JP2002275136A - Unsaturated carbasugar amine derivative and glicosidase inhibitor by using the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new carbasugar derivative usable as a glycosidase inhibitor. SOLUTION: This unsaturated carbasugar amine derivative is expressed by the general formula 1 [wherein, R<1> is H, an alkyl, an acyl, an aryl or an aralkyl; R<2> to R<4> are each independently H or a blocking group for hydroxyl; and R<5> is an alkyl], and the glycosidase inhibitor containing the above is also provided.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、グリコシダーゼを
阻害する活性を有する擬似糖である、不飽和カルバ糖の
誘導体に関する。[0001] The present invention relates to a derivative of an unsaturated carbosaccharide, which is a pseudosaccharide having an activity of inhibiting glycosidase.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ピラノース環の酸素原子をメチレン基、
窒素、イオウなどで置換した擬似糖は、真糖との類似性
から糖質分解酵素（グリコシダーゼ）の活性を阻害する
ことが知られている（Acc.Chem.Res.,1993, 26, 182-19
0.、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996,6, 1989-199
2）。例えば1-デオキシフコノジリマイシンは、イオウ
により置換をしたチオ糖に分類される擬似糖であるが、
強力なα-L-フコシダーゼ阻害活性を示すことが知られ
ている（G.W.Fleet, A.N.Shaw, S.V.Evans, L.E.Fellow
s, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 841-842、H.P
aulson, M.Matzke, B.Ortheb, R.Nuck, W.Reutter, Jus
tus Liebigs Ann. Chem. 1990, 953-963）。BACKGROUND ART An oxygen atom of a pyranose ring is a methylene group,
Pseudo-sugars substituted with nitrogen, sulfur, etc. are known to inhibit the activity of glycolytic enzymes (glycosidases) due to their similarity to true sugars (Acc. Chem. Res., 1993, 26, 182- 19
0., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1989-199.
2). For example, 1-deoxyfuconojirimycin is a pseudosugar classified as a thiosugar substituted by sulfur,
It is known to exhibit potent α-L-fucosidase inhibitory activity (GWFleet, ANShaw, SVEvans, LEFellow
s, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 841-842, HP
aulson, M. Matzke, B. Ortheb, R. Nuck, W. Reutter, Jus
tus Liebigs Ann. Chem. 1990, 953-963).

【０００３】グリコシダーゼの活性は、様々な疾病との
関わりがあることが知られている。例えば、ガン細胞に
おいてグリコシダーゼの一種であるフコシダーゼは細胞
外マトリックスを形成する複合糖質を分解し、それによ
りガン細胞は組織への浸潤を開始することが分知られて
いる。従って、ガン細胞のフコシダーゼを阻害すること
は、ガン細胞の組織浸潤を防ぐことにもなる（R.J. Ber
nacki, M.J.Niedbala,W.Korytnyk, Cancer and Metasta
sis Rev. 1985, 4, 81-102）。そのため、グリコシダー
ゼの阻害剤は、ガンやHIVの他、様々な疾患の治療薬と
して利用することができる可能性を有している。[0003] It is known that the activity of glycosidase is related to various diseases. For example, it is known that fucosidase, a kind of glycosidase, in cancer cells degrades glycoconjugates forming an extracellular matrix, thereby causing cancer cells to start infiltrating tissues. Therefore, inhibiting fucosidase in cancer cells also prevents tissue invasion of cancer cells (RJ Ber
nacki, MJNiedbala, W. Korytnyk, Cancer and Metasta
sis Rev. 1985, 4, 81-102). Therefore, a glycosidase inhibitor has a possibility that it can be used as a therapeutic agent for various diseases other than cancer and HIV.

