JP2013216598A - Conduramine f-4 derivative or acid-added salt thereof inhibiting glycosidase, and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グリコシダーゼ阻害活性を有する新規コンデュラミン誘導体およびその製造方法、さらにこの誘導体を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤に関する。 The present invention relates to a novel chondramine derivative having glycosidase inhibitory activity, a method for producing the same, and a glycosidase inhibitor containing the derivative as an active ingredient.
糖加水分解酵素、すなわちグリコシダーゼは生体内で重要な役割を担う酵素であり、その阻害剤は糖尿病治療薬や抗生剤等の医薬、殺菌剤等の農薬、また研究用試薬として有用であることから、これまで多くのグリコシダーゼ阻害剤が開発されてきた（非特許文献１参照）。 Glycosidase, or glycosidase, is an enzyme that plays an important role in vivo, and its inhibitors are useful as antidiabetic and antibiotic drugs, fungicides and other agricultural chemicals, and as research reagents. Many glycosidase inhibitors have been developed so far (see Non-Patent Document 1).
さらに近年、少量のグリコシダーゼ阻害剤が、難病指定されているライソゾーム病に対し治療効果を持つことが見出されている（特許文献１および非特許文献２参照）。すなわち、このようなグリコシダーゼ阻害剤の開発は、難病の治療薬開発へと繋がる可能性も大いに期待できる。 Furthermore, in recent years, it has been found that a small amount of a glycosidase inhibitor has a therapeutic effect on lysosomal disease designated as an intractable disease (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). That is, the development of such glycosidase inhibitors can be greatly expected to lead to the development of therapeutic agents for intractable diseases.
一方、これまで知られているグリコシダーゼ阻害剤のなかでも、天然物由来のコンデュリトール（ｃｏｎｄｕｒｉｔｏｌ，ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，３，４−ｔｅｔｒｏｌ）中にある１個の水酸基をアミノ基に置き換えた有機化合物、すなわちコンデュラミン（ｃｏｎｄｕｒａｍｉｎｅ，３− ｏｒ ４−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，４− ｏｒ １，２，３−ｔｒｉｏｌ）と呼ばれる下記構造式（４）および（５）
このようなコンデュラミン類の中でも、コンデュラミンＦ−４［１Ｄ−（１，２，４Ｎ／３）−４−ａｍｉｎｏ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，３−ｔｒｉｏｌ］と呼ばれる下記構造式（６）
体は、特にベータ−ガラクトシダーゼをはじめとする種々のグリコシダーゼの良い阻害剤となることが期待される。
Among such chondramines, the following structural formula (6) referred to as chonduramin F-4 [1D- (1,2,4N / 3) -4-amino-cyclohex-5-ene-1,2,3-triol] )
しかしながら、これまでベータ−Ｄ−ガラクトースに類似した光学活性なコンデュラミンＦ−４の有機合成自体は報告されているが（非特許文献５参照）、グリコシダーゼ阻害剤として扱われた例はなく、またさらにグリコシダーゼ阻害剤の開発を目的としてコンデュラミンＦ−４の誘導体が合成されたことはなかった。 However, although organic synthesis of optically active Conduramin F-4 similar to that of beta-D-galactose has been reported so far (see Non-Patent Document 5), no examples have been treated as glycosidase inhibitors, and further No derivative of Conduramin F-4 has been synthesized for the purpose of developing glycosidase inhibitors.
さらには、これまで光学活性なコンデュラミン類を合成する際は、天然物であるＤ−グルコースやＬ−クエブラキトール等の光学活性な糖類を出発物質とし、比較的長い製造工程を必要とするもの、または非光学活性な化合物を原料とし、その工程中に光学分割や微生物酸化を要する方法が報告されている（非特許文献３参照）が、光学活性なコンデュラミン類の合成に際し天然物であるクエルシトール類を出発物質とし、光学分割を必要とせず、かつ比較的短工程で簡便に製造する方法は知られていなかった。 Furthermore, when synthesizing optically active chonduramins so far, natural starting materials are optically active sugars such as D-glucose and L-quebrachitol, which require a relatively long production process. Alternatively, a method that uses a non-optically active compound as a raw material and requires optical resolution or microbial oxidation during the process has been reported (see Non-patent Document 3). Quercitol is a natural product in the synthesis of optically active chondramines. There is no known method for easily producing a product in a relatively short process without using an optical resolution as a starting material.
医薬、農薬および研究用試薬としての応用が期待されるグリコシダーゼ阻害剤として、高活性を持つ新規化合物が切望されていた。本発明はこのような課題を解決すべくなされたものである。 As glycosidase inhibitors expected to be used as pharmaceuticals, agricultural chemicals and research reagents, new compounds with high activity have been eagerly desired. The present invention has been made to solve such problems.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した。特に、グリコシダーゼの阻害剤としてこれまで注目されてこなかったコンデュラミンＦ−４［１Ｄ−（１，２，４Ｎ／３）−４−ａｍｉｎｏ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，３−ｔｒｉｏｌ］をシード化合物とし、（＋）−プロト−クエルシトール［１Ｌ−（１，３，４／２，５）−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−１，２，３，４，５−ｐｅｎｔｏｌ］を原料とした合成中間体から様々なコンデュラミンＦ−４誘導体を製造した。結果、本発明物質であるコンデュラミンＦ−４誘導体は、グリコシダーゼ、特にベータ−ガラクトシダーゼおよびベータ−グルコシダーゼに対して、強力な阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems. In particular, Conduramin F-4 [1D- (1,2,4N / 3) -4-amino-cyclohex-5-ene-1,2,3-triol], which has not been noticed as an inhibitor of glycosidase, has been used. Various synthetic intermediates using (+)-proto-quercitol [1L- (1,3,4,2,5) -cyclohexane-1,2,3,4,5-pentol] as a seed compound A chonduramin F-4 derivative was prepared. As a result, it was found that the Conduramin F-4 derivative, which is the substance of the present invention, exhibits a strong inhibitory activity against glycosidases, particularly beta-galactosidase and beta-glucosidase, and completed the present invention.
すなわち、本発明によれば、
［１］下記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。
Ｒ3〜Ｒ5はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。また、Ｒ4とＲ5は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。
Ｒ6は水素原子またはメチル基を表す。
[２]下記一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。
Ｒ6は水素原子またはメチル基を表す。
[３]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させる工程を含むことを特徴とする、［１］に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6が水素原子であるものの製造方法。
[４] [３]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、［１］に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
[５]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させ、さらに３，４位の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6が水素原子であるものの製造方法。
[６] [５]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
[７]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキ
シアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させる工程を含むことを特徴とする、[１]に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6がメチル基であるものの製造方法。
[８] [７]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、[１]に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
[９]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させ、さらに保護されたヒドロキシル基の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6がメチル基であるものの製造方法。
[１０] [９]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
[１１][１]または[２]に記載のコンデュラミンＦ−４誘導体、またはその酸付加塩を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤、
が提示される。
That is, according to the present invention,
[1] A chondramine F-4 derivative represented by the following general formula (1) or an acid addition salt thereof.
R 3 to R 5 each independently represent a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. R 4 and R 5 may be combined to form an acetal group.
R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group.
[2] A chonduramin F-4 derivative represented by the following general formula (2) or an acid addition salt thereof.
R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group.
[3] Using (+)-proto-quercitol as a starting material, protecting the hydroxyl groups at positions 1, 2, 3, and 4; converting the hydroxyl group at the 5-position to a leaving group; It includes the steps of removing the hydroxyl group, deprotecting the 1- and 2-positions of the resulting cyclohexene derivative, epoxidizing the 1,2-diol, and subsequently subjecting the resulting epoxide to ring-opening addition of an amine. Among the corduramine F-4 derivatives represented by the general formula (1) according to [1], wherein R 6 is a hydrogen atom.
[4] Conduramin F-4 derivative is produced by the method described in [3], and an acidic substance is allowed to act on the obtained Conduramin F-4 derivative. It is represented by the general formula (1) described in [1]. A method for producing an acid addition salt of a chondramine F-4 derivative, wherein R 6 is a hydrogen atom.
[5] Using (+)-proto-quercitol as a starting material, protecting the hydroxyl groups at positions 1, 2, 3, and 4; converting the hydroxyl group at the 5 position to a leaving group; Removal of the hydroxyl group, 1- and 2-position deprotection of the resulting cyclohexene derivative, epoxidation of 1,2-diol, followed by ring-opening addition of an amine to the resulting epoxide, A process for producing a derivative of Conduramin F-4 represented by the general formula (2) according to [2], wherein R 6 is a hydrogen atom, comprising a step of deprotecting the 4-position.
[6] Conduramin F-4 derivative is produced by the method described in [5], and an acidic substance is allowed to act on the obtained Conduramin F-4 derivative. The compound is represented by the general formula (2) described in [2]. A method for producing an acid addition salt of a chondramine F-4 derivative, wherein R 6 is a hydrogen atom.
[7] Using (+)-proto-quercitol as a starting material and converting it to a substance represented by the following structural formula (3), followed by reduction of the primary bromo group, separation of the secondary bromo group axial form, Of the chonduramin F-4 derivative represented by the general formula (1) according to [1], including a step of nucleophilic addition of an amine to the secondary bromo group of the axial form, R 6 is A method for producing a methyl group.
[8] Conduramin F-4 derivative is produced by the method described in [7], and an acidic substance is allowed to act on the obtained Conduramin F-4 derivative. It is represented by the general formula (1) described in [1]. A method for producing an acid addition salt of a chondramine F-4 derivative, wherein R 6 is a methyl group.
[9] Using (+)-proto-quercitol as a starting material and converting it to a substance represented by the following structural formula (3), followed by reduction of a primary bromo group, separation of an axial form of a secondary bromo group, It is represented by the general formula (2) described in [2], which comprises a step of nucleophilic addition of an amine to the secondary bromo group of the axial form and further deprotection of the protected hydroxyl group. Of the Conduramin F-4 derivative, wherein R 6 is a methyl group.
[10] Conduramin F-4 derivative is produced by the method described in [9], and an acidic substance is allowed to act on the obtained Conduramin F-4 derivative. It is represented by the general formula (2) described in [2]. A method for producing an acid addition salt of a chondramine F-4 derivative, wherein R 6 is a methyl group.
[11] A glycosidase inhibitor comprising as an active ingredient the conduramin F-4 derivative according to [1] or [2], or an acid addition salt thereof,
Is presented.
本発明により提供される上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、ならびに一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩は、医薬、農薬、また研究用試薬として期待される高活性グリコシダーゼ阻害剤として有用である。 The corduramine F-4 derivative represented by the above general formula (1) and its acid addition salt provided by the present invention, and the corduramine F-4 derivative represented by the general formula (2) and its acid addition salt are pharmaceuticals. It is useful as a highly active glycosidase inhibitor that is expected as a pesticide and a research reagent.
また、上記一般式（１）および一般式（２）で表される本発明物質は、（＋）−プロト−クエルシトールを原料とする中間体から容易に製造することが出来る。すなわち、本発明により、一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、ならびに一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩を簡便、安価に提供することが可能である。 In addition, the substance of the present invention represented by the above general formula (1) and general formula (2) can be easily produced from an intermediate using (+)-proto-quercitol as a raw material. That is, according to the present invention, the corduramine F-4 derivative represented by the general formula (1) and its acid addition salt, and the corduramine F-4 derivative represented by the general formula (2) and its acid addition salt can be easily and inexpensively. Can be provided.
