JP2019070012A - Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 - Google Patents

Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】癌を治療又は予防するための方法の提供。【解決手段】有効量の式（Ｉ）で示されるＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ経路阻害剤、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ／細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ経路阻害剤、ＤＮＡ傷害剤、ＤＮＡ損傷応答剤、細胞骨格攪乱因子、タンパク質安定性阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、又はＢｃｌ−２タンパク質ファミリー阻害剤と組み合わせる方法。【選択図】なし

Description

本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年4月16日に出願さ
れた米国仮特許出願第61/980,124号の利益を主張する。
(1.分野)
本明細書で提供されるのは、癌を治療又は予防するための方法であって、癌を有する患
者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤と有効量の第2の活性な薬剤を投与することを含む前記
方法である。
(2.背景)
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との関連は、20年を超える期間知られ
ている。したがって、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている。Co
henの文献、Nature, 1:309-315(2002)を参照されたい。様々なプロテインキナーゼ阻害剤
が、癌、並びに糖尿病及び脳卒中を含めた慢性炎症性疾患などの非常に様々な疾患の治療
において臨床的に使用されている。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268:5001-5010(200
1)、「疾患治療用のプロテインキナーゼ阻害剤:有望性及び問題点(Protein Kinase Inhib
itors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems)」、「実験薬理
学の手引き(Handbook of Experimental Pharmacology)」、Springer Berlin Heidelberg,
167(2005)を参照されたい。
プロテインキナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒し、細胞シグナル伝達において重要
な役割を果たす、広く多様な酵素ファミリーである。プロテインキナーゼは、その標的タ
ンパク質に応じて、正又は負の調節効果を発揮することができる。プロテインキナーゼは
、限定はされないが代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、及び血管
新生などの細胞機能を調節する特定のシグナル伝達経路に関与する。細胞シグナル伝達の
機能不全は、多くの疾患と関連しており、そのうちの最も特徴付けられているものには、
癌及び糖尿病が含まれる。サイトカインによるシグナル伝達の調節、並びにシグナル分子
と癌原遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子との関連は、十分に実証されている。同様に、糖尿病及
び関連する状態と、プロテインキナーゼのレベルの脱調節との関連も実証されている。例
えば、Sridharらの文献、Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353(2000)を参照され
たい。ウイルス感染及びそれに関連する状態も、プロテインキナーゼの調節と関連付けら
れている。Parkらの文献、Cell 101(7):777-787(2000)。
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含めた、ほとんど
すべての細胞過程を調節するので、様々な疾患状態への治療介入の魅力的な標的である。
例えば、プロテインキナーゼが中枢的役割を果たす細胞周期調節及び血管新生は、限定は
されないが癌、炎症疾患、異常な血管新生及びそれに関連する疾患、アテローム性動脈硬
化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満、並びに疼痛などの多数の疾患状態と関連する細胞過程
である。
プロテインキナーゼは、癌の治療の魅力的な標的となっている。Fabbroらの文献、Phar
macology & Therapeutics 93:79-98(2002)。ヒト悪性腫瘍の発症へのプロテインキナーゼ
の関与が、以下によって起こる可能性があることが提案されている:(1)ゲノム再編成(例
えば、慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABL)、(2)急性骨髄性白血病及び胃腸腫瘍などの構
成的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異、(3)例えば発癌性RASを有する癌における、癌
遺伝子の活性化又は腫瘍抑制機能の喪失によるキナーゼ活性の脱調節、(4)EGFRの場合の
ような、過剰発現によるキナーゼ活性の脱調節、並びに(5)腫瘍表現型の発生及び維持に
寄与する可能性がある増殖因子の異所性発現。Fabbroらの文献、Pharmacology & Therape
utics 93:79-98(2002)。
プロテインキナーゼ経路の複雑性、及び様々なプロテインキナーゼ及びキナーゼ経路間
の関係性及び相互作用の複雑性の解明によって、複数のキナーゼ又は複数のキナーゼ経路
に対する有益な活性を有するプロテインキナーゼ・モジュレーター、調節因子、又は阻害
剤として作用することが可能な医薬品を開発する重要性が浮かび上がる。したがって、新
規のキナーゼモジュレーターの必要性が、依然として存在する。
mTOR(哺乳類ラパマイシン標的)と名付けられたタンパク質は、FRAP、RAFTI、又はRAPT1
とも呼ばれ、2549アミノ酸のSer/Thrプロテインキナーゼであり、細胞の成長及び増殖を
調節するmTOR/PI3K/Akt経路において最も重要なタンパク質の1つであることが示されてい
る。Georgakis及びYounesの文献、Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140(2006)。
mTORは、mTORC1及びmTORC2という2つの複合体の中に存在する。mTORC1は、ラパマイシン
アナログ(テムシロリムス又はエベロリムスなど)に対して感受性があるのに対して、mTOR
C2は、ほとんどがラパマイシン非感受性である。留意すべきことに、ラパマイシンは、TO
Rキナーゼ阻害剤ではない。いくつかのmTOR阻害剤が、癌治療の臨床試験で評価された又
は評価中である。テムシロリムスは、2007年に、腎細胞癌での使用が承認され、シロリム
スは、腎臓移植拒絶反応の予防について、1999年に承認された。エベロリムスは、血管内
皮成長因子受容体阻害剤について、進行した腎細胞癌患者に対して2009年に、また、治療
法を必要とするが外科的切除の候補ではない患者における結節性硬化症(TS)と関連する上
衣下巨細胞性星状細胞腫(SEGA)に対して2010年に、また、切除不能な、局所的に進行した
、又は転移性の疾患を有する患者における膵臓由来の進行性の神経内分泌腫瘍(PNET)に対
して2011年に承認された。mTORC1複合体とmTORC2複合体の両方を阻害するTORキナーゼ阻
害剤の必要性が、依然として存在する。
DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)は、DNA二本鎖切断(DSB)の修復に関与するセリ
ン/トレオニンキナーゼである。DSBは、最も致命的なDNA損傷であると考えられており、
内因的に、又は電離放射線及び化学療法薬に応答して起こる(概説については、Jackson,
S. P.、Bartek, J.の文献、「人類生物学及び疾患におけるDNA損傷応答(The DNA-damage
response in human biology and disease.)」Nature Rev 2009;461:1071-1078を参照のこ
と)。DSBは、修復されないままである場合、細胞周期停止及び/又は細胞死をもたらすこ
ととなる(Hoeijmakers, J. H. J.の文献、「癌を予防するためのゲノム維持機構(Genome
maintenance mechanisms for preventing cancer.)」Nature 2001;411: 366-374;van Gen
t, D. C.、Hoeijmakers, J. H.、Kanaar, R.の文献、「染色体安定性とDNA二本鎖切断の
連結(Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection.)」Nat R
ev Genet 2001;2: 196-206)。細胞は、傷害に応答して、こうした切断を修復するための
複雑な機構を発達させてきており、これらの機構は、治療抵抗性の基盤を形成する可能性
がある。DSBを修復するために使用される2つの主な経路、すなわち非相同末端結合(NHEJ)
及び相同組み換え(HR)が存在する。NHEJは、第2の鋳型と関係なくDNAの切断された末端を
引き合わせて再結合させる(Collis, S. J.、DeWeese, T. L.、Jeggo P. A.、Parker, A.R
. らの文献、「DNA-PKの生と死(The life and death of DNA-PK.)」Oncogene 2005;24: 9
49-961)。一方、HRは、忠実な修復を媒介する鋳型を提供する姉妹染色分体の近接性に依
存する(Takata, M.、Sasaki, M. S.、Sonoda, E.、Morrison, C.、Hashimoto, M.、Utsum
i, H.らの文献、「DNA二本鎖切断修復の、相同組み換えと非相同末端結合経路は、脊椎動
物細胞における染色体完全性の維持において、重複する役割を有する(Homologous recomb
ination and non- homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repa
ir have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebr
ate cells.)」EMBO J 1998;17: 5497-5508;Haber, J. E.の文献、「二本鎖切断を修復す
るパートナー及び経路(Partners and pathways repairing a double-strand break.)」Tr
ends Genet 2000;16: 259-264)。NHEJは、DSBの大多数を修復する。NHEJでは、DSBは、DN
A-PKの触媒サブユニットと結合した後これを活性化させる、Kuタンパク質によって認識さ
れる。これによって、末端プロセシング酵素、ポリメラーゼ、及びDNAリガーゼIVの動員
及び活性化がもたらされる(Collis, S. J.、DeWeese, T. L.、Jeggo P. A.、Parker, A.R
.の文献、「DNA-PKの生と死(The life and death of DNA-PK.)」Oncogene 2005;24: 949-
961)。NHEJは、主としてDNA-PKによって制御されるので、DNA-PKの阻害は、外因的に誘発
されたDSBに対する修復応答を調節するための魅力的な手法である。NHEJ経路の構成要素
を欠く細胞は、DSB修復に欠陥があり、電離放射線及びトポイソメラーゼ毒に対して非常
に感受性が高い(Smith, G. C. M.、Jackson, S.P.の文献、「DNA依存性プロテインキナー
ゼ(The DNA-dependent protein kinase.)」Genes Dev 1999;13: 916-934;Jeggo, P.A.、C
aldecott, K.、Pidsley, S.、Banks, G.R.の文献、「DNA二本鎖切断修復不全のチャイニ
ーズハムスター卵巣変異体のトポイソメラーゼII阻害剤に対する感受性(Sensitivity of
Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to top
oisomerase II inhibitors.)」Cancer Res 1989;49: 7057-7063によって概説されている)
。DNA-PK阻害剤は、治療的に誘発されたDSBに対する癌細胞の感受性を高める同様の効果
を有することが報告されている(Smith, G. C. M.、Jackson, S.P.の文献、「DNA依存性プ
ロテインキナーゼ(The DNA-dependent protein kinase.)」Genes Dev 1999;13: 916-934)
。
本出願の第2節におけるいずれの参考文献の引用又は特定も、その参考文献が本出願に
対する先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
(3.概要)
本明細書で提供されるのは、癌を治療又は予防するための方法である。癌を治療又は予
防するための該方法において使用することができるTORキナーゼ阻害剤が、本明細書で提
供される。該方法は、癌を有する患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤と有効量の第2の活
性な薬剤を投与することを含む。
一実施態様では、第2の活性な薬剤は、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、ホスホ
イノシチド3-キナーゼ(PI3K)経路阻害剤、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(RAF)
及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキ
ナーゼ(MEK)経路阻害剤、DNA傷害剤、DNA損傷応答剤、細胞骨格攪乱因子(perturbagen)、
タンパク質安定性阻害剤、又はブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤である。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、慢性リンパ性白血病を有する患者
における、完全奏功(CR)、不完全骨髄回復を伴う完全奏功(CRi)、部分奏功(PR)、又は安
定(SD)の、慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ(International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia)(IWCLL)応答定義を達成するための方法であって、前記
患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを
含む前記方法である。本明細書で提供するTORキナーゼ阻害剤は、慢性リンパ性白血病を
有する患者における、完全奏功(CR)、不完全骨髄回復を伴う完全奏功(CRi)、部分奏功(PR
)、又は安定(SD)の、慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ(IWCLL)応答定義を
達成するための方法において使用することができる。ある種の実施態様では、本明細書で
提供されるのは、慢性リンパ性白血病を有する患者における、完全奏功(CR)、不完全骨髄
回復を伴う完全奏功(CRi)、部分奏功(PR)、又は安定(SD)の、米国国立がん研究所後援の
慢性リンパ性白血病に関するワーキンググループ(National Cancer Institute-sponsored
Working Group on Chronic Lymphocytic Leukemia)(NCI-WG CLL)応答定義を達成するた
めの方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み
合わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で提供するTORキナーゼ阻害剤は
、慢性リンパ性白血病を有する患者における、完全奏功(CR)、不完全骨髄回復を伴う完全
奏功(CRi)、部分奏功(PR)、又は安定(SD)の、米国国立がん研究所後援の慢性リンパ性白
血病に関するワーキンググループ(NCI-WG CLL)応答定義を達成するための方法において使
用することができる。ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、非ホジキンリ
ンパ腫を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、非ホジキンリンパ腫の
ための国際ワークショップ基準(International Workshop Criteria)(IWC)を達成するため
の方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合
わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で提供するTORキナーゼ阻害剤は、
非ホジキンリンパ腫を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、非ホジキ
ンリンパ腫のための国際ワークショップ基準(IWC)を達成するための方法であって、前記
患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを
含む前記方法において使用することができる。ある種の実施態様では、本明細書で提供さ
れるのは、多発性骨髄腫を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、多発
性骨髄腫の国際統一応答基準(International Uniform Response Criteria for multiple
myeloma)(IURC)を達成するための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害
剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で
提供するTORキナーゼ阻害剤は、多発性骨髄腫を有する患者における、完全奏功、部分奏
功、又は安定の、多発性骨髄腫のための国際統一応答基準(IURC)を達成するための方法に
おいて使用することができる。ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、固形
腫瘍を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、固形腫瘍の応答評価基準
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(例えば、RECIST 1.1)を達成するため
の方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合
わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で提供するTORキナーゼ阻害剤は、
固形腫瘍を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、固形腫瘍の応答評価
基準(例えば、RECIST 1.1)を達成するための方法において使用することができる。ある種
の実施態様では、本明細書で提供されるのは、前立腺癌を有する患者における、完全奏功
、部分奏功、又は安定の、前立腺癌ワーキンググループ2(Prostate Cancer Working Grou
p 2)(PCWG2)基準を達成するための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害
剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で
提供するTORキナーゼ阻害剤は、前立腺癌を有する患者における、完全奏功、部分奏功、
又は安定の、前立腺癌ワーキンググループ2(PCWG2)基準を達成するための方法において使
用することができる。ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、多形神経膠芽
腫を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、多形神経膠芽腫のための神
経腫瘍学に関する応答評価(Responses Assessment for Neuro-Oncology)(RANO)ワーキン
ググループを達成するための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を
、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で提供
するTORキナーゼ阻害剤は、多形神経膠芽腫を有する患者における、完全奏功、部分奏功
、又は安定の、多形神経膠芽腫のための神経腫瘍学に関する応答評価(Responses Assessm
ent for Neuro-Oncology)(RANO)ワーキンググループを達成するための方法において使用
することができる。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌を有する患者の癌進行を伴わず
に生存期間を増大させるための方法であって、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、有効量の
第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。本明細書で提供す
るTORキナーゼ阻害剤は、癌を有する患者の癌進行を伴わずに生存期間を増大させるため
の方法において使用することができる。
ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載した通りの化合物であ
る。
本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することを目的とする詳細な説明及び実施例
を参照することによって、より十分に理解することができる。
(4.詳細な説明)
(4.1 定義)
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には1〜8個の炭素、又はいくつかの実
施態様では1〜6個、1〜4個、若しくは2〜6個の炭素原子を有する、飽和した、部分的に飽
和した、又は不飽和の、直鎖又は分枝の非環式炭化水素である。代表的なアルキル基とし
ては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙
げられる一方、飽和した分枝アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブ
チル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチル
ペンチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、限定
はされないが、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH
3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C
≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられる。アルキル基は、置換されていても置換さ
れていなくてもよい。ある種の実施態様では、本明細書に記載したアルキル基が「置換さ
れている」と言われる場合、これらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態
様内に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、若しくはフルオロ);ヒ
ドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ
;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノ
カルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スル
ホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシ
ルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒ
ドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH
)2、又はO(アルキル)アミノカルボニルのような、任意の置換基(1又は複数)で置換されて
いてもよい。
「アルケニル」基は、2〜10個の炭素原子、典型的には2〜8個の炭素原子を有し、かつ
少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝の非環式炭化水素である。代表
的な直鎖及び分枝の(C2-C8)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-
ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-
2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-
ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オク
テニル、-3-オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、共役していなく
ても、別の不飽和基と共役していてもよい。アルケニル基は、置換されていなくても置換
されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、1〜3個のアルキル基で任意に置換され得る単一の環状の環又
は縮合された若しくは架橋された複数の環を有する、炭素原子3〜10個の飽和した又は部
分的に飽和した環状アルキル基である。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基が3
〜8個の環員を有するのに対し、他の実施態様では、環炭素原子の数は、3〜5個、3〜6個
、又は3〜7個の範囲である。こうしたシクロアルキル基としては、例として、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの
単環構造、又はアダマンチルなどの複数の若しくは架橋された環構造が挙げられる。不飽
和シクロアルキル基の例としては、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロ
アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。こうした置換されたシクロ
アルキル基としては、例として、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
「アリール」基は、単一の環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、フェ
ニル)又は複数の縮合環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、ナフチル若
しくはアントリル)である。いくつかの実施態様では、アリール基は、該基の環部分に、6
〜14個の炭素を、他の実施態様では6〜12個の炭素原子又は6〜10個の炭素原子を含有する