【０００４】一方、バリダミンは農業用の抗生物質であ
るバリダマイシン類の構成成分の一つであり、α−グル
コシダーゼ活性を阻害することが知られている（Horii,
S.,J, Antibiot. (1971)24, 59-63, Kameda, N., ibi
d. 1984, 37,1301-1307）。そして、不飽和型のバリダ
ミンであるバリエナミンは、バリダミンと比して高いグ
ルコシダーゼ阻害活性が知られている。また、バリダミ
ンをモデルとして調製されたフコ型バリダミンである5a
-カルバ-α-DL-フコピラノシルアミンが、α-L-フコシ
ダーゼに対し、従来知られていたフコシダーゼ阻害剤と
比してより強力な阻害活性を有することが知られている
（Ogawa, S., Sekura, R., Maruyama, A., Yuasa, H.,
and Hashimoto, H., Eur. J. Org. Chem.(2000), 2089-
2093）。On the other hand, validamin is one of the constituents of validamycins, which are agricultural antibiotics, and is known to inhibit α-glucosidase activity (Horii,
S., J, Antibiot. (1971) 24, 59-63, Kameda, N., ibi
d. 1984, 37,1301-1307). Varienamin, which is an unsaturated validamine, is known to have a higher glucosidase inhibitory activity than validinamine. Further, 5a which is a fucoid type validamin prepared using validamin as a model
-Carba-α-DL-fucopyranosylamine is known to have a stronger inhibitory activity against α-L-fucosidase than conventionally known fucosidase inhibitors (Ogawa, S ., Sekura, R., Maruyama, A., Yuasa, H.,
and Hashimoto, H., Eur. J. Org. Chem. (2000), 2089-
2093).

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】グリコシダーゼ阻害剤
は、疾病の治療薬としての可能性が高く、これまでに種
々のグリコシダーゼ阻害剤が知られているが、更に強力
なグリコシダーゼ阻害剤が期待されている。特に、ガン
やHIVに対する有用な治療薬として利用可能な強い阻害
活性を有するフコシダーゼ阻害物質が期待されている。Glycosidase inhibitors have high potential as therapeutic agents for diseases, and various glycosidase inhibitors have been known so far, but more potent glycosidase inhibitors are expected. I have. In particular, fucosidase inhibitors having a strong inhibitory activity that can be used as useful therapeutic agents for cancer and HIV are expected.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者は、従来得られ
ていたグリコシダーゼ阻害剤よりも更に強力な阻害剤を
得るべく、鋭意探索した結果、驚くべきことに特定の不
飽和脂環式炭化水素型のカルバ糖アミン、特にバリエナ
ミン型カルバフコピラノシルアミン誘導体がα-L-フコ
シダーゼに対する強力な阻害活性を有することを見い出
し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive searches to obtain a more potent inhibitor than the conventionally available glycosidase inhibitor, and have surprisingly found that a specific unsaturated alicyclic carbon The present inventors have found that a hydrogenated carbasugar amine, particularly a varienamine-type carbafucopyranosylamine derivative, has a strong inhibitory activity against α-L-fucosidase, and completed the present invention.

【０００７】すなわち本発明の要旨は以下の通りであ
る。That is, the gist of the present invention is as follows.

【０００８】１： 下記一般式（１）で示される不飽和
カルバ糖アミン誘導体。[0008] 1: An unsaturated carbasaccharide amine derivative represented by the following general formula (1).

【０００９】[0009]

【化６】 Embedded image

【００１０】但し、R¹はH、アルキル基、アシル基、ア
リール基又はアラルキル基であり、R ²、R³及びR⁴はそれ
ぞれ独立してH又はヒドロキシル基の保護基であり、R⁵
はアルキル基である。However, R¹Is H, an alkyl group, an acyl group,
A reel group or an aralkyl group, ^Two, R^ThreeAnd R^FourIs it
Each independently is a protecting group for H or a hydroxyl group,^Five
Is an alkyl group.

【００１１】２： 下記一般式（２）で示される不飽和
カルバ糖アミン誘導体。2: An unsaturated carbasaccharide amine derivative represented by the following general formula (2).

【００１２】[0012]

【化７】 Embedded image

【００１３】但し、Y及びZはいずれか一方がNHR¹、他方
がHを示し、R¹はH、アルキル基、アシル基、アリール基
又はアラルキル基であり、R²、R³及びR⁴はそれぞれ独立
してH又はヒドロキシル基の保護基であり、R⁵はアルキ
ル基である。However, one of Y and Z is NHR ¹ , the other is H, R ¹ is H, an alkyl group, an acyl group, an aryl group or an aralkyl group, and R ² , R ³ and R ⁴ are Each is independently a protecting group for H or a hydroxyl group, and R ⁵ is an alkyl group.

【００１４】３： R¹、R²、R³及びR⁴がそれぞれHであ
り、R⁵が炭素数が1〜10の低級アルキル基である１又は
２に記載の不飽和カルバ糖アミン誘導体。3: The unsaturated carbasaccharide amine derivative according to 1 or 2, wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each H and R ⁵ is a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.

【００１５】４： １〜３いずれかに記載の不飽和カル
バ糖アミン誘導体を含むグリコシダーゼ阻害剤。[0015] 4: A glycosidase inhibitor comprising the unsaturated carbasaccharide amine derivative according to any one of [1] to [3].