本発明物質であるグリコシダーゼ阻害剤は、上記一般式（１）で示されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、また上記一般式（２）で示されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩のうち少なくとも一つを含んでなるが、これらを複数含んでいてもよい。 The glycosidase inhibitor, which is the substance of the present invention, comprises a corduramine F-4 derivative represented by the above general formula (1) and an acid addition salt thereof, and a corduramine F-4 derivative represented by the above general formula (2) and an acid addition salt thereof. Although at least one is included, multiple of these may be included.
上記一般式（１）または一般式（２）の式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基、アルキルエーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。ただし、Ｒ1及びＲ2は特に双方が同時に水素原子であることはなく、どちらか一方が上記の官能基であり、他方が水素原子または同様の官能基である。また、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環(好ましくは３〜８員環)を形成してもよい。 In the general formula (1) or general formula (2), R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, an alkyl ether group, an alkenyl group, an alkynyl group, an acyl group, an aryl group, or an aralkyl group. Represents. However, R 1 and R 2 are not particularly hydrogen atoms at the same time, one of them is the above functional group, and the other is a hydrogen atom or a similar functional group. R 1 and R 2 may form a non-aromatic ring (preferably a 3- to 8-membered ring) together with the nitrogen atom to which each is bonded.
アルキル基としては炭素数１〜２３の直鎖または分岐したアルキル基、もしくはシクロアルカンを含むアルキル基が好ましく、特に炭素数１〜１５のものが好ましい。なお、アルキル基においては、連続しない−ＣＨ2−が−Ｏ−に置き換えられてもよい。すなわち、−Ｒ−（ＯＲ´）n−ＯＲ´´のように表示されるものであってもよい。ここでのＲ、Ｒ´はいずれも直鎖または分岐したアルキレン基を表し、Ｒ´´はアルキル基を表す。ｎは０〜４の整数を表すが、特に０〜１が好ましい。これらＲ、Ｒ´、Ｒ´´は、硫黄や窒素等のヘテロ原子を含んでいてもよい。また、アルキル基はヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基であってもよい。 As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 23 carbon atoms or an alkyl group containing a cycloalkane is preferable, and an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms is particularly preferable. In the alkyl group, non-continuous —CH 2 — may be replaced by —O—. That is, it may be displayed as -R- (OR ') n- OR ". Here, R and R ′ both represent a linear or branched alkylene group, and R ″ represents an alkyl group. n represents an integer of 0 to 4, but 0 to 1 is particularly preferable. These R, R ′, and R ″ may contain a hetero atom such as sulfur and nitrogen. The alkyl group may be a hydroxyalkyl group containing a hydroxyl group.
アルケニル基またはアルキニル基としては、炭素数２〜２３、好ましくは炭素数２〜１５のもので、炭素原子同士の二重結合、三重結合を複数有していてもよい。 The alkenyl group or alkynyl group has 2 to 23 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms, and may have a plurality of double bonds or triple bonds between carbon atoms.
アシル基としては、一般に−ＣＯ−Ｒで表される官能基を持つものであればいずれのものでもよい。上記に示したＲの部分は前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、また後述のアリール基、アラルキル基のいずれかを表すものである。炭素数は２〜２３、特に２〜１５のものが好ましい。 Any acyl group may be used as long as it generally has a functional group represented by —CO—R. The R portion shown above represents any one of the above-mentioned alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group described later. The number of carbon atoms is preferably 2 to 23, particularly preferably 2 to 15.
アリール基としては、炭素数６〜２３のものであり、特に炭素数６〜１５のものが好ましい。例えばフェニル基やナフチル基が例示され、これらアリール基にアルキル基、アシル基、アミノ基、スルホン基やハロゲン基などの置換基を有するものも含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。 As an aryl group, it is a C6-C23 thing, and a C6-C15 thing is especially preferable. For example, a phenyl group and a naphthyl group are exemplified, and those having a substituent such as an alkyl group, an acyl group, an amino group, a sulfone group, or a halogen group are also included in these aryl groups. Furthermore, heteroaryl groups containing heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur atoms in the ring are also included.
上記アラルキル基は、前述のアルキル基にアリール基が接続した官能基である。このアラルキル基に含まれるアルキル基の部分は、前述のように直鎖や分岐したものが例示される。また、このアラルキル基に含まれるアリール基についても、前述したような特徴を持つアルキル基、アルキルエーテル基またはアシル基などの置換基を有するものが含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。炭素数は７〜２３のものが好ましく、特には７〜１８のものが好ましい。 The aralkyl group is a functional group in which an aryl group is connected to the aforementioned alkyl group. As for the part of the alkyl group contained in this aralkyl group, those linear or branched as described above are exemplified. The aryl group contained in the aralkyl group also includes those having a substituent such as an alkyl group, an alkyl ether group, or an acyl group having the characteristics described above. Furthermore, heteroaryl groups containing heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur atoms in the ring are also included. The number of carbon atoms is preferably 7 to 23, and particularly preferably 7 to 18.
式中、Ｒ3〜Ｒ5はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示すが、水への溶解度等を考慮すると、特にはヒドロキシル基であることが好ましい。ヒドロキシル基の保護基としては、アルキル基（メチル基、エチル基等）、アシル基（アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基等）、シリル基（トリメチルシリル基
、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、アラルキル基（ベンジル基、フェネチル基等）、アルコキシアルキル基（メトキシメチル基、エトキシメチル基、ブトキシメチル基等）、アラルキルオキシアルキル基（ベンジルオキシメチル基等）が例示される。
また、Ｒ4とＲ5は一緒になって、アセタール基（イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基等）を形成してもよい。アセタール基のうち、特にはイソプロピリデン基が、安定性、取り扱い及び脱離の容易性の観点から好ましいが、これに限定はされない。
In the formula, R 3 to R 5 each independently represent a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, but considering the solubility in water and the like, a hydroxyl group is particularly preferable. Protecting groups for hydroxyl groups include alkyl groups (methyl group, ethyl group, etc.), acyl groups (acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, toluoyl group, etc.), silyl groups (trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group) , Tert-butyldimethylsilyl group, etc.), aralkyl groups (benzyl group, phenethyl group, etc.), alkoxyalkyl groups (methoxymethyl group, ethoxymethyl group, butoxymethyl group, etc.), aralkyloxyalkyl groups (benzyloxymethyl group, etc.) Is exemplified.
R 4 and R 5 may be combined to form an acetal group (an isopropylidene group, a cyclohexylidene group, a benzylidene group, etc.). Of the acetal groups, an isopropylidene group is particularly preferable from the viewpoints of stability, handling, and ease of removal, but is not limited thereto.
さらに式中、Ｒ6は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ6が水素原子の場合は、前述のコンデュラミン類と同じ環骨格を有しているが、Ｒ6がメチル基である化合物も、本発明においてはコンデュラミンＦ−４の５−メチル化体と見なし、コンデュラミンＦ−４誘導体として扱う。 In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group. When R 6 is a hydrogen atom, it has the same ring skeleton as the above-mentioned corduramines, but a compound in which R 6 is a methyl group is also regarded as a 5-methylated product of chondramine F-4 in the present invention. , Treated as a Conduramin F-4 derivative.
本発明の化合物は主に酵素阻害剤として用いられることが期待されるので、その観点からある程度の水溶性を有することが好ましい。ところで、上記一般式（１）および一般式（２）で表される化合物はその窒素原子上に酸付加し、塩とすることが出来る。このように本発明の化合物の酸付加した塩は、水溶性が増すと共に、塩となることで固体としてより取り扱いが容易になることが期待され、特に好ましい。このような酸付加塩の作成に用いられる酸性物質の例としては、無機酸（硫酸、硝酸、燐酸、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸等））および有機酸（酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酪酸、サリチル酸、ニコチン酸等）が好ましいが、これに限定はされない。 Since the compound of the present invention is expected to be mainly used as an enzyme inhibitor, it preferably has some water solubility from that viewpoint. By the way, the compounds represented by the above general formulas (1) and (2) can be acidified on the nitrogen atom to form a salt. As described above, the acid-added salt of the compound of the present invention is particularly preferable because it is expected that the water-solubility is increased and that it becomes easier to handle as a solid by becoming a salt. Examples of acidic substances used to make such acid addition salts include inorganic acids (sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrohalic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.)) and organic acids (acetic acid, propanoic acid, Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, mandelic acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, citric acid, lactic acid, butyric acid, salicylic acid, nicotinic acid, etc. ) Is preferred, but not limited thereto.
＜本発明化合物の調製 Ｒ6が水素原子である場合＞
上記一般式（１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ6が水素原子であるものの調製は、（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させることにより行うことができる。
上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6が水素原子であるものも同様の工程により得ることができる。
<Preparation of the compound of the present invention when R 6 is a hydrogen atom>
Among the compounds of the present invention represented by the above general formula (1), those in which R 6 is a hydrogen atom are prepared using (+)-proto-quercitol as a starting material at the 1st, 2nd, 3rd and 4th positions. Protection of the hydroxyl group, conversion of the hydroxyl group at the 5-position to a leaving group, followed by elimination of the hydroxyl group at the 5-position, and deprotection of the 1- and 2-positions of the resulting cyclohexene derivative, -Epoxidation of diols, followed by ring opening addition of amines to the resulting epoxides.
Among the compounds of the present invention represented by the general formula (2), those in which R 6 is a hydrogen atom can also be obtained by the same process.
