキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐（エチルオキシ）‐５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２‐（１，１‐ジオキシド‐１‐ベンゾチエン‐４‐イル）‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（（４‐（（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２‐［２，３‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐｛［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝エタノ‐ル、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐［４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐｛６‐［（フェニルメチル）オキシ］‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル‐Ｎ２‐［４‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐［６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐［（４‐｛［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（１‐ピロリジンイルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐［１‐メチル‐５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐Ｎ‐メチル‐３‐［（４‐｛［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐３‐［（４‐｛［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐Ｎ２‐［３‐（１‐ピロリジンイルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐｛３‐［１‐（ジメチルアミノ）‐２，２，２‐トリフルオロエチル］フェニル｝‐ Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］‐２‐メチルプロパンニトリル、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐（２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐｛［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝‐２‐メチル‐１‐プロパノ‐ル、
４‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐２，６‐ビス（メチルオキシ）フェノ‐ル、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐１Ｈ‐インド‐ル‐６‐イル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐１Ｈ‐インド‐ル‐４‐イル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［１‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐インド‐ル‐６‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［２‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［１‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐インド‐ル‐５‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐［７‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（４‐モルホリンイルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２‐［３‐（エチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐｛３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐（３，５‐ジメチルフェニル）‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐｛４‐メチル‐３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐（エチルオキシ）‐５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３‐（エチルスルホニル）‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐｛４‐（エチルオキシ）‐３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐エチル‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）‐５‐（４‐モルホリンイル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾ‐ル‐２‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐フルオロ‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐｛［５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐２‐メチルフェニル］スルホニル｝‐２‐メチル‐１‐プロパノ‐ル、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐｛４‐フルオロ‐３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐フルオロ‐４‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ‐［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ２‐［３‐（ジメチルアミノ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［２‐フルオロ‐４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）‐５‐（１‐ピロリジンイル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３‐（エチルオキシ）‐５‐（エチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐（メチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［２‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［２‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐４‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐｛３‐［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐１‐ベンゾチエン‐４‐イル‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［２，４‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
７‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾフラン‐５‐スルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［２‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐［６‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（４‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［２‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ’‐［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐２‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６‐フルオロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
２‐クロロ‐５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（３‐（メチルスルホニル）‐５‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
３‐（｛４‐［（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐モルホリノフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（１，１‐ジオキシド‐１‐ベンゾチエン‐６‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐メチル‐Ｎ４‐（５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐メチル‐Ｎ４‐（５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（７‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
５‐（（４‐（（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（（４‐（（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル）‐Ｎ４‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル）‐Ｎ４‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）スルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
３‐（｛４‐［（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３‐（（４‐（（５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐メトキシベンゼンスルホンアミド、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３‐（｛４‐［（７‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３‐（｛４‐［（６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド、
３‐（（４‐（（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐メトキシベンゼンスルホンアミド、
３‐（（４‐（（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２‐［４‐（エチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐メトキシ‐５‐（（４‐（メチル（７‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３‐メチル‐５‐［（４‐｛メチル［６‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
３‐（メチルオキシ）‐５‐［（４‐｛メチル［６‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
３‐メチル‐５‐（（４‐（メチル（７‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐３‐｛［４‐（１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルアミノ）‐２‐ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐｛４‐メチル‐３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐｛４‐メチル‐３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）‐５‐（４‐モルホリンイル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３，４‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐（１‐ピロリジンイル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３‐（３，３‐ジフルオロ‐１‐ピロリジンイル）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐（メチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐｛３‐［（１，１‐ジメチルエチル）スルホニル］‐５‐メチルフェニル｝‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３‐［（１，１‐ジメチルエチル）スルホニル］‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）‐５‐（１‐ピロリジンイル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐［３‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［４‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ２‐｛３‐［（１，１‐ジメチルエチル）スルホニル］‐５‐メチルフェニル｝‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１，６‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐フルオロ‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐メチル‐２，４‐ピリミジンジアミン、
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
２‐クロロ‐５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
２‐クロロ‐５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）（メチル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐２‐メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、
５‐フルオロ‐６‐メチル‐３‐（メチル（２‐（（３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン ７‐オキシド、または
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐（３‐メチル‐５‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）スルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン、
およびその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
代表的な本発明の化合物としては、実施例１〜２１０の化合物が挙げられる。
化合物名は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, トロント、オンタリオ、カナダ、M5C 1T4(http://www.acdlabs.com/)から入手可能なソフトウェア命名プログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖ６．０２を使用して作り出した。多くの本発明の化合物、および式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）の化合物の調製において使用される化合物が、互変異性形で存在しうることを当業者なら理解するであろう。本発明の化合物の命名に使用されるプログラムは、１度にそのような互変異性形の１つのみを命名することになる。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。例えば、実施例１３の化合物の互変異性体、Ｎ４‐（５‐メトキシ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル‐Ｎ２‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンは、実施例１３の示された構造、および命名プログラムによってその構造に与えられた名前：Ｎ４‐［５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル］‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミンによって包含されることが意図される。
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することがあり、したがって個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはその混合物として存在しうる。また、キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在しうる。本発明の化合物または本明細書において説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、その構造は個々の立体異性体のすべておよびその混合物のすべてを包含することが意図される。よって、１つ以上のキラル中心を含有する、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に強化された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されうる。
１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって光学分割されうる。例えば、そのような光学分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくは他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体特異的試薬を用いた選択反応、例えば酵素的酸化もしくは還元よって、または（３）キラル環境、例えば結合したキラルリガンドをもつシリカのようなキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス‐液体もしくは液体クロマトグラフィーによって実施されうる。所望の立体異性体が、上に記載の分割手順の１つによって別の化学物質に転換される場合、さらなる工程が所望の形の遊離に必要であることを当業者なら理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により１つの鏡像異性体をもう１つへ転換することによって合成されうる。開示された化合物またはその塩が、命名されるか、または構造によって示される場合、その溶媒和物（特に水和物）を含む化合物または塩は、結晶形、非晶質形またはその混合物で存在しうることを理解すべきである。また、化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）は、多形（すなわち異なる結晶形で生じる能力）を呈しうる。これら異なる結晶形は、典型的に、「多形体」として知られる。また、命名されるときまたは構造によって示されるとき、開示された化合物またはその溶媒和物（特に水和物）は、その多形体のすべてを含むことを理解すべきである。多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および記述的性質において異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬さ、変形性、安定性および溶解性のような異なる物理的性質を有しうる。典型的に、多形体は、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを呈し、それらは同定に使用されうる。異なる多形体は、化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって作られうることを当業者なら理解するであろう。