【００１６】５： １〜３いずれかに記載の不飽和カル
バ糖アミン誘導体を含むフコシダーゼ阻害剤。5: A fucosidase inhibitor comprising the unsaturated carbasaccharide amine derivative according to any one of 1 to 3 above.

【００１７】６： 下記一般式（３）で表されるハロゲ
ン化不飽和カルバ糖誘導体。6: A halogenated unsaturated carbasaccharide derivative represented by the following general formula (3).

【００１８】[0018]

【化８】 Embedded image

【００１９】但し、R²、R³及びR⁴はそれぞれ独立にH又
はヒドロキシル基の保護基を示し、R ⁵は炭素数1〜10の
低級アルキル基を示し、Xはハロゲンを示す。Where R^Two, R^ThreeAnd R^FourAre independently H or
Represents a hydroxyl-protecting group; R ^FiveHas 1 to 10 carbon atoms
X represents a lower alkyl group, and X represents halogen.

【００２０】７： 下記一般式（３）で表されるハロゲ
ン化不飽和カルバ糖誘導体のXをアジドに置換した後、
該アジドを還元し、アミノ基とすることを特徴とする、
下記一般式（４）で表される不飽和カルバ糖アミン誘導
体の製造法。7: After substituting X for a halogenated unsaturated carbasaccharide derivative represented by the following general formula (3) with azide,
Reducing the azide to an amino group,
A method for producing an unsaturated carbasaccharide amine derivative represented by the following general formula (4).

【００２１】[0021]

【化９】 Embedded image

【００２２】[0022]

【化１０】 Embedded image

【００２３】但し、R²、R³及びR⁴はそれぞれ独立にH又
はヒドロキシル基の保護基を示し、R ⁵は炭素数1〜10の
低級アルキル基を示し、Xはハロゲンを示し、Y'及びZ'
はいずれか一方がアミノ基であり、他方がHを示す。Where R^Two, R^ThreeAnd R^FourAre independently H or
Represents a hydroxyl-protecting group; R ^FiveHas 1 to 10 carbon atoms
Represents a lower alkyl group, X represents a halogen, Y ′ and Z ′
Is either an amino group and the other is H.

【００２４】[0024]

【発明の実施の形態】以下、本発明をより具体的に詳述
する。 （１）本発明物質 本発明物質は、下記一般式（１）で示される化合物であ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail. (1) The substance of the present invention The substance of the present invention is a compound represented by the following general formula (1).

【００２５】[0025]

【化１１】 Embedded image

【００２６】上記一般式で表される化合物の立体構造は
特に限定はされないが、特にL-フコピラノシルアミンの
擬似糖である下記一般式（２）で表される化合物である
ことが好ましい。The steric structure of the compound represented by the above general formula is not particularly limited, but it is particularly preferably a compound represented by the following general formula (2) which is a pseudo sugar of L-fucopyranosylamine.

【００２７】[0027]

【化１２】 Embedded image

【００２８】尚、Y及びZは、いずれか一方がNHR¹であ
り、他方がHを示す。また、R¹はH又は置換基を示し、H
であることが好ましいが、これに限定はされない。[0028] Note that, Y and Z, either is NHR ^1, the other represents a H. R ¹ represents H or a substituent;
However, the present invention is not limited to this.

【００２９】R¹が置換基であるときは、該置換基として
はアルキル基、アシル基、アリール基、又はアラルキル
基であることが好ましく、特にアルキル基又はアシル基
が好ましい。上記アルキル基としては例えば炭素数1〜1
8の直鎖又は分枝を有するアルキル基が挙げられ、炭素
数1〜10の低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、t-ブチル基などが特に好ましい。また、上記
アシル基としては例えば炭素数2〜18のアルカノイル基
又は炭素数6〜19のアロイル基が例示され、前者として
は例えばアセチル基、パルミトイル基、後者としては例
えばベンゾイル基などが例示される。When R ¹ is a substituent, the substituent is preferably an alkyl group, an acyl group, an aryl group or an aralkyl group, particularly preferably an alkyl group or an acyl group. As the alkyl group, for example, having 1 to 1 carbon atoms
An alkyl group having a straight or branched chain of 8 is mentioned, and a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a t-butyl group are preferred. Groups and the like are particularly preferred. Examples of the acyl group include an alkanoyl group having 2 to 18 carbon atoms and an aroyl group having 6 to 19 carbon atoms, and the former includes, for example, an acetyl group and a palmitoyl group, and the latter includes, for example, a benzoyl group. .