まず、出発原料である（＋）−プロト−クエルシトールのヒドロキシル基のうち、５位の部分を遊離させたまま、残りの１、２、３、４位のヒドロキシル基を選択的に保護する工程について説明する。
ヒドロキシル基の保護基としては、上記した一般にヒドロキシル基の保護基として用いられる保護基が用いられ、また、保護基の種類はすべて同じであってもよいし、２種以上の異なった保護基を含んでいてもよい。さらに、環状アセタール型、環状ケタール型などのように複数の水酸基を１個の保護基で保護してもよい。好ましくは適当な酸を触媒として用い、環状アセタール型保護基によって、（＋）−プロト−クエルシトールのトランス配置１、２位のヒドロキシル基、およびシス配置３、４位のヒドロキシル基をそれぞれ位置選択的に保護する方法が取られる。このように光学活性な天然物を出発物質としているのであれば、合成工程中に光学分割等の操作を必要とせず、光学活性な本発明化合物を容易に得ることが可能となる。この場合、酸触媒としては例えば硫酸や塩酸などの鉱酸、パラ-トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸などの有機酸、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルトリフラート、イットリビウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、塩化鉄、塩化ジルコニウムなどのルイス酸を、（＋）−プロト−クエルシトールに対し０．
１〜１当量用いることが出来るが、コスト面、収率等の点から塩酸、パラ-トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸を反応原料の０．０５〜０．２５当量用いることが好ましい。また、反応試剤としては、例えばベンズアルデヒド、アルファ、アルファ−ジメトキシトルエン、アセトン、２,２−ジメトキシプロパン、シクロヘキサノン、１,１−ジメトキシシクロヘキサンなどが挙げられ、特にアルファ、アルファ−ジメトキシトルエン、２,２−ジメトキシプロパン、１,１−ジメトキシシクロヘキサンなどの試剤を用いるならば、これらを（＋）−プロト−クエルシトール５〜２０当量加えることによって反応を進行させることが出来る。さらにコスト面、収率等の点を考慮すると、２,２−ジメトキシプロパンを８〜１２当量用いることが好ましい。反応溶媒としてはこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒が使用できるが、例えばアセトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをそれぞれ独立に用いるか、混合して用いることが出来る。容量としては、アセトンを単独で用いる場合、原料である（＋）−プロト−クエルシトールを１重量部としてアセトンを３０〜１２０重量部、より好ましくは５０〜７０重量部用いる。一方、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独またはアセトンと混合して用いる場合は、総量が５〜１０重量部になるように用いることが好ましい。特に混合溶媒である際、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンの容積比は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド対アセトンが１対１〜１．５対１の比率であることが好ましい。通常、反応温度は特に限定されず、常温（５〜３５℃）、あるいは加熱（溶媒の種類等にもよるがＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンの混合溶媒を上記の比の範囲内で用いる場合、７０〜８０℃が適当である）下に反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作など一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製する。
First, regarding the step of selectively protecting the remaining hydroxyl groups at 1, 2, 3, and 4 positions while leaving the 5 position portion out of the starting hydroxyl group of (+)-proto-quercitol explain.
As the protecting group for the hydroxyl group, the protecting groups generally used as the protecting group for the hydroxyl group described above are used, and the types of the protecting groups may be the same, or two or more different protecting groups may be used. May be included. Further, a plurality of hydroxyl groups may be protected with one protective group such as a cyclic acetal type and a cyclic ketal type. Preferably, an appropriate acid is used as a catalyst, and the cyclic configuration of the (+)-proto-quercitol, the hydroxyl group at the 1-position, the hydroxyl group at the 1-position, and the hydroxyl group at the cis-configuration 3, 4 position are regioselectively selected by a cyclic acetal-type protecting group. Protective measures are taken. Thus, if an optically active natural product is used as a starting material, an optically active compound of the present invention can be easily obtained without requiring an operation such as optical resolution during the synthesis step. In this case, the acid catalyst includes, for example, mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, organic acids such as para-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, boron trifluoride, trimethylsilyl triflate, yttrium triflate, scandium triflate, iron chloride, chloride Lewis acids, such as zirconium, are reduced to 0.
Although 1 to 1 equivalent can be used, it is preferable to use 0.05 to 0.25 equivalent of hydrochloric acid, para-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid from the viewpoint of cost, yield and the like. Examples of the reaction reagent include benzaldehyde, alpha, alpha-dimethoxytoluene, acetone, 2,2-dimethoxypropane, cyclohexanone, 1,1-dimethoxycyclohexane, and the like. In particular, alpha, alpha-dimethoxytoluene, 2,2 If reagents such as -dimethoxypropane and 1,1-dimethoxycyclohexane are used, the reaction can be allowed to proceed by adding 5 to 20 equivalents of (+)-proto-quercitol. Furthermore, in consideration of cost and yield, it is preferable to use 8 to 12 equivalents of 2,2-dimethoxypropane. As the reaction solvent, a solvent that does not adversely affect the reaction can be used. For example, acetone or N, N-dimethylformamide can be used independently or in combination. When acetone is used alone, 30 to 120 parts by weight, more preferably 50 to 70 parts by weight of acetone is used with 1 part by weight of (+)-proto-quercitol as a raw material. On the other hand, when N, N-dimethylformamide is used alone or mixed with acetone, the total amount is preferably 5 to 10 parts by weight. In particular, when the solvent is a mixed solvent, the volume ratio of N, N-dimethylformamide to acetone is preferably 1 to 1.5 to 1 for N, N-dimethylformamide to acetone. Usually, the reaction temperature is not particularly limited, and when using a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and acetone within the above-mentioned ratio range depending on the normal temperature (5 to 35 ° C.) or heating (depending on the type of the solvent). 70-80 ° C is suitable). After completion of the reaction, the reaction is performed by a general method such as concentration under reduced pressure or liquid separation operation, and purified by a known method such as column chromatography or recrystallization.
以下、スキーム１にしたがって、本発明化合物（Ｒ6＝水素原子）の調製の具体例について説明する。ただし、本発明化合物およびその調製法は以下の態様には限定されない。 Hereinafter, specific examples of the preparation of the compound of the present invention (R 6 = hydrogen atom) will be described according to Scheme 1. However, this invention compound and its preparation method are not limited to the following aspects.
＜スキーム１：Ａ１〜Ａ２３およびＢ１〜Ｂ２３の製造スキーム＞
まず、（＋）−プロト−クエルシトールの１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化であるが、これについては、上記の方法において、反応試剤として２,２−ジメトキシプロパンを用いることにより、（＋）−プロト−クエルシトールから１，２：３，４−Ｄｉ−Ｏ−イソプロピリデン−（＋）−プロト−クエルシトール（下記スキーム１の化合物６）を得ることが出来る。 First, the hydroxyl group at the 1-position, 2-position, 3-position and 4-position of (+)-proto-quercitol is protected. In this method, 2,2-dimethoxypropane is used as a reaction reagent in the above method. By using it, 1,2: 3,4-Di-O-isopropylidene-(+)-proto-quercitol (compound 6 of the following scheme 1) can be obtained from (+)-proto-quercitol.
続いて、１，２：３，４−Ｄｉ−Ｏ−イソプロピリデン−（＋）−プロト−クエルシトール（化合物６）中にある無保護の５位ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して化合物７とし、さらに適当な塩基を用いて化合物７中の脱離基を脱離させ、環内に二重結合を持つ化合物８を得ることが出来る。続いて適当な強さをもつ酸触媒により、化合物８のトランス配置にある１位と２位の保護基を選択的に加溶媒分解し化合物９（シクロヘキセン誘導体）を得、その後、化合物９中のトランス−ジオールを適当な試薬によってエポキシ化し、化合物１０が得られる。化合物１０に望みのアミノ基を付加させることによって、上記一般式（１）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6が水素原子であるもの（例えばスキーム１中の化合物１´）を得ることが出来る。また、得られた本発明化合物に、上記した適当な酸を作用させれば、酸付加塩２’を得ることが出来る。同時に３位と４位も脱保護させることができる。
これらヒドロキシル基の脱離基への変換、塩基による脱離、トランス−ジオールの脱保護、エポキシ化、アミノ化、およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが出来る。
Subsequently, the unprotected 5-position hydroxyl group in 1,2: 3,4-Di-O-isopropylidene-(+)-proto-quercitol (compound 6) is converted to a suitable leaving group The compound 8 having a double bond in the ring can be obtained by removing the leaving group from the compound 7 using a suitable base. Subsequently, the protecting groups at the 1-position and 2-position in the trans configuration of compound 8 are selectively solvolyzed with an acid catalyst having an appropriate strength to obtain compound 9 (cyclohexene derivative). Trans-diol is epoxidized with a suitable reagent to give
Those skilled in the art can easily convert these hydroxyl groups into leaving groups, elimination with bases, deprotection of trans-diols, epoxidation, amination, and acid addition to amino groups.
以下、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換以降の工程について、より具体的に説明する。
化合物６中にある５位ヒドロキシル基の脱離基への変換は、有機合成化学において一般に用いられる試薬を用いて行うことが出来る。例えば、塩化メシル、塩化トシル等の酸塩化物または無水トリフルオロメタンスルホン酸等の酸無水物を１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用い、また、ピリジン、トリエチルアミン等の適当な塩基を、用いる酸塩化物または酸無水物よりも過剰な範囲で、２〜２０当量、好ましくは３〜１５当量を作用させることによって行う。反応溶媒としては、前述のピリジンを溶媒として用いることも可能であり、この場合、５〜４０重量部、好ましくは１０〜３０重量部用いる。その他にもジクロロメタン、クロロホルム等も溶媒として使用することが出来る。反応温度としては、低温（−７８℃〜５℃）から常温（５〜３５℃）また加熱下（６０〜１２０℃）に反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製する。これに限定はされないが、酸塩化物として塩化メシルを用いた場合、スキーム１に示した化合物７を得ることが出来る。
Hereinafter, the steps after the conversion of the hydroxyl group at the 5-position to the leaving group will be described more specifically.
Conversion of the 5-position hydroxyl group in compound 6 to a leaving group can be performed using a reagent generally used in organic synthetic chemistry. For example, 1-10 equivalents, preferably 2-5 equivalents, of acid chlorides such as mesyl chloride and tosyl chloride or acid anhydrides such as trifluoromethanesulfonic anhydride are used, and an appropriate base such as pyridine and triethylamine is used. It is carried out by reacting 2 to 20 equivalents, preferably 3 to 15 equivalents, in an excess range than the acid chloride or acid anhydride. As the reaction solvent, the above-mentioned pyridine can be used as a solvent. In this case, 5 to 40 parts by weight, preferably 10 to 30 parts by weight are used. In addition, dichloromethane, chloroform and the like can also be used as a solvent. As the reaction temperature, the reaction is carried out from a low temperature (−78 ° C. to 5 ° C.) to a normal temperature (5-35 ° C.) or under heating (60 to 120 ° C.). After completion of the reaction, the reaction is performed by a general method such as concentration under reduced pressure or liquid separation operation, and purified by a known method such as column chromatography or recrystallization. Although not limited thereto, when mesyl chloride is used as the acid chloride, compound 7 shown in Scheme 1 can be obtained.
得られた化合物７は、適当な嵩高い塩基、例えばジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等、を２〜２０当量、好ましくは５〜１０当量作用させることにより脱離基部分をＥ２脱離させ、化合物８を得ることが出来る。通常、本発明中におけるこの脱離反応は置換基を有していないメチレン側からのみ生じ、目的の化合物８を容易に得ることが出来る。反応溶媒としてはベンゼン、トルエン等の反応を妨害せず、かつ後述の理由によりある程度沸点が高い溶媒が好ましく、これを１０〜５０重量部、好ましくは１５〜３５重量部用いる。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）から加熱（６０〜１２０℃）下に反応が行われるが、迅速に反応を進めるためには加熱下に反応を行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製した後、化合物８を得ることが出
来る。
The resulting compound 7 is capable of removing E2 from the leaving group by reacting 2 to 20 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents, of a suitable bulky base such as diazabicycloundecene or diazabicyclononene. Compound 8 can be obtained. Usually, this elimination reaction in the present invention occurs only from the methylene side having no substituent, and the target compound 8 can be easily obtained. As the reaction solvent, a solvent such as benzene and toluene that does not interfere with the reaction and has a somewhat high boiling point for the reasons described later is used, and this is used in an amount of 10 to 50 parts by weight, preferably 15 to 35 parts by weight. The reaction temperature is usually from normal temperature (5 to 35 ° C.) to heating (60 to 120 ° C.), but it is preferable to carry out the reaction under heating in order to rapidly proceed the reaction. After completion of the reaction, compound 8 can be obtained after treatment by a general method such as concentration under reduced pressure or liquid separation operation and purification by a known method such as column chromatography or recrystallization method.