。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリー
ル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。語句「アリール基」には、縮合さ
れた芳香族-脂肪族環系などの縮合環を含有する基(例えば、インダニル、テトラヒドロナ
フチルなど)も含まれる。
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香族環系の環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し
、残りの原子が炭素原子である、アリール環系である。いくつかの実施態様では、ヘテロ
アリール基は、該基の環部分に、5〜6個の環原子を、他の実施態様では6〜9個の原子又は
6〜10個の原子を含有する。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げら
れる。ある種の実施態様では、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定
的な例としては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル(pyrolyl)
、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェ
ニル、フラニル、ベンゾフラニル(例えば、イソベンゾフラン-1,3-ジイミン)、インドリ
ル、アザインドリル(例えば、ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例
えば、アザベンゾイミダゾリル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又は1H-イミダゾ[4,5-b]
ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナ
フタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノ
リニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げ
られる。
「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立に、O、S、及びNからなる群のヘテ
ロ原子と置き換えられている、芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)又は
非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基が、3〜10
個の環員を含むのに対し、他のこうした基は、3〜5個、3〜6個、又は3〜8個の環員を有す
る。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子において(すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭
素原子又はヘテロ原子において)、他の基に結合されていてもよい。ヘテロシクリルアル
キル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、
イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル基などの、不飽和の、部分的に飽
和した、及び飽和した環系を包含する。語句ヘテロシクリルには、例えばベンゾトリアゾ
リル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、及びベンゾ[1,3]ジオキソリルなどの縮合
された芳香族及び非芳香族基を含むものを含めた、縮合された環種が含まれる。この語句
には、限定はされないがキヌクリジルなどの、ヘテロ原子を含有する架橋された多環式環
系も含まれる。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、限定はされないが、アジリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、
テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェ
ニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チア
ゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-
2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピ
ラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロ
ピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル
、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル(ピロロピリジル)、イン
ダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル
、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル(benzthiazolyl)、ベンゾオキサジアゾリル、
ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリ
ル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル(アザベンゾイミダゾリル;例えば、1H-イミダ
ゾ[4,5-b]ピリジル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オニル)、トリアゾロピリジ
ル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノ
リニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル
、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチ
アジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル
、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリ
ル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラ
ゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及び
テトラヒドロキノリニル基が挙げられる。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、例え
ば、限定はされないが、以下に列挙されているものなどの様々な置換基で、2-、3-、4-、
5-、若しくは6-置換されている、又は二置換されているピリジル又はモルホリニル基など
、一置換であっても、二度以上置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキル(式中、アルキル及び
シクロアルキルは、先に定義されている)の基である。置換されたシクロアルキルアルキ
ル基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分とシクロアルキル
部分の両方において置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては
、限定はされないが、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルプロピルが挙げられる。代表的な置換
されたシクロアルキルアルキル基は、一置換であっても、二度以上置換されていてもよい
。
「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリール(式中、アルキル及びアリールは、先に定
義されている)の基である。置換されたアラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール
部分、又はアルキル部分とアリール部分の両方において置換されていてもよい。代表的な
アラルキル基としては、限定はされないが、ベンジル及びフェネチル基、並びに縮合され
た(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば、4-エチル-インダニルが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリル(式中、アルキル及び
ヘテロシクリルは、先に定義されている)の基である。置換されたヘテロシクリルアルキ
ル基は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、又はアルキル部分とヘテロシクリル
部分の両方において置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては
、限定はされないが、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イル
メチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)メチル、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチ
ル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びインドール-2-イルプロピルが挙げられる。
「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロである。
「ヒドロキシアルキル」基は、1以上のヒドロキシ基で置換された、先に記載したアル
キル基である。
「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)(式中、アルキルは、先に定義されている)である
。
「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)(式中、アルキルは、先に定
義されている)である。
「アミン」基は、式:-NH2の基である。
「ヒドロキシルアミン」基は、式:-N(R#)OH又は-NHOH(式中、R#は、本明細書で定義さ
れている置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である)の基である。
「アルコキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アルキル又は-NHO-アルキル(式中、R#は、先
に定義した通りである)の基である。
「アラルコキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アリール又は-NHO-アリール(式中、R#は、
先に定義した通りである)の基である。
「アルキルアミン」基は、式:-NH-アルキル又は-N(アルキル)2(式中、各アルキルは独
立に、先に定義した通りである)の基である。
「アミノカルボニル」基は、式:-C(=O)N(R#)2、-C(=O)NH(R#)、又は-C(=O)NH2(式中、
各R#は、先に定義した通りである)の基である。
「アシルアミノ」基は、式:-NHC(=O)(R#)又は-N(アルキル)C(=O)(R#)(式中、各アルキ
ル及びR#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「O(アルキル)アミノカルボニル」基は、式:-O(アルキル)C(=O)N(R#)2、-O(アルキル)C
(=O)NH(R#)、又は-O(アルキル)C(=O)NH2(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)
の基である。
「N-オキシド」基は、式:-N+-O-の基である。
「カルボキシ」基は、式:-C(=O)OHの基である。
「ケトン」基は、式:-C(=O)(R#)(式中、R#は、先に定義した通りである)の基である。
「アルデヒド」基は、式:-CH(=O)の基である。
「エステル」基は、式:-C(=O)O(R#)又は-OC(=O)(R#)(式中、R#は、先に定義した通りで
ある)の基である。
「尿素」基は、式:-N(アルキル)C(=O)N(R#)2、-N(アルキル)C(=O)NH(R#)、-N(アルキル
)C(=O)NH2、-NHC(=O)N(R#)2、-NHC(=O)NH(R#)、又は-NHC(=O)NH2 #(式中、各アルキル及び
R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「イミン」基は、式:-N=C(R#)2又は-C(R#)=N(R#)(式中、各R#は独立に、先に定義した
通りである)の基である。
「イミド」基は、式:-C(=O)N(R#)C(=O)(R#)又は-N((C=O)(R#))2(式中、各R#は独立に、
先に定義した通りである)の基である。
「ウレタン」基は、式:-OC(=O)N(R#)2、-OC(=O)NH(R#)、-N(R#)C(=O)O(R#)、又は-NHC(
=O)O(R#)(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「アミジン」基は、式:-C(=N(R#))N(R#)2、-C(=N(R#))NH(R#)、-C(=N(R#))NH2、-C(=NH
)N(R#)2、-C(=NH)NH(R#)、-C(=NH)NH2、-N=C(R#)N(R#)2、-N=C(R#)NH(R#)、-N=C(R#)NH2
、-N(R#)C(R#)=N(R#)、-NHC(R#)=N(R#)、-N(R#)C(R#)=NH、又は-NHC(R#)=NH(式中、各R#
は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「グアニジン」基は、式:-N(R#)C(=N(R#))N(R#)2、-NHC(=N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(=NH)
N(R#)2、-N(R#)C(=N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)N(R#)2、-NHC(=N(R#))
NH(R#)、-NHC(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)NH(R#)、-NHC(=NH)NH2、-N=C(N(R#)2)2、-N=C(NH(R
#))2、又は-N=C(NH2)2(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「エナミン」基は、式:-N(R#)C(R#)=C(R#)2、-NHC(R#)=C(R#)2、-C(N(R#)2)=C(R#)2、-
C(NH(R#))=C(R#)2、-C(NH2)=C(R#)2、-C(R#)=C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)=C(R#)(NH(R#))、又
は-C(R#)=C(R#)(NH2)(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「オキシム」基は、式:-C(=NO(R#))(R#)、-C(=NOH)(R#)、-CH(=NO(R#))、又は-CH(=NOH
)(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「ヒドラジド」基は、式:-C(=O)N(R#)N(R#)2、-C(=O)NHN(R#)2、-C(=O)N(R#)NH(R#)、-
C(=O)N(R#)NH2、-C(=O)NHNH(R#)2、又は-C(=O)NHNH2(式中、各R#は独立に、先に定義した
通りである)の基である。
「ヒドラジン」基は、式:-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH
(R#)2、又は-NHNH2(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「ヒドラゾン」基は、式:-C(=N-N(R#)2)(R#)2、-C(=N-NH(R#))(R#)2、-C(=N-NH2)(R#)2
、-N(R#)(N=C(R#)2)、又は-NH(N=C(R#)2)(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである
)の基である。
「アジド」基は、式:-N3の基である。
「イソシアネート」基は、式:-N=C=Oの基である。
「イソチオシアネート」基は、式:-N=C=Sの基である。
「シアネート」基は、式:-OCNの基である。
「チオシアネート」基は、式:-SCNの基である。
「チオエーテル」基は、式;-S(R#)(式中、R#は、先に定義した通りである)の基である
。
「チオカルボニル」基は、式:-C(=S)(R#)(式中、R#は、先に定義した通りである)の基
である。
「スルフィニル」基は、式:-S(=O)(R#)(式中、R#は、先に定義した通りである)の基で
ある。
「スルホン」基は、式:-S(=O)2(R#)(式中、R#は、先に定義した通りである)の基である
。
「スルホニルアミノ」基は、式:-NHSO2(R#)又は-N(アルキル)SO2(R#)(式中、各アルキ
ル及びR#は、先に定義した通りである)の基である。
「スルホンアミド」基は、式:-S(=O)2N(R#)2、又は-S(=O)2NH(R#)、又は-S(=O)2NH2(式
中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「ホスホネート」基は、式:-P(=O)(O(R#))2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(O(R#))(R#)、又は
-OP(=O)(OH)(R#)(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基である。
「ホスフィン」基は、式:-P(R#)2(式中、各R#は独立に、先に定義した通りである)の基
である。
アルキル基以外の本明細書に記載した基は、「置換されている」と言われる場合、任意
の適切な置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。置換基の実例は、本明
細書に開示する例示的な化合物及び実施態様において見られるもの、並びに、ハロゲン(
クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキ
シアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;
イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホ
ネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;ア
ルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;ア
ラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネー
ト;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸素(=O);B(OH)2、O(アルキル)アミ
ノカルボニル;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、或いは単環式
又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル);単環式又は縮合若しくは非縮合多
環式アリール又はヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル
、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル)アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシク
リルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書で使用する場合、用語「医薬として許容し得る塩(1又は複数)」とは、無機酸
及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含めた、医薬として許容し得る無毒の酸又は塩
基から調製される塩をいう。医薬として許容し得る適切な塩基付加塩としては、限定はさ
れないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム
、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチ
ルグルカミン)、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられる。適切な無毒の酸と
しては、限定はされないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸又
はベシル酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フ
マル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコー
ル酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロ
ピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及び
p-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の無毒の酸としては、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特
定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当技術分野で周知
であり、例えば、「レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、
第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又は「レミントン:薬学の科学と実践(Remi
ngton: The Science and Practice of Pharmacy)」、第19版、Mack Publishing, Easton
PA(1995)を参照されたい。
本明細書で使用する場合、別途指示されない限り、用語「クラスレート」は、ゲスト分
子(例えば、溶媒若しくは水)が内部に捕捉されている空間(例えば、チャネル)を含む結晶
格子、又はTORキナーゼ阻害剤がゲスト分子である結晶格子の形態の、TORキナーゼ阻害剤
又はその塩を意味する。
本明細書で使用する場合、別途指示されない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性
分子間力によって結合した化学量論又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、TORキナーゼ
阻害剤又はその塩を意味する。一実施態様では、溶媒和物は、水和物である。
本明細書で使用する場合、別途指示されない限り、用語「水和物」は、非共有結合性分
子間力によって結合した化学量論又は非化学量論量の水をさらに含む、TORキナーゼ阻害
剤又はその塩を意味する。
本明細書で使用する場合、別途指示されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的
条件下(インビトロ又はインビボ)で、加水分解する、又は酸化する、又は別の形で反応し
て、活性化合物、特に、TORキナーゼ阻害剤を提供することができる、TORキナーゼ阻害剤
誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定はされないが、生物加水分解性アミ
ド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボネー
ト、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分
解性部分を含む、TORキナーゼ阻害剤の誘導体及び代謝産物が挙げられる。ある種の実施
態様では、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アル
キルエステルである。該カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいず
れかをエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、典型的には、例
えば「バーガーの医薬品化学と創薬(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery
)」、第6版(Donald J. Abraham編、2001, Wiley)、及び「プロドラッグの設計と応用(Des
ign and Application of Prodrugs)」(H. Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publis
hers Gmfh)に記載されているものなどの、周知の方法を使用して調製することができる。
本明細書で使用する場合、別途指示されない限り、用語「立体異性体」又は「立体異性
的に純粋な」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないTORキナーゼ阻害剤の
、一つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な
化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有
する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まな
い。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の一つの立体異性体
、及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量％超の該化合物の一つの立
体異性体、及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量％超の該化合物の
一つの立体異性体、及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、又は約97重量％超
の該化合物の一つの立体異性体、及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む
。TORキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有することができ、ラセミ化合物、個々のエナン
チオマー又はジアステレオマー、及びこれらの混合物として存在することができる。こう
した異性体形態はすべて、その混合物を含めて、本明細書に開示される実施態様に含まれ
る。こうしたTORキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにこれらの形態
の混合物の使用は、本明細書に開示する実施態様によって包含される。例えば、ある特定
のTORキナーゼ阻害剤の等量又は不等量のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書に開
示する方法及び組成物中で使用することができる。これらの異性体は、不斉合成する、又
はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準の技術を用いて分割することができる。
例えば、Jacques, J.らの文献、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomer
s, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.
らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E. L.の文献、「炭素化合物の立体化学(S
tereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H.の
文献、「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolution
s)」、p. 268(E.L. Eliel編、Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照
のこと。
TORキナーゼ阻害剤が、E及びZ異性体又はこれらの混合物、並びにシス及びトランス異
性体又はこれらの混合物を含むことができることにも留意するべきである。ある種の実施
態様では、TORキナーゼ阻害剤は、シス又はトランス異性体として単離される。他の実施
態様では、TORキナーゼ阻害剤は、シス異性体とトランス異性体の混合物である。
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態をいう。異性体形態の
濃度は、化合物が見出される環境に依存することとなり、また、例えば、化合物が固体で
あるのか、それとも有機溶液若しくは水溶液中にあるのかによって異なる可能性がある。
例えば、ピラゾールは、水溶液中では、次の異性体形態:
Figure 2019070012
 を示すことができ、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる。
当業者によって容易に理解される通り、非常に様々な官能基及び他の構造が、互変異性
を示すことができ、TORキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体が、本発明の範囲内である
。
TORキナーゼ阻害剤が、1以上の原子において非天然の割合の原子同位体を含有すること
ができることにも留意するべきである。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ
素-125(125I)、硫黄-35(35S)、若しくは炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射性標識さ
れていてもよいし、例えば重水素(2H)、炭素-13(13C)、若しくは窒素-15(15N)で同位体濃
縮されていてもよい。本明細書で使用する場合、「アイソトポログ」は、同位体濃縮され
た化合物である。用語「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成ではない
同位体組成を有する原子をいう。「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組
成ではない同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物をいうこともでき
る。用語「同位体組成」とは、所与の原子についての各同位体の存在の量をいう。放射性
標識された及び同位体濃縮された化合物は、治療剤、例えば、癌及び炎症治療剤、研究用
試薬、例えば、結合アッセイ試薬、並びに診断剤、例えば、インビボイメージング剤とし
て有用である。本明細書に記載した通りのTORキナーゼ阻害剤のすべての同位体変種は、
放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供する実施態様の範囲内に包含される
ことが意図される。いくつかの実施態様では、TORキナーゼ阻害剤のアイソトポログが提
供され、例えば、該アイソトポログは、重水素、炭素-13、又は窒素-15濃縮されたTORキ
ナーゼ阻害剤である。
表現された構造と、その構造の名前との間に相違が存在する場合には、表現された構造
に、より重きが置かれるべきであることに留意するべきである。
「治療する」は、本明細書で使用する場合、癌の、又は癌と関連する症状の、全体的若
しくは部分的な緩和、又はそれらの症状のさらなる進行若しくは悪化の減速若しくは停止
を意味する。
「予防すること」は、本明細書で使用する場合、癌又はその症状の、発生、再発、又は
拡散の全体的又は部分的な予防を意味する。
TORキナーゼ阻害剤又は第2の活性な薬剤に関連する用語「有効量」は、癌と関連する症
状を全体的に若しくは部分的に緩和する、又はそれらの症状のさらなる進行若しくは悪化
を減速若しくは停止させる、又は癌を有する若しくは癌を有するリスクのある対象におけ
る癌を治療若しくは予防することが可能な、単独の又は組み合わせた量を意味する。例え
ば医薬組成物中の、TORキナーゼ阻害剤又は第2の活性な薬剤の有効量は、所望の効果を発
揮するであろうレベルとすることができ;例えば、経口投与と非経口投与の両方について
の単位投薬量中に、対象の体重1kgあたり約0.005mgから患者の体重1kgあたり約100mgであ
る。
用語「第2の活性な薬剤(1又は複数)」は、本明細書の4.4節に記載するものを含めた、
受容体型チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤(例えばEGFR阻害剤)、ホスホイノシチド3-キナー
ゼ(PI3K)経路阻害剤、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(RAF)及びマイトジェン活
性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)経路阻害
剤、DNA傷害剤(例えばPARP阻害剤)、DNA損傷応答剤、細胞骨格攪乱因子、タンパク質安定
性阻害剤、又はブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を意味する。
「組み合わせ」又は「組み合わせた投与」には、混合物としての投与、別々の製剤を使
用する同時投与、及び任意の順序での連続する投与が含まれる。
「連続する」は、TORキナーゼ阻害剤の投与と第2の活性な薬剤の投与との間に10分超が
経過することを意味する。ひいては、その期間は、10分超、30分超、1時間超、3時間超、
6時間超、又は12時間超であり得る。
用語「癌」には、限定はされないが、血液性腫瘍及び固形腫瘍が含まれる。血液性腫瘍
としては、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫が挙げられる。リンパ腫及び白血病は、白血球
の間で生じる悪性病変である。用語「癌」はまた、周囲組織に浸潤して新しい身体部位に
転移することができる細胞の増殖を特徴とする、様々な悪性新生物のいずれかを指す。良
性腫瘍と悪性腫瘍はどちらも、それらが発見される組織の種類に従って分類される。例え
ば、線維腫は、線維性結合組織の新生物であり、メラノーマは、色素(メラニン)細胞の異
常増殖物である。上皮組織に由来する、例えば皮膚、気管支、及び胃における悪性腫瘍は
、癌腫と呼ばれる。例えば***、前立腺、及び結腸に見られる腺上皮組織の悪性腫瘍は、
腺癌として知られる。結合組織、例えば、筋肉、軟骨、リンパ組織、及び骨の悪性増殖物
は、肉腫と呼ばれる。転移のプロセスを通して、身体の他の領域への腫瘍細胞移動は、当
初の出現部位から離れた領域に新生物を定着させる。骨組織は、全癌症例の約30％で生じ
る悪性腫瘍の転移の最好発部位の1つである。悪性腫瘍の中では、肺、***、前立腺など
の癌が、骨に転移する可能性が高いことが特に知られている。
新生物、癌、腫瘍成長、又は腫瘍細胞成長という文脈では、阻害は、特に、原発性若し
くは二次性腫瘍の出現の遅延、原発性若しくは二次性腫瘍の発達の減速、原発性若しくは
二次性腫瘍の発生の低下、疾患の二次的影響の重症度の抑制又は低下、腫瘍成長の停止、
及び腫瘍の退縮によって評価することができる。極端に言うと、完全阻害は、本明細書で
は、予防又は化学予防と呼ばれる。この状況では、用語「予防」には、臨床的に明らかな
新生物形成の開始を完全に予防することか、リスクのある個体における前臨床的に明らか
なステージの新生物形成の開始を予防することかのいずれかが含まれる。また、この定義
によって包含されることが意図されるのは、悪性細胞への形質転換の予防、又は前悪性細
胞から悪性細胞への進行の停止若しくは逆行である。これには、新生物形成を発症するリ
スクのある者の予防的治療が含まれる。
用語「難治性B細胞非ホジキンリンパ腫」は、本明細書で使用する場合、(i)治療法に対
して少なくとも部分奏功を達成しなかった、又は(ii)治療の6か月以内に進行した、抗CD-
20抗体含有レジメン、例えばリツキシマブ含有レジメンで治療されたB細胞非ホジキンリ
ンパ腫と定義される。
用語「再発性B細胞非ホジキンリンパ腫」は、本明細書で使用する場合、治療法に対し
て部分奏功又は完全奏功を達成した後に、抗CD-20抗体含有レジメン、例えばリツキシマ
ブ含有レジメンでの治療の6か月以上後に進行したB細胞非ホジキンリンパ腫と定義される
。
当業者は、「B細胞リンパ腫」と特徴付けられる疾患が、疾患又は障害の連続体として
存在することを理解するであろう。B細胞リンパ腫の連続体が、時として「中悪性度」B細
胞リンパ腫又は「低悪性度」B細胞リンパ腫に関して論じられるのに対して、当業者は、
低悪性度と特徴付けられるB細胞リンパ腫が、進行して中悪性度B細胞リンパ腫となり得る
ことを理解するであろう。逆に、中悪性度形態のB細胞リンパ腫は、低悪性度又は安定な
形態のB細胞リンパ腫に降級される可能性がある。こうした特徴付けが本質的に動的であ
り、かつ個人の特定の状況に依存するという認識をもつ当業者によって一般に理解される
通りに、低悪性度及び中悪性度B細胞リンパ腫について言及を行う。
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「と組み合わせて」には、2種
以上の治療薬の、他に指示がない限り特定の制限時間のない、同時の又は並行した又は連
続的な投与が含まれる。一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、第2の活性な薬剤と組み
合わせて投与される。一実施態様では、これらの薬剤は、細胞中に若しくは対象の体内に
同時に存在する、又は、その生物学的効果若しくは治療効果を同時に発揮する。一実施態
様では、これらの治療薬は、同じ組成物又は単位剤形中にある。他の実施態様では、これ
らの治療薬は、別の組成物又は単位剤形中にある。ある種の実施態様では、第１の薬剤は
、第2の治療薬又はその任意の組み合わせの投与の前に(例えば、5分、15分、30分、45分
、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、
3週、4週、5週、6週、8週、又は12週前に)、投与と本質的に並行して、又は投与の後に(
例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時
間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、又は12週後に)投与すること
ができる。例えば、一実施態様では、第１の薬剤は、第2の治療薬の前に、例えば1週間、
投与することができる。別の態様では、第１の薬剤は、第2の治療薬の前に(例えば1日前
に)、次いで、第2の治療薬と同時に投与することができる。
用語「患者」及び「対象」には、本明細書で使用する場合、限定はされないが、ウシ、
サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、
ラット、ウサギ、又はモルモットなどの動物を含めた動物、一実施態様では哺乳類、別の
実施態様ではヒトが含まれる。一実施態様では、「患者」又は「対象」は、癌を有するヒ
トである。
癌という文脈では、阻害は、特に、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減
少、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍によって分泌される因子(カルチノイド症候群の一因とな
るものなどの、腫瘍によって分泌されるホルモンを含めて)の阻害、原発性又は二次性腫
瘍の出現の遅延、原発性又は二次性腫瘍の発達の減速、原発性又は二次性腫瘍の発生の低
下、疾患の二次的影響の重症度の減速又は低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪
期間(TTP)の増加、無増悪生存期間(PFS)の増加、全生存期間(OS)の増加によって評価する
ことができる。OSは、本明細書で使用する場合、無作為化から何らかの原因による死亡ま
での時間を意味し、治療意図解析集団において測定される。TTPは、本明細書で使用する
場合、無作為化から客観的腫瘍進行までの時間を意味し;TTPは死亡を含まない。本明細書
で使用する場合、PFSは、無作為化から客観的腫瘍進行又は死亡までの時間を意味する。
一実施態様では、PFS率は、カプラン-マイヤー推定値を使用して計算されることとなる。
極端に言うと、完全阻害は、本明細書では、予防又は化学予防と呼ばれる。この状況では
、用語「予防」には、臨床的に明らかな癌の発生を完全に予防することか、前臨床的に明
らかなステージの癌の発生を予防することかのいずれかが含まれる。この定義によって包
含されることが意図されるのはまた、悪性細胞への形質転換の予防、又は前悪性細胞から
悪性細胞への進行の停止若しくは逆行である。これには、癌を発症するリスクのある者の
予防的治療が含まれる。
ある種の実施態様では、リンパ腫の治療は、以下に示す応答及びエンドポイントの定義
を使用して、非ホジキンリンパ腫(NHL)の国際ワークショップ基準(IWC)(Cheson BD, Pfis
tner B, Juweid, MEらの文献、「悪性リンパ腫の改訂された応答基準(Revised Response
Criteria for Malignant Lymphoma.)」、J. Clin. Oncol: 2007:(25)579-586を参照のこ
と)によって評価することができる:
Figure 2019070012
略語:CR、完全寛解;FDG、[18F]フルオロデオキシグルコース;PET、陽電子放出断層撮影
法;CT、コンピュータ断層撮影法;PR、部分寛解;SPD、直径の積の合計;SD、安定;PD、進行
。
Figure 2019070012
 略語: CR、完全寛解;PR、部分寛解。
一実施態様では、リンパ腫のエンドポイントは、臨床的有益性の証拠である。臨床的有
益性は、生活の質の改善、又は、患者の症状、輸血の必要性、頻発する感染症、若しくは
他のパラメータの減少を反映することができる。リンパ腫関連症状の再発又は進行までの
時間も、このエンドポイントに使用することができる。
ある種の実施態様では、CLLの治療は、CLLの国際ワークショップガイドライン(Hallek
M, Cheson BD, Catovsky Dらの文献、「慢性リンパ球性白血病の診断及び治療のガイドラ
イン:米国立癌研究所ワーキンググループ1996年ガイドラインの改訂となる慢性リンパ球
性白血病に関する国際ワークショップの報告(Guidelines for the diagnosis and treatm
ent of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Gro
up 1996 guidelines.)」、Blood, 2008;(111)12: 5446-5456を参照のこと)によって、そ
の中及び特に以下に示される応答及びエンドポイントの定義を用いて評価することができ
る:
Figure 2019070012
A群の基準は、腫瘍量を定義するものであり;B群の基準は、造血系(又は骨髄)の機能を
定義するものである。CR(完全寛解):これらの基準のすべてが満たされなければならず、
かつ患者は、疾患関連の全身症状がない必要がある;PR(部分寛解):A群の基準のうちの少
なくとも2つに加えてB群の基準のうちの1つが満たされなければならない;SDは、進行(PD)
がないこと、かつ少なくともPRが達成されないことである;PD: A群又はB群の先の基準の
うちの少なくとも1つが満たされなければならない。複数のリンパ節の積の合計(臨床試験
におけるCTスキャンによって、又は一般診療における身体診察によって評価される)。こ
れらのパラメータは、いくつかの応答カテゴリーと無関係である。
ある種の実施態様では、多発性骨髄腫の治療は、以下に示す応答及びエンドポイントの
定義を用いて、多発性骨髄腫の国際統一応答規準(IURC)(Durie BGM, Harousseau J-L、Mi
guel JSらの文献、「多発性骨髄腫の国際統一応答規準(International uniform response
criteria for multiple myeloma)」、Leukemia, 2006;(10)10: 1-7を参照のこと)によっ
て評価することができる:
Figure 2019070012
略語:CR、完全奏功;FLC、遊離軽鎖;PR、部分奏功;SD、安定;sCR、厳密な完全奏功;VGPR
、非常に良好な部分奏功;aすべての応答カテゴリーは、あらゆる新規治療法の制定の前に
はいつも行われる、2回の連続する評価を必要とする;すべてのカテゴリーはまた、放射線
学的検査が実施された場合には、進行性の又は新たな骨病変の公知の兆候を必要としない
。放射線学的検査は、これらの応答要件を満たすためには必要とされない;b反復骨髄生検
を用いた確認は必要ではない;cクローン細胞の存在/非存在は、κ/λ比に基づく。免疫組
織化学及び/又は免疫蛍光法による異常なκ/λ比は、解析のために最低100個の形質細胞
を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比は、＞4:1又は＜1:2のκ/λで
ある。d測定可能な疾患は、次の測定値のうちの少なくとも1つによって定義される:骨髄
形質細胞≧30％;血清Mタンパク質≧1g/dl(≧10gm/l)[10g/l];尿Mタンパク質≧200mg/24時
間;血清FLCアッセイ:病変部FLCレベル≧10mg/dl(≧100mg/l);提示される血清FLC比が異常
である。
ある種の実施態様では、癌の治療は、固形腫瘍の応答評価基準(Response Evaluation C
riteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1)によって評価することができる(Thereasse P.ら
の文献、「固形腫瘍の治療に対する応答を評価するための新しいガイドライン(New Guide
lines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors.)」、J. of the Natio
nal Cancer Institute;2000;(92)205-216及びEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts
J.らの文献、「固形腫瘍の新たな応答評価基準:改訂されたRECISTガイドライン(バージョ
ン1.1)(New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideli
ne(version 1.1))」、European J. Cancer;2009;(45)228-247を参照のこと)。新たな病変
の出現を伴う又は伴わない標的及び非標的病変における腫瘍応答のすべての可能な組み合
わせについての総合効果は、次の通りである:
Figure 2019070012
 CR=完全奏功;PR=部分奏功;SD=安定;及びPD=進行。
標的病変の評価に関して、完全奏功(CR)はすべての標的病変の消失であり、部分奏功(P
R)は、ベースラインの合計最長径を基準とした、標的病変の最長径の合計の少なくとも30
％の減少であり、進行(PD)は、治療開始以降の記録された最小の合計最長径を基準とした
、標的病変の最長径の合計の少なくとも約20％の増加である、又は1つ以上の新たな病変
の出現であり、安定(SD)は、治療開始以降の最小の合計最長径を基準とした、部分奏功を
得るのに十分な縮小でも、進行を与えるのに十分な増加でもない。
非標的病変の評価に関して、完全奏功(CR)は、すべての非標的病変の消失及び腫瘍マー
カーレベルの正常化であり;不完全奏功/安定(SD)は、1つ以上の非標的病変(1又は複数)の
持続、及び/又は正常限度を上回る腫瘍マーカーレベルの維持であり、進行(PD)は、1つ以
上の新たな病変の出現及び/又は既存の非標的病変の明確な進行である。
下記の手順、慣行、及び定義は、高悪性度神経膠腫の応答基準に関する神経腫瘍学に関
する応答評価(RANO)ワーキンググループからの勧告を履行するための手引きを提供する(W
en P., Macdonald, DR., Reardon, DA.らの文献、「高悪性度神経膠腫の改訂された応答
評価基準:神経腫瘍学の応答評価ワーキンググループ(Updated response assessment crit
eria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group.