【００３０】また、上記一般式でR²、R³及びR⁴はそれぞ
れ独立してH又はヒドロキシル基の保護基であり、特に
ヒドロキシル基の保護基としては例えばアラルキル基
（ベンジル基、フェネチル基、α-メチルベンジル基
等）、シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル（TIPS）基、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）
基等）、アルカノイル基（アセチル基、ブチリル基
等）、アロイル基（ベンゾイル基、トルオイル基、ナフ
トイル基等）オキシメチル基（メトキシメチル（MOM）
基、ベンジルオキシメチル（BOM）基等）等、一般にヒ
ドロキシル基の保護に使用される保護基が挙げられ、そ
の中でも特にMOM基であることが好ましいが、これに限
定はされない。In the above general formula, R ² , R ³ and R ⁴ are each independently a protecting group for H or a hydroxyl group. Particularly, as the protecting group for the hydroxyl group, for example, an aralkyl group (benzyl group, phenethyl group, α-methylbenzyl group, etc.), silyl group (trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, triisopropylsilyl (TIPS) group, t-butyldiphenylsilyl (TBDPS)
Alkanoyl group (acetyl group, butyryl group, etc.), aroyl group (benzoyl group, toluoyl group, naphthoyl group, etc.) oxymethyl group (methoxymethyl (MOM)
And a benzyloxymethyl (BOM) group, etc.), which are generally used for protecting a hydroxyl group. Among them, a MOM group is particularly preferable, but not limited thereto.

【００３１】本発明においてR⁵はアルキル基であればい
ずれの長さのものであってもよいが、具体的には炭素数
1〜15が例示され、特に低級アルキル基（炭素数1〜10）
であることが好ましく、メチル基であることが最も好ま
しい。In the present invention, R ⁵ may be of any length as long as it is an alkyl group.
1 to 15 are exemplified, and in particular, a lower alkyl group (1 to 10 carbon atoms)
Is preferred, and a methyl group is most preferred.

【００３２】尚、本明細書においては、上記一般式
（２）中、YがNHR¹である構造を真糖のアノマーの命名
法になぞらえて便宜上α型（α）とし、ZがNHR¹である
構造を便宜上β型（β）と記載する。In the present specification, in the above general formula (2), the structure in which Y is NHR ¹ is referred to as the α-form (α) for convenience, and Z is NHR ¹ Certain structures are described as β-type (β) for convenience.

【００３３】NHR¹で示されるアミノ基又は置換アミノ基
はα型、β型のいずれであってもよいが、特にα-L-フ
コシダーゼ阻害剤として使用する場合は、一般式（２）
においてR⁵がメチル基であり、β型であることが好まし
い。The amino group or substituted amino group represented by NHR ¹ may be either α-type or β-type. Particularly when it is used as an α-L-fucosidase inhibitor, it has the general formula (2)
In the formula, R ⁵ is a methyl group, and is preferably a β-type.

【００３４】本発明物質は、グリコシダーゼ、その中で
も特にフコシダーゼに対する阻害活性が高いため、in v
itro又はin vivo（細胞、組織など）において、これら
の酵素を阻害するための試薬及びこのような阻害に基づ
く医薬として使用することが可能である。The substance of the present invention has a high inhibitory activity on glycosidases, especially fucosidase, and
It can be used in vitro or in vivo (cells, tissues, etc.) as a reagent for inhibiting these enzymes and a medicament based on such inhibition.

【００３５】上記医薬は、グリコシダーゼ、特にフコシ
ダーゼの活性の阻害が望まれる疾病の処置（治療、予
防、症状の改善）のためにヒトを含む動物に適用される
医薬に使用することができる。上記医薬は、錠剤、カプ
セル剤、液剤、注射剤、顆粒剤、散剤、リポ化剤、吸入
散剤等、経口投与や注射等投与ルート、目的、対象等に
応じて、製剤化することができる。上記医薬中の本発明
物質の濃度は特に限定はされないが、0.1〜5%（W/V）と
するのが好ましい。例えば上記医薬を経口投与用の液剤
とする場合には、0.5%（W/V）以上とすることが好まし
く、1%（W/V）以上とすることが好ましい。また、筋注
又は静注用の注射剤とする場合には、0.05%(W/V)以上と
することが好ましく、0.1%(W/V)以上とすることが最も
好ましい。The above-mentioned medicament can be used as a medicament applied to animals including humans for the treatment (treatment, prevention, amelioration of symptoms) of diseases in which inhibition of the activity of glycosidase, especially fucosidase is desired. The above pharmaceuticals can be formulated into tablets, capsules, solutions, injections, granules, powders, lipolating agents, inhalation powders, etc., depending on the route of administration, such as oral administration and injection, the purpose, and the subject. The concentration of the substance of the present invention in the medicament is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 5% (W / V). For example, when the above medicine is used as a liquid preparation for oral administration, it is preferably at least 0.5% (W / V), more preferably at least 1% (W / V). In the case of injection for intramuscular or intravenous injection, it is preferably at least 0.05% (W / V), most preferably at least 0.1% (W / V).