化合物８のような１，２−ジオールおよび３，４−ジオールが、特にそれぞれ同一のアセタール基によって保護されている場合、適当な酸を用いることにより、トランス配置にある１，２−ジオールのみを選択的に脱保護化出来ることが知られている。このような目的のために用いられる酸触媒としては、例えばピリジニウム−パラ−トルエンスルホナート等の弱酸を０．０５当量〜０．５当量、より好ましくは０．１〜０．２５当量用いる。溶媒は、容易に加溶媒分解を生じさせるためにメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒が好ましく、これらを２０〜８０重量部、好ましくは４０〜６０重量部用いる。反応温度としては、通常、低温下（−５℃〜５℃）または常温（５〜３５℃）で反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製し、化合物９が得られる。 When 1,2-diol and 3,4-diol such as compound 8 are each protected by the same acetal group, by using an appropriate acid, only 1,2-diol in the trans configuration can be obtained. It is known that it can be selectively deprotected. As an acid catalyst used for this purpose, for example, a weak acid such as pyridinium-para-toluenesulfonate is used in an amount of 0.05 equivalent to 0.5 equivalent, more preferably 0.1 to 0.25 equivalent. The solvent is preferably a protic polar solvent such as methanol or ethanol in order to easily cause solvolysis, and these are used in an amount of 20 to 80 parts by weight, preferably 40 to 60 parts by weight. As reaction temperature, reaction is normally performed under low temperature (-5 degreeC-5 degreeC) or normal temperature (5-35 degreeC). After completion of the reaction, the compound 9 is obtained by treating by a general method such as concentration under reduced pressure, liquid separation operation, etc., and purifying by a known method such as column chromatography and recrystallization method.
化合物９中の無保護のジオールは、適当な溶媒中、マーティン−スルフランと呼称される有機合成試薬を作用させることにより、エポキシドに変換出来ることが公知である（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７４年、９６巻、ｐ．４６０４−４６１１）。このとき生成するエポキシドは、その反応機構から、立体的に混みあっているほうのヒドロキシル基の配座側にエポキシドが選択的に生成されることが期待でき、化合物１０がほぼ単一物質として得られる。用いるマーティン−スルフランの容量は１当量〜２当量、好ましくは１．１〜１．５当量である。また、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等、反応の進行を妨げない溶媒が用いられ、その容量は２５〜１５０重量部、好ましくは５０〜１００重量部である。反応温度としては、通常、低温下（−５℃〜５℃）または常温（５〜３５℃）で反応が行われるが、これに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１０が得られる。
It is known that the unprotected diol in compound 9 can be converted to an epoxide by the action of an organic synthesis reagent called Martin-sulfuran in a suitable solvent (Journal of the American Chemical Society, 1974). 96, p. 4604-4611). The epoxide produced at this time can be expected to be selectively produced on the conformation side of the sterically crowded hydroxyl group from the reaction mechanism, and the
上記の方法に順ずるか、または一般に光延反応として知られる有機合成反応条件下に置くことによっても、ジオールからエポキシドが得られることも知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、４６巻、ｐ．２３８１−２３８３）ので、これを利用して化合物９から化合物１０に変換することが出来る。この際に用いる試薬の容量は、アゾジカルボン酸ジエチルやアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のいわゆる光延試薬を１．５〜８当量、好ましくは２〜４当量用い、トリフェニルホスフィン等のリン化合物を２〜８当量、好ましくは２〜４当量用いる。また、溶媒としてはテトラヒドロフラン等、反応の進行を妨げない溶媒が用いられ、その容量は１０〜５０重量部、好ましくは２０〜３０重量部である。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるが、これに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１０が得られる。
It is also known that epoxides can be obtained from diols by following the above method or by subjecting them to organic synthesis reaction conditions commonly known as Mitsunobu reaction (Journal of Organic Chemistry, 1981, Vol. 46, p.2381-2383), which can be used to convert compound 9 to compound 10. The volume of the reagent used here is 1.5 to 8 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents of a so-called Mitsunobu reagent such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, and 2 to 8 of a phosphorus compound such as triphenylphosphine. Equivalents, preferably 2-4 equivalents are used. Further, as the solvent, a solvent such as tetrahydrofuran that does not hinder the progress of the reaction is used, and the volume thereof is 10 to 50 parts by weight, preferably 20 to 30 parts by weight. The reaction temperature is usually performed at room temperature (5-35 ° C.), but is not limited thereto. After completion of the reaction,
本発明中の化合物１０は、上記のいずれの方法においても得ることが可能である。前者のマーティン−スルフランを用いる方法のほうが反応は短時間で終了するが、試薬が比較的高価であるためコストが高くなる。後者の光延反応を用いる方法では、反応時間が長くなる傾向があるが、試薬のコストは比較的低く抑えることが出来る。実施者の都合によって両者を使い分けることが可能である。
得られた化合物１０を、例えば好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中において望みのアミンと作用させると、化合物１０中のエポキシドの開環を伴ってアミノ付加体を得ることが出来る。このアミノ化反応は化合物１０中にある、より反応性が高く、立体的に混みあっていないアリル位側から選択的に生
じるので、目的物質である一般式（１）で表される本発明化合物のうちＲ6が水素原子であるものを容易に得ることが出来る。通常は化合物１０に対してアミンを過剰に用い、２〜８当量、より好ましくは２．５〜５当量用いる。用いる溶媒としては、前述のように非プロトン性極性溶媒が好ましいが、精製の際に溶媒を減圧留去することを考慮すると、低沸点のアセトニトリルを用いることが特に好ましく、容量としては３０〜１００重量部、さらに好ましくは５０〜７０重量部用いる。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）または加温下（５０℃〜８５℃）で行われるが、適度に反応を加速させつつ、副反応を抑制するために５０℃〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（１）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6が水素原子であるもの（例えばスキーム１中の化合物１´）を得ることが出来る。
When the obtained
また、得られた一般式（１）で表される本発明化合物（Ｒ6が水素原子であるもの）に、上記で例示した酸性物質を作用させることにより、酸付加塩を容易に得ることが出来る。この場合、適当な酸性物質を選択することにより、該当化合物中にある３位と４位の脱保護およびアミノ基への酸付加を同時に行うことが可能であり、上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6が水素原子であるものが得られる。このような３位と４位の脱保護およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが可能である。 Moreover, the acid addition salt can be easily obtained by allowing the acidic substance exemplified above to act on the compound of the present invention represented by the general formula (1) (where R 6 is a hydrogen atom). I can do it. In this case, by selecting an appropriate acidic substance, it is possible to simultaneously perform deprotection at the 3rd and 4th positions and acid addition to the amino group in the corresponding compound. Among the compounds of the present invention, those in which R 6 is a hydrogen atom are obtained. Such deprotection at the 3rd and 4th positions and acid addition to the amino group can be easily carried out by those skilled in the art.
ヒドロキシル基の保護基のうち、上記に記載の方法のように保護基として特にアセタール基を用いる場合は、適当な酸の存在下に置くことにより、脱保護およびアミノ基への酸付加を一工程で行うことが出来、大変便利である。酸としては、上記の項で述べたような酸を用いることが出来るが、適度な酸性度を持ち、また精製が容易であることから、特に好ましいものとして塩酸が例示される。また、用いる酸の容量として、例えば適当な濃度の塩酸水溶液、好ましくは１〜５規定の塩酸水溶液を３０〜１００重量部、さらに好ましくは５０〜７０重量部用いる条件が例示される。また、化合物の溶解度から共溶媒を用いることが好ましく、このような共溶媒としては例えばテトラヒドロフランが挙げられ、これを用いる酸性溶液とおよそ等量用いることが好ましい。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるがこれに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、必要であればカラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6が水素原子であるもの（スキーム１中、化合物２´）が得られる。 Among the protecting groups for hydroxyl groups, when an acetal group is used as a protecting group as in the method described above, deprotection and acid addition to an amino group are carried out in one step by placing it in the presence of an appropriate acid. This is very convenient. As the acid, an acid as described in the above section can be used, and hydrochloric acid is particularly preferable because it has an appropriate acidity and is easily purified. Moreover, as a capacity | capacitance of the acid to be used, the conditions which use 30-100 weight part of hydrochloric acid aqueous solution of a suitable density | concentration, Preferably 1-5 N hydrochloric acid aqueous solution, More preferably, 50-70 weight part are illustrated, for example. Moreover, it is preferable to use a cosolvent from the solubility of a compound, As such a cosolvent, tetrahydrofuran is mentioned, for example, It is preferable to use about an equivalent amount with the acidic solution using this. The reaction temperature is usually performed at room temperature (5-35 ° C.), but is not limited thereto. After completion of the reaction, it is treated by a general method such as vacuum concentration, liquid separation operation, etc., and if necessary, purified by a known method such as column chromatography or recrystallization method, thereby being represented by the general formula (2). Among the compounds of the present invention, R 6 is a hydrogen atom (in Scheme 1, compound 2 ′).
＜本発明化合物の調製 Ｒ6がメチル基である場合＞
上記一般式（１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ6がメチル基であるものの調製は、（＋）−プロト−クエルシトールを下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させることができる。上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6がメチル基であるものも同様の工程により得ることができる。
<Preparation of the compound of the present invention when R 6 is a methyl group>
Among the compounds of the present invention represented by the above general formula (1), the preparation of those in which R 6 is a methyl group is performed by converting (+)-proto-quercitol into a substance represented by the following structural formula (3). Reduction of the primary bromo group, separation of the axial form of the secondary bromo group, followed by nucleophilic addition of an amine to the secondary bromo group of the axial form. Among the compounds of the present invention represented by the general formula (2), those in which R 6 is a methyl group can also be obtained by the same process.
より具体的には、一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6がメチル基であるものの調製は例えばスキーム２に示したように、天然物である（＋）−プロト−クエルシトールから数工程を経て製造される既知物質である、上記構造式（３）で表される化合物（スキーム２中、化合物３。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．７１８９−７１９２参照）を用いて行うことが出来る。（このように、光学活性な天然物を出発物質としているのであれば、合成工程中に光学分割などの操作を必要とせず、光学活性な本発明物質を容易に得ることが可能となる。）
More specifically, among the Conduramin F-4 derivatives represented by the general formula (1), the preparation of those in which R 6 is a methyl group is a natural product (+) − as shown in Scheme 2, for example. A compound represented by the above structural formula (3), which is a known substance produced from proto-quercitol through several steps (in Scheme 2, Compound 3. Bioorganic Medicinal
Chemistry Letters, 2011, 21, p. 7189-7192). (As described above, if an optically active natural product is used as a starting material, the optically active substance of the present invention can be easily obtained without requiring an operation such as optical resolution during the synthesis step.)
＜スキーム２：Ａ２４およびＢ２４の製造スキーム＞
（＋）−プロト−クエルシトールから上記構造式（３）で表される化合物（スキーム２中、化合物３）の製造は、例えば、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．７１８９−７１９２）に記載の方法によることが出来る。 Production of a compound represented by the above structural formula (3) from (+)-proto-quercitol (compound 3 in scheme 2) is described in, for example, literature (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2011, Vol. 21, p. 7189- 7192).