)」、J Clin Oncol 2010;28: 1963-1972)。タイムポイント応答(TPR)の基準についてのRA
NO基準に対する主な変更としては、グルココルチコイド用量の変化を規定するための手術
上の慣行の追加、及び客観的な放射線学的評価に焦点を当てるための対象の臨床的悪化要
素の除去を挙げることができる。ベースラインMRIスキャンは、化合物治療の再開に先立
ち、手術後の休止期間の最後に実施される評価と定義される。ベースラインMRIは、完全
奏功(CR)及び部分奏功(PR)を評価するための基準として使用される。一方、ベースライン
又はその後の評価時に得られる最小SPD(垂直直径の積の合計)は、最下点評価(nadir asse
ssment)と呼ばれ、進行を決定するための基準として利用されることとなる。対象は、任
意のプロトコルによって規定されるMRIスキャンの前の5日間、グルココルチコイドを全く
受容しない、又は安定な用量のグルココルチコイドを服用する。安定な用量は、MRIスキ
ャンの前の連続する5日間の、同一の1日量と定義される。処方されたグルココルチコイド
用量がベースラインスキャンの前の5日間のうちに変更される場合、先に記載の基準を満
たすグルココルチコイド使用を伴う、新たなベースラインスキャンが必要とされる。以下
の定義が使用されることとなる。
測定可能病変:測定可能病変は、二次元的に測定することができるコントラスト強調病
変である。測定値は、最大の強調腫瘍直径(最大直径、すなわちLDとしても知られる)で構
成される。最大垂直直径が、同じ画像上で測定される。二次元測定の十字線は交差するは
ずであり、これらの直径の積が算出される。
最小直径:切片が1mm間隔で5mmであるT1強調画像。測定可能な病変の最小LDは、5mm×5m
mに設定される。標的病変としての包含及び/又は指定のために、より長い直径が必要とな
る場合もある。ベースライン後、測定のための最低必要条件よりも小さくなった、又はも
はや二次元測定に適さなくなった標的病変は、5mm未満の各直径について5mmのデフォルト
値で記録することとなる。消失している病変は、0mm×0mmとして記録することとなる。
多中心性病変:(連続的とは対照的に)多中心性とみなされる病変は、2つ(又はそれより
多く)の病変間に正常な脳組織が介在する病変である。離散した強調病巣である多中心性
病変については、包含基準を満たす各強調病変を別々に測定するアプローチが取られる。
2つ(又はそれより多く)の病変間に正常な脳組織が存在しない場合、これらは同じ病変と
みなされる。
測定不能病変:先に定義した通りの測定可能な疾患の基準を満たさないすべての病変は
、すべての非強調病変及び他の真に測定不可能な病変と同様に、測定不能病変であるとみ
なされることとなる。測定不能病変には、指定した最小直径未満である(すなわち、5mm×
5mm未満である)強調病巣、非強調病変(例えば、T1強調コントラスト後画像、T2強調画像
、又は流体減衰反転回復(FLAIR)画像上で見られるもの)、出血性の又は主として嚢胞性若
しくは壊死性の病変、及び軟髄膜腫瘍が含まれる。出血性病変は、強調腫瘍と誤解され得
る内因性T1によって強調された超強度を有することが多く、この理由により、プレコント
ラストT1強調画像を検討して、ベースライン、又は間欠性の亜急性出血を除外することが
できる。
ベースラインでは、病変は、次の通りに分類されることとなる:標的病変:最大5つの測
定可能病変を、対象の疾患を代表する、それぞれ少なくとも10mm×5mmの大きさの標的病
変として選択することができる;非標的病変:測定不可能なすべての病変(質量効果及びT2/
FLAIR所見を含めて)及び標的病変として選択されないあらゆる測定可能病変を含めた、他
のすべての病変。ベースラインでは、標的病変は、測定可能病変の定義に記載した通りに
測定されることとなり、すべての標的病変のSPDが決定されることとなる。他のすべての
病変の存在が記録されることとなる。すべての治療後評価時に、標的病変及び非標的病変
としての病変のベースラインの分類が維持されることとなり、病変が、一貫性のある様式
で経時的に記録及び記載される(例えば、ソース文書及びeCRFに同じ順序で記録される)。
すべての測定可能病変及び測定不能病変は、変化を解釈する際の困難を軽減するために、
試験期間にわたって、ベースライン時と同じ技術を用いて評価されなければならない(例
えば、対象は、同じMRIスキャナで又は同じ磁気強度を少なくとも用いてイメージングさ
れるべきである)。各評価時に、標的病変が測定され、SPDが算出されることとなる。非標
的病変は、定性的に評価され、存在する場合には新たな病変が、別々に記録されることと
なる。各評価時に、標的病変、非標的病変、及び新たな病変について、タイムポイント応
答が決定されることとなる。腫瘍進行は、病変の一部しか評価されない場合であっても確
定することができる。しかし、進行が認められない場合、客観的状態(安定、PR、又はCR)
は、すべての病変が評価された時のみ決定することができる。
CR及びPRの全体的なタイムポイント応答についての確認評価は、次に予定されている評
価時に実施されることとなるが、確認は、スキャンの間隔が28日未満である場合には行わ
なくてもよい。確認要件を組み込んだ最良の応答は、一連のタイムポイントから得られる
こととなる。
ある種の実施態様では、癌の治療は、TORキナーゼ阻害剤での治療前、治療中、及び/又
は治療後の、循環血液及び/又は腫瘍細胞、並びに/又は皮膚生検若しくは腫瘍生検/吸引
物における、S6RP、4E-BP1、AKT、及び/又はDNA-PKのリン酸化の阻害によって評価するこ
とができる。例えば、S6RP、4E-BP1、AKT、及び/又はDNA-PKのリン酸化の阻害は、B細胞
、T細胞、及び/又は単球において評価される。他の実施態様では、癌の治療は、例えば、
TORキナーゼ阻害剤治療の前、治療中、及び/又は治療後の、皮膚試料及び/又は腫瘍生検/
吸引物におけるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)活性の阻害によって、例えば、DNA
損傷経路のバイオマーカーとしてのpDNA-PK S2056の量の評価によって、評価することが
できる。一実施態様では、皮膚試料には、紫外線が照射される。
極端に言うと、完全阻害は、本明細書では、予防又は化学予防と呼ばれる。この状況で
は、用語「予防」には、臨床的に明らかな癌の発症を完全に予防することか、前臨床的に
明らかなステージの癌の発症を予防することかのいずれかが含まれる。また、この定義に
よって包含されることが意図されるのは、悪性細胞への形質転換の予防、又は前悪性細胞
から悪性細胞への進行の停止若しくは逆行である。これには、癌を発症するリスクのある
者の予防的治療が含まれる。
(4.2 TORキナーゼ阻害剤)
本明細書で提供される化合物は、一般的に、「TORキナーゼ阻害剤(1又は複数)」と称さ
れる。一態様では、TORキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンもラパマイシンアナログ(ラパロ
グ)も含まない。
一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、次の式(I)を有する化合物：
Figure 2019070012
 (式中:
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しく
は非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は置換若しくは非
置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、
置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、
置換若しくは非置換のアラルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキルで
あり;
R3は、H、又は置換若しくは非置換のC1-8アルキルであり、
式中、ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、以下に表される7-(4-ヒドロキシフ
ェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン:
Figure 2019070012
 を含まない)
並びにその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体
、代謝物、アイソトポログ、及びプロドラッグを含む。
式(I)の化合物のいくつかの実施態様では、R1は、置換若しくは非置換のアリール又は
置換若しくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、それぞれ任意に置換されて
いる、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ル、インダゾリル、インドリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-2(3H)-オニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又はピラゾリルである。いくつかの
実施態様では、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル(例えば、メチル)、置換又は非置換
のヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換のトリアゾリル又はピラゾリル)、アミノカル
ボニル、ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシから
なる群から独立に選択される1以上の置換基により置換されている、フェニルである。他
の実施態様では、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル(例えば、メチル)、置換又は非置
換のヘテロシクリル(例えば、置換又は非置換のトリアゾリル)、ハロゲン、アミノカルボ
ニル、シアノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシプロピル)、-OR、及び-NR2(式中
、各Rは、独立に、H、又は置換若しくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独
立に選択される1以上の置換基により置換されている、ピリジルである。いくつかの実施
態様では、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル、及び-NR2(式中、Rは、独立に、H、又
は置換若しくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独立に選択される1以上の置
換基により任意に置換されている、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル又はベンゾイミダゾリルで
ある。
いくつかの実施態様では、R1は
Figure 2019070012
 であり、式中、Rは、各存在ごとに独立に、H、又は置換若しくは非置換のC1-4アルキル(
例えば、メチル)であり;R’は、各存在ごとに独立に、置換若しくは非置換のC1-4アルキ
ル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フルオロ)、シアノ、-OR、又は-NR2であり;mは
、0〜3であり;nは、0〜3である)。置換基R’のいずれかが、縮合環系中のいずれかの環の
任意の適切な原子に結合していてもよいことが、当業者によって理解されるだろう。
式(I)の化合物のいくつかの実施態様では、R1は
Figure 2019070012
 であり、式中、Rは、各存在ごとに独立に、H、又は置換若しくは非置換のC1-4アルキルで
あり;R’は、各存在ごとに独立に、置換若しくは非置換のC1-4アルキル、ハロゲン、シア
ノ、-OR、又は-NR2であり;mは、0〜3であり;nは0〜3である。
式(I)の化合物のいくつかの実施態様では、R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキ
ル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換
若しくは非置換のC1-4アルキル-ヘテロシクリル、置換若しくは非置換のC1-4アルキル-ア
リール、又は置換若しくは非置換のC1-4アルキル-シクロアルキルである。例えば、R2は
、それぞれ任意に置換されている、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(C1-4アルキ
ル)-フェニル、(C1-4アルキル)-シクロプロピル、(C1-4アルキル)-シクロブチル、(C1-4
アルキル)-シクロペンチル、(C1-4アルキル)-シクロヘキシル、(C1-4アルキル)-ピロリジ
ル、(C1-4アルキル)-ピペリジル、(C1-4アルキル)-ピペラジニル、(C1-4アルキル)-モル
ホリニル、(C1-4アルキル)-テトラヒドロフラニル、又は(C1-4アルキル)-テトラヒドロピ
ラニルである。
他の実施態様では、R2は、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)(OR)、
Figure 2019070012
 であり、式中、Rは、各存在ごとに独立に、H、又は置換若しくは非置換のC1-4アルキル(
例えば、メチル)であり;R’は、各存在ごとに独立に、H、-OR、シアノ、又は置換若しく
は非置換のC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;pは、0〜3である。
式(I)の化合物の他の実施態様では、R2は、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)(OR)、
Figure 2019070012
 であり、式中、Rは、各存在ごとに独立に、H、又は置換若しくは非置換のC1-2アルキルで
あり;R’は、各存在ごとに独立に、H、-OR、シアノ、又は置換若しくは非置換のC1-2アル
キルであり;pは、0〜1である。
式(I)の化合物の他の実施態様では、R3はHである。
本明細書に記載したいくつかのこうした実施態様では、R1は、置換若しくは非置換のア
リール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、それぞれ任意に
置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジル、インダゾリル、インドリル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピリジル、1H
-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、又はピラゾリ
ルである。いくつかの実施態様では、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル、置換又は非
置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキル、及
びヒドロキシからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、
フェニルである。他の実施態様では、R1は、C1-8アルキル、置換又は非置換のヘテロシク
リル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-OR、及び-NR2(式中
、各Rは、独立に、H、又は置換若しくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独
立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、ピリジルである。さらに他の実
施態様では、R1は、置換又は非置換のC1-8アルキル、及び-NR2(式中、Rは、独立に、H、
又は置換若しくは非置換のC1-4アルキルである)からなる群から独立に選択される1つ以上
の置換基により任意に置換されている、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル又はベンゾイミダゾリ
ルである。
ある種の実施態様では、式(I)の化合物は、本明細書で説明しているR1基及び本明細書
で説明しているR2基を有する。
式(I)の化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、TORキナーゼを阻害する。式(I
)の化合物の他の実施態様では、該化合物は、DNA-PKを阻害する。式(I)の化合物のある種
の実施態様では、該化合物は、TORキナーゼとDNA-PKの両方を阻害する。
式(I)の化合物のいくつかの実施態様では、10μMの濃度の該化合物が、TORキナーゼ、D
NA-PK、PI3K、又はこれらの組み合わせを、少なくとも約50%阻害する。任意の適切なアッ
セイ系において、式(I)の化合物が、先述のキナーゼの阻害剤であることを示すことがで
きる。
式(I)の代表的なTORキナーゼ阻害剤としては、表Aの化合物が挙げられる。
表A
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((トランス-4-
メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(シス-4-メトキシシクロヘキ
シル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-
3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((シス-4-メト
キシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン
-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((シス-4-メトキシシクロヘ
キシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-
3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-
3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((トランス-4-メトキシシク
ロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((トランス-4-ヒドロキシシ
クロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(シス-4-ヒドロキシシクロヘ
キシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シス-4-ヒド
ロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-エチル-3,4-ジヒドロピラジ
ノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((シス-4-ヒド
ロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ
-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒド
ロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((トランス-4-
ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((シス-4-ヒドロキシシクロ
ヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(トランス-4-ヒドロキシシク
ロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(トランス-4-メトキシシクロ
ヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロ
ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(トランス-4-
メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(トランス-4-
ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエ
チル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-イソプロピル-
3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-
ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-
ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
5-(8-イソプロピル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4
-メチルピコリンアミド;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-
3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-
ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2
,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラ
ジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラ
ジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラ
ジン-2(1H)-オン;
7-(ピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピ
ラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,
3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン
-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-インダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オ
ン;
7-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラ
ジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-メチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒド
ロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(8-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-オキ
ソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピリジン1-オキシド;
4-メチル-5-(7-オキソ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピコリンアミド;
5-(8-((シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジ
ノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒド
ロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-((7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾー
ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラ
ジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
5-(8-((トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピ
ラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
3-((7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラ
ジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペ
ンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペ
ンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペ
ンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペ
ンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチ
ル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)
ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-
ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル
)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((シス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3
-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジ
ン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3
-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
4-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラ
ジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
7-(1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-
3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル
)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル
)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル
)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル
)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒド
ロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒド
ロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒド
ロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル
)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾー
ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((シス-4-メトキシシクロヘキ
シル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イ
ル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b
]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル
)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピ
ラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4
-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエ
チル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(トランス-4-メトキシシクロ
ヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル
)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((トランス-4-メトキシシクロ
ヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(シクロペンチルメチル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-
ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピ
ラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H
-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベン
ジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベン
ジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジ
ヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒ
ドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン
-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-1-(2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-
4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル
)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリ
ジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び
1-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イ
ル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、
並びにその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体
、代謝物、アイソトポログ、及びプロドラッグ。
(4.3 TORキナーゼ阻害剤を製造する方法)
TORキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論を用いて得ることができる。例えば
、March. Jの文献、「先端有機化学;反応機構、及び構造(Advanced Organic Chemistry;R
eactions Mechanisms, and Structure)」、第4版、1992を参照されたい。したがって、式
(III)の化合物及び中間体を調製するのに有用な出発材料は市販品として入手できる、又
は公知の合成法及び試薬を使用して、市販品として入手できる材料から調製することがで
きる。
式(I)の化合物を調製するための特定の方法は、それぞれ参照によって本明細書に完全
に組み込まれる、2012年2月7日に発行された米国特許第8,110,578号、及び2013年10月29
日に発行された米国特許第8,569,494号に開示されている。
(4.4 第2の活性な薬剤)
TORキナーゼ阻害剤との組み合わせにおいて有用である第2の活性な薬剤を、以下に提供
する。
(4.4.1 受容体型チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、RTK阻害剤である。ある種の実施態様で
は、RTK阻害剤は、PF-04217903、カボザンチニブ(Cometriq(商標)若しくはXL184)、クリ
ゾチニブ(Xalkori(商標))、INCB28060(INC280)、GSK1904529A、BMS-754807、AST-1306、
エルロチニブ(Tarceva(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標)/Tyverb(商標))、スニチニブ(S
utent(商標)、若しくはSU11248)、又はソラフェニブ(Nexavar(商標))である。いくつかの
実施態様では、受容体型チロシンキナーゼは、EGFRである。いくつかのこうした実施態様
では、第2の活性な薬剤は、EGFR阻害剤、例えば、エルロチニブ又はラパチニブである。
(4.4.2 ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)経路阻害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、PI3K阻害剤である。ある種の実施態様
では、PI3K阻害剤は、AT7867、AZD 8055、BX-912、CX-4945、GDC-0941、MK-2206、XL147(
SAR245408)である。
(4.4.3 セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(RAF)及びマイトジェン活性化プロテイン
キナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)経路阻害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、RAF/MEK経路阻害剤である。ある種の実
施態様では、RAF/MEK経路阻害剤は、AS703026、GDC-0879、PD0325901、ARRY142886、CI-1
040、又はソラフェニブ(Nexavar(商標))である。いくつかのこうした実施態様では、第2
の活性な薬剤は、RAF阻害剤、例えばソラフェニブである。他の実施態様では、第2の活性
剤は、MEK阻害剤、例えばARRY142886又はCI-1040である。
(4.4.4 DNA傷害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、DNA傷害剤である。ある種の実施態様で
は、DNA傷害剤は、10-HT、ブレオマイシン(ブレノキサン(Blenoxane))、カペシタビン(Xe
loda(商標))、カルボプラチン(Paraplatin(商標)又はParaplatin-AQ(商標))、シスプラチ
ン、ダカルバジン(DTIC(商標)、DTIC-Dome(商標);DIC若しくはイミダゾールカルボキサミ
ド)、ドキソルビシン(Adriamycin(商標)、Doxil(商標)若しくはヒドロキシダウノルビシ
ン)、エトポシド(VP-16若しくはEtopophos(商標))、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil(IV
)(商標)、Carac(商標)、若しくはEfudex(商標))、ゲムシタビン(Gemzar(商標))、イリノ
テカン、又はメルファラン(サルコリシン若しくはAlkeran(商標))である。
(4.4.5 DNA損傷応答剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、DNA損傷応答剤である。ある種の実施態
様では、DNA損傷応答剤は、ABT-888(ベリパリブ)、AZD7762、CGK733、JNJ 26854165(セル
デメタン(Serdemetan))、KU-60019、MK-1775、Nutlin-3、又はAZD-228(オラパリブ)であ
る。いくつかのこうした実施態様では、DNA損傷応答剤は、PARP阻害剤、例えば、AZD-228
(オラパリブ)、又はABT-888(ベリパリブ)である。
(4.4.6 細胞骨格攪乱因子)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、細胞骨格攪乱因子である。ある種の実
施態様では、細胞骨格攪乱因子は、AZD1152、BI 2536、パクリタキセル(Taxol(登録商標)
、Abraxane(商標)若しくはOnxol(商標))、又はビンブラスチンである。
(4.4.7 タンパク質安定性阻害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、タンパク質安定性阻害剤である。ある
種の実施態様では、タンパク質安定性阻害剤は、17-DMAG、BIIB021(CNF2024)、ボルテゾ
ミブ(PS-341、Velcade(商標)若しくはCytomib(商標))、又はMLN-4924である。
(4.4.8 ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、BTK阻害剤である。ある種の実施態様で
は、BTK阻害剤は、PCI-32765(イブルチニブ又はImbruvica(商標))である。
(4.4.9 Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤)
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤であ
る。いくつかのこうした実施態様では、Bcl-2タンパク質は、Bcl 2、Bcl-XL、Mcl1、Bcl-
W、A1、及びBcl-Bのうちの1つ以上から選択される。いくつかのこうした実施態様では、B
cl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、Bcl-2阻害剤(例えば、ABT-199、メシル酸オバトク
ラックス(GX15-070)、又はオブリメルセン(Bcl-2アンチセンス))である。いくつかの他の
実施態様では、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、ABT-199である。別の実施態様では
、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、Bcl-XL阻害剤(例えば、WEHI-539)である。さら
に別の実施態様では、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、Mcl1阻害剤(例えば、UMI-37
、マリトクラックス(Maritoclax)、又はMIM-1)である。さらなる他の実施態様では、Bcl-
2タンパク質ファミリー阻害剤は、Bcl-2及びBcl-XL阻害剤(例えば、ABT-263(ナビトクラ
ックス)、又はABT-737)である。いくつかのこうした実施態様では、Bcl-2及びBcl-XL阻害
剤は、さらにBcl-W(例えば、ABT-263(ナビトクラックス)、又はABT-737)を阻害する。別
の実施態様では、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、Bcl-2、Mcl1、及びBcl-XL阻害剤
(例えば、TW-37、BH3模倣薬S1[Int J Cancer 2011;128:1724-35を参照のこと]、又はBH3-
M6)である。さらに別の実施態様では、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、Bcl-2、Bcl
-XL、Mcl1、及びA1阻害剤(例えば、BI-97D6、又はBIM-SAHB)である。いくつかの他の実施
態様では、第2の活性な薬剤は、BAX活性化剤(例えば、BAM7)である。いくつかの実施態様
では、Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤は、ABT-263又はABT-737である。
(4.4.10. 第2の活性な薬剤)
ある種の実施態様では、第2の活性な薬剤は、表2a及び2b中の第1列に列挙した通り、(+
)-JQ1、10-ヒドロキシカンプトテシン、17-DMAG、A769662、ABT-737、ABT-888(ベリパリ
ブ)、ARRY142886、AS703026、AST-1306、AT7519、AT7867、AZD1152-HQPA(バラセルチブ)
、AZD7762、Bay 11-7082、BAY61-3606塩酸塩、ベリノスタット(PXD101)、BI 2536、BIIB0
21(CNF2024)、ブレオマイシン硫酸塩(ブレノキサン(Blenoxane))、BMS-708163、BMS-7548
07、ボルテゾミブ(PS-341、Velcade(商標)、若しくはCytomib(商標))、BX-912、カペシタ
ビン(Xeloda(商標))、カルボプラチン(Paraplatin(商標)及びParaplatin-AQ(商標))、CGK
733、CHIR98014、CI-1040、シスプラチン、クリゾチニブ(Xalkori(商標))、CX-4945、ダ
カルバジン(DTIC(商標)、DTIC-Dome(商標);DIC若しくはイミダゾールカルボキサミド)、
塩酸ドキソルビシン(Adriamycin(商標)、Doxil(商標)、ヒドロキシダウノルビシン)、エ
ルロチニブ塩酸塩(Tarceva(商標))、エトポシド(VP-16若しくはEtopophos(商標))、FK-86
6、フルオロウラシル(5-FU若しくはAdrucil(IV)(商標)、Carac(商標)、Efudex(商標))、
フルベストラント、GDC-0449、GDC-0879、GDC-0941、ゲムシタビン塩酸塩(Gemzar(商標))
、GF 109203X、GSK1904529A、GSK429286A、IMD-0354、INCB28060(INC280)、イリノテカン
塩酸塩、JNJ 26854165(セルデメタン(Serdemetan))、KU-60019、ラパチニブ(Tykerb(商標
)/Tyverb(商標))、LY2228820、メルファラン(サルコリシン若しくはAlkeran(商標))、メ
トトレキサート、MK-2206、MLN-4924、MLN9708、MS-275(エンチノスタット若しくはSNDX-
275)、Nutlin-3、オリパリブ(Oliparib)、パクリタキセル(Taxol(登録商標)、Abraxane(
商標)、若しくはOnxol(商標))、パルテノリド、PCI-32765(イブルチニブ若しくはImbruvi
ca(商標))、PD0325901、PD-0332991、PF-04217903、ソラフェニブ(Nexavar(商標))、SP 6
00125、リンゴ酸スニチニブ(Sutent(商標)若しくはSU11248)、クエン酸タモキシフェン、
UNC0646、硫酸ビンブラスチン、XL147(SAR245408)、カボザンチニブ(Cometriq(商標)若し
くはXL184)、又はYM155である。
(4.5 使用の方法)
本明細書で提供するTORキナーゼ阻害剤と第2の活性な薬剤は、本明細書で提供するすべ
ての方法において使用することができる。本明細書で提供するTORキナーゼ阻害剤と第2の
活性な薬剤は、本明細書で提供するすべての疾患、障害、又は状態の治療において使用す
ることができる。
本明細書で提供されるのは、癌を治療又は予防するための方法であって、癌を有する患
者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤と有効量の第2の活性な薬剤を投与することを含む前記
方法である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供する方法は、有効量のTORキナーゼ阻害剤と
、有効量の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド3-キナーゼ経路阻害剤、
セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細
胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ経路阻害剤、DNA傷害剤、DNA損傷応答剤、
細胞骨格攪乱因子、タンパク質安定性阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、又は
Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤とを投与することを含む。
ある種の実施態様では、癌は、血液性腫瘍である。
ある種の実施態様では、癌は、リンパ腫、白血病、又は多発性骨髄腫である。
ある種の実施態様では、癌は、非ホジキンリンパ腫である。ある種の実施態様では、非
ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、急
性骨髄性白血病(AML)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又はALK+未分化大細胞リンパ腫であ
る。一実施態様では、非ホジキンリンパ腫は、進行した充実性の非ホジキンリンパ腫であ
る。一実施態様では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)で
ある。
ある種の実施態様では、癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。
ある種の実施態様では、癌は、B細胞リンパ腫である。
ある種の実施態様では、B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキッ
トリンパ腫/白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性
リンパ腫、辺縁帯リンパ腫(節外性辺縁帯B細胞リンパ腫及び結節性辺縁帯B細胞リンパ腫
を含めて)、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストレームマクログロブリン血症から選
択される、B細胞非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施態様では、B細胞リンパ腫は
、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)である。一実施態様では、B細胞
リンパ腫は、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。他の実施態様では、CLL
は、CLLの小リンパ球性リンパ腫(SLL)変異型と特徴付けられる。
一実施態様では、B細胞非ホジキンリンパ腫は、難治性B細胞非ホジキンリンパ腫である
。一実施態様では、B細胞非ホジキンリンパ腫は、再発性B細胞非ホジキンリンパ腫である
。
ある種の実施態様では、癌は、T細胞リンパ腫である。一実施態様では、T細胞リンパ腫
は、末梢性T細胞リンパ腫又は皮膚T細胞リンパ腫である。
B細胞障害・慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)は、リンパ節病変(SL
L)に対する血液/骨髄病変(CLL)の程度が異なる、同じ疾患進行の範囲の両端を表す。
他の実施態様では、癌は、多発性骨髄腫である。
ある種の実施態様では、癌は、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽
頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、精巣
又は他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳又は中枢神
経系の癌である。
他の実施態様では、癌は、固形腫瘍である。ある種の実施態様では、固形腫瘍は、再発
性又は難治性の固形腫瘍である。
固形腫瘍は、進行した固形腫瘍であり得る。
固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍、多形神経膠芽腫(GBM)、肝細胞癌(HCC)、乳癌、結腸直腸
癌(CRC)、唾液腺癌、膵臓癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎癌、平滑筋肉腫、傍神経
節腫、頭頸部扁平上皮癌、E-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌、又はE-26(ETS)過剰発
現ユーイング肉腫であり得る。
一実施態様では、固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍である。ある種の実施態様では、神経内
分泌腫瘍は、消化管由来の神経内分泌腫瘍である。ある種の実施態様では、神経内分泌腫
瘍は、非膵臓由来のものである。ある種の実施態様では、神経内分泌腫瘍は、消化管由来
で非膵臓由来である。ある種の実施態様では、神経内分泌腫瘍は、原発不明のものである
。ある種の実施態様では、神経内分泌腫瘍は、症候性内分泌産生腫瘍又は非機能性腫瘍で
ある。ある種の実施態様では、神経内分泌腫瘍は、局所的に切除不能な、又は転移性の中
等度の、又は高分化型の、又は低悪性度(グレード1)、又は中悪性度(グレード2)である。
一実施態様では、固形腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、多形神経膠芽腫(GBM)である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、癌腫である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、腺管癌である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、腺癌である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、肝細胞癌(HCC)である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、乳癌である。一実施態様では、乳癌は、ホルモン受容
体陽性である。一実施態様では、乳癌は、エストロゲン受容体陽性(ER+、ER+/Her2、又は
ER+/Her2+)である。一実施態様では、乳癌は、エストロゲン受容体陰性(ER-/Her2+)であ
る。一実施態様では、乳癌は、トリプルネガティブ(TN)(エストロゲン受容体(ER)、プロ
ゲステロン受容体(PR)に対応する遺伝子及び/又はタンパク質を発現しない、かつ、Her2/
neuタンパク質を過剰発現しない乳癌)である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、結腸直腸癌(CRC)である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、唾液腺癌である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、膵臓癌である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、腺様嚢胞癌である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、副腎癌である。
別の実施態様では、固形腫瘍は、食道癌、腎癌、平滑筋肉腫、又は傍神経節腫である。
一実施態様では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
別の実施態様では、癌は、頭頸部扁平上皮癌である。
別の実施態様では、癌は、E-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌である。
別の実施態様では、癌は、E-26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫である。
他の実施態様では、癌は、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼ、及びこれらの変異体又はア
イソフォームを伴う経路と関連する癌である。本明細書で提供する方法の範囲内の他の癌
としては、次のキナーゼ:PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、AT
R、cFMS、及び/又はDNA-PKキナーゼ、及びこれらの変異体又はアイソフォームの経路と関
連するものが挙げられる。いくつかの実施態様では、mTOR/PI3K/Akt経路と関連する癌と
しては、充実性及び血液性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん
性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病;
及び固形腫瘍、例えば、***、肺、子宮内膜、卵巣、胃、子宮頸部、及び前立腺の癌;神
経膠芽腫;腎癌;肝細胞癌;結腸癌;神経内分泌腫瘍;頭頸部腫瘍;及び肉腫(ユーイング肉腫
など)が挙げられる。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、慢性リンパ性白血病を有する患者
における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、慢性リンパ性白血病に関する国際ワークシ
ョップ(IWCLL)応答定義を達成するための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナー
ゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。ある
種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍を有する患者における、完全奏
功、部分奏功、又は安定の、固形腫瘍の応答評価基準(例えば、RECIST 1.1)を達成するた
めの方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み
合わせて投与することを含む前記方法である。ある種の実施態様では、本明細書で提供さ
れるのは、白血病を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、米国国立が
ん研究所後援の慢性リンパ性白血病に関するワーキンググループ(NCI-WG CLL)応答定義を
達成するための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な
薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。ある種の実施態様では、本明細
書で提供されるのは、前立腺癌を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の
、前立腺癌ワーキンググループ2(PCWG2)基準を達成するための方法であって、前記患者に
、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前
記方法である。ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、非ホジキンリンパ腫
を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の、非ホジキンリンパ腫のための
国際ワークショップ基準(IWC)を達成するための方法であって、前記患者に、有効量のTOR
キナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である
。ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫を有する患者におけ
る、完全奏功、部分奏功、又は安定の、多発性骨髄腫の国際統一応答規準(IURC)を達成す
るための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と
組み合わせて投与することを含む前記方法である。ある種の実施態様では、本明細書で提
供されるのは、多形神経膠芽腫を有する患者における、完全奏功、部分奏功、又は安定の
、多形神経膠芽腫のための神経腫瘍学に関する応答評価(RANO)ワーキンググループを達成
するための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤
と組み合わせて投与することを含む前記方法である。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌を有する患者の疾患進行を伴わ
ずに生存期間を増大させるための方法であって、前記患者に、有効量のTORキナーゼ阻害
剤を、有効量の第2の活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む前記方法である。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌を治療するための方法であって
、癌を有する患者に、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、有効量の第2の活性な薬剤と組み合
わせて投与することを含む前記方法である。ここでは、この治療は、癌関連の悪液質又は
痛みの増大などの臨床的進行の、予防又は遅延をもたらす。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌を治療するための方法であっ
て、B細胞リンパ腫を有する患者に、有効量の第2の活性な薬剤と組み合わせて有効量のTO
Rキナーゼ阻害剤を投与することを含む前記方法である。ここでは、この治療は、特に、
疾患進行、無増悪期間(Time To Progression)(TTP)の増大、無増悪生存期間(Progression