【００３６】上記医薬の製剤化は、公知の方法を用いる
ことができる。また製剤化に当たり、本発明物質又はそ
の薬学的に許容される塩に悪影響を与えず、且つ本発明
物質が有する阻害活性に影響を与えない限りにおいて、
他の医薬活性成分や、慣用の安定化剤、乳化剤、崩壊剤
等、通常医薬に用いられる成分を用いることができる。For the preparation of the above-mentioned medicines, known methods can be used. In addition, upon formulation, as long as it does not adversely affect the substance of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and does not affect the inhibitory activity of the substance of the present invention,
Other pharmaceutically active ingredients and ingredients commonly used in medicine, such as conventional stabilizers, emulsifiers and disintegrants, can be used.

【００３７】（２）本発明物質の調製方法 一般式（４）で示される本発明物質は、下記一般式
（３）のハロゲン化不飽和カルバ糖誘導体を合成した
後、該カルバ糖誘導体のXをアジドに置換し、該アジド
を還元してアミノ基とし、必要に応じてR²、R³又はR⁴の
保護基を脱保護することで、調製することが可能であ
る。(2) Method for Preparing the Substance of the Present Invention The substance of the present invention represented by the general formula (4) is obtained by synthesizing a halogenated unsaturated carbasaccharide derivative represented by the following general formula (3), Is substituted with an azide, the azide is reduced to an amino group, and if necessary, the protecting group of R ² , R ³ or R ⁴ is deprotected.

【００３８】[0038]

【化１３】 Embedded image

【００３９】[0039]

【化１４】 Embedded image

【００４０】尚、一般式（３）及び（４）中、R²、R³、
R⁴、及びR⁵は上述したものと同じであり、Xはハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Y'及びZ'はいずれか
一方はアミノ基を示し、他方は水素(H)を示す。In the general formulas (3) and (4), R ² , R ³ ,
R ⁴ and R ⁵ are the same as those described above, X is a halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Y ′ and Z ′ each represent an amino group, and the other represents hydrogen (H). Show.

【００４１】例えば一般式（２）の化合物の一つである
化合物１４は以下の調製法により得ることができる。す
なわち、既に確立されたディールズアルダー反応で得ら
れるエンド付加体（図３、化合物１）をブロモラクトン
等のハロゲン化ラクトンに導き、つづいて水素化アルミ
ニウムリチウムで還元、アセチル化することにより化合
物３とし、20%臭化水素-酢酸による封管反応にて得られ
るトリブロモ体（化合物４）を重要な合成中間体として
調製できる。トリブロモ体から一度エポキシ環を形成さ
せた（化合物５）後、酸性条件下で環を開裂することに
より、ジブロモ体（化合物６）に導き、脱ブロム化して
ジエン体（化合物７）が得られる。化合物７に対し、必
要に応じて保護基の変換を行った後、ブロム化を行い、
1,4-付加体であるジブロム体の混合物（化合物９，１
０）とし、ジブロム体を水素化ホウ素ナトリウムで処理
することにより、デオキシ体 （化合物１１）へ導き、
アジド基の導入、還元を行ってバリエナミン型カルバフ
コシルアミンの保護体（化合物１３）が得られる。For example, compound 14, which is one of the compounds of the general formula (2), can be obtained by the following preparation method. That is, the endo-adduct (FIG. 3, compound 1) obtained by the already established Diels-Alder reaction is led to a halogenated lactone such as bromolactone, and then reduced and acetylated with lithium aluminum hydride to give compound 3 And a tribromo compound (compound 4) obtained by a sealed tube reaction with 20% hydrogen bromide-acetic acid can be prepared as an important synthetic intermediate. After once forming an epoxy ring from the tribromo compound (compound 5), the ring is cleaved under acidic conditions to lead to a dibromo compound (compound 6), which is debrominated to give a diene compound (compound 7). After converting the protecting group to Compound 7 as necessary, bromination is performed,
A mixture of dibromo forms which are 1,4-adducts (compounds 9 and 1)
0) and treating the dibromide with sodium borohydride leads to the deoxy form (compound 11),
By introducing and reducing an azide group, a protected valenamine-type carbafucosylamine (compound 13) is obtained.