スキーム２に示したように、化合物３中にある１級ブロモ基をヒドリド還元し、続いて２級ブロモ基にアミンを求核付加させることにより、本発明化合物である一般式（１）で
表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6がメチル基であるもの（例えばスキーム２中の化合物１´´）が製造出来る。また、得られた本発明化合物に上記の項で示したような適当な酸を作用させることで、酸付加塩を得ることも可能である。
As shown in Scheme 2, the primary bromo group in compound 3 is hydride-reduced, followed by nucleophilic addition of an amine to the secondary bromo group. Among the chondramine F-4 derivatives to be produced, those in which R 6 is a methyl group (for example, compound 1 ″ in Scheme 2) can be produced. In addition, an acid addition salt can be obtained by reacting the obtained compound of the present invention with an appropriate acid as shown in the above section.
上記した１級ブロモ基のヒドリド還元、２級ブロモ基へのアミンの求核付加およびアミノ基への酸付加は、当業者であれば容易に行うことが出来る。以下、より具体的に各工程の内容を示す。 The above-described hydride reduction of primary bromo group, nucleophilic addition of amine to secondary bromo group and acid addition to amino group can be easily carried out by those skilled in the art. Hereinafter, the contents of each step will be described more specifically.
上記構造式（３）で表される化合物（スキーム２にある化合物のうち、化合物３）中に存在する２つのブロモ基のうち、適当な還元剤を用いることにより、１級ブロモ基のみを選択的にヒドリド還元することが出来る。このような還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムを作用させることにより可能であるが、１級および２級ブロモ基が存在するなかで１級ブロモ基のみを選択的に還元するためには、還元剤の当量および反応時間を調製することが好ましい。 Of the two bromo groups present in the compound represented by the above structural formula (3) (compound 3 among the compounds in scheme 2), only a primary bromo group is selected by using an appropriate reducing agent. Hydride reduction can be achieved. Such reduction is possible by, for example, acting sodium borohydride, but in order to selectively reduce only the primary bromo group in the presence of the primary and secondary bromo groups, a reducing agent is used. It is preferable to prepare the equivalent amount and reaction time.
例えば化合物３中に存在する一級ブロモ基を還元するには、水素化ホウ素ナトリウムを１〜３当量、より好ましくは１．５〜２．５当量用いる。溶媒としては、試薬の溶解度および反応性を考慮すると非プロトン性極性溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が用いられる。さらに試薬の溶解度を考慮すると、これらに水を添加した混合溶媒が好ましい。例えばヘキサメチルリン酸トリアミドと水の混合溶媒を使用するのであれば、その割合はヘキサメチルリン酸トリアミド／水が２／１〜６／１、より好ましくは３／１〜５／１の割合に調節する。反応時間は特に限定されないが、過剰に還元された副生成物の混入を出来るだけ減少させるためには、一級ブロモ基のみが還元された目的物が主成分になった時点で反応を終了させたほうが良い。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるが、特に限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１１を得ることが出来る。反応物である化合物３がジアステレオマーであるため、生成物もジアステレオマーの混合物（スキーム２中、化合物１１（二級ブロモ基のアキシアル体）および化合物１２（二級ブロモ基のエカトリアル体））となるが、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の方法により精製することで容易に化合物１１を単離することが可能である。 For example, in order to reduce the primary bromo group present in the compound 3, 1 to 3 equivalents, more preferably 1.5 to 2.5 equivalents, of sodium borohydride are used. As the solvent, an aprotic polar solvent is preferable in consideration of the solubility and reactivity of the reagent, and dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and the like are used. Further, considering the solubility of the reagent, a mixed solvent obtained by adding water to these is preferable. For example, if a mixed solvent of hexamethylphosphoric triamide and water is used, the ratio of hexamethylphosphoric triamide / water is 2/1 to 6/1, more preferably 3/1 to 5/1. Adjust. The reaction time is not particularly limited, but in order to reduce the contamination of excessively reduced by-products as much as possible, the reaction was terminated when the target product in which only the primary bromo group was reduced became the main component. Better. The reaction temperature is usually carried out at room temperature (5-35 ° C.), but is not particularly limited. After completion of the reaction, compound 11 can be obtained by treatment by a general method such as concentration under reduced pressure or liquid separation and purification by a known method such as column chromatography or recrystallization. Since the reactant compound 3 is a diastereomer, the product is also a mixture of diastereomers (in scheme 2, compound 11 (axial secondary bromo group) and compound 12 (secondary bromo group equatorial). However, it is possible to easily isolate the compound 11 by purification by a method such as column chromatography and recrystallization.
得られた化合物１１の２位の保護基（ここではベンゾイル基）は、この段階でヒドロキシル基に変換してもよいし、さらに数工程の後、変換してもよい。しかし、化合物１１のようにヒドロキシル基の保護基として特にアシル基が含まれる場合は、これより後のアミノ化反応の際にアミンと反応してアミドを生ずる副反応を起こすことがあるので、アミノ化反応の前にヒドロキシル基に変換しておく（すなわち脱保護する）ことが好ましい。アシル基で保護されたヒドロキシル基の脱保護化反応は一般に知られている公知の方法で行うことが出来、例えばメタノール等のアルコール性溶媒中で触媒量のアルコキシドを用いる反応が本発明中でも適応できる。例示される反応条件としては１０〜５０重量部、より好ましくは２０〜３０重量部のメタノール中、ナトリウムメトキシドを０．１〜０．３当量、好ましくは０．１５〜０．２５当量用いる。反応温度としては、低温下（−５℃〜５℃）または常温（５〜３５℃）で反応が行われるが、これに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１３が得られる。 The protecting group at the 2-position (here, benzoyl group) of the obtained compound 11 may be converted to a hydroxyl group at this stage, or may be converted after several steps. However, when an acyl group is particularly included as a protecting group for a hydroxyl group as in Compound 11, a side reaction that reacts with an amine during the subsequent amination reaction to generate an amide may occur. It is preferable to convert it into a hydroxyl group (that is, deprotection) before the conversion reaction. The deprotection reaction of the hydroxyl group protected with an acyl group can be performed by a generally known method. For example, a reaction using a catalytic amount of an alkoxide in an alcoholic solvent such as methanol can be applied in the present invention. . As exemplified reaction conditions, sodium methoxide is used in an amount of 0.1 to 0.3 equivalent, preferably 0.15 to 0.25 equivalent, in 10 to 50 parts by weight, more preferably 20 to 30 parts by weight of methanol. As the reaction temperature, the reaction is performed at a low temperature (−5 ° C. to 5 ° C.) or normal temperature (5-35 ° C.), but is not limited thereto. After completion of the reaction, compound 13 is obtained by treatment by a general method such as concentration under reduced pressure or liquid separation operation and purification by a known method such as column chromatography or recrystallization method.
化合物１３に対し、これまで本発明中に述べたアミノ化反応と同様の条件下でアミノ化を行うことが出来る。例えば溶媒はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、より好ましくはアセトニトリルを１５〜５０重量部、特に好ましくは３５〜４５重量部用い、化合物８に対してアミンを過剰にし、２〜８当量、もしくは
２．５〜５当量用いることが特に好ましい。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）または加温下（５０℃〜８５℃）で行われるが、適度に反応を加速させつつ、副反応を抑制するために５０℃〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（１）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6がメチル基であるもの（例えばスキーム２中の化合物１´´）を得ることが出来る。
Compound 13 can be aminated under the same conditions as in the amination reaction described so far in the present invention. For example, the solvent is an aprotic polar solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide, more preferably 15 to 50 parts by weight, particularly preferably 35 to 45 parts by weight of acetonitrile, and an excess of amine with respect to compound 8, It is particularly preferable to use 2 to 8 equivalents or 2.5 to 5 equivalents. The reaction temperature is usually room temperature (5-35 ° C.) or under heating (50 ° C.-85 ° C.), but 50 ° C.-70 ° C. to suppress side reactions while appropriately accelerating the reaction. It is preferable to carry out in the range. After completion of the reaction, the present invention represented by the general formula (1) is processed by a general method such as vacuum concentration, liquid separation operation and the like, and purified by a known method such as column chromatography and recrystallization method. Among the compounds, those in which R 6 is a methyl group (for example, compound 1 ″ in Scheme 2) can be obtained.
また、得られた一般式（１）で表される本発明化合物（Ｒ6がメチル基であるもの）に、上記の項で例示した酸性物質を作用させることにより、対応する酸付加塩を得ることが出来る。この場合、適当な酸性物質を選択することにより、該化合物中にある保護されたヒドロキシル基の脱保護およびアミノ基への酸付加を同時に行うことが可能であり、上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6がメチル基であるものが得られる。このような保護されたヒドロキシル基の脱保護およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが可能である。 Further, the acid compound exemplified in the above section is allowed to act on the compound of the present invention represented by the general formula (1) (R 6 is a methyl group) to obtain the corresponding acid addition salt. I can do it. In this case, by selecting an appropriate acidic substance, it is possible to simultaneously deprotect the protected hydroxyl group in the compound and add an acid to the amino group. Among the compounds of the present invention, R 6 is a methyl group. Such deprotection of a protected hydroxyl group and acid addition to an amino group can be easily carried out by those skilled in the art.
以下、具体的に各工程を示す。
上記に記載の方法によって得られた一般式（１）で表される本発明化合物（Ｒ6がメチル基であるもの）中に存在する３位および４位のヒドロキシル基の保護基は、上記の項で述べたように容易にヒドロキシル基に変換することが出来る。３位および４位のヒドロキシル基の保護基のうち、上記に記載の方法のように特にアセタール基を用いる場合は、適当な酸の存在下に置くことにより、脱保護およびアミノ基への酸付加を一工程で行うことが出来る。酸としては、上記の項で述べた酸を用いることが出来、特に好ましいものとして塩酸が例示される。また、用いる酸の容量として、例えば適当な濃度の塩酸水溶液、好ましくは１〜５規定の塩酸水溶液を３０〜１００重量部、さらに好ましくは５０〜７０重量部用いる条件が例示される。また、化合物の溶解度から共溶媒を用いることが好ましく、このような共溶媒としては例えばテトラヒドロフランが挙げられ、これを用いる酸性溶液とおよそ等量用いることが好ましい。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるがこれに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、必要であればカラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ6がメチル基であるもの（例えばスキーム２中の化合物２´´）が得られる。
Hereafter, each process is shown concretely.