Free Survival)(PFS)の増大、及び/又は全生存期間(Overall Survival)(OS)の増大のう
ちの1以上の阻害をもたらす。
いくつかの実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載した通りの化合物で
ある。一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、式(I)の化合物である。一実施態様では、
TORキナーゼ阻害剤は、表Aの化合物である。一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、化
合物1(分子式C16H16N8Oを有する、本明細書で説明しているTORキナーゼ阻害剤)である。
一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、化合物2(分子式C21H27N5O3を有する、本明細書
で説明しているTORキナーゼ阻害剤)である。一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、化
合物3(分子式C20H25N5O3を有する、本明細書で説明しているTORキナーゼ阻害剤)である。
一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、化合物4(分子式C21H24N8O2を有する、本明細書
で説明しているTORキナーゼ阻害剤)である。別の実施態様では、化合物1は、1-エチル-7-
(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[
2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその互変異性体、例えば、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4
H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン
-2(1H)-オン、又は1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3
-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。一実施態様では、化
合物2は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1r,4r)-4-メトキ
シシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ-[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、別名7-(6-(2-
ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((トランス)-4-メトキシシクロヘキシ
ル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又は7-(6-(2-ヒドロキシプロパ
ン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R*,4R*)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピ
ラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。別の実施態様では、化合物3は、1-((トラン
ス)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イ
ル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、別名1-((1r,4r)-4-ヒドロキシ
シクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ
ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。別の実施態様では、化合物4は、7-(2-メチ
ル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン
-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。一実施態様
では、化合物3は、化合物2の代謝産物である。
第2の活性な薬剤と組み合わせて投与されるTORキナーゼ阻害剤を、放射線療法又は手術
とさらに組み合わせることができる。ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、放
射線療法を受けている、又は放射線療法を以前に受けた、又は放射線療法を受けることと
なる患者に、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与される。ある種の実施態様では、TORキ
ナーゼ阻害剤は、腫瘍除去手術などの手術を受けた患者に、第2の活性な薬剤と組み合わ
せて投与される。
本明細書でさらに提供されるのは、癌について以前に治療を受けていた患者、並びに以
前に治療を受けていない患者を治療するための方法である。癌を有する患者は、不均一な
臨床症状及び様々な臨床成績を有するので、患者に施される治療は、彼/彼女の予後に応
じて変わり得る。技量のある臨床医は、必要以上の実験を行わずに、癌を有するそれぞれ
の患者を治療するのに有効に使用できる、具体的な第2の薬剤、手術の種類、及び非薬物
系の標準療法の種類を容易に決定することができるだろう。
ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、第2の活性な薬剤と組み合わせて周期的
に患者に投与される。周期的療法は、ある期間の活性な薬剤(1又は複数)の投与、それに
続く、ある期間の休止、及び、この連続的投与を繰り返すことを含む。周期的療法は、抵
抗性の発生を低下させる、及び/又は副作用を回避若しくは軽減する、及び/又は治療の有
効性を向上させることができる。
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、1日2回、すなわちBID投与されるのに対
して、TORキナーゼ阻害剤は、1日1回、すなわちQD投与される。或いは及び/又はさらに、
第2の活性な薬剤を、1以上の28日周期の間、1日1回又は2回投与することができるのに対
して、TORキナーゼ阻害剤を、1以上の28日周期の第1日から21日まで、1日1回投与するこ
とができる。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、1以上の28日周期の第1日か
ら28日まで、1日2回投与され、TORキナーゼ阻害剤は、1以上の28日周期の第2日から22日
まで、1日1回投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤は、1以上の28日周
期の第1日から28日まで、1日2回投与され、TORキナーゼ阻害剤は、1以上の28日周期の第1
日から28日まで、1日1回投与される。
いくつかの実施態様では、提供される方法は、TORキナーゼ阻害剤と組み合わせて、第2
の活性な薬剤を、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、1
9、20、21、22、23、24、25、26、27、又は28日の期間、毎日投与することを含む。いく
つかの実施態様では、治療レジメンは、少なくとも1回の28日周期を含む。本明細書で使
用する場合、用語「28日周期」は、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤との組み合わせ
が、連続28日間、その必要のある患者に投与されることを意味する。いくつかの実施態様
では、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤との組み合わせが、少なくとも1回の28日周
期の間、投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤と
の組み合わせが、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、又は少なくと
も6回の28日周期の間、投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤とTORキ
ナーゼ阻害剤との組み合わせが、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも1
0、少なくとも11、又は少なくとも12回の28日周期の間、投与される。いくつかの実施態
様では、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤との組み合わせが、少なくとも13、少なく
とも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、又は少なくとも18回の28日周期の
間、投与される。
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤との組み合わせが、少
なくとも18回の28日周期の間、投与され、第2の活性な薬剤が、少なくとも1回の追加の28
日周期の間、さらに投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤とTORキナー
ゼ阻害剤との組み合わせが、少なくとも18回の28日周期の間、投与され、第2の活性な薬
剤が、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくと
も7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、又は少なくとも12回の
追加の28日周期の間、さらに投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤とT
ORキナーゼ阻害剤との組み合わせが、少なくとも18回の28日周期の間、投与され、第2の
活性な薬剤が、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも
17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なく
とも23、又は少なくとも24回の追加の28日周期の間、さらに投与される。いくつかの実施
態様では、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤との組み合わせが、患者の生存期間の間
、患者に投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤と
の組み合わせが、少なくとも18回の28日周期の間、投与され、第2の活性な薬剤が、患者
の生存期間の間、さらに投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤が、各2
8日周期の第1日から28日まで(例えば、毎日1用量又は毎日2用量)投与され、第2の活性な
薬剤が、1以上の28日周期の第1日から21日まで(例えば、毎日1用量)、投与される。いく
つかの実施態様では、第2の活性な薬剤が、1以上の28日周期の第1日から28日まで投与さ
れ、第2の活性な薬剤が、1以上の28日周期の第2日から22日まで投与される。
いくつかの実施態様では、2つの隣接する28日周期を、休止期間によって分離すること
ができる。こうした休止期間は、1、2、3、4、5、6、7、又はそれ以上の日数であり得、
この期間、患者は、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤の片方又は両方を投与されない
。好ましい実施態様では、2つの隣接する28日周期は、連続的である。
一実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、約3日、約5日、約1週、約2週、約3週、約4週(
例えば28日)、約5週、約6週、約7週、約8週、約10週、約15週、又は約20週の間、単一又
は分割用量で、毎日、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与され、約1日から約10週の休止
期間がそれに続く。一実施態様では、本明細書で提供される方法は、約1週、約2週、約3
週、約4週、約5週、約6週、約8週、約10週、約15週、又は約20週の周期的治療を意図する
。いくつかの実施態様では、TORキナーゼ阻害剤は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
12、14、16、18、20、22、24、26、28、29、又は30日の休止期間を伴い、約3日、約5日、
約1週、約2週、約3週、約4週(例えば28日)、約5週、又は約6週間、単一又は分割用量で、
第2の活性な薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、休止期間は、1日
である。いくつかの実施態様では、休止期間は、3日である。いくつかの実施態様では、
休止期間は、7日である。いくつかの実施態様では、休止期間は、14日である。いくつか
の実施態様では、休止期間は、28日である。投薬周期の頻度、回数、及び長さは、増加又
は減少させることができる。
一実施態様では、本明細書で提供される方法は、i)第１の1日量のTORキナーゼ阻害剤を
、第2の活性な薬剤と組み合わせて、対象に投与することと;ii)少なくとも1日の期間、任
意に休止する(ここでは、該対象に、第2の活性な薬剤は投与されない)ことと;iii)第2の
用量のTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬剤と組み合わせて、該対象に投与することと
;iv)ステップii)からiii)を複数回繰り返すこととを含む。
一実施態様では、本明細書で提供される方法は、第１日に、ある用量の第2の活性な薬
剤を対象に投与し、それに続いて、第2日及び後日、TORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な
薬剤と組み合わせて、対象に投与することを含む。
ある種の実施態様では、第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤は、約1週
から約52週の間、連続的に投与される。ある種の実施態様では、第2の活性な薬剤と組み
合わせたTORキナーゼ阻害剤は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12か
月間、連続的に投与される。ある種の実施態様では、第2の活性な薬剤と組み合わせたTOR
キナーゼ阻害剤は、約7、約14、約21、約28、約35、約42、約84、又は約112日間、連続的
に投与される。
ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤が、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与さ
れる場合、TORキナーゼ阻害剤が、28日間連続的に投与されるのに対して、第2の活性な薬
剤は、21日間連続的に投与され、第2の活性な薬剤を投与しない7日間がそれに続く。一実
施態様では、28日周期において、第2の活性な薬剤が、第１日に単独で投与され、第2の活
性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤が、第2〜21日に組み合わせで投与され、TORキナーゼ阻害
剤が、第22〜28日に単独で投与される。いくつかのこうした実施態様では、第2周期から
開始して、第2の活性な薬剤とTORキナーゼ阻害剤との両方が、第１日に投与され、第2の
活性な薬剤が第21日まで継続されるのに対し、TORキナーゼ阻害剤は、第28日まで継続さ
れる。28日周期は、先に記載した通り、必要な限り長く、例えば1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、又は12か月、又はそれより長期間、継続することができる。
ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤が、28日周期で、第2の活性な薬剤と組み合
わせて投与される場合、第2の活性な薬剤は、第1〜7日に単独で投与され、TORキナーゼ阻
害剤は、第8〜28日に単独で投与される。こうした28日周期を、必要とされるだけ長く、
例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12か月、又はそれより長期間、
継続することができる。
ある種の実施態様では、TORキナーゼ阻害剤が、第2の活性な薬剤と組み合わせて投与さ
れる場合、TORキナーゼ阻害剤は、1日あたり約2.5mgから約50mg(1日あたり約2.5mg、約10
mg、約15mg、約16mg/日、約20mg、約30mg、又は約45mgなど)の量で投与され、第2の活性
な薬剤は、1日あたり約125mgから約1250mg(1日あたり約25mg、約50mg、約75mg、約100mg
、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750m
g、約1000mg、又は約1250mgなど)の量で投与される。ある種の実施態様では、1日あたり
約2.5mgのTORキナーゼ阻害剤が、1日あたり約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg
、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000
mg、又は約1250mgの第2の活性な薬剤と組み合わせて投与される。ある種の実施態様では
、1日あたり約10mgのTORキナーゼ阻害剤が、1日あたり約25mg、約50mg、約75mg、約100mg
、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750m
g、約1000mg、又は約1250mgの第2の活性な薬剤と組み合わせて投与される。ある種の実施
態様では、1日あたり約15mgのTORキナーゼ阻害剤が、1日あたり約25mg、約50mg、約75mg
、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500m
g、約750mg、約1000mg、又は約1250mgの第2の活性な薬剤と組み合わせて投与される。あ
る種の実施態様では、1日あたり約16mgのTORキナーゼ阻害剤が、1日あたり約25mg、約50m
g、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375m
g、約500mg、約750mg、約1000mg、又は約1250mgの第2の活性な薬剤と組み合わせて投与さ
れる。ある種の実施態様では、1日あたり約20mgのTORキナーゼ阻害剤が、1日あたり約25m
g、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg
、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg、又は約1250mgの第2の活性な薬剤と組み合わせ
て投与される。ある種の実施態様では、1日あたり約30mgのTORキナーゼ阻害剤が、1日あ
たり約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg
、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg、又は約1250mgの第2の活性な薬剤と
組み合わせて投与される。ある種の実施態様では、1日あたり約45mgのTORキナーゼ阻害剤
が、1日あたり約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg
、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg、又は約1250mgの第2の活性
な薬剤と組み合わせて投与される。TORキナーゼ阻害剤と第2の活性な薬剤は、1日につき1
回(QD)、2回(BD)、又は3回(TID)、それぞれ独立に投与することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする患者に、第
2の活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量のTORキナーゼ阻害剤を投与することを含む。
ここでは、第2の活性な薬剤の治療有効量は、1日あたり約250mgから約1250mgである。い
くつかの実施態様では、第2の活性な薬剤の治療有効量は、1以上の控えめな用量として投
与される。例えば、いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤の治療有効量は、1日あた
り250mgであり、ここでは、この治療有効量が、125mgとして1日2回(BID)投与される。い
くつかの実施態様では、第2の活性な薬剤の治療有効量は、1日あたり500mgであり、ここ
では、この治療有効量が、250mgとして1日2回(BID)投与される。いくつかの実施態様では
、第2の活性な薬剤の治療有効量は、1日あたり750mgであり、ここでは、この治療有効量
が、375mgとして1日2回(BID)投与される。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤の
治療有効量は、1日あたり1000mgであり、ここでは、この治療有効量が、500mgとして1日2
回(BID)投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする患者に、第
2の活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量のTORキナーゼ阻害剤を投与することを含む。
ここでは、第2の活性な薬剤の治療有効量は、1日あたり約125mgから約1250mg、又は1日あ
たり約125mgから約1125mg、又は1日あたり約125mgから約1000mg、又は1日あたり約125mg
から約875mg、又は1日あたり約125mgから約750mg、又は1日あたり約125mgから約625mg、
又は1日あたり約125mgから約500mg、又は1日あたり約125mgから約375mg、又は1日あたり
約125mgから約250mg、又は1日あたり約250mgから約1250mg、又は1日あたり約250mgから約
1125mg、又は1日あたり約250mgから約1000mg、又は1日あたり約250mgから約875mg、又は1
日あたり約250mgから約750mg、又は1日あたり約250mgから約625mg、又は1日あたり約250m
gから約500mg、又は1日あたり約250mgから約375mg、又は1日あたり約375mgから約1250mg
、又は1日あたり約375mgから約1125mg、又は1日あたり約375mgから約1000mg、又は1日あ
たり約375mgから約875mg、又は1日あたり約375mgから約750mg、又は1日あたり約375mgか
ら約625mg、又は1日あたり約375mgから約500mg、又は1日あたり約500mgから約1250mg、又
は1日あたり約500mgから約1125mg、又は1日あたり約500mgから約1000mg、又は1日あたり
約500mgから約875mg、又は1日あたり約500mgから約750mg、又は1日あたり約500mgから約6
25mg、又は1日あたり約625mgから約1250mg、又は1日あたり約625mgから約1125mg、又は1
日あたり約625mgから約1000mg、又は1日あたり約625mgから約875mg、又は1日あたり約625
mgから約750mg、又は1日あたり約750mgから約1250mg、又は1日あたり約750mgから約1125m
g、又は1日あたり約750mgから約1000mg、又は1日あたり約875mgから約1250mg、又は1日あ
たり約875mgから約1125mg、又は1日あたり約875mgから約1000mgである。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする患者に、第
2の活性な薬剤と組み合わせて、治療有効量のTORキナーゼ阻害剤を投与することを含む。
ここでは、1日あたりの第2の活性な薬剤の治療有効量は、約125mg、130mg、135mg、140mg
、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、2
00mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255m
g、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、
315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370
mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg
、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、4
85mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540m
g、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、
600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655
mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg
、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、7
70mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825m
g、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、
885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940
mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg
、1000mg、1005mg、1010mg、1015mg、1020mg、1025mg、1030mg、1035mg、1040mg、1045mg
、1050mg、1055mg、1060mg、1065mg、1070mg、1075mg、1080mg、1085mg、1090mg、1095mg
、1100mg、1105mg、1110mg、1115mg、1120mg、1125mg、1130mg、1135mg、1140mg、1145mg
、1150mg、1155mg、1160mg、1165mg、1170mg、1175mg、1180mg、1185mg、1190mg、1195mg
、1200mg、1205mg、1210mg、1215mg、1220mg、1225mg、1230mg、1235mg、1240mg、1245mg
、又は1250mgである。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供する治療方法は、それを必要とする患者に、
1日あたり約2.5mgから約50mg(1日あたり約2.5mg、約10mg、約15mg、約16mg/日、約20mg、
約30mg、又は約45mgなど)のTORキナーゼ阻害剤と組み合わせて、約125mg BIDから約500mg
BIDの第2の活性な薬剤を投与することを含む。いくつかの実施態様では、提供される方
法は、それを必要とする患者に、約2.5mgから約50mg(1日あたり約2.5mg、約10mg、約15mg
、約16mg/日、約20mg、約30mg、又は約45mgなど)のTORキナーゼ阻害剤と組み合わせて、3
75mg BIDから約500mg BIDの第2の活性な薬剤を投与することを含む。
(4.6 医薬組成物及び投与経路)
本明細書で提供されるのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤及び有効量の第2の活性な薬剤
を含む組成物、並びに有効量のTORキナーゼ阻害剤及び第2の活性な薬剤と、医薬として許
容し得る担体又はビヒクルとを含む組成物である。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載した医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経
皮、又は局所投与に適している。
該組成物は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、丸剤
、坐剤、注射剤、懸濁剤、及びシロップ剤などの従来の製剤形態で、経口的又は非経口的
に患者に投与することができる。適切な製剤は、従来の有機又は無機添加剤、例えば、賦
形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グル
コース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えば