それらを医薬に使用する可能性のため、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載されたようなものが挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩をさす。
本発明の化合物が、塩基である（塩基性部分を含有する）とき、所望の塩の形は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などのような有機酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸もしくは酒石酸のようなα‐ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸のような芳香族酸、またはｐ‐トルエンスルホン酸、メタン硫酸酸、エタンスルホン酸などのようなスルホン酸を用いて遊離塩基を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。
好適な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ‐アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、ハイドロフマル酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素塩、ヒドロマレイン酸塩、ハイドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ‐メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルマート（ｐａｌｍａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
他の例示的な酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキシン‐１，６‐ジオエート、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｒａｔｅ）、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩のようなスルホン酸塩が挙げられる。
発明の塩基性化合物が、塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形は、無機塩基または有機塩基、好適には、化合物の遊離塩基の形より高いｐＫａを有する無機塩基または有機塩基を用いて塩を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有する）とき、所望の塩は、遊離酸のアミン（一級、二級、もしくは三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基を用いて遊離酸を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような一級、二級、および三級アミン、ならびに環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本発明のある種の化合物は、酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）の１以上の当量で塩を形成しうる。本発明は、可能性のある化学量論的塩および不定比性塩の形のすべてをその範囲に含む。
塩基性および酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基性塩の形でありうる。
また、本発明は、本発明の化合物の１つの薬学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩、例えばナトリウム塩への変換を提供する。
結晶形である本発明の化合物の溶媒和物またはその塩に関して、溶媒分子が結晶化の際に結晶格子に取り込まれる、薬学的に許容可能な溶媒和物が形成されうることを当業者なら理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルのような非水溶媒を含みうる。または、それらは水を結晶格子に取り込まれる溶媒として含みうる。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物およびさまざまな量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、そのような溶媒和物のすべてを含む。
また、主題発明は、１つ以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されたこと以外、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に詳述されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素が挙げられる。
上述した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素‐１４、すなわち１４Ｃ、同位元素は、その調製の容易さおよび検出可能性のため、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素は、特にＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に有用である。
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、医薬組成物での使用を意図されるので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも６０％純粋、より好適に少なくとも７５％純粋、および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量に対する重量ベースである）で提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形の調製に使用されうる。
一般的合成法
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、以下のスキームで説明する合成手順を使用すること、または有機化学分野当業者の知識を利用することによって得られうる。これらスキームで提供される合成は、必要に応じて好適に保護される適切な前駆体を用いて、さまざまな異なるＲ１基およびＲ２基を有する本発明の化合物の製造に適用され、本明細書において概説された反応との適合性を達成する。必要なら、それに続く脱保護により、一般的に明らかにされている性質の化合物を得る。スキームは、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物のみを用いて示されているが、それらは本発明の化合を製造するために使用されうる方法の例示である。
また、中間体（本発明化合物の調製に使用される化合物）は、塩としても存在しうる。よって、中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
スキーム１
４‐フルオロニトロアニリンの４‐メチルピペラジンでの芳香族求核置換、それに続くニトロ基の水素化処理により、ピペラジノアニリンを得た。
Figure 2013523657
必須の２‐アニリノピリミジンは、無溶媒条件を使用して、２‐（メチルチオ）‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンのチオエーテル部分の置換によって調製した。
Figure 2013523657
スキーム２
２‐アニリノピリミジノンの変換を、ＰＯＣｌ３および熱を使用して遂行した。
Figure 2013523657
スキーム３
市販されていないインダゾールは、アルコール溶媒中でヒドラジンのソースを用いて加熱することで、対応する２‐フルオロベンゾニトリルから調製することができる。
Figure 2013523657
スキーム４
Ｒ５メチル置換基の導入は、対応するインダゾールのメチル化によって遂行することができる。
Figure 2013523657
スキーム５
ジクロロピリミジンのアミノインダゾールでの置換は、温熱条件によって水または許容可能な溶媒中で加熱することを含むさまざまな方法を使用して遂行することができる。インダゾロクロロピリミジンのアニリンでの置換は、温熱条件またはマイクロウェーブ照射条件によってＮＭＰまたは許容可能な溶媒中で加熱することを含むさまざまな方法を使用して遂行することができる。
Figure 2013523657
スキーム６
４‐クロロピリミジンのアミノインダゾールでの置換は、温熱またはマイクロウェーブ照射によってＮＭＰまたは許容可能な溶媒中で加熱することを含むさまざまな方法を使用して遂行することができる。酸の添加が、未反応の物質に対して必要なことがある。また、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビナップ、およびＣｓＣＯ３の存在下においてジオキサン中で反応物質を加熱することによって利用することもできる。
Figure 2013523657
また、本発明は、キナーゼを式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とする。また、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を、治療を必要としている患者、特にヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害の治療の方法を対象にする。本明細書において使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の哺乳類を指す。
本発明の化合物は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、特に、ブドウ膜炎、インターロイキン‐１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ‐１としても知られている）関連熱症候群、皮膚炎、タイプ２糖尿病、急性肺傷害、関節炎（特に関節リウマチ）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、固形臓器移植における虚血再潅流傷害の予防、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎）、アレルギー疾患（ぜんそくなど）、自己免疫疾患（全身エリテマトーデスおよび多発性硬化症など）、移植反応（対宿主性移植片病など）ならびに成人サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年性サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患などの肉芽腫性障害の治療に特に有用でありうる。本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群／若年性サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスの治療に特に有用でありうる。
ＲＩＰ２により媒介される疾患病態の治療、またはさらに広い意味では、限定されないが、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植による拒絶反応の予防などの免疫介在性疾患の治療は、単剤療法として、または２剤もしくは多剤の併用療法において、特に難治例の治療に対して、他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて本発明の化合物を使用して達成され、それは、当該技術分野において公知であるような治療上有効な量で投与されうる。例えば、本発明の化合物をコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて投与し、ブラウ症候群／若年性サルコイドーシスを、または抗ＴＮＦ生物学的製剤もしくは他の抗炎症生物製剤と組み合わせてクローン病を、または低用量コルチコステロイドおよび／もしくはメトトレキサートと組み合わせてウェゲナー肉芽腫症もしくはサルコイドーシスもしくは間質性肺疾患を、または生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ抗体、抗ＩＬ‐６抗体など）と組み合わせて関節リウマチを、または抗ＩＬ６抗体および／もしくはメトトレキサートと組み合わせてＩＣＥ熱を治療しうる。
好適な抗炎症剤としては、例えば、コルチコステロイド、特に低用量コルチコステロイド（デルタゾン（登録商標）（プレドニゾン）など）、ならびに抗炎症生物製剤（アクテムラ（Ａｃｔｅｒｍａ）（登録商標）（抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ）およびリツキシマブ（登録商標）（抗ＣＤ２０ｍＡｂ）など）が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬としては、例えば、抗ＴＮＦ生物製剤（エンブレル（登録商標）（エタネルセプト））、ヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）およびシムポニー（登録商標）（ゴリムマブ）など）が挙げられる。
また、本発明は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、例えば本明細書において上で言及されているそれらの疾患および障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、例えば本明細書において上で言及されているそれらの疾患および障害の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
治療上「有効量」は、そのような治療を必要としている患者に投与したとき、本明細書において定義される通り、治療効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味することを意図している。よって、例えば式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量は、それを必要としているヒトに投与したとき、その活性によって媒介される疾患病態が軽減または予防されるようにＲＩＰ２キナーゼの活性を調節または阻害するのに十分である、発明薬剤の量である。このような量に対応することになる所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および特定の化合物の生物学的半減期）、疾患病態およびその重症度、治療を必要をとしている患者の個性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの要因に応じて変化することになるが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定されることができる。同様に、化合物の治療の継続期間ならびに投与の時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要をとしている哺乳類の個性（例えば体重）、特定の化合物およびその性質（例えば、薬剤の特性）、疾患または病態およびその重症度ならびに使用される特定の組成物および方法に従って変化することになるが、それにもかかわらず当業者によって決定されることができる。
「治療すること」または「治療」は、少なくとも患者における疾患病態の緩和を意味することを意図している。疾患病態の緩和のための治療方法としては、例えば、介在疾患の防止、遅延、予防、治療または治癒のための、従来受け入れられる任意の方法での本発明における化合物の使用が挙げられる。本発明の化合物を使用する治療に特に感受性がありうる具体的な疾患および病態が、本明細書において記載されている。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与両方を含む任意の好適な投与経路によって投与しうる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入による投与以外の投与の経路、典型的には、注射または注入をさす。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口を通してまたは鼻腔を通して吸入されるであろうとなかろうと患者の肺への投与をさす。局所投与としては、皮膚への適用が挙げられる。
本発明の化合物は、１回の投与、または複数の投与量が、所与の期間、種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されうる。例えば、投与量は、１日あたり１回、２回、３回、または４回投与されうる。投与量は、所望の治療効果が達成されるまでか、所望の治療効果が維持するため無期限に投与されうる。本発明の化合物に関する好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態学的特性に依存し、当業者によって決定されることができる。くわえて、そのような療法を施す継続期間を含む、本発明の化合物に関する好適な投与計画は、治療されている病態、治療されている病態の重症度、治療されている患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の特質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内の類似した要因に依存する。さらに、好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の反応を考慮して、または時間の経過とともに個々の患者に必要なものが変化するにつれて調整を必要としうることをそのような当業者なら理解するであろう。
治療における使用に関して、本発明の化合物は、必ずしもそうとは限らないが、通常は患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物も対象にする。