The protecting groups for the 3-position and 4-position hydroxyl groups present in the compound of the present invention represented by the general formula (1) obtained by the method described above (where R 6 is a methyl group) are as described above. As described in the section, it can be easily converted into a hydroxyl group. Among the protecting groups for the hydroxyl group at the 3-position and 4-position, particularly when an acetal group is used as in the above-described method, deprotection and acid addition to the amino group are carried out in the presence of an appropriate acid. Can be performed in one step. As the acid, the acid described in the above section can be used, and hydrochloric acid is particularly preferable. Moreover, as a capacity | capacitance of the acid to be used, the conditions which use 30-100 weight part of hydrochloric acid aqueous solution of a suitable density | concentration, Preferably 1-5 N hydrochloric acid aqueous solution, More preferably, 50-70 weight part are illustrated, for example. Moreover, it is preferable to use a cosolvent from the solubility of a compound, As such a cosolvent, tetrahydrofuran is mentioned, for example, It is preferable to use about an equivalent amount with the acidic solution using this. The reaction temperature is usually performed at room temperature (5-35 ° C.), but is not limited thereto. After completion of the reaction, it is treated by a general method such as vacuum concentration, liquid separation operation, etc., and if necessary, purified by a known method such as column chromatography or recrystallization method, thereby being represented by general formula (2). Among the compounds of the present invention to be obtained, those in which R 6 is a methyl group (for example, compound 2 ″ in Scheme 2) are obtained.
本発明に係る一般式（２）で表される化合物の具体例を表１に記載する。ただし、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。なお、表１中の化合物番号は、以下の表２および実施例でも参照される。
本発明化合物である上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、また一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩の何れであっても、これを有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤に用いることが出来る。有効成分としての本発明化合物は単体でもよいし、複数が含まれていてもよい。
本発明化合物が有するグリコシダーゼに対する阻害活性は、グリコシダーゼと基質が存在する溶液中に、披検物質である本発明化合物を添加し、酵素活性を本発明化合物無添加の場合と比較することで、その阻害活性を算出することが可能である。
It is any of the Conduramin F-4 derivative represented by the above general formula (1) and the acid addition salt thereof, and the Conduramin F-4 derivative represented by the general formula (2) and the acid addition salt thereof. However, it can be used for a glycosidase inhibitor containing this as an active ingredient. The compound of the present invention as an active ingredient may be a simple substance or a plurality thereof may be contained.
The inhibitory activity against glycosidase possessed by the compound of the present invention is determined by adding the compound of the present invention as a test substance to a solution containing glycosidase and a substrate, and comparing the enzyme activity with the case of no addition of the compound of the present invention. Inhibitory activity can be calculated.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
下記実施例における1Ｈ−ＮＭＲ構造解析には日本電子社製、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００装置を使用した。化学シフト値は用いた重溶媒の残存シグナル（ＣＤＣｌ3：７．２４ｐｐｍ，ＣＤ3ＯＤ；３．３０ｐｐｍ）を内部標準として記録した。また、反応生成物の精製に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社製Ｗａｋｏ−ｇｅｌＣ−３００を使用した。 A JNM-ECS400 apparatus manufactured by JEOL Ltd. was used for 1 H-NMR structural analysis in the following examples. The chemical shift value was recorded using the residual signal of the heavy solvent used (CDCl 3 : 7.24 ppm, CD 3 OD; 3.30 ppm) as an internal standard. Further, Wako-gel C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used for silica gel column chromatography used for purification of the reaction product.
＜実施例１＞
化合物（１）（Ｒ6＝Ｈ）の合成
＜実施例１−１＞ (3aS,4R,5aR,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-ol（化合物６）の合成
Ｃ12Ｈ20Ｏ5 ＭＷ：２４４．３（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，２×３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，４．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２７（３Ｈ）
<Example 1>
Synthesis of Compound (1) (R 6 = H) <Example 1-1> (3aS, 4R, 5aR, 8aS, 8bS) -2,2,7,7-tetramethylhexahydro [1,3] dioxolo [4,5 -e] [1,3] benzodioxol-4-ol (Compound 6) synthesis
C 12 H 20 O 5 MW: 244.3 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.34 (s, 3H), 1.38 (s, 2 × 3H) ), 1.46 (s, 3H), 1.86 (ddd, J = 4.9, 12.2, 12.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 4.1, 4.1) 12.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8.2, 10.2 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 4.7, 9.9, 11.5 Hz, 1H), 4 19-4.27 (3H)
＜実施例１−２＞
(3aR,4R,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-yl methanesulfonate（化合物７）の合成
）取り、これを８０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴中で冷却しながら塩化メシル（３．９０ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻しながら１５時間攪拌した後、メタノール２０ｍＬを加えて反応を停止させた。トルエンで共沸させながら溶媒を減圧留去し、残渣に２５ｍＬの水を加えた。７５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。エタノールから結晶化させ、４．５８ｇの化合物７を得た（８５％）。
Ｃ13Ｈ22Ｏ7Ｓ ＭＷ：３２２．３（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，２×３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３７（２Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ）
<Example 1-2>
(3aR, 4R, 5aR, 8aS, 8bR) -2,2,7,7-tetramethylhexahydro [1,3] dioxolo [4,5-e] [1,3] benzodioxol-4-yl methanesulfonate (compound 7) Composition
This was dissolved in 80 mL of pyridine and mesyl chloride (3.90 mL, 50.3 mmol) was added while cooling in an ice bath. After stirring for 15 hours while returning to room temperature, 20 mL of methanol was added to stop the reaction. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with toluene, and 25 mL of water was added to the residue. After extraction with 75 mL of ethyl acetate three times, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Crystallization from ethanol gave 4.58 g of compound 7 (85%).
C 13 H 22 O 7 S MW: 322.3 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.35 (s, 3H), 1.41 (s, 2 × 3H) ), 1.51 (s, 3H), 2.20-2.24 (ddd, J = 7.0, 10.8, 13.8 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 5.3). 6.2, 13.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.70 (ddd, J = 6.3, 10.3, 10 .3 Hz, 1H), 4.33-4.37 (2H), 5.03-5.05 (m, 1H)
＜実施例１−３＞(3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethyl-3a,5a,8a,8b-tetrahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxole（化合物８）の合成
Ｃ12Ｈ18Ｏ4 ＭＷ：２２６．２（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，２．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ）
<Example 1-3> (3aR, 5aS, 8aS, 8bS) -2,2,7,7-tetramethyl-3a, 5a, 8a, 8b-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-e] [ Synthesis of 1,3] benzodioxole (compound 8)
C 12 H 18 O 4 MW: 226.2 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1 .44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 4.03 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.0, 8.9 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 2) .6, 2.6, 9.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 10.1, 1H)
＜実施例１−４＞(3aR,4S,5R,7aS)-2,2-dimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-4,5-diol（化合物９）の合成
製し、８９５ｍｇの化合物９を得た（８３％）。
Ｃ9Ｈ14Ｏ4 ＭＷ：１８６．１（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８０（２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−５ａ）
Example 1-4 Synthesis of (3aR, 4S, 5R, 7aS) -2,2-dimethyl-3a, 4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-4,5-diol (Compound 9)
C 9 H 14 O 4 MW: 186.1 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H) 4.63-4.66 (m, 1H), 5.79-5.80 (2H, H-5, H-5a)
＜実施例１−５＞(3aS,5aS,6aS,6bS)-2,2-dimethyl-3a,5a,6a,6b-tetrahydrooxireno[e][1,3]benzodioxole（化合物１０）の合成
Ｃ9Ｈ12Ｏ3 ＭＷ：１６８．１（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｅａｃｈ ｓ，２×３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）
Example 1-5 Synthesis of (3aS, 5aS, 6aS, 6bS) -2,2-dimethyl-3a, 5a, 6a, 6b-tetrahydrooxireno [e] [1,3] benzodioxole (Compound 10)
C 9 H 12 O 3 MW: 168.1 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.38 (each s, 2 × 3H), 3.32 (dd, J = 3.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1 H), 4.43 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.0 Hz) , 1H), 4.75 (dd, J = 1.3, 10.2 Hz, 1H), 5.77-5.79 (m, 1H) 6.03 (ddd, J = 1.5, 4.1). , 10.3Hz, 1H)
光延試薬を用いる方法：化合物９を８９５ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）取り、これを２４ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却しながら光延反応試薬アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８９ｍＬ，９．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５２ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻しながら２４時間攪拌した後、再び氷浴中で冷却しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９５ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）によって精製し、４７７ｍｇの化合物１０を得た（５９％）。 Method using Mitsunobu reagent: 895 mg (4.81 mmol) of compound 9 was taken, dissolved in 24 mL of THF, and while cooling in an ice bath, Mitsunobu reaction reagent diisopropyl azodicarboxylate (1.89 mL, 9.62 mmol) and Triphenylphosphine (2.52 g, 9.62 mmol) was added. After stirring for 24 hours while returning to room temperature, diisopropyl azodicarboxylate (0.95 mL, 4.81 mmol) was added while cooling in an ice bath again. The solution was diluted with 100 mL of ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic phase was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain 477 mg of compound 10 (59%).
＜実施例１−６＞
化合物１´（Ａ１〜Ａ２３）の合成
Synthesis of Compound 1 ′ (A1 to A23)
・化合物Ａ１の合成
・化合物Ａ２の合成
・化合物Ａ３の合成
・化合物Ａ４の合成
・化合物Ａ５の合成
・化合物Ａ６の合成
目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ６はそのまま化合物Ｂ６の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A6
Fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure. The obtained compound A6 was directly used for the synthesis of compound B6, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ７の合成
・化合物Ａ８の合成
・化合物Ａ９の合成
・化合物Ａ１０の合成
・化合物Ａ１１の合成
・化合物Ａ１２の合成
・化合物Ａ１３の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１３はそのまま化合物Ｂ１３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A13
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), cyclopentylamine (53 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 2 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 97/3), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A13 was directly used for the synthesis of compound B13, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ１４の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら１日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１４はそのまま化合物Ｂ１４の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A14
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), piperidine (53 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. After allowing to stand at 60 ° C. for 1 day, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 96/4), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A14 was directly used for the synthesis of compound B14, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ１５の合成
化合物１０（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（６５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１５はそのまま化合物Ｂ１５の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A15
Compound 10 (27 mg, 0.16 mmol), cyclohexylamine (65 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 2 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 97/3), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A15 was directly used for the synthesis of compound B15, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ１６の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロヘキサン（７０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２２はそのまま化合物Ｂ２２の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A16
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), aminomethylcyclohexane (70 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 2 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 96/4), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A22 was directly used for the synthesis of compound B22, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ１７の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ ｏｒ ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシルアミン（７１μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ３はそのまま化合物Ｂ３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A17
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), cis or trans-4-methylcyclohexylamine (71 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 3 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 97/3), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A3 was directly used for the synthesis of compound B3, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ１８の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シクロオクチルアミン（７５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１８はそのまま化合物Ｂ１８の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A18
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), cyclooctylamine (75 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampoule and sealed. The mixture was allowed to stand for 3 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 97/3), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A18 was directly used for the synthesis of compound B18, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ１９の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、これにベンジルアミン（５９μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃に加温しながら２日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９／１）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１９はそのまま化合物Ｂ１９の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A19
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol) was dissolved in 1.8 mL of acetonitrile, and benzylamine (59 μL, 0.54 mmol) was added thereto. After stirring for 2 days while heating to 65 ° C., the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 9/1), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A19 was directly used for the synthesis of compound B19, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ２０の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、これにフェネチルアミン（６８μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃に加温しながら２日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９／１）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２０はそのまま化合物Ｂ２０の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A20
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol) was dissolved in 1.8 mL of acetonitrile, and phenethylamine (68 μL, 0.54 mmol) was added thereto. After stirring for 2 days while heating to 65 ° C., the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 9/1), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A20 was directly used for the synthesis of compound B20, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ２１の合成
化合物１０（３７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４−ピコリルアミン（６４μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２．２ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２１はそのまま化合物Ｂ２１の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A21
Compound 10 (37 mg, 0.22 mmol), 4-picolylamine (64 μL, 0.66 mmol), and 2.2 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 2 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 96/4), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A21 was directly used for the synthesis of compound B21, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ２２の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン（６４μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２２はそのまま化合物Ｂ２２の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A22
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), 2- (2-aminoethyl) pyridine (64 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 2 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 96/4), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A22 was directly used for the synthesis of compound B22, and then the structure of the product was confirmed.