【００４２】本発明物質のうち一般式（２）においてR¹
が置換基（アルキル基、アシル基、アリール基、又はア
ラルキル基）である化合物は、ヒドロキシル基が適当な
保護基によって保護されたバリエナミン型カルバフコシ
ルアミン（一般式（２）においてR¹がHである化合物）
のアミノ基へ置換基R¹を導入した後、必要に応じて脱保
護することにより得られる。上記保護基としては、アラ
ルキル基（ベンジル基、フェネチル基、α-メチルベン
ジル基等）、シリル基（トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、TIPS基、TBDP
S基等）、アルカノイル基（アセチル基、ブチリル基
等）、アロイル基（ベンゾイル基、トリオイル基、ナフ
トイル基等）、オキシメチル基（MOM基、BOM基等）等が
例示されるが、取り扱い及び脱離の容易さの観点から、
ベンジル基及びアセチル基、MOM基を用いることが好ま
しい。In the substance of the present invention, R ¹ in the general formula (2)
Is a substituent (an alkyl group, an acyl group, an aryl group, or an aralkyl group), a valenamine-type carbafcosylamine in which a hydroxyl group is protected by an appropriate protecting group (in the general formula (2), R ¹ is H Some compounds)
To amino groups after the introduction of the substituents R ^1, obtained by deprotection if necessary. Examples of the above protecting group include aralkyl groups (benzyl group, phenethyl group, α-methylbenzyl group, etc.), silyl groups (trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, TIPS group, TBDP
S group), alkanoyl group (acetyl group, butyryl group, etc.), aroyl group (benzoyl group, trioil group, naphthoyl group, etc.), oxymethyl group (MOM group, BOM group, etc.), and the like. From the viewpoint of ease of desorption,
It is preferable to use a benzyl group, an acetyl group, and a MOM group.

【００４３】上記一般式（２）においてR¹がHある化合
物のアミノ基に置換基R¹を導入する方法としては、R¹が
アルキル基又はアラルキル基である場合は、R^1'CHO（R
^1'はR ¹であるアルキル基又はアラルキル基の末端のCH₂
を除いた残除の構造を示す、R^{1 '}-CH²-=R¹）で示される
アルデヒド化合物（R^1'-CHO）と反応させた後、還元す
る方法が挙げられる（図１）。ここで還元反応に使用す
る還元剤は水素化シアノホウ素ナトリウムや水素化ホウ
素ナトリウムが例示される。In the above general formula (2), R¹Is a compound with H
Substituent R on the amino group of the product¹As a way to introduce¹But
When it is an alkyl group or an aralkyl group, R^{1 '}CHO (R
^{1 '}Is R ¹CH at the end of an alkyl or aralkyl group_Two
Which shows the structure of the residue excluding^{1 '}-CH^Two-= R¹)
Aldehyde compounds (R^{1 '}-CHO) and then reduce
(FIG. 1). Here we use
Sodium cyanoborohydride or borohydride
Sodium sodium is exemplified.

【００４４】一方、R¹がアシル基の場合、パルミトイル
クロリドのようなアシル基の反応性誘導体（ハロゲン化
アシル化合物、酸無水物など）を反応させることにより
アミド結合を形成させることができる（図２）。このよ
うにして調製された本発明物質は、例えばシリカゲルク
ロマトグラフィーなどの吸着クロマトグラフィーにより
単離することができる。On the other hand, when R ¹ is an acyl group, an amide bond can be formed by reacting a reactive derivative of an acyl group such as palmitoyl chloride (an acyl halide compound, an acid anhydride, etc.) (see FIG. 1). 2). The substance of the present invention thus prepared can be isolated by, for example, adsorption chromatography such as silica gel chromatography.