本発明の医薬組成物は、バルク形態にて調製および包装されうる。そこでは、発明の化合物の有効量を取り出し、次に患者に、粉末、シロップ剤、および注射用溶液と同様に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形にて調製および包装されうる。経口適用に関して、例えば、１つ以上の錠剤またはカプセル剤が投与されうる。医薬組成物の投与量は、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩）の少なくとも治療上有効量を含有する。単位剤形にて調製する場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかし、ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含有する。くわえて、本発明の医薬組成物は、１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含んでいてもよい。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、組成物に形または稠度を付与することに関与する材料、組成物または媒体をさす。各賦形剤は、患者に投与したとき本発明の化合物の有効性を実質的に減じることになる相互作用、および薬学的に許容可能ではない医薬組成物を生じることになる相互作用を回避するように、混合したとき、医薬組成物の他の成分と相溶性がなければならない。くわえて、各賦形剤は、当然、それに薬学的に許容可能にするのに十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または複数の賦形剤は、典型的に、所望の投与経路による患者への投与に適した剤形に製剤されることになる。従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サッシェ、およびカシェーなどの経口投与、（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与、（３）経皮貼付剤などの経皮投与、（４）坐薬などの直腸投与、（５）エアロゾルおよび溶液などの吸入、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与に適したものが挙げられる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択した特定の剤形に応じて異なる。くわえて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たしうる特定の機能のために選択されうる。例えば、ある薬学的に許容可能な賦形剤は、均一剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、いったん患者に投与すると、１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の別の部分へ本発明の化合物または複数の化合物を運搬または輸送することを促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されうる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、次のタイプの賦形剤：希釈剤、充填材、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、矯味矯臭剤、着色料、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、２つ以上の機能を果たし、および賦形剤がどのくらい製剤中に存在するか、およびどのような他の成分が製剤中に存在するかに依存する代替的機能を果たしうることを当事者なら理解するであろう。
当業者は、当該技術分野における知識および技術を有し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を本発明における使用に適切な量にて選択することができる。くわえて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用でありうる、当業者が利用可能な多くの資料がある。例としては、「レミントンの薬学」（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（Mack Publishing Company）、「医薬添加剤のハンドブック」（The Handbook of Pharmaceutical Additives）（Gower Publishing Limited）、および「医薬賦形剤のハンドブック」（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を使用して調製される。一般に当該技術分野において使用される幾つかの方法は、「レミントンの薬学」（Mack Publishing Company）に記載されている。
１つの態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物および希釈剤または充填材を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固形経口剤形を対象にする。好適な希釈剤および充填材としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、結合剤をさらに含みうる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固形剤形は、崩壊剤をさらに含みうる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、滑沢剤をさらに含みうる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
以下の例は、本発明を説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するのではなく、むしろ本発明の化合物、組成物および方法を調整および使用する指針を当業者に提示することを意図する。本発明の具体的な実施形態が記載される一方で、さまざまな変化および修正が、本発明の範囲および要旨から逸脱することなく行われることができることを当業者なら理解するであろう。
本明細書において記載される中間体および最終化合物についての名称は、命名ソフトウェアプログラムを使用して作成された。ある特定の例では、このプログラムは、構造的に描かれた化合物をその化合物の互変異性体として命名することになることを当業者なら理解するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。以下の実験の説明、以下の略称が使用されうる：
以下の実験の説明おいては、以下の略称が使用されうる：
Figure 2013523657
Figure 2013523657
調製１
２‐（ジメチルアミノ）エチル（４‐ニトロフェニル）アミン
Figure 2013523657
１‐メチルピペラジン（３５．５ｇ、３５４ｍｍｏｌ）および１‐フルオロ‐４‐ニトロベンゼン（１０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉したチューブ中で１００℃２０時間加熱した。反応を室温に冷やした。冷水を加え、結果として生じた固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、次に風乾して標題化合物をオレンジ色の固体１５．４ｇとして得た。 （４‐アミノフェニル）［２‐（ジメチルアミノ）エチル］エチルアミン
Figure 2013523657
１‐メチル‐４‐（４‐ニトロフェニル）ピペラジン（７．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（０．１８５ｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２の雰囲気下に２４時間置いた。反応をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄、濃縮し、高真空で乾燥して生成物を茶色の固体６．６ｇとして得た。
調製２
３‐アミノ‐Ｎ‐［（１Ｅ）‐（ジメチルアミノ）メチリデン］‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013523657
３‐ブロモ‐５‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ中のアンモニア（９．５４ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、発熱を認めた。反応を１時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析（Ａ１）が、反応が完了したことを示した。溶媒を取り除き、結果として生じた残渣をＭｅＯＨに溶かし、シリカで濃縮し、１００ｇのＳＮＡＰカートリッジを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色の固体（２．１ｇ、７４％）として得た。次に、生成物をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．２８ｍＬ）中のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．５４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応を室温にて１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌し、次に水で洗浄しながらろ過した。結果として生じた固体を真空ロート（２．４ｇ、９５％）で乾燥した。固体を、ＰｄＯＡｃ２（０．０８８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４５５ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．６９ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）ともにフラスコに置いた。混合物に、１，４‐ジオキサン（２４．２３ｍＬ）を加え、続いてベンゾフェノンイミン（１．９７９ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、Ｎ２を通して泡立てることによって数分間脱気し、次に９５℃に５時間加熱した。反応を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトに通してろ過し、次に、シリカで濃縮し、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで１００％ＥｔＯＡｃで２０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＥｔＯＡｃから再結晶させ、標題化合物を黄色の固体（１．３４ｇ）として得た。固体は、生成物およびベンゾフェノンイミン副生成物の１：１混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（Ｍ＋Ｈ＋）
調製３
２‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）アニリン
Figure 2013523657
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．２１Ｅ＋０４μＬ）中の１‐ブロモ‐２‐フルオロベンゼン（３１０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷やし、ＬＤＡ（１５７１μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。次に、ジメチルジスルフィド（３３０μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応を、ゆっくりと室温に一晩暖めた。ＬＣＭＳは１．０１分でピークを示したが、質量は生成物に合致しなかった。粗混合物を、１０％Ｈ２ＳＯ４で急冷し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、シリカで濃縮した。粗生成物を、２５ｇカラムを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．０７Ｅ＋０４μＬ）に溶かし、ＭＣＰＢＡ（７７９ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１時間室温にて撹拌し、次に、１ｍＬのＤＭＦを加え、反応を週末にわたって室温にて撹拌した。反応をシリカで濃縮し、２５ｇカラムを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＮＭＲ分析に基づいて、溶出した生成物は、３‐クロロ安息香酸および生成物の混合物であった。試料をＥｔＯＡｃに溶かし、２×飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、オレンジ色の油（４２２ｍｇ、７８％）に濃縮した。次に、油をＰｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、およびカルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（３０３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と混合した。１，４‐ジオキサン（５７５６μＬ）を加え、溶液をＮ２で脱気した。次に、反応を１００℃に２０時間加熱した。反応をろ過し、次に濃縮し、結果として生じた残渣をＤＣＭに溶かした。溶液をろ過し、次にＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理し、反応を室温にて２時間撹拌した。次に、反応をシリカで濃縮し、粗材料を、４０ｇカラムを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を褐色の油として（１３２ｍｇ、４０％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：７．０５〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１９０（Ｍ＋Ｈ＋）
調製４
エチル２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐プロパン酸メチル
Figure 2013523657
０℃にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１８２３μＬ）中の３‐アミノチオフェノール（９７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（３０．９ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。エチル ２‐ブロモ‐２‐プロパン酸メチル（１１４μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に１６時間かけて暖めた。反応を水およびブラインで洗浄しながらＤＣＭで希釈し、有機溶液を乾燥したｏｖｅｒＮａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、シリカで濃縮した。粗材料を、４０ｇカラム上で０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３９（Ｍ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製５
２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐メチル‐１‐プロパノール
Figure 2013523657
ジエチルエーテル（１４２１μＬ）中のエチル２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐プロパン酸メチル（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液をＬＡＨ（３５５μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析に基づいて、出発物質は存在せず、１つが所望の質量をもち、もう１つが不明の２つの新生成物ピークがあった。。反応をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、一晩激しく撹拌した。二相混合物を、セライトに通してろ過し、アルミニウム塩を取り除き、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、および濃縮し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：６．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．５４〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１９７（Ｍ＋）
調製６
２‐［（３‐アミノフェニル）スルホニル］‐２‐メチル‐１‐プロパノール
Figure 2013523657
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８３６μＬ）中の２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐メチル‐１‐プロパノール（３３．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液をＭＣＰＢＡ（５７．７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応を１時間室温にて撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して沈殿物を溶かし、次に溶液をシリカで濃縮して、粗生成物を、１２ｇカラムを使用し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、結果として生じた残渣をＭｅＯＨに溶かし、０．５ｇＳＣＸカートリッジにのせた。カートリッジを４倍量のＭｅＯＨで流し、次に生成物をＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３を３倍量使用して抽出した。抽出物を濃縮し、所望の生成物を白色の固体（２３ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋）
調製７
３，５‐ジニトロフェニルメチルスルホン
Figure 2013523657
氷浴で冷やした硝酸（９０％）（２０ｍＬ）および発煙硫酸（４０ｍＬ）の溶液に、（メチルスルホニル）ベンゼン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて、ゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、次に反応混合物をゆっくりと１４０℃に油浴中で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に旋回しがら固形氷にゆっくりと注いだ。固体をろ過によって収集し、水（３００ｍＬ）、エタノール（８０ｍＬ）およびエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に懸濁し、５〜１０分間撹拌し、次にろ過した。固体を、水、エタノール、次にエチルエーテルで連続して洗浄し、標題化合物を白色の固体（４．０４ｇ、２５．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．１０（ｔ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製８
１‐（メチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン
Figure 2013523657
メタノール（１５．０ｍＬ）中の３，５‐ジニトロフェニルメチルスルホン（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１．６７２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をメタノール中の溶液（２５％ｗ／ｗ）として加えた。反応混合物を、７０℃に２時間加熱し、次に反応混合物を氷に注いだ。固体をろ過によって収集し、水、エタノール、およびエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を薄茶色の固体（１．１６ｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．２１〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製９
１‐（メチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン
Figure 2013523657
室温にて、酢酸（３ｍＬ）中の１‐（エチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（２７７ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した溶液に、亜鉛（３７８ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を１度に加えた。反応を室温にて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にセライトに通してろ過した。溶液を水で希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３の添加を経て中和した。層を分離し、有機層の減圧下での濃縮をさらなる精製なしに実施し、［３‐（エチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン（１１１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、４５．７％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製１０