・化合物Ａ２３の合成
化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、５−メチルフルフリルアミン（５８μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２３はそのまま化合物Ｂ２３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Synthesis of compound A23
Compound 10 (30 mg, 0.18 mmol), 5-methylfurfurylamine (58 μL, 0.54 mmol), and 1.8 mL of acetonitrile were placed in a glass ampule and sealed. The mixture was allowed to stand for 3 days while being heated to 60 ° C., and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 99/1), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A23 was directly used for the synthesis of compound B23, and then the structure of the product was confirmed.
＜実施例２＞
化合物（１）（Ｒ6＝メチル）の合成
＜実施例２−１＞(3aS,4R,5S,7aS)-5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-4-yl benzoate（化合物１１）の合成
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．７１８９−７１９２に記載の方法によって製造した化合物３（３７５ｍｇ，０．８４１ｍｇ）をヘキサメチルリン酸トリアミド（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶媒に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらにヘキサメチルリン酸トリアミド（２．４ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）混合溶媒を加えた。そのまま室温で３時間攪拌した後、２０ mLの水を加え、６０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３→９５／５）によって精製し、目的物である化合物１１を２１１ｍｇ（６８％）、また目的物のジアステレオマーである化合物１２を７１ｍｇ（２３％）得た。
<Example 2>
Synthesis of Compound (1) (R 6 = Methyl) <Example 2-1> (3aS, 4R, 5S, 7aS) -5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a, 4,5,7a-tetrahydro Synthesis of 1,3-benzodioxol-4-yl benzoate (compound 11)
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, p. Compound 3 (375 mg, 0.841 mg) produced by the method described in 7189-7192 was dissolved in a mixed solvent of hexamethylphosphoric triamide (4 mL) / water (1 mL). To this solution, sodium borohydride (70 mg, 1.85 mmol) was added at room temperature, and a mixed solvent of hexamethylphosphoric triamide (2.4 mL) / water (0.6 mL) was further added. After stirring for 3 hours at room temperature, 20 mL of water was added, and the mixture was extracted 3 times with 60 mL of diethyl ether. The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 97/3 → 95/5), 211 mg (68%) of the target compound 11 and 71 mg (68%) of the target diastereomer 12 23%).
化合物１１：Ｃ17Ｈ19ＢｒＯ4 ＭＷ：３６７．１（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０５（ｍ，２Ｈ） Compound 11: C 17 H 19 BrO 4 MW: 367.1 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H ), 1.93 (s, 3H), 4.27 (dd, J = 6.0, 8.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62-4 .63 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 5.79 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7. 54-7.56 (m, 1H), 8.04-8.05 (m, 2H)
化合物１２：Ｃ17Ｈ19ＢｒＯ4 ＭＷ：３６７．１（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）： １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，２Ｈ） Compound 12: C 17 H 19 BrO 4 MW: 367.1 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 3H ), 1.94 (s, 3H), 4.62 (d, J = 6.9, 1H), 4.69 (dd, J = 6.6, 8.9, 1H), 4.86 (dd , J = 4.4, 5.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 1.1, 6.2 Hz, 1H) ), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 2H)
＜実施例２−２＞(3aR,4R,5S,7aS)-5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-4-ol（化合物１３）の合成
化合物１１（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１．４ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に０．５モルナトリウムメトキシド／メタノール溶液を６８μＬ加え、４度で１９時間静置した。その後、室温でさらに２時間攪拌した後、０．１モル塩酸／メタノール溶液で注意深く中和した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）によって精製し、目的物である化合物１３を２４ｍｇ（６１％）、また原料を６ｍｇ（１０％）回収した。
Ｃ10Ｈ15ＢｒＯ3 ＭＷ：２６３．１（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
<Example 2-2> (3aR, 4R, 5S, 7aS) -5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a, 4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-4-ol (compound 13) Synthesis
Compound 11 (55 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 1.4 mL of methanol and cooled in an ice bath. To this solution, 68 μL of a 0.5 molar sodium methoxide / methanol solution was added and left at 4 degrees for 19 hours. Thereafter, the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, and then carefully neutralized with a 0.1 molar hydrochloric acid / methanol solution. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1). The target compound 13 was 24 mg (61%), and the starting material was 6 mg (10%). It was collected.
C 10 H 15 BrO 3 MW: 263.1 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1 .89 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 3.60 (dd, J = 3.7, 8.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 6.6, 8 .0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5. 0Hz, 1H)
＜実施例２−３＞化合物１´´（Ａ２４）の合成
ガラスアンプル中で化合物１３（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を２．３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、これにｎ−オクチルアミン（１３７μＬ，０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。６０度に加熱しながら２２時間精置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２４はそのまま化合物Ｂ２４の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
Example 2-3 Synthesis of Compound 1 ″ (A24)
Compound 13 (62 mg, 0.24 mmol) was dissolved in 2.3 mL of acetonitrile in a glass ampoule, and n-octylamine (137 μL, 0.826 mmol) was added thereto. After rectifying for 22 hours while heating at 60 degrees, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 97/3), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained compound A24 was directly used for the synthesis of compound B24, and then the structure of the product was confirmed.
＜実施例３＞
化合物２´（Ｂ１〜Ｂ２３）の合成
Synthesis of compound 2 ′ (B1 to B23)
・化合物Ｂ１の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１に、１モル塩酸水溶液（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３７４ｍｇの化合物２を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ14Ｈ28ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２９３．８（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B1
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (10 mL) / tetrahydrofuran (10 mL) was added to compound A1 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 374 mg of Compound 2 (2 steps, ˜100%).
C 14 H 28 ClNO 3 MW: 293.8 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / D 2 O) δ (ppm): 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 -1.42 (m, 10H), 1.68-1.76 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.1, 9. 2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 7.6, 9.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4 , 4.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J = 2.2, 4.8, 10.2 Hz, 1H)
・化合物Ｂ２の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ２に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５９ｍｇの化合物Ｂ２を得た（２工程、〜１００％）。
ＭＷ：３２１．８（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
-Synthesis of compound B2
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A2 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 59 mg of compound B2 (2 steps, ˜100%).
MW: 321.8 (calculated value), 1H-NMR (400 MHz / CD3OD) δ (ppm): 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.42 (m, 14H) 1.69-1.77 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.69 ( d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5 .83 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J = 2.3, 4.7, 10.1 Hz, 1H)
・化合物Ｂ３の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ３に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、２７ｍｇの化合物Ｂ３を得た（２工程、５７％）。
ＭＷ：２６５．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B3
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A3 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 27 mg of compound B3 (2 steps, 57%).
MW: 265.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34-1.43 (m 6H), 1.68-1.72 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 4.1, 9.6 Hz, 1H), 3 .66-3.67 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 2.3, 4.7, 10.1 Hz, 1H)
・化合物Ｂ４の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ４に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間攪拌した。エタノールで共沸
させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物Ｂ４を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ10Ｈ20ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２３７．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B4
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A4 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 44 mg of Compound B4 (2 steps, ˜100%).
C 10 H 20 ClNO 3 MW: 237.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 (Td, J = 7.5, 14.9 Hz, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd , J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 2.5, 5.1, 10) .3Hz, 1H)
・化合物Ｂ５の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ５に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４６ｍｇの化合物Ｂ５を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ11Ｈ22ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２５１．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B5
A 1M aqueous hydrochloric acid solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A5 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 46 mg of compound B5 (2 steps, ˜100%).
C 11 H 22 ClNO 3 MW: 251.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.94 (t, 3H), 1.37-1.41 (m , 4H), 1.71-1.78 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3 .71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H) ), 5.85 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 2.1, 4.9, 10.1 Hz, 1H)
・化合物Ｂ６の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ６に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４２ｍｇの化合物Ｂ６を得た（２工程、９８％）。
Ｃ9Ｈ18ＣｌＮＯ4 ＭＷ：２３９．６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７４（３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B6
To the compound A6 obtained by the above step, a mixed solvent of 1 molar aqueous hydrochloric acid (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 42 mg of Compound B6 (2 steps, 98%).
C 9 H 18 ClNO 4 MW: 239.6 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.94 (dt, J = 6.2, 13.3 Hz, 2H) , 3.20-3.33 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.68-3.74 (3H), 3.98 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H) , 6.11 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10.1 Hz, 1H)
・化合物Ｂ７の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ７に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、２７ｍｇの化合物Ｂ７を得た（２工程、６４％）。
Ｃ10Ｈ20ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２３７．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B7
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A7 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 27 mg of Compound B7 (2 steps, 64%).
C 10 H 20 ClNO 3 MW: 237.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.04 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.72 (D, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.13 (ddd, J = 2.2, 5.0, 10.2 Hz, 1H)
・化合物Ｂ８の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ８に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４５ｍｇの化合物Ｂ８を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ11Ｈ22ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２５１．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B8
To Compound A8 obtained by the above step, a mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 45 mg of compound B8 (2 steps, ˜100%).
C 11 H 22 ClNO 3 MW: 251.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.96 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.59-1.74 (m, 3H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5. 85 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 2.2, 5.0, 10.2 Hz, 1H)
・化合物Ｂ９の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ９に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸
させながら溶媒を減圧留去し、６４ｍｇの化合物Ｂ９を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ11Ｈ22ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２５１．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，４．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B9
To Compound A9 obtained by the above step, a mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 64 mg of Compound B9 (2 steps, ˜100%).
C 11 H 22 ClNO 3 MW: 251.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.77 -1.81 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 7.1, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H) , 6.11 (ddd, J = 1.8, 4.6, 10.0 Hz, 1H)
・化合物Ｂ１０の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５５ｍｇの化合物Ｂ１０を得た（２工程、〜１００％）。Ｃ12Ｈ24ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２６５．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B10
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A1 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 55 mg of compound B10 (2 steps, ˜100%). C 12 H 24 ClNO 3 MW: 265.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.40 -1.52 (m, 4H), 1.66-1.72 (m, 1H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 4.1) 9.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4 .4, 4.4 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H), 6.13 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10.1 Hz, 1H) )
・化合物Ｂ１１の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１１に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３７ｍｇの化合物Ｂ１１を得た（２工程、９３％）。
Ｃ9Ｈ16ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２２１．６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９−１．０６（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B11
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A11 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 37 mg of Compound B11 (2 steps, 93%).