、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリド
ン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロ
ース、又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リ
ン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム
、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム)、着香料(例えば、クエン酸、
メントール、グリシン、又はオレンジパウダー)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、
重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)、安定剤(例えば、クエン
酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリクロン(pyrroliclone)、又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及びベースワックス(例えば、カ
カオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール)を使用して、一般に利用され
る方法によって調製することができる。医薬組成物中のTORキナーゼ阻害剤の有効量は、
所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口投与と非経口投与の両方についての
単位投薬量で、患者の体重1kgあたり約0.005mgから患者の体重1kgあたり約10mgであり得
る。
患者に投与されることとなるTORキナーゼ阻害剤の用量及び第2の活性な薬剤の用量は、
かなり幅広く変動し、医療関係者の判断に依存する可能性がある。一般に、TORキナーゼ
阻害剤及び第2の活性な薬剤は、患者の体重1kgあたり約0.005mgから患者の体重1kgあたり
約10mgの用量で、1日に1〜4回、患者に投与することができるが、先述の投薬量は、患者
の年齢、体重、及び病状、並びに投与の型に応じて、適切に変えることができる。一実施
態様では、用量は、患者の体重1kgあたり約0.01mgから患者の体重1kgあたり約5mg、患者
の体重1kgあたり約0.05mgから患者の体重1kgあたり約1mg、患者の体重1kgあたり約0.1mg
から患者の体重1kgあたり約0.75mg、又は患者の体重1kgあたり約0.25mgから患者の体重1k
gあたり約0.5mgである。一実施態様では、1日あたり1用量が投与される。いずれの所与の
場合においても、投与されるTORキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される
製剤、及び投与経路などの因子に依存することとなる。
別の実施態様では、本明細書で提供されるのは、約1mgから約2000mg、約1mgから約200m
g、約35mgから約1400mg、約125mgから約1000mg、約250mgから約1000mg、約500mgから約10
00mg、約1mgから約30mg、約1mgから約25mg、又は約2.5mgから約20mgのTORキナーゼ阻害剤
を、単独で、又は第2の活性な薬剤と組み合わせて含む、単位投薬量製剤である。別の実
施態様では、本明細書で提供されるのは、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、8mg、10mg、15mg、2
0mg、30mg、35mg、45mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280
mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、又は1400mgのTORキナーゼ阻害剤を、
単独で、又は第2の活性な薬剤と組み合わせて含む、単位投薬量製剤である。別の実施態
様では、本明細書で提供されるのは、約2.5mg、約7.5mg、約8mg、約10mg、約15mg、約20m
g、約30mg、又は約45mgのTORキナーゼ阻害剤を、単独で、又は第2の活性な薬剤と組み合
わせて含む、単位投薬量製剤である。
特定の実施態様では、本明細書で提供されるのは、約7.5mg、約8mg、約10mg、約15mg、
約30mg、約45mg、約50mg、約75mg、約100mg、又は約400mgのTORキナーゼ阻害剤を、第2の
活性な薬剤と組み合わせて含む、単位投薬量製剤である。特定の実施態様では、本明細書
で提供されるのは、約5mg、約7.5mg、又は約10mgのTORキナーゼ阻害剤を、第2の活性な薬
剤と組み合わせて含む、単位投薬量製剤である。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、約25mg、約50mg、約75mg、約100m
g、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、又は約250mgの第2の活性な薬剤を、
単独で、又はTORキナーゼ阻害剤と組み合わせて含む、単位投薬量製剤である。
TORキナーゼ阻害剤は、第2の活性な薬剤と組み合わせて、1日に1回、2回、3回、4回、
又はそれ以上の回数投与することができる。
TORキナーゼ阻害剤は、簡便さのために、経口的に、第2の活性な薬剤と組み合わせて投
与することができる。一実施態様では、経口的に投与される場合、第2の活性な薬剤と組
み合わせたTORキナーゼ阻害剤が、食事及び水と共に投与される。別の実施態様では、第2
の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤は、水又はジュース(例えば、リンゴジュ
ース又はオレンジジュース)に分散され、懸濁剤として経口的に投与される。別の実施態
様では、経口投与される場合、第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤は、絶
食状態で投与される。
TORキナーゼ阻害剤は、第2の活性な薬剤と組み合わせて、静脈内注入など静脈内に、又
は皮下注射など皮下に投与することもできる。投与様式は、医療関係者の裁量に委ねられ
、医学的症状の部位に、ある程度依存し得る。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、追加の担体、賦形剤、又はビヒクルを含
まずに、第2の活性な薬剤と組み合わせてTORキナーゼ阻害剤を含有する、カプセル剤であ
る。
別の実施態様では、本明細書で提供されるのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤、有効量
の第2の活性な薬剤、及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む組成物である。
ここでは、医薬として許容し得る担体又はビヒクルは、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混
合物を含むことができる。一実施態様では、該組成物は、医薬組成物である。
該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ、坐剤、
及び懸濁剤などの形態であり得る。組成物は、単一の錠剤若しくはカプセル剤又は好都合
な体積の液体であり得る投薬単位中に、1日量、又は1日量の好都合な分画を含有するよう
に製剤化することができる。一実施態様では、液剤は、塩酸塩などの水溶性塩から調製さ
れる。一般に、該組成物はすべて、医薬品化学における公知の方法に従って調製される。
カプセル剤は、TORキナーゼ阻害剤を適切な担体又は希釈剤と混合し、適量の混合物をカ
プセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、
限定はされないが、不活性な粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末状
セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニト
ール、及びスクロース、穀粉、並びに同様の食用粉末が挙げられる。
錠剤は、直接圧縮によって、湿式造粒によって、又は乾式造粒によって調製することが
できる。これらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに該化合物
を包含する。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マ
ンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無
機塩、及び粉砂糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。一実施態様では
、該医薬組成物は、ラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン
、及び糖、例えばラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質である。アラビアゴ
ム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含めた、天然及び合
成ゴムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも結
合剤としての役割を果たすことができる。
滑沢剤は、錠剤及びパンチが型に貼り付くのを防止するために、錠剤製剤において必要
である可能性がある。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油のような滑りやすい固体から選択することが
できる。錠剤崩壊剤は、湿潤すると膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質であ
る。これらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。より具
体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベ
ントナイト、木材セルロース、粉末状海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム
、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様
に使用することができる。錠剤を、フレーバー及びシーラントとしての糖で、又は錠剤の
溶解特性を改変するためのフィルム形成保護剤で、コーティングすることができる。該組
成物は、例えば、マンニトールなどの物質を製剤中で使用することによって、チュアブル
錠として製剤化することもできる。
第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが望まし
い場合、典型的な基剤を使用することができる。カカオバターは、従来型の坐剤基剤であ
り、ワックスの追加によって、その融点をわずかに上昇させるように改変することができ
る。様々な分子量のポリエチレングリコールを特に含む、水混和性の坐剤基剤が広く使用
されている。
第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤の効果は、適切な製剤化によって遅
延又は持続させることができる。例えば、第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻
害剤の徐溶性ペレットを調製し、錠剤若しくはカプセル剤中に、又は徐放性埋め込み型デ
バイスとして、組み込むことができる。この技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペ
レットを作製することと、カプセルを該ペレットの混合物で充填することを含む。錠剤又
はカプセル剤は、予測通りの期間にわたって溶解に耐えるフィルムでコーティングするこ
とができる。非経口製剤であっても、第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤
を、血清中にゆっくりと分散させることが可能な油性の又は乳化されたビヒクルに溶解又
は懸濁させることによって、長時間作用性にすることができる。
いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤を含む医薬として許容し得る組成物は、該
組成物の総重量に対して約5%から約60%の第2の活性な薬剤又は医薬として許容し得るその
塩を含む。いくつかの実施態様では、第2の活性な薬剤を含む医薬として許容し得る組成
物は、該組成物の総重量に対して約5%から約15%又は約7%から約15%又は約7%から約10%又
は約9%から約12%の第2の活性な薬剤を含む。いくつかの実施態様では、提供される方法は
、それを必要とする患者に、該製剤の総重量に対して約25%から約75%又は約30%から約60%
又は約40%から約50%又は約40%から約45%の第2の活性な薬剤を含む医薬として許容し得る
組成物を投与することを含む。ある種の実施態様では、提供されるレジメンは、それを必
要とする患者に、所与の組成物又は製剤の総重量に対して約6%、約7%、約8%、約9%、約10
%、約11%、約12%、約13%、約20%、約30%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、
約50%、約60%、約70%、又は約75%の第2の活性な薬剤を含む医薬として許容し得る組成物
を投与することを含む。
ある種の実施態様では、化合物2は、本明細書にその全体が組み込まれる2013年6月6日
に公開された米国特許出願公開第2013-0142873号に説明されている製剤で投与される(具
体的には、[０３２３]段落から[０４２４]段落、及び[０６３６]段落から[０６５５]段落
を参照のこと)。他の実施態様では、化合物2は、本明細書にその全体が組み込まれる2013
年5月29日に出願された米国仮特許出願第61/828,506号に説明されている製剤で投与され
る(具体的には、[０２４６]段落から[０４０３]段落、及び[０５７１]段落から[０５８６
]段落を参照のこと)。
ある種の実施態様では、化合物1は、本明細書にその全体が組み込まれる2013年4月17日
に出願された米国仮出願第61/813,064号に説明されている製剤で投与される(具体的には
、[０１６８]段落から[０１８９]段落、及び[０２６２]段落から[０２９４]段落を参照の
こと)。他の実施態様では、化合物1は、本明細書にその全体が組み込まれる2013年12月3
日に出願された米国仮特許出願第61/911,201号に説明されている製剤で投与される(具体
的には、[０１７０]段落から[０１９０]段落、及び[０２６４]段落から[０２９６]段落を
参照のこと)。
(4.7 キット)
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載したものなどの、
TORキナーゼ阻害剤と第2の活性な薬剤とを含むキットである。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載したものなどのTO
Rキナーゼ阻害剤の1以上の単位剤形と、本明細書に記載したものなどの第2の活性な薬剤
の1以上の単位剤形とを含むキットである。
ある種の実施態様では、本明細書で提供されるキットは、使用のための、例えば、本明
細書に記載したものなどのTORキナーゼ阻害剤及び第2の活性な薬剤を投与するための、説
明書をさらに含む。
(5.実施例)
(5.1 細胞ベースのアッセイ)
乳癌細胞株における化合物1の、第2の活性な薬剤との組み合わせ効果
抗増殖アッセイ。細胞を、液体窒素保存状態から解凍した。細胞を、その予測される倍
加時間で、増殖及び***させた時点で、スクリーニングを開始した。細胞を、384ウェル
組織培養処理プレート中の増殖培地に、表1に列挙した通りの細胞密度で播種した。
表1:乳癌細胞株パネル
Figure 2019070012
細胞を、遠心分離を介してアッセイプレート中で平衡化し、処理前の24時間の間、37℃
の、薬品注入モジュール(Dosing Module)を備え付けたインキュベータに入れた。処理時
に、(処理を受けない)アッセイプレート一式を収集し、ATP Lite(Perkin Elmer社)を添加
することによって、ATPレベルを測定した。これらのTゼロ(T0)プレートを、Envisionプレ
ートリーダー上で超高感度発光(ultra-sensitive luminescence)を使用して読み取った。
処理されるアッセイプレートを、化合物(単一の化合物又は組み合わせ)と共に、72時間イ
ンキュベートした。72時間後、プレートを、ATPLiteを使用するエンドポイント分析のた
めに顕色させた。自動化されたプロセスを介して、すべてのデータ点を収集し;品質管理
し;分析した。次の品質管理基準:実験全体を通して相対的ルシフェラーゼ値が一貫してい
る;Z-因子スコアが、0.6を超えている;非処理/ビヒクル対照がプレート上で一貫性をもっ
てふるまう;に合格した場合、アッセイプレートを受容した。相乗作用スコアについての
計算を、以下に提供する。
細胞生存率の尺度として、増殖阻害(GI)を使用した。ビヒクルの細胞生存率を、投薬の
時点(T0)と72時間後(T72)に測定した。0%のGI読み取り値は、増殖阻害なしを表す-化合物
で処理した細胞と、T72ビヒクルシグナルとを対応させる。GI 100%は、完全な増殖阻害を
表す-化合物によって処理された細胞と、T0ビヒクルシグナルとを対応させる。GI 100%を
伴うウェル内の細胞数は、処理期間中、増加せず、化合物についての細胞増殖抑制効果を
示し、この効果レベルで安定水準に到達することができる。GI 200%は、培養ウェル内の
すべての細胞の完全な死亡を表し、GI 200%の活性安定水準に到達する化合物は、細胞毒
性であるとみなされる。次の試験及び式を適用することによって、GIを算出する:
T＜V0の場合:100*[1-(T-V0)/V0]
T≧V0の場合:100*[1-(T-V0)/(V-V0)]
式中、Tは、試験物質についてのシグナル測定値であり、Vは、ビヒクル処理された対照測
定値であり、V0は、ゼロ時点でのビヒクル対照測定値である。この式は、米国国立がん研
究所(National Cancer Institute)のNCI-60ハイスループットスクリーニングにおいて使
用される増殖阻害計算から導かれる。
相乗作用スコア分析。Chaliceソフトウェア(Zalicus社、Cambridge MA)を使用して、相
乗作用スコアを決定した。簡単に言うと、Loeweの相加性を上回る組み合わせ効果を測定
するために、相乗作用スコアと呼ばれる相乗的相互作用の強さを特徴付けるためのスカラ
ー測定を使用した。相乗作用スコアは、以下の通りに算出する:
相乗作用スコア= log fX log FYΣmax(0,Iデータ)(Iデータ - ILoewe)
式中、Idataは、所与の組み合わせの薬物濃度で観察された阻害である。
相加性の計算は、以下である:
(X/XI) +(Y/YI)=1を満たすILoewe
式中、XI及びYIは、観察される組み合わせ効果Iについての単一薬剤有効濃度である。
過剰なLoeweの相加性において観察される活性は、相乗的相互作用の可能性を明確にす
る。
各構成薬剤についての阻害の割合、及びマトリクス中の組み合わせ点を、すべてのビヒ
クル処理された対照ウェルの中央値に対して算出した。相乗作用スコアの式は、相加性に
ついてのLoeweのモデルを使用して構成薬剤の活性から数値的に得られた、モデル表面を
超えるマトリクス中の各点で実験によって観察された活性量(activity volume)を統合す
る。相乗作用スコア式(先述)における追加の項を使用して、個々の薬剤のために使用され
る様々な希釈係数について基準化し、全実験にわたる相乗作用スコアの比較を可能にした
。正の阻害ゲーティング又はIデータ乗数の包含によって、ゼロ効果レベルの近くのノイ
ズが除去され、高い活性レベルで生じる相乗的相互作用についての結果にバイアスをかけ
る。
自己交差(self-cross)に基づく組み合わせスクリーニング分析。相乗作用スコアが平均
自己交差+2標準偏差(2σ)を超える組み合わせを、95%信頼水準での相乗作用候補とみなす
ことができる。
組み合わせスクリーニング分析に関するヒット基準を客観的に確立するために、20種の
化合物を、ベースラインの相加的な非相乗的応答を経験的に決定するための手段として、
17の細胞株パネルにわたって自己交差されるように選択した。20種の自己交差化合物の同
一性は、様々な最大応答値及び単一薬剤用量応答の勾配を有する化合物を選択することに
よって決定した。これらのベースラインの相加性値を統計的に超える効果レベルをもたら
す薬物組み合わせは、相乗的とみなされた。
化合物1は、17の細胞株パネルにわたって、様々な活性を有していた。各細胞株につい
て、384ウェルプレートフォーマットで、3重の、10点での用量漸増法を実施した。GI50が
50%を超える阻害レベルに到達した細胞株については、GI50の中央値は、0.14μMであった
。化合物1と第2の活性な薬剤での乳癌細胞株パネルの処理についての相乗作用スコアを、
表2a及び表2bに提供する。平均自己交差閾値+2標準偏差(2σ)を上回る相乗作用スコアを
、太字で表す。
結論:表2a及び2bでわかる通り、ある種の第2の活性な薬剤と組み合わせた化合物1は、
複数の乳癌細胞株において、相乗的効果を示した。
表2a：第2の活性な薬剤と組み合わせた化合物1の、ある種の乳癌細胞株の細胞株コロニ
ー形成に対する効果。平均自己交差閾値+2標準偏差(2σ)を上回る相乗作用スコアを、太
字で表す。各データ点は、3連のn=3実験の平均を表す。***p<0.001、独立t検定による理
論上の相加性に対して。
Figure 2019070012
Figure 2019070012
表2b：第2の活性な薬剤と組み合わせた化合物1の、ある種の乳癌細胞株の細胞株コロニ
ー形成に対する効果。平均自己交差閾値+2標準偏差(2σ)を上回る相乗作用スコアを、太
字で表す。各データ点は、3連のn=3実験の平均を表す。***p<0.001、独立t検定による理
論上の相加性に対して。
Figure 2019070012
Figure 2019070012
Figure 2019070012
(5.2 癌細胞株における化合物1及び化合物2と+JQ1との組み合わせ効果)
抗増殖アッセイ。細胞を、先に記載した通りに成長させ、処理し、分析し、先に記載し
たChaliceソフトウェア(Zalicus社、Cambridge MA)を使用して相乗作用を算出した。使用
される細胞株には、T47D(ヒト乳管上皮腫瘍細胞株)、MCF(腺癌・乳癌細胞株)、MDA-MM468
(腺癌・乳癌細胞株)、HCC-70(癌腫、乳管癌細胞株)、SKBR-3(腺癌・乳癌細胞株)、MM-453
(腺癌・乳癌細胞株)が含まれた。
表3:+JQ1と化合物1及び化合物2との組み合わせ処理
Figure 2019070012
結論:+JQ1と化合物1又は化合物2との処理について、相乗性が認められた。
(5.3 化合物1及び化合物2と、追加の第2の薬剤との組み合わせ効果)
材料及び方法。細胞株及び細胞培養:細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(
American Type Culture Collection)(ATCC)から購入し、ATCCによって推奨される培養培
地中で維持した。使用した、又は使用することができる非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株とし
ては、次のもの:NCI-H460、NCI-H838、NCI-H1792、NCI-H520、NCI-H1993、NCI-H1944、NC
I-H1975、NCI-H1395、A549、NCI-H2122、NCI-H1703、NCI H1299、NCI-H647、NCI-H358、S
K-LU-1、NCI-H1734、NCI-H1693、NCI-H226、NCI H23、NCI-H2030、NCI-H1755、Calu-6、C
alu-1、SW1573、NCI-H2009、NCI-H441、HOP92、NCI-H2110、NCI-H727、NCI-H1568、Calu-
3、NCI-H2228、NCI-H2444、NCI-H1563、NCI-H1650、NCI-H1437、NCI-H650、NCI-H1838、N
CI-H2291、NCI-H28、及びNCI-H596が挙げられる。使用した、又は使用することができる
卵巣癌細胞株としては、次のもの:Ovcar-3、Ovcar-4、Ovcar-5、Oncar-8、及びCaov-3が
挙げられる。肝細胞癌、乳癌、肺癌、及びメラノーマ細胞株は、商業的供給源(ATCC、DSM
Z、HSRRB)から購入し、5% CO2で37℃で、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640又はDMEM中
で通常通りに維持した。使用した、又は使用することができる肝細胞癌(HCC)細胞株とし
ては、次のもの:Hep3B、HepG2、HuH-7、PLC-PRF-5、SK-HEP-1、SNU-182、SNU-387、SNU 3
98、SNU-423、SNU-449、及びSNU-387が挙げられる。使用した、又は使用することができ
る***細胞株としては、次のもの:BT-20、BT-549、CAL-120、CAL-51、CAL-85-1、DU4475
、HCC1187、HCC1954、HS578T、MCF-7、MDA-MB-157、MDA-MB-231、MDA-MB-436、MDA-MB-46
8、及びSK-BR-3が挙げられる。使用した、又は使用することができるメラノーマ細胞株と
しては、次のもの:Malme-3M又はUACC-257が挙げられる。
NSCLC及び卵巣細胞株についての細胞生存率アッセイ。細胞生存率は、Cell Titer-Glo(
登録商標)Luminescent Cell Viability Assay、カタログ番号G7570(Promega社、Madison,
WI)を使用して評価した。このアッセイは、存在するアデノシン三リン酸(ATP)、すなわち
代謝的に活性な細胞の指標の定量化に基づいて培養物中の生存細胞の数を決定する、均一
系の方法である。この均一系アッセイ手順は、単一の試薬(Cell Titer-Glo試薬)を、血清
添加培地中で培養された細胞に直接添加することを含む。細胞を、以前に各細胞株につい
て最適化した密度で、96ウェル平底プレート(Costar、カタログ番号33595)にプレーティ
ングした。細胞を、5% CO2中で37℃で一晩インキュベートした。翌日、化合物希釈物を調
製し、すべての濃度を、3連でアッセイした。細胞を、TORキナーゼ阻害剤、又はTORキナ
ーゼ阻害剤と第2の活性な薬剤と共に、5% CO2中で37℃で3日間インキュベートした。3日
間のインキュベーション期間後、各ウェルに、振盪しながら2分間、100μLのCell Titer-
Glo試薬を添加し、室温で10分間、(振盪なしで)さらにインキュベートして、シグナルを
安定化した。VICTOR X2マルチラベルプレートリーダー上で発光を測定した。100%細胞増
殖としての同じプレート内のDMSO対照(化合物なし)の応答を使用して、増殖阻害率を算出
した。単一化合物処理(TORキナーゼ阻害剤及び第2の活性な薬剤を別々に)については、3
連の平均値をプロットして、IDBS社のソフトウェアXLfitを使用してIC50値を得た。XLfit
においてIC50を決定するために使用された式は、4パラメータロジスティックモデル(4 Pa
rameter Logistic Model)又はシグモイド型用量-反応モデル(Sigmoidal Dose-Response M
odel)を利用してIC50値を算出する、モデルナンバー205であった。結果を、表4、表5、表
6、及び表7に説明する。
第2の活性な薬剤と組み合わせたTORキナーゼ阻害剤を使用する細胞増殖阻害の相乗性の
測定。TORキナーゼ阻害剤と、個々の第2の活性な薬剤を用いる細胞生存率アッセイを最初
に実施して、その後の組み合わせ研究のための用量範囲を決定した。TORキナーゼ阻害剤
と第2の活性な薬剤について、同様の効力を保つために、最も高い組み合わせ用量を、希
釈中の1:1又は1:10という一定の比を用いて、各化合物についてのおよそのIC50で開始し
た。TORキナーゼ阻害剤及び第2の活性な薬剤を、最終濃度の0.2% DMSOを含有する1つのウ
ェルにそれぞれ添加した(3連)。3連の同じプレートにおいては、細胞を、TORキナーゼ阻
害剤及び各第2の活性な薬剤(0.2% DMSOを含有する)で、同時に又は連続的に処理した。化
合物処理によって影響を受けた細胞の数を、DMSO対照(生存率100%)に対して基準化し、デ
ータをCalcuSynソフトウェア(V2.1、Biosoft社)にインポートした。数理モデリング及び
シミュレーションを用いるChou-TalalayのCI方法に従ってCalcuSynを使用する組み合わせ
指数(combination index)(CI)によって、相乗性を定量化した。CI値は、この値が0.1〜0.