４‐（エチルオキシ）‐３‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］アニリン
Figure 2013523657
水（３３ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（４５４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（０．６５μＬ）中の５‐（アセチルアミノ）‐２‐（エチルオキシ）塩化ベンゼンスルホニル（５００ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応に加熱した５０℃１時間次に濃縮した。結果として生じた残渣を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４９０１μＬ）に溶かし、２‐ヨードプロパン（１８０μＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温にて１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、および濃縮した。結果として生じた残渣を、１，４‐ジオキサン（２０２μＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩酸の溶液に溶かし、２‐ヨードプロパン（１８０μＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に６時間加熱した。水を反応に加え、それを１００℃に３時間加熱し、次に室温にて１６時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機溶液を相分離器に通し、濃縮した。物質をＭｅＯＨに溶かし、ＭｅＯＨで洗浄しながら、ＳＣＸカートリッジに通した。生成物をＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ３の溶液に溶かし、標題化合物を黄色の膜（６０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
調製１１
２‐メチル‐１‐（メチルスルホニル）‐３‐ニトロベンゼン
Figure 2013523657
２‐メチル‐１‐ブロモ‐３‐ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（６８．１ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（４６ｍＬ）で処理し、窒素を溶液中で数分間泡立てた。次に、反応を１００℃に一晩加熱した。次に、反応を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトに通してろ過し、次に、シリカで濃縮した。粗物質を、４０ｇカラムを使用し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間、次いで２０〜５０％で１０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。室温にて、試料をＤＣＭ（３４ｍＬ）に溶かし、ＭＣＰＢＡ（２９４ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、シリカで濃縮した。粗物質を、１２ｇカラムを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４７ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：７．６６〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）
調製１２
３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロフェノール
Figure 2013523657
６．０ｍＬの酢酸中のＨＢｒの溶液（４０％ｗ／ｗ）中の１‐（メチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（４３５．０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）溶液を、油浴で９０．０℃にて加熱した。反応混合物を固形氷に注ぎ、次に水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニット（Ｂｉｏｔａｇｅ ｕｎｉｔ）［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜４０％］を使用するＦＣＣによって精製し、標題化合物（１９１．０ｍｇ、４６．７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
調製１３
１‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン
Figure 2013523657
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロフェノール（６６．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分室温にて撹拌し、次にメチルクロロ（ジフルオロ）アセテート（０．０８１ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱した。
１時間後、反応混合物を室温に冷やし、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニット［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜５０％］を使用するＦＣＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．５０〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．３６〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
調製１４
［３‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン
Figure 2013523657
４ｍＬの酢酸エチル‐エタノール（３：１）中の１‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（１１０．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（４３．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をバルーンから供給した水素ガス下で撹拌した。４時間後、反応混合物をろ過し、次に真空内で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
調製１５
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタンアミン
Figure 2013523657
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタノン（５．００ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に室温にて溶かした。ＴＨＦ（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中の１ＭＬｉＨＭＤＳ溶液をゆっくりと１０分間かけて反応溶液に加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、次にＢＨ３・ＤＭＳ（４．４０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水混合物で急冷した。急冷した反応混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、約１０ｍＬのトルエン溶液に濃縮した。ジオキサン中の３ｍＬの４ＮのＨＣｌの溶液を滴下した。結果として生じた白色の沈殿物をろ過により収集し、次に高真空下で１６時間乾燥し、所望の生成物を白色の固体（５．３ｇ、９１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１（Ｍ＋Ｈ＋）
調製１６
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタンアミン
Figure 2013523657
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタンアミン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をギ酸（３４８４μＬ、９１ｍｍｏｌ）に室温にて溶かした。パラホルムアルデヒド（５４６ｍｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次に混合物を１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）にゆっくりと加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、褐色の油に濃縮した。粗製油を、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム）によって精製した。収集した画分を混合および濃縮し、所望の生成物を無色の油（６００ｍｇ、５３％収率）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１（Ｍ＋Ｈ＋）
調製１７
１‐ブロモ‐３‐［（１，１‐ジメチルエチル）スルホニル］‐５‐メチルベンゼン
Figure 2013523657
１，３‐ジブロモベンゼン（１．０２３ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）をＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（２０ｍＬ）に溶かし、ｔ‐ブチルチオールナトリウム塩（３．１７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加えた。反応はわずかに発熱し、ミディアムピンク／赤色に変化した。反応を８０℃にて５日間加熱した。反応を室温に冷やし、０．５ｍＬの６Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）および２０ｍＬ水を加え、混合物を１０分間撹拌した。ヘキサンを加え、層を分離し、ヘキサンをブラインで再度洗浄した。有機物を濃縮し、〜２：１の所望の生成物：ビスアルキル化生成物の混合物である３．０ｇの淡い黄色の液体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、イオン化しなかった。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。１‐ブロモ‐３‐［（１，１‐ジメチルエチル）チオ］ベンゼン（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶かし、氷／水浴で冷やし、ＭＣＰＢＡ（６．８６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応を室温にて１２０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、有機物を２ＭＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体（１．９０ｇ、６２％純度の出発物質に対して、酸化について９０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７／２７９
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製１８
３‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013523657
３‐ブロモ‐５‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）に溶かし、氷／水浴で冷やした。次に、ジメチルアミン（２．７８ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温にて２０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を濃縮および乾燥し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体（５１３ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８／２８０（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製１９
１‐ブロモ‐３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）ベンゼン
Figure 2013523657
水（１０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．８７０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．３０９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、３‐ブロモ‐５‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃にて４５分間加熱し、濃縮して乾燥した。組成物をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）に懸濁し、ヨードメタン（２．３１５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。反応をジエチルエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体（１．６４ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４９／２５１（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２０
３‐［（ジフェニルメチリデン）アミノ］‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013523657
３‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド（５１０ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．３６９ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（４１．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）に混合し、窒素を通し５分間泡立てた。反応を１３０℃にて３０分間マイクロ波加熱し、水およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
３‐アミノ‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013523657
３‐［（ジフェニルメチリデン）アミノ］‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド（５２９ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（０．８３９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ、６Ｍ水溶液）を加えた。反応を室温にて６０分間撹拌し、次に濃縮した。粗製物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配し、層を分離した。有機物を濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、ろ過、および乾燥し、標題化合物を黄白色の固体（２２０ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２１
１‐メトキシ‐２‐（メチルスルホニル）‐４‐ニトロベンゼン
Figure 2013523657
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中の２‐（メチルスルホニル）‐４‐ニトロフェノール（２００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１１５ｍＬ、１．８４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。一夜経た後、Ａｆｔｅｒｏｖｅｒｎｉｇｈｔ、反応を水で急冷し、続いて酢酸エチル（×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機溶液を、１ＮＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、および真空内で濃縮した後、褐色がかった固体を収集し、１：１のエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、１‐メトキシ‐２‐（メチルスルホニル）‐４‐ニトロベンゼン（１６３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、７３．５％収率）を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．５６〜８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２２
１‐ヨード‐２，３‐ジメチル‐５‐ニトロベンゼン
Figure 2013523657
１，２‐ジメチル‐４‐ニトロベンゼン（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１．２３８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を硫酸（５ｍＬ）に混合し、ヨウ素（１．７６３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次に亜硫酸水素ナトリウムの（水）溶液に滴下して加えた。沈殿物が形成され、混合物を５分間撹拌した。沈殿物を、ろ過し、ＤＣＭと水とに分配し、溶けなかったすべての固体をろ過した。有機物を濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体（１．２０ｇ、６１％）として９３％の純度で得た。７％の出発物質が残った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）
調製２３
１，２‐ジメチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン２，３‐ジメチル‐５‐ニトロフェニルメチルスルホン
Figure 2013523657
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の１‐ヨード‐２，３‐ジメチル‐５‐ニトロベンゼン（１．２０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（０．５８１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．１５１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて２時間加熱した。反応が温度に達したとき、オレンジ色に変化し、沈殿物が形成され、２時間後茶色に変化した。追加のメタンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（０．５８１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。次に、追加のヨウ化銅（Ｉ）（１．１５１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間加熱した。反応を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して不溶性物質を取り除いた。ろ液層を分離し、有機物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡い黄色の固体（２６２ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２４