【００４５】[0045]

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に詳説す
る。 試験法１（薄層クロマトグラフィー：TLC） 市販のシリカゲル（Silica gel 60 F254:Merck社製）を
使用し、検出は紫外線（254nm）、リンモリブデン酸呈
色（10%エタノール溶液を使用）、及びニンヒドリン呈
色により行った。 試験法２（核磁気共鳴スペクトル：¹H-NMR） JEOL GSX-270 (270MHz)及びJEOL GSX-300 (300MHz)を用
いて行った。測定は重クロロホルムにより行い、テトラ
メチルシラン（TMS）又は重水を内部標準として使用し
た。The present invention will be described below in more detail with reference to examples. Test Method 1 (Thin Layer Chromatography: TLC) Commercially available silica gel (Silica gel 60 F254: manufactured by Merck) was used, detection was ultraviolet (254 nm), phosphomolybdic acid color (10% ethanol solution was used), and The test was performed by ninhydrin coloration. Test method 2 (nuclear magnetic resonance spectrum: ¹ H-NMR) This was performed using JEOL GSX-270 (270 MHz) and JEOL GSX-300 (300 MHz). The measurement was performed with heavy chloroform, and tetramethylsilane (TMS) or heavy water was used as an internal standard.

【００４６】実施例１ ＜１＞原料化合物（化合物７）の合成Example 1 <1> Synthesis of Starting Compound (Compound 7)

【００４７】[0047]

【化１５】 Embedded image

【００４８】有機合成化学,1985,48,1, 26-39に記載さ
れた方法に従い、原料化合物となる化合物７を以下の方
法に従って調製した。According to the method described in Synthetic Organic Chemistry, 1985, 48, 1, 26-39, Compound 7 as a starting compound was prepared according to the following method.

【００４９】出発物質としてフランとアクリル酸のディ
ールズアルダー反応により得られるエンド付加体（化合
物１）を使用した。化合物１の水溶液に、炭酸水素ナト
リウムを氷冷下で徐々に添加し、更に臭素を滴下した
後、室温で3時間反応させて化合物２を得た。化合物２
を水素化リチウムアルミニウムで還元し、続くピリジン
中無水酢酸を用いたアセチル化により化合物３とし、20
%臭化水素−酢酸による封管反応（80℃、20時間）にて
トリブロモ体（化合物４）を得た（図３）。An endo-adduct (compound 1) obtained by a Diels-Alder reaction between furan and acrylic acid was used as a starting material. Sodium hydrogen carbonate was gradually added to the aqueous solution of compound 1 under ice-cooling, and bromine was further added dropwise, followed by reaction at room temperature for 3 hours to obtain compound 2. Compound 2
With lithium aluminum hydride, followed by acetylation using acetic anhydride in pyridine to give compound 3.
A tribromo compound (compound 4) was obtained by a sealed tube reaction with 80% hydrogen bromide-acetic acid (80 ° C., 20 hours) (FIG. 3).

【００５０】化合物４をメタノール中で、ナトリウムメ
トキシドを用いて室温で5時間反応させ、続いて常法に
従って無水酢酸を用いてアセチル化してアンヒドロ体
（化合物５）とした。更に化合物５をアセトン-硫酸を
用いて60℃で6時間反応させ、その後ピリジン中無水酢
酸と室温で一晩反応させてアセチル化して、化合物６を
得、化合物６をヘキサメチルホスホルアミド中で酢酸ナ
トリウムにより120℃で2時間反応させ、化合物７を得た
（図４）。Compound 4 was reacted with sodium methoxide in methanol at room temperature for 5 hours and then acetylated with acetic anhydride according to a conventional method to obtain an anhydro compound (compound 5). Further, compound 5 was reacted with acetone-sulfuric acid at 60 ° C. for 6 hours, and then acetylated by reacting with acetic anhydride in pyridine at room temperature overnight to obtain compound 6 and compound 6 in hexamethylphosphoramide. The mixture was reacted with sodium acetate at 120 ° C. for 2 hours to obtain Compound 7 (FIG. 4).

【００５１】＜２＞本発明物質の合成 （１）化合物８の合成<2> Synthesis of the substance of the present invention (1) Synthesis of compound 8

【００５２】[0052]