3であれば強い相乗性、0.3〜0.7であれば相乗性、0.7〜0.85であれば穏やかな相乗性、0.
85〜0.90であればわずかな相乗性、0.90〜1.10であればほぼ相加的を示す(Trends Pharma
col. Sci. 4、450-454、1983)。ED50は、50%増殖阻害が達成される効果用量の中央値であ
る。結果を、表4、表5、表6、及び表7に説明する。
表4:化合物2とMEK阻害剤(MEKi)ARRY142886についての、選択されたNSCLC細胞株におけ
る組み合わせ指数(CI)
Figure 2019070012
表5:化合物2とEGFR阻害剤(EGFRi)、エルロチニブについての、選択されたNSCLC細胞株
における組み合わせ指数(CI)
Figure 2019070012
表6:化合物2とシスプラチンについての、卵巣癌細胞株における組み合わせ指数(CI)
Figure 2019070012
表7:化合物2とタキソールについての、卵巣癌細胞株における組み合わせ指数(CI)
Figure 2019070012
肝細胞、***、肺、及びメラノーマ細胞株に関する細胞生存率アッセイ。TORキナーゼ
阻害剤と第2の薬剤を、アコースティックディスペンサー(EDC Biosystems社)を介して、
空の384ウェル透明平底黒色ポリスチレンの、TC処理プレート(カタログ番号3712、Cornin
g社、MA)に添加した。TORキナーゼ阻害剤は、9種の濃度のために、プレートを横断して連
続的に3倍希釈し、第2の薬剤は、7種の濃度のために、プレートの下方へ連続的に3倍希釈
した。2種の薬剤の直交型タイトレーションを実施して、これらの化合物の63の異なる組
み合わせを作製した。両方の化合物をまた、単独で添加して、単一の薬剤としてのその効
果を決定した。生存率100%及びバックグラウンド(細胞なし)の対照として、DMSO(化合物
なし)を使用した。最終のアッセイのDMSO濃度は、0.2%(v/v)であった。細胞は、最適化さ
れた密度で、化合物の上部に直接加えて、細胞増殖が、培養物中の4日後のアッセイの線
形検出範囲内であることを確実にした。そのエンドポイントで、製造業者の標準の操作手
順を使用するPromega社のCell Titer-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(
カタログ番号G7573、Promega社、WI)を使用して、細胞生存率を決定した。バックグラウ
ンドを引いた発光カウントを、DMSO処理された対照細胞についての細胞生存率の割合に変
換した。4パラメータロジスティックモデル(4 Parameter Logistic Model)/シグモイド型
用量-反応モデル(Sigmoidal Dose-Response Model)[y=(A+((B-A)/(1+((C/x)＾D))))]を使
用して各濃度での対照データの割合を適合させることによって、XLFit4(IDBS、UK)を使用
して用量反応曲線を作成した。2種の薬剤の細胞株に対する組み合わせ効果を評価するた
めに、その組み合わせ応答と、2つの薬剤単独の理論上の相加的応答とを比較することに
よって、データを分析した。2種の薬剤(A及びB)の予測される相加的効果は、分画積方法(
Webbの文献、1961):(fu)A,B=(fu)Ax(fu)B(式中、fu=処理によって影響を受けなかった分
画)を使用して算出した。組み合わせの相乗性は、組み合わせにおいて影響を受けなかっ
た観察された分画が(fu)A,B未満である場合に決定されるのに対して、相加的効果は、組
み合わせにおいて影響を受けなかった観察された分画=(fu)A,Bである場合に決定される。
結果を、表8、表9、表10に説明する。
表8:選択されたHCC細胞株における化合物2と第2の活性な薬剤との組み合わせ
Figure 2019070012
表9:選択された***細胞株における化合物1及び化合物2と第2の活性な薬剤との組み合
わせ
Figure 2019070012
Figure 2019070012
Figure 2019070012
表10:選択されたNSCLC細胞株における化合物1及び化合物2と第2の活性な薬剤との組み
合わせ
Figure 2019070012
第2の活性な薬剤と組み合わせたTorキナーゼ阻害剤についてのCaspase-Glo 3/7アッセ
イ。細胞株は、ATCC(アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関)によって推奨される増殖培地
中で維持した。TORキナーゼ阻害剤単独による、及びTORキナーゼ阻害剤と第2の活性な薬
剤によるカスパーゼ3/7の誘発を、24時間処理の後、Caspase Glo(登録商標)3/7 Luminesc
ent Assay、カタログ番号G8091(Promega社、Madison,WI)によって評価した。これらの化
合物を、30μMの最大濃度から、DMSOで連続的に希釈した(単一の化合物及び1:1という一
定の比との組み合わせ)。TORキナーゼ阻害剤、又はTORキナーゼ阻害剤と第2の活性な薬剤
は、0.2% DMSOの最終濃度で、各ウェル内で使用した(3連)。アポトーシスの誘発の割合を
、DMSO対照(化合物なし)に対して基準化した。
表11:化合物2とMEKi CI-1040との組み合わせは、処理後24時間で、NCI-H441細胞におけ
るカスパーゼ3/7活性化の増大をもたらす(データは、同じプレート内のDMSO対照に対して
基準化されている)。
Figure 2019070012
いくつかの参考文献を引用してきたが、その開示の内容全体を参照によって本明細書に
組み込む。本明細書に開示した実施態様は、開示した実施態様のいくつかの態様の実例と
意図される実施例において開示される具体的実施態様による範囲に限定されるものではな
く、機能的に同等であるいかなる実施態様も、本開示によって包含される。実際、本明細
書に示された及び記載されたものに加えて、本明細書に開示した実施態様の様々な改変は
、当業者に明らかになるであろう、また、これらは添付の特許請求の範囲の範囲内である
ことが意図される。
いくつかの参考文献を引用してきたが、その開示の内容全体を参照によって本明細書に組み込む。本明細書に開示した実施態様は、開示した実施態様のいくつかの態様の実例と意図される実施例において開示される具体的実施態様による範囲に限定されるものではなく、機能的に同等であるいかなる実施態様も、本開示によって包含される。実際、本明細書に示された及び記載されたものに加えて、本明細書に開示した実施態様の様々な改変は、当業者に明らかになるであろう、また、これらは添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
有効量のTORキナーゼ阻害剤を、有効量の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド3-キナーゼ経路阻害剤、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ経路阻害剤、DNA傷害剤、DNA損傷応答剤、細胞骨格攪乱因子、タンパク質安定性阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、又はBcl-2タンパク質ファミリー阻害剤と組み合わせて、癌を有する患者に投与することを含む、癌を治療するための方法であって、該TORキナーゼ阻害剤は、式(I)の化合物：
（化１）
Figure 2019070012
（式中、
R 1 は、置換若しくは非置換のC 1-8 アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R 2 は、H、置換若しくは非置換のC 1-8 アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R 3 は、H、又は置換若しくは非置換のC 1-8 アルキルであり、
但し、該TORキナーゼ阻害剤は、7-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンでないことを条件とする。)
及び医薬として許容し得るその塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、代謝産物、アイソトポログ、及びプロドラッグである、前記方法。
（構成２）
前記癌が、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、精巣又は他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳又は中枢神経系の癌である、構成1記載の方法。
（構成３）
前記癌が、固形腫瘍である、構成1記載の方法。
（構成４）
前記固形腫瘍が、再発性又は難治性の固形腫瘍である、構成3記載の方法。
（構成５）
前記固形腫瘍が、進行した固形腫瘍である、構成3記載の方法。
（構成６）
前記固形腫瘍が、神経内分泌腫瘍、多形神経膠芽腫(GBM)、肝細胞癌(HCC)、乳癌、結腸直腸癌(CRC)、唾液腺癌、膵臓癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎癌、平滑筋肉腫、傍神経節腫、頭頸部扁平上皮癌、E-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌、又はE-26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫である、構成3記載の方法。
（構成７）
前記癌が、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼを伴う経路と関連する癌である、構成1記載の方法。
（構成８）
前記TORキナーゼ阻害剤が、表Aの化合物である、構成1記載の方法。
（構成９）
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤が、PF-04217903、XL184、クリゾチニブ若しくはINCB28060、GSK1904529A、BMS-754807、AST-1306、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、又はソラフェニブである、構成1記載の方法。
（構成１０）
前記ホスホイノシチド3-キナーゼ経路阻害剤が、AT7867、AZD 8055、BX-912、CX-4945、GDC-0941又はMK-2206、XL147である、構成1記載の方法。
（構成１１）
前記セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ経路阻害剤が、AS703026、GDC-0879、PD0325901、ARRY142886、CI-1040、又はソラフェニブである、構成1記載の方法。
（構成１２）
前記DNA傷害剤が、10-HT、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、又はメルファランである、構成1記載の方法。
（構成１３）
前記DNA損傷応答剤が、ABT-888、AZD7762、CGK733、JNJ 26854165、KU-60019、MK-1775、Nutlin-3、又はAZD-228(オラパリブ)である、構成1記載の方法。
（構成１４）
前記細胞骨格攪乱因子が、AZD1152、BI 2536、パクリタキセル、又はビンブラスチンである、構成1記載の方法。
（構成１５）
前記タンパク質安定性阻害剤が、17-DMAG、BIIB021、ボルテゾミブ、又はMLN-4924である、構成1記載の方法。
（構成１６）
前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤が、PCI-32765である、構成1記載の方法。
（構成１７）
前記Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤が、ABT-263又はABT-737である、構成1記載の方法。

Claims (17)

  1. 有効量のTORキナーゼ阻害剤を、有効量の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ホスホイ
    ノシチド3-キナーゼ経路阻害剤、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ及びマイトジェ
    ン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ経路阻害
    剤、DNA傷害剤、DNA損傷応答剤、細胞骨格攪乱因子、タンパク質安定性阻害剤、ブルトン
    型チロシンキナーゼ阻害剤、又はBcl-2タンパク質ファミリー阻害剤と組み合わせて、癌
    を有する患者に投与することを含む、癌を治療するための方法であって、該TORキナーゼ
    阻害剤は、式(I)の化合物：
    Figure 2019070012
     （式中、
    R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しく
    は非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は置換若しくは非
    置換のヘテロシクリルアルキルであり;
    R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、
    置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、
    置換若しくは非置換のアラルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキルで
    あり;
    R3は、H、又は置換若しくは非置換のC1-8アルキルであり、
    但し、該TORキナーゼ阻害剤は、7-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4
    -ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンでないことを条件とする。)
    及び医薬として許容し得るその塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、
    代謝産物、アイソトポログ、及びプロドラッグである、前記方法。
  2. 前記癌が、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、
    結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、精巣又は他の生殖器、皮
    膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳又は中枢神経系の癌である、請
    求項1記載の方法。
  3. 前記癌が、固形腫瘍である、請求項1記載の方法。
  4. 前記固形腫瘍が、再発性又は難治性の固形腫瘍である、請求項3記載の方法。
  5. 前記固形腫瘍が、進行した固形腫瘍である、請求項3記載の方法。
  6. 前記固形腫瘍が、神経内分泌腫瘍、多形神経膠芽腫(GBM)、肝細胞癌(HCC)、乳癌、結腸
    直腸癌(CRC)、唾液腺癌、膵臓癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎癌、平滑筋肉腫、傍
    神経節腫、頭頸部扁平上皮癌、E-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌、又はE-26(ETS)過
    剰発現ユーイング肉腫である、請求項3記載の方法。
  7. 前記癌が、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼを伴う経路と関連する癌である、請求項1記載
    の方法。
  8. 前記TORキナーゼ阻害剤が、表Aの化合物である、請求項1記載の方法。
  9. 前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤が、PF-04217903、XL184、クリゾチニブ若しくは
    INCB28060、GSK1904529A、BMS-754807、AST-1306、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニ
    ブ、又はソラフェニブである、請求項1記載の方法。
  10. 前記ホスホイノシチド3-キナーゼ経路阻害剤が、AT7867、AZD 8055、BX-912、CX-4945
    、GDC-0941又はMK-2206、XL147である、請求項1記載の方法。
  11. 前記セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ及びマイトジェン活性化プロテインキナー
    ゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ経路阻害剤が、AS703026、GDC-0879
    、PD0325901、ARRY142886、CI-1040、又はソラフェニブである、請求項1記載の方法。
  12. 前記DNA傷害剤が、10-HT、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラ
    チン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、
    イリノテカン、又はメルファランである、請求項1記載の方法。
  13. 前記DNA損傷応答剤が、ABT-888、AZD7762、CGK733、JNJ 26854165、KU-60019、MK-1775
    、Nutlin-3、又はAZD-228(オラパリブ)である、請求項1記載の方法。
  14. 前記細胞骨格攪乱因子が、AZD1152、BI 2536、パクリタキセル、又はビンブラスチンで
    ある、請求項1記載の方法。
  15. 前記タンパク質安定性阻害剤が、17-DMAG、BIIB021、ボルテゾミブ、又はMLN-4924であ
    る、請求項1記載の方法。
  16. 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤が、PCI-32765である、請求項1記載の方法。
  17. 前記Bcl-2タンパク質ファミリー阻害剤が、ABT-263又はABT-737である、請求項1記載の
    方法。
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