１‐［２‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロフェニル］ピロリジン
Figure 2013523657
１‐フルオロ‐２‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（９２．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１４０ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）の混合物を１００．０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に冷水で急冷した。懸濁した固体をろ過によって収集し、次にバイオタージユニット［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜３５％］を使用するＦＣＣによって精製し、標題化合物（５７．０ｍｇ、５１．０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２５
［３，４‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン
Figure 2013523657
１，２‐ジメチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（２５５ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に懸濁し、パラジウム炭素（１１８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に真空下に置いた。次に、真空を水素（バルーン）を用いて開放し、反応を室温にて一晩撹拌した。混合物をメタノールで洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮および乾燥し、標題化合物を暗緑色の粘着性の油（２１３ｍｇ、８６％）として９０％の純度で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２６
Ｎ‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐クロロ‐２‐ピリミジンアミン
Figure 2013523657
２‐｛［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン：２‐（メチルチオ）‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（８．２ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）および［［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アミン３，４‐ビス（メチルオキシ）アニリン（９．２８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を１８０℃にて２時間加熱した。結果として生じた残渣を室温に冷やし、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）８．５０〜８．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）
Figure 2013523657
Ｎ‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐クロロ‐２‐ピリミジンアミン：フラスコを、２‐｛［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（３１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）と入れ、続いてＰＯＣｌ３（１８０ｍＬ、１９３０ｍｍｏｌ）を入れた。反応を９５℃に４時間加熱した次に室温に冷やし、水で希釈した。溶液をＮａＯＨ水溶液で急冷し、結果として生じた沈殿物をろ過によって収集した（１７ｇ）。ろ液を濃縮し、より多くの固体が析出した。固体をろ過によって単離し（４ｇ）、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた抽出物をシリカで濃縮し、粗材料を２０〜６０％ＴＨＦ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、さらなる生成物（１．６ｇ）を得た。３つの部分を混ぜ合わせ、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２７
５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン
Figure 2013523657
５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン： ２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）ベンゾニトリル（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を１‐ブタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（２０．６１ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（２ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ３．７５（ｓ，３Ｈ）５．１７（ｓ，０Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．５１Ｈｚ，０Ｈ）７．０９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）１１．１８（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１６４（Ｍ＋Ｈ＋）
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製２８
５‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン：
Figure 2013523657
５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（２００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、次にパラホルムアルデヒド（２３８ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）およびメトキシカリウム（１．１７２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を６５℃に３．５時間加熱し、次に熱から取り出した。ＮａＢＨ４（１２５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩続けた。反応を室温に冷やし、数滴の飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ＭｅＯＨを真空下で取り除き、結果として生じた混合物を飽和ＮａＣｌおよびＤＣＭで希釈した。有機層を単離および濃縮し、結果として生じた物質を１０ｇシリカカートリッジで０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（７３ｍｇ、９０％）白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ１１．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝２．５３，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
調製２９
Ｎ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン
Figure 2013523657
２，４‐ジクロロピリミジン（５４１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および５‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に混合し、５０℃にて２０時間加熱し、粘度がある沈殿物が現れた。混合物に、ジエチルエーテル中の０．５ｍＬ２ＭＨＣｌを加え、それを２時間撹拌した。反応を室温に冷やし、固体を水で洗いながらろ過し、真空オーブンで乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体（６５０ｍｇ、６３％収率、９２％純度）として得た。
命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。
Figure 2013523657
調製３０
Ｎ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン
Figure 2013523657
１‐ブタノール（５１１ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（１５．２３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（１５．４５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸ナトリウム（２１．６７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に２０時間加熱した。さらなる２，４‐ジクロロピリミジン（１５．２３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応を４８時間撹拌した。さらなる２，４‐ジクロロピリミジン（７．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）および反応を７２時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を濃縮した。結果として生じた固体をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶液を用いてトリチュレーションし、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３（Ｍ＋）
実施例１
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ａ
Figure 2013523657
４‐クロロ‐Ｎ‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２‐ピリミジンアミン（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および５‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐アミン（２７．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）に溶かし、反応を１５０℃で２０時間加熱した。反応を、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×１００ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１０．５分間２６〜６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）勾配で溶出する質量分析（ｍａｓｓ‐ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣによって濃縮、精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（２０．４ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２
Ｎ２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｂ
Figure 2013523657
バイアルに、Ｎ‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐クロロ‐２‐ピリミジンアミン（５０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐アミン（２５．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を入れた。１，４‐ジオキサン（９４１μＬ）、続いて炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ビナップ（１１．７２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、最後に酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、９０℃に一晩加熱した。反応を、ＤＭＦで希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥフリットを通してろ過し、Ｓｕｎｆｉｒｅ５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、生成物をＴＦＡ塩として得た（２２．２ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ３．３０〜３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）６．５８〜７．１８（ｍ，５Ｈ）７．９４〜８．０６（ｍ，１Ｈ）８．１０〜８．３１（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３
３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾ‐ル‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐ベンゼンスルホンアミド
カップリング法Ｃ
Figure 2013523657
マイクロ波バイアルに、３‐［（４‐クロロ‐２‐ピリミジニル）アミノ］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（４８．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（２ｍＬ）を入れた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）（１５０Ｗ、吸収正常、１８０℃、２０分）に置いた。粗混合物をＳｔｒａｔａ ＳＣＸカラム（５５ｕｍ、７０Ａ、５ｇ／２０ｍＬ Ｇｉｇａチューブ）にのせた。カラムを、はじめに２０ｍＬのＭｅＯＨで、続いて２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１ＮのＮＨ３で流した。収集したＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３画分を濃縮し、粗残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）を使用し、１０〜４０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混合、濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（７７．４ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ２．５７（ｓ，６Ｈ）、６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、９．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メトキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｄ
Figure 2013523657
Ｎ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン（３８．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３ｍＬ）に取り込み、ＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４Ｎ；１滴）を加えた。混合物を、１６０℃にマイクロ波中で２０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに取り込み、Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）を使用し、１０〜５０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出するＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（６．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５．９３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ３．１４（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝９．０９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン‐２，４‐ジアミン
カップリング法Ｅ
Figure 2013523657
室温にて、イソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐アミンの混合物（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に、［３‐メチル‐５‐メチルスルホニル］アニリン（０．７３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．３２ｍＬ、１．２６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳが、反応の完了を示した。所望の生成物を、反応混合物からＨＣｌ塩として沈殿させた。固体をろ過によって収集し、次に９００ｍＬのＴＨＦ‐酢酸エチル（１０％）混合溶媒に溶かした。この溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で塩基性に変化させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。白い固体をエーテルおよびヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥し、標題化合物を得た（１．３ｇ、８６％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ２．２５（ｂｒ．ｓ，．３Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ，３Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）７．６２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂｒ，ｓ．，１Ｈ）１０．１４（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６
Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｆ
Figure 2013523657
Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（４５１μＬ）中の４‐クロロ‐Ｎ‐［３‐（メチルオキシ）‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２‐ピリミジンアミン（２８．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および５‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐アミン（１５．００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、２滴の２Ｎ ＨＣｌで処理し、次に１００℃に２０時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、０．２μｍ ｐｔｆｅフレットに通してろ過した。粗溶液を、０．５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次に抽出物をＤＣＭで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を疎水性フリットに通して濃縮し、標題化合物を得た（１０ｍｇ、２５％）。Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７
２‐（エチルオキシ）‐５‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド
カップリング法Ｇ
Figure 2013523657
Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（５６９μＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（３０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および５‐アミノ‐２‐（エチルオキシ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド（２７．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に一晩加熱した。反応混合物を、０．２μｍＰＴＦＥフリットを通してろ過し、０．５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１７〜５１％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール‐ｄ４）δ：８．０８〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８
Ｎ２‐（１，１‐ジオキシド‐１‐ベンゾチエン‐４‐イル）‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｈ
Figure 2013523657
Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（４７４μＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（２５．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および１‐ベンゾチエン‐４‐イルアミン（１４．１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２滴のＥｔ２Ｏ中２Ｎ ＨＣｌで処理し、１００℃にて２０時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を加え、続いてオキソン（５８．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および数滴の水を加えた。反応を、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を、０．２μｍ ｐｔｆｅフリットを通してろ過し、ＭｅＯＨで希釈し、次いでＳｕｎｆｉｒｅ５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、２５〜６５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１２．９７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９
３‐（（４‐（（５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐メチルベンゼンスルホンアミド
カップリング法Ｉ
Figure 2013523657
エタノール（９５０μＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐５‐フルオロ‐Ｎ，６‐ジメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（６０．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）‐Ｎ’‐（（３‐アミノ‐５‐メチルフェニル）スルホニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミドアミド（５０．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物は、２滴のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理し、反応を６０℃にて１時間加熱した。塩酸（８６μＬ、１．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃にて１時間加熱した。反応を完了し、室温まで冷やし、次に固体をろ過してＥｔＯＨで洗浄した。粗製固体を、Ｓｕｎｆｉｒｅ５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１５〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次にＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０
Ｎ２‐［２，３‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］‐Ｎ４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｊ
Figure 2013523657
Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（４７４μＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（２５．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および［２，３‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン（１８．８９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）溶液を、２滴のＥｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌで処理し、次に１００℃にて１６時間加熱した。粗混合物を、０．２μｍ ｐｔｆｅフリットを通してろ過し、Ｓｕｎｆｉｒｅ３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１０〜５０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮して標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１２．９２〜１３．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１
２‐｛［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］スルフィニル｝エタノール
カップリング法Ｋ
Figure 2013523657
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６３１μＬ）中の２‐｛［３‐（｛４‐［（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］チオ｝エタノール（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）溶液を、ＭＣＰＢＡ（２１．７６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１６時間撹拌し、次に粗混合物を、０．２μｍ ｐｔｆｅフレットに通し、Ｓｕｎｆｉｒｅ５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１０〜５０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、中和して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１２．７６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０３〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋Ｈ＋）
以下の化合物を、上記（方法Ａ〜Ｋ）のものに類似した手順を使用して調製した。
Figure 2013523657
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医薬組成物
実施例Ａ
錠剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した：
成分 １錠当たりの量
実施例１の化合物 ５ｍｇ
微結晶性セルロース １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２３７ｍｇ
実施例Ｂ
カプセル剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した：
成分 １錠当たりの量
実施例３の化合物 １５ｍｇ
乾燥デンプン １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 １９５ｍｇ
生物学的インビトロアッセイ：
蛍光偏光に基づいた結合アッセイを開発して、ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットおける新規試験化合物の相互作用を蛍光標識ＡＴＰ競争リガンドとの競合によって定量した。全長ＦＬＡＧ‐ＨｉｓタグＲＩＰＫ２をバキュロウイルス発現系から精製し、見かけのＫＤの２倍の最終アッセイ濃度で使用した。蛍光標識リガンド（５‐（｛［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３Ｈ‐キサンテン‐９‐イル）安息香酸、下記のように調製）を、５ｎＭの最終アッセイ濃度で使用した。酵素およびリガンドの両方を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍＭ ＣＨＡＰＳの溶液中に調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、マルチウェルプレートの個々のウェルに１００ｎＬを分注した。次に、５ｕＬのＲＩＰＫ２を最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温にて１０分間インキュベーションした。インキュベーションに続いて、５ｕＬの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の２倍で各反応に加え、室温にて少なくとも１０分間インキュベーションした。最後に、試料を蛍光偏光を測定できる計測器で読み込んだ。試験化合物阻害を、内部アッセイ対照の阻害の割合（％）として表わした。
濃度応答実験に関しては、従来の技術を使用して正規化したデータを適合してｐＩＣ５０を求めた。例えば、次の４つのパラメーターのロジスティック方程式を使用しうる：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ｃ））／（１＋（１０Ｘ）／（１０Ｃ）Ｄ）、式中：ｙは特定の化合物濃度における％活性（％阻害）、Ａは最小％活性、Ｂは最大％活性、Ｃ＝ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、Ｄ＝傾き（Ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）、ｘ＝ｌｏｇ１０（化合物濃度［Ｍ］）、およびｐＩＣ５０＝（−Ｃ）。
最低限２回の実験について、ｐＩＣ５０を平均して、平均値を求めた。上記の方法を使用して求めると、実施例１〜２１０の化合物は、６．０以上のｐＩＣ５０を示した。例えば、実施例１２および実施例２７の化合物は、上記の方法において、それぞれ８．１および７．３の平均ｐＩＣ５０で、ＲＩＰ２キナーゼを阻害した。
ＦＬＡＧ‐ＨｉｓタグＲＩＰＫ２調製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体共役セリンスレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡを、インビトロジェン社（カールズバッド、カリフォルニア、ＵＳＡ、クローンＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ２２１）から購入した。インビトロジェン社によって記述されたプロトコールに従って、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ＬＲクローニングを使用して、デスティネーションベクターであるｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含有されるＮ末端ＦＬＡＧ‐６Ｈｉｓの下流にＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを、セルフェクチン（登録商標）（インビトロジェン社）を使用して製造業者のプロトコールに従って行った。
Ｓｆ９細胞を、振とうフラスコ中で、Ｅｘｃｅｌｌ４２０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、カンザス、ＵＳ；Ａｎｄｏｖｅｒ、ハンプシャー、英国）成長培地、２７℃、８０ｒｐｍで、バイオリアクター播種に十分な容積まで培養した。細胞を、５０リットル容バイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ、フォスターシティー、カリフォルニア、ＵＳ；Ｓｃｈｉｅｄａｍ、オランダ）中で、２７°Ｃ、３０％溶存酸素および６０〜１４０ｒｐｍの攪拌速度で、約３．７×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度をもつ必要量に達するまで培養した。昆虫細胞に、１２．７の感染の多重度（ＭＯＩ）にてバキュロウイルスを感染した。培養を４３時間発現フェーズの間続けた。感染した細胞を、８０リットル／時の流速にてＶｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心を使用する、２５００ｇでの遠心分離によって成長培地から取り除いた。細胞沈殿物を、直ちに凍結し、続いて精製に提供した。
９．８３×１０１０の昆虫細胞を、１．４Ｌ溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、０．１％トリトンＸ‐１００、１ｍＬ／リットル プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（ＥＭＤ Ｇｒｏｕｐ；ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ニュージャージー州、米国；Ｄａｍｓｔａｄｔ、ドイツから入手可能）に再懸濁し、氷上でｄｏｕｎｃｅホモジナイゼーションによって処理した。次に、懸濁液を、４℃にて４７、９００ｇでの２時間遠心分離によって澄ました。溶解物を、不溶性沈殿物から静かに注いで、１６ｃｍ／ｈの線流速にて、１０カラム容積のバッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、１ｍＬ／リットル プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬ ＦＬＡＧ‐Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）にのせた。次に、カラムを、１５カラム容積のバッファーＡで洗浄し、および６カラム容積のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ ３×ＦＬＡＧペプチド）で、５７ｃｍ／ｈの線流速で溶出した。ＳＤＳ‐ＰＡＧＥによって目的のタンパク質を含有することを確認した画分を、５ＬのＢｕｆｆｅｒＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテル非含有）に対して一晩、１０ｋＤａ ＭＷＣＯ スネークスキンプリーツ付き透析中部（ＳｎａｋｅＳｋｉｎ Ｐｌｅａｔｅｄ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ）を使用して透析して、調製物から３×ＦＬＡＧペプチドを取り除いた。精製過程は１１．３ｍｇの全タンパク質を産出し、ゲルデンシトメトリースキャニングによってＲＩＰＫ２が４０％純度で存在し、ペプチドマスフィンガープリンティングによってＲＩＰＫ２であることが確認された。調製物中の主な夾雑タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量の分解した種と判明した。
蛍光リガンド調製：
２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）アニリン：
Figure 2013523657
１‐メチル‐２‐ニトロ‐４‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）ベンゼン（２５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２８０ｍＬ）、水（２８ｍＬ）、および酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）に溶かした。鉄（２９．１ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。反応を７２時間撹拌し、次にさらなる酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および４当量の鉄を加えた。混合物を、ＥｔＯＨおよび水で洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ過液を濃縮してＥｔＯＨを取り除いた。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を、１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌとともに加えた。層を分離し、エーテル層を２×１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで抽出した。酸性水層を、ゆっくりとＮａＯＨペレットでｐＨ９にし、次にジクロロメタン（ＤＣＭ、３００ｍＬ）を加えた。結果として生じたエマルジョンを、Ｂｕｃｈｎｅｒロートを使用してろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、暗赤色の油（１５．２ｇ）に濃縮した。粗材料を、１２０ｇシリカカートリッジを使用し、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を赤油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ２．２３（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．２９，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．３８〜５．４６（ｍ，１Ｈ）５．９９〜６．１２（ｍ，１Ｈ）６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）；１６４（Ｍ＋Ｈ＋）
２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］‐４‐ピリミジンアミン：
Figure 2013523657