C 9 H 16 ClNO 3 MW: 221.6 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.89-1.06 (m, 4H), 2.80-2 .83 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1 H), 5.95 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 6 .13 (ddd, J = 2.3, 4.7, 10.1 Hz, 1H)
・化合物Ｂ１２の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１２に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物Ｂ１２を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ10Ｈ18ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２３５．６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４，１０．２Ｈｚ）
Synthesis of compound B12
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A12 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 44 mg of Compound B12 (2 steps, ˜100%).
C 10 H 18 ClNO 3 MW: 235.6 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.41-0.43 (m, 2H), 0.70-0 .73 (m, 2H), 1.13 to 1.17 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 3.9, 9. 4 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 4.4 , 4.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J = 2.2, 4.4, 10.2 Hz)
・化合物Ｂ１３の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１３に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４８ｍｇの化合物Ｂ１３を得た（２工程、ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）。
Ｃ11Ｈ20ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２４９．６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B13
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A13 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 48 mg of compound B13 (2 steps, quantitative).
C 11 H 20 ClNO 3 MW: 249.6 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.64-1.87 (m, 6H), 2.14-2 .18 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.8, 1H), 3.82-3.90 ( m, 1H), 3.96 (dd, J = 7.3, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10.1 Hz, 1H)
・化合物Ｂ１４の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１４に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４１ｍｇの化合物Ｂ１４を得た（２工程、９２％）。
Ｃ11Ｈ20ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２４９．６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B14
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A14 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 41 mg of compound B14 (2 steps, 92%).
C 11 H 20 ClNO 3 MW: 249.6 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.47-1.59 (m, 1H), 1.82-1 .98 (m, 5H), 3.25-3.40 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 3.9, 9.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.7, 9.6Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 4.8, 4.8Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 6.21 (ddd, J = 2.5, 5.5, 10.1 Hz, 1 H)
・化合物Ｂ１５の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１５に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３９ｍｇの化合物Ｂ１５を得た（２工程、９２％）。
Ｃ12Ｈ22ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２６３．６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B15
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A15 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 39 mg of Compound B15 (2 steps, 92%).
C 12 H 22 ClNO 3 MW: 263.6 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.18-1.27 (m, 1H), 1.33-1 .52 (m, 4H), 1.71 (br d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.87 (br d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.10 (ddd, J = 2.2, (4.6, 10.0Hz, 1H)
・化合物Ｂ１６の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１６に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物１６を得た（２工程、８８％）。
Ｃ13Ｈ24ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２７７．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B16
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A16 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 44 mg of Compound 16 (2 steps, 88%).
C 13 H 24 ClNO 3 MW: 277.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.99-1.09 (m, 2H), 1.22-1 .34 (m, 3H), 1.67-1.85 (m, 6H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 4.1, 9.. 6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4 , 4.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1H), 6.13 (ddd, J = 2.2, 4.8, 10.4 Hz, 1H)
・化合物Ｂ１７の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１７に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５４ｍｇの化合物Ｂ１７を得た（２工程、〜１００％）。
化合物１７（異性体混合物）：Ｃ13Ｈ24ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２７７．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１２（１．３Ｈ），１．４０−１．９２（１２Ｈ），２．１３−２．１８（１．４Ｈ），３．３６−３．４０（０．６Ｈ），３．４３−３．５０（１Ｈ），３．５９−３．６４（１．８Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈ），３．９４−４．００（１．６Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１．６Ｈ），５．８３−５．８８（１．６Ｈ），６．０８−６．１２（１．６Ｈ）
Synthesis of compound B17
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A17 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 54 mg of Compound B17 (2 steps, ˜100%).
Compound 17 (isomer mixture): C 13 H 24 ClNO 3 MW: 277.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.92 (d, J = 6. 4 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05-1.12 (1.3H), 1.40-1.92 (12H), 2.13-2. 18 (1.4H), 3.36-3.40 (0.6H), 3.43-3.50 (1H), 3.59-3.64 (1.8H), 3.80 (br d , J = 7.8 Hz, 1.6H), 3.94-4.00 (1.6H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1.6H), 5.83- 5.88 (1.6H), 6.08-6.12 (1.6H)
・化合物Ｂ１８の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ１８に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、６１ｍｇの化合物Ｂ１８を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ14Ｈ26ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２９１．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．８４（ｍ，１２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ），６．１１（ｄｑ，Ｊ＝２．０，４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B18
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A18 obtained by the above step, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 61 mg of compound B18 (2 steps, ˜100%).
C 14 H 26 ClNO 3 MW: 291.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 1.46 to 1.84 (m, 12H), 1.98-2 .08 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 7.8, 9. 2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz), 6.11 (dq, J = 2) 0.0, 4.8, 10.0 Hz, 1 H)
・化合物Ｂ１９の合成
Ｃ13Ｈ18ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２７１．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）
Synthesis of compound B19
C 13 H 18 ClNO 3 MW: 271.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 3.61 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H) 3.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz) , 1H), 4.35 (s, 2H), 5.90 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 2.2, 4.8, 10. 2Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 2H)
・化合物Ｂ２０の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ２０に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４３ｍｇの化合物Ｂ２０を得た（２工程、８４％）。
Ｃ14Ｈ20ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２８５．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）
Synthesis of compound B20
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A20 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 43 mg of Compound B20 (2 steps, 84%).
C 14 H 20 ClNO 3 MW: 285.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.34 −3.39 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1H) 6.12 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10.1, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H)
・化合物Ｂ２１の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ２１に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３６ｍｇの化合物Ｂ２１を得た（２工程、５２％）。
Ｃ12Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3 ＭＷ：３０９．１（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．９５−８．９７（ｍ，２Ｈ）
Synthesis of compound B21
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A21 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 36 mg of Compound B21 (2 steps, 52%).
C 12 H 18 Cl 2 N 2 O 3 MW: 309.1 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 3.62 (dd, J = 4.1, 9. 2 Hz, 1H), 3.87 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4. 4, 4.4 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 5.94 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 6.20 (ddd, J = 2.3, 4 .9, 10.1 Hz, 1H), 8.21-8.22 (m, 2H), 8.95-8.97 (m, 2H)
・化合物Ｂ２２の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ２２に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３８ｍｇの化合物Ｂ２２を得た（２工程、６６％）。
Ｃ13Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3 ＭＷ：３２３．２（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．８４（ｍ，２Ｈ）
Synthesis of compound B22
A mixed solvent of 1 molar hydrochloric acid aqueous solution (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to compound A22 obtained by the above step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure while azeotroping with ethanol to obtain 38 mg of Compound B22 (2 steps, 66%).
C 13 H 20 Cl 2 N 2 O 3 MW: 323.2 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 3.38-3.42 (m, 2H), 3 .55-3.63 (3H), 3.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10). 1 Hz, 1H), 8.06-8.07 (m, 2H), 8.82-8.84 (m, 2H)
・化合物Ｂ２３の合成
Ｃ12Ｈ18ＣｌＮＯ4 ＭＷ：２７５．７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
Synthesis of compound B23
C 12 H 18 ClNO 4 MW: 275.7 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 3.62 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 2H) 3.66 (brd, J = 7.8 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 7.3, 9.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.1, 4.. 1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 5.83 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 0.9, 3.2 Hz, 1H) ), 6.11 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
＜実施例４＞
化合物２´´（Ｂ２４）の合成
上記の工程によって得られた化合物Ａ２４に、２モル塩酸水溶液（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で３時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧濃縮した後、活性炭カラムにチャージし、４０ｍＬのメタノールで溶出した。溶媒を減圧留去し、６５ｍｇの化合物Ｂ２４を得た（２工程９０％）。
Ｃ16Ｈ32ＣｌＮＯ3 ＭＷ：２８６．４（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）
<Example 4>
Synthesis of Compound 2 ″ (B24)
To the compound A24 obtained by the above step, a mixed solvent of 2 molar hydrochloric acid aqueous solution (2 mL) / tetrahydrofuran (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure while azeotroping with ethanol, then charged to an activated carbon column, and eluted with 40 mL of methanol. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 65 mg of compound B24 (2
C 16 H 32 ClNO 3 MW: 286.4 (calculated value), 1 H-NMR (400 MHz / CD 3 OD) δ (ppm): 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 -1.42 (m, 10H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.54 (dd , J = 4.1, 9.6 Hz, 1H), 3.63 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.2, 9.6 Hz, 1H), 4 .04 (d, J = 4.1 Hz), 5.49 (dd, J = 1.4, 2.3 Hz, 1H)
（３）本発明化合物のグリコシダーゼ阻害活性の測定
グリコシダーゼとして、ウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼおよびアーモンド由来ベータ−グルコシダーゼを用いた。緩衝液は、ウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼに対しては終濃度２０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）、アーモンド由来ベータ−グルコシダーゼに対しては終濃度３０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．０）をそれぞれ用いた。基質としては、ベータ−ガラクトシダーゼに対しては４−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、ベータ−グルコシダーゼに対しては４−ニトロフェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドをそれぞれ用い、被検物質の存在下および非存在下で、３０分間の酵素活性を測定した。なお、温度はともに３７℃とし、化合物Ｂ１〜Ｂ２４の最終濃度は１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭとした。その結果を図１、図２および表２に示した。いずれのグリコシダーゼに対しても、化合物Ｂ１〜Ｂ２４は顕著な阻害効果を示すことが明らかとなった。
(3) Measurement of glycosidase inhibitory activity of compounds of the present invention As glycosidases, bovine liver-derived beta-galactosidase and almond-derived beta-glucosidase were used. The buffer solution is a phosphate buffer solution (pH = 7.0) with a final concentration of 20 mM for bovine liver-derived beta-galactosidase, and an acetate buffer solution (pH = 5) with a final concentration of 30 mM for almond-derived beta-glucosidase. .0) were used respectively. As a substrate, 4-nitrophenyl β-D-galactopyranoside was used for beta-galactosidase and 4-nitrophenyl β-D-glucopyranoside was used for beta-glucosidase, respectively, in the presence of a test substance. And in the absence, enzyme activity was measured for 30 minutes. Both temperatures were 37 ° C., and final concentrations of compounds B1 to B24 were 1 mM, 100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, and 10 nM. The results are shown in FIGS. 1 and 2 and Table 2. It became clear that compound B1-B24 showed a remarkable inhibitory effect with respect to any glycosidase.
Claims (11)
Ｒ3〜Ｒ5はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。また、Ｒ4とＲ5は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。
Ｒ6は水素原子またはメチル基を表す。 A chonduramin F-4 derivative represented by the following general formula (1) or an acid addition salt thereof.
R 3 to R 5 each independently represent a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. R 4 and R 5 may be combined to form an acetal group.
R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Ｒ6は水素原子またはメチル基を表す。 A chonduramin F-4 derivative represented by the following general formula (2) or an acid addition salt thereof.
R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group.
，４位の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、請求項２に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ6が水素原子であるものの製造方法。 Starting from (+)-proto-quercitol, protecting the hydroxyl groups at positions 1, 2, 3, and 4; converting the hydroxyl group at the 5 position to a leaving group; Desorption, 1- and 2-position deprotection of the resulting cyclohexene derivative, epoxidation of 1,2-diol, followed by ring-opening addition of an amine to the resulting epoxide,
A process for producing one in which R 6 is a hydrogen atom among the Conduramin F-4 derivatives represented by the general formula (2) according to claim 2, comprising a step of deprotecting the 4-position .
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