２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）アニリン（１１．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ‐ブタノ‐ル（１０３ｍＬ）に溶かし、２，４‐ジクロロピリミジン（１０．７７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて重炭酸ナトリウム（１８．２２ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、８０℃にて１７時間加熱し、次にさらなる１，４‐ジクロロピリミジン（５．３８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を６日間撹拌した。さらなる２，４‐ジクロロピリミジン（２．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２日間撹拌した。反応を、室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗材料を、３３０ｇシリカカートリッジを使用し、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（１５．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ２．２０（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．９９〜６．１２（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，６Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，７Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６（Ｍ＋Ｈ＋）
３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸：
Figure 2013523657
２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐メチル‐５‐（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ピリミジンアミン（８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸（３．９８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１４．５１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、アセトン（５８．０ｍＬ）および水（５８．０ｍＬ）に溶かした。反応を、６０℃にて４８時間加熱した。反応を、その上に空気を通して室温に冷やし、固体が析出した。水（１５０ｍＬ）を加え、固体を３×５０ｍＬの水で洗浄しながらろ過した。固体を真空ロート中で一晩乾燥し、所望の化合物（１０．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）ｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．９７〜６．０９（ｍ，４Ｈ）６．２９〜６．３９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，４Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｎｏｎｅ，０Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．７５〜７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）７．９８〜８．０９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋Ｈ＋）
１，１‐ジメチルエチル｛２‐［（｛３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート：
Figure 2013523657
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５１．８ｍＬ）中の３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸（６．８３ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．５１ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３．２０ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．２８ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ、１：１）を加え、層が分離した。有機層を、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過および濃縮して標題化合物（８．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｍ，Ｊ＝１７．２９，１０．５１，５．１８，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜７．９９（ｍ，２Ｈ）７．９９〜８．０５（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９（Ｍ＋Ｈ＋）
１，１‐ジメチルエチル［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート：
Figure 2013523657
１，１‐ジメチルエチル｛２‐［（｛３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート（５．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０１６ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４２．４ｍＬ）に溶かした。雰囲気を窒素と交換し、次にそれをテトラキス（１．２２６ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、８０℃にて３時間加熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、約５０ｍＬまで濃縮し、一晩置いた。固体が形成され、５０ｍＬのエーテルを懸濁液に加えた。固体を、エーテルで洗浄しながらろ過し、所望の生成物をオレンジ色の固体（４．７５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド：
Figure 2013523657
１，１‐ジメチルエチル［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（４．７５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）（テトラキスまたは関連物が混入）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．１５ｍＬ）に溶かした。反応を濃縮し、所望の生成物を反応前と同一の不純物を含有するＴＦＡ塩として得た（６．５ｇ）ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
５‐（｛［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３Ｈ‐キサンテン‐９‐イル）安息香酸：
Figure 2013523657
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３．１９ｍＬ）中のＮ‐（２‐アミノエチル）‐３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド（１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５‐ＦＡＭ（５‐カルボキシフルオレセイン単一異性体）（０．３９７ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１９ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５０６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．２０２ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、次に２Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、および濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３７（Ｍ＋Ｈ＋）
生物学的生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）アッセイ
また、本発明のＲＩＰ２阻害剤の有効性を、げっ歯類において生体内評価しうる。マウスにおけるＬ１８‐ＭＤＰの腹膜内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナリング経路の活性化を通して炎症反応を誘発することが示されている（Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536）。Ｌ１８‐ＭＤＰで処理されたマウス／ラットにおける炎症反応のレベルを、従来の技術を使用して、血清および／または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ‐１β）の増加を測定することによって、ならびに腹膜腔への好中性流入を測定すること（Ｌ１８‐ＭＤＰを腹膜内投与した場合）によって、モニターする。処理されたげっ歯類におけるＬ１８‐ＭＤＰ誘発炎症反応の阻害は、選択された本発明の化合物を経口で前投薬し、次いで、血清および／または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ‐１β）ならびに腹膜腔への好中性流入を測定すること（Ｌ１８‐ＭＤＰを腹膜内投与した場合）を、従来の技術を使用して測定および比較することによって示されうる。

Claims (35)

  1. 下記式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩：
    Figure 2013523657
     （式中、
    Ｒ１Ａが、Ｈ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、
    ｎが１、２、または３であり、
    各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基および‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、該ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、およびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、
    Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、ならびに
    Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、
    またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ２‐から独立して選択される、１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または２つの隣接するＲ１基が、該２つの基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ２‐から独立して選択される、１もしくは２つヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎがＨもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
    Ａが下記である：
    Figure 2013523657
     （式中、
    Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ハロＣ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミン‐、および（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３つの基によって置換されていてもよく、
    各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの２もしくは３つがそれぞれ、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、または
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つが、ＮＯであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つがそれぞれ、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
    各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシまたはフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、１〜３つの、独立して選択された（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基によって置換されていてもよい。））、
    但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない：
    Ｎ２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン、または
    Ｎ２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン。。
  2. 下記式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩：
    Figure 2013523657
     （式中、
    ｎが１、２、または３であり、
    Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、またはヘテロシクロアルキルであり、
    前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子を含有し、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５〜６員非芳香族環であり、また（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノＣ１‐Ｃ４アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノＣ１‐Ｃ４アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノＣ１‐Ｃ４アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
    各ＲｘおよびＲｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６アルキル）‐から独立して選択され、または
    ＲｘおよびＲｙが、それらに結合する窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、４〜７員非芳香族複素環を形成し、また（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
    Ａが下記である：
    Figure 2013523657
     （式中、
    Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたは置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリール、ここで、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ハロＣ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミン‐、および（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３つの基によって置換されていてもよく、
    各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択されるか、
    またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの２もしくは３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
    ここで、各Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、およびフェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシから独立して選択される））、
    但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない：
    Ｎ２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン、もしくは
    Ｎ２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ４‐（４‐フルオロ‐２Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐２、４‐ピリミジンジアミン。
  3. Ｒ１ＡがＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. 各Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐およびオキソから独立して選択される、１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、
    Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、ならびに
    Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
    またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、もしくは２つの隣接するＲ１基が、該２つのＲ１基に連結する炭素原子とともに、２つの‐Ｏ‐環部分を含有する６員非芳香族複素環、または１つの‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、もしくは‐ＳＯ２‐環部分を含有する５員芳香族または非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎが、Ｈもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）である、請求項１または３に記載の化合物または塩。
  5. 各Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、
    Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐から選択され、ならびに
    Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
    またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基ならびにＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、もしくは２つの隣接するＲ１基が、該２つのＲ１基に連結する炭素原子とともに、２つの‐Ｏ‐環部分を含有する６員非芳香族複素環、または１つの‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、もしくは‐ＳＯ２‐環部分を含有する５員芳香族または非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎが、Ｈもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）である、請求項１または３に記載の化合物または塩。
  6. 各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい６員非芳香族複素環から独立して選択され、前記複素環が、独立して、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルによって１度または２度置換されていてもよく、
    ＲｙおよびＲｚがそれぞれ、Ｈおよび（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）から独立して選択され、またはＲｙがＨ、（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）、もしくは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）‐、およびＲｚがＨもしくは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）であり、またはＲｙとＲｚとが一緒になって‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐となる、請求項１または３に記載の化合物または塩。
  7. 各Ｒ１が、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＦ３、‐ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、‐ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２ＮＨＯＣＨ３、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、‐ＳＯ２‐ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ２‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ２‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、‐ピロリジン‐１‐イル、３，３‐ジフルオロ‐ピロリジン‐１‐イル、１，１‐ジオキシド‐イソチアゾリジン‐２‐イル、モルホリン‐４‐イル、および４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択される、請求項１または３に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ１が、‐ＳＯ２ＮＨ２、およびＲ１Ａが、隣接するＲ１基とともに、‐ＯＣＨ２ＣＨ２‐部分を形成する、請求項１または３に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ１Ａが、隣接するＲ１基とともに、‐ＣＨ＝ＣＨ２Ｓ‐もしくは‐ＣＨ＝ＣＨ２ＮＨ‐部分を形成し、または２つの隣接するＲ１基が、‐ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２‐、‐ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ２ＮＨ‐もしくは‐ＣＨ＝ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）‐部分を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
  10. 各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＳＯ２（ＣＨ３）、‐ＳＯ２ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、および４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. ｎが２または３であり、および各Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  12. １つのＲ１が、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐であり、
    Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ３アルキル）‐であり、
    Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）であり、
    前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮおよびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
    ならびに、ｎが２または３である場合、他の各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ、および‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される、請求項１または３に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ２がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ２がメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ３がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ３がメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のそれぞれがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  18. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  19. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  20. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つのそれぞれがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  21. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の別の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  22. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮであり、ならびに残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびに残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４がＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  23. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮＯであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つのそれぞれがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  24. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮＯであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の別の１つがＣＲ４であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  25. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つがＮＯであり、ならびに残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の２つがＣＲ４であり、ならびに残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４がＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  26. 各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシまたはフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、１または２つの、独立して選択される（Ｃ１‐Ｃ２）アルキル基によって置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  27. 各Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびフェニルＣ１‐Ｃ２アルコキシから独立して選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  28. 各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ｎ‐プロピルオキシ、３‐メチルフェノキシ、およびベンジルオキシから独立して選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  29. 各Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから独立して選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  30. Ａが、１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（ｎ‐プロピルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐６‐フルオロ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐７‐フルオロ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐６‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチルオキシ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１，６‐ジメチル‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，６‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、６‐ベンジルオキシ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐［（３‐メチルフェニル）オキシ］‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐フルオロ‐６‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）、５‐フルオロ‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、または５‐フルオロ‐６‐メチル‐７‐オキシド‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  31. Ａが、１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐（メチルオキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、４，５‐ジクロロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６‐クロロ‐１‐メチル‐インダゾール‐３‐イル、４‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、７‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、６，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル、１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル、６‐ベンジルオキシ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  32. 実施例１〜２１０いずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. 請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
  34. ＲＩＰ２キナーゼを下記式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼ阻害方法：
    Figure 2013523657
     （式中、
    Ｒ１ＡがＨ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、
    ｎが１、２、または３であり、
    各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＯＲｘ、‐ＳＯ２Ｒｘ、‐ＮＲｚＳＯ２Ｒｘ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐ＳＯ２ＮＲｚ‐、‐ＣＯＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、‐ＳＯ２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基および‐ＳＯ２ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐およびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒｘが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、
    Ｒｙが、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２‐Ｃ６）アルキル‐から選択され、ならびに
    Ｒｚが、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、
    またはＲ１Ａの１つが、隣接するＲ１基およびＲ１ＡおよびＲ１基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ２‐から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または２つの隣接するＲ１基が、該２つの基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ１ｎ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ２‐から選択される、１もしくは２つヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、Ｒ１ｎがＨもしくは‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり、
    Ａが下記である：
    Figure 2013523657
     （式中、
    Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリール、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ハロＣ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ３アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルアミン‐、および（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３つの基によって置換されていてもよく、
    各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの２もしくは３つがそれぞれ、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、または
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つが、ＮＯであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つがそれぞれ、ＣＨおよびＣＲ４から独立して選択され、
    ここで、各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシもしくはフェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、１〜３つの、独立して選択された（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル基によって置換されていてもよい））。
  35. Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、請求項３〜３１のいずれか一項に定義された通りである、請求項２９に記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018528220A (ja) * 2015-09-16 2018-09-27 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体
JP2019529413A (ja) * 2016-09-15 2019-10-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
KR20150118152A (ko) 2013-02-21 2015-10-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 퀴나졸린
US10336707B2 (en) 2014-12-16 2019-07-02 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
KR102359735B1 (ko) 2016-03-31 2022-02-08 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
US10710993B2 (en) * 2016-06-27 2020-07-14 Hangzhou REX Pharmaceutical Co., LTD. Benzofuran pyrazole amine kinase inhibitor
EP3512833B1 (en) 2016-09-15 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
EA039702B1 (ru) 2017-05-22 2022-03-01 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
CR20190530A (es) 2017-05-22 2020-01-24 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación viral de dengue
CN108822008B (zh) * 2018-06-26 2020-04-24 曲靖师范学院 一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0301117A3 (en) * 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7262200B2 (en) * 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
WO2005026130A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018528220A (ja) * 2015-09-16 2018-09-27 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体
JP7050666B2 (ja) 2015-09-16 2022-04-08 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体
JP2019529413A (ja) * 2016-09-15 2019-10-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物

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