【化１６】 Embedded image

【００５３】化合物７（0.38g/1.42mmol）をメタノール
1.9mlに溶解し、0℃でナトリウムメトキシド0.38mlを添
加し、その後室温で4時間撹拌した。TLC上で新たな生成
物（Rf=0.37/メタノール：クロロホルム=1:5）の生成と
原料の消失を確認し、アンバーライトH⁺（商品名）で中
和して、トルエン共沸しその後エタノールで共沸した。
得られた残渣をジクロロメタン5.5mlに溶解し、0℃でN,
N-ジイソプロピルエチルアミン5.3ml（24当量）とクロ
ロメトキシメタン1.2ml（12当量）を添加し、40℃で3.5
時間撹拌した。TLC上で生成物（Rf=0.46/アセトン：ヘ
キサン=1:5(×2)）の生成と原料の消失を確認し、反応
系をクロロホルム90mlで希釈し、水30mlで3回洗浄して
芒硝乾燥した。得られた残渣をシリカゲル（片山化学製
シリカゲル60K070、28g、酢酸エチル:トルエン=1:6）に
よる吸着クロマトグラフィーで精製し、化合物8を無色
透明のシロップとして得た（図５a）。Compound 7 (0.38 g / 1.42 mmol) was treated with methanol
Dissolved in 1.9 ml, added 0.38 ml of sodium methoxide at 0 ° C., and then stirred at room temperature for 4 hours. The formation of a new product (Rf = 0.37 / methanol: chloroform = 1: 5) and disappearance of the raw materials were confirmed on TLC, neutralized with Amberlite H ⁺ (product name), azeotroped with toluene, and then ethanol Azeotropic.
The obtained residue was dissolved in 5.5 ml of dichloromethane, and N,
5.3 ml (24 equivalents) of N-diisopropylethylamine and 1.2 ml (12 equivalents) of chloromethoxymethane were added, and 3.5
Stirred for hours. After confirming the formation of the product (Rf = 0.46 / acetone: hexane = 1: 5 (× 2)) and disappearance of the raw materials on TLC, the reaction system was diluted with 90 ml of chloroform, washed three times with 30 ml of water, and washed with sodium sulfate. Dried. The obtained residue was purified by adsorption chromatography on silica gel (Katayama Chemical's silica gel 60K070, 28 g, ethyl acetate: toluene = 1: 6) to obtain Compound 8 as a colorless and transparent syrup (FIG. 5a).

【００５４】化合物８ Rf=0.46（アセトン：ヘキサン=1:5(×2)）¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃） δ(ppm) 6.15 (1H, d, J_1,2=9.8Hz, H-1) 5.79 (1H, d, J_1,2=9.8Hz, H-2) 5.19 (2H, s, H-6a, H-6b) 4.80-4.67 (each 1H, m, -OCH₂ CH₃×3) 4.48 (2H, m, H-3, H-5) 3.89 (1H, d, H-4) 3.43-3.41 (9H, m, -OCH₂CH₃ ×3）Compound 8 Rf = 0.46 (acetone: hexane = 1: 5 (× 2)) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 6.15 (1H, d, J _1,2 = 9.8 Hz, H -1) 5.79 (1H, d, J _1,2 = 9.8Hz, H-2) 5.19 (2H, s, H-6a, H-6b) 4.80-4.67 (each 1H, m, -OC H ₂ CH ₃ × 3) 4.48 (2H, m, H-3, H-5) 3.89 (1H, d, H-4) 3.43-3.41 (9H, m, -OCH ₂ C H ₃ × 3)

【００５５】（２）化合物９及び１０の合成(2) Synthesis of compounds 9 and 10

【００５６】[0056]

【化１７】 Embedded image

【００５７】化合物８を四塩化炭素4.45mlに溶解し、0
℃で臭素の四塩化炭素溶液0.5ml（Br ₂ 0.2ml、CCl₄ 1.4
3ml）を滴下して室温で10分間撹拌した。TLC上で生成物
の精製を確認し、反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液を300μl滴下して臭素をクエンチした。クロロホルム
60mlで希釈し、水20mlで3回洗浄した後、芒硝乾燥し
た。得られた残渣をシリカゲル（片山化学製シリカゲル
60K070、35g、酢酸エチル：ヘキサン=1:7）で精製し、
化合物9及び化合物10を得た（図５b）。Compound 8 was dissolved in 4.45 ml of carbon tetrachloride.
0.5 ml of a solution of bromine in carbon tetrachloride at _Two 0.2ml, CCl_Four 1.4
3 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 10 minutes. Product on TLC
Confirm the purification of the solution and add saturated sodium thiosulfate aqueous solution to the reaction system.
300 μl of the solution was added dropwise to quench bromine. Chloroform
Dilute with 60 ml, wash 3 times with 20 ml of water, and dry with sodium sulfate.
Was. The resulting residue is purified by silica gel (Katayama Chemical silica gel).
60K070, 35g, purified with ethyl acetate: hexane = 1: 7)
Compound 9 and compound 10 were obtained (FIG. 5b).

【００５８】化合物９ 収量 0.25g 収率 48% Rf=0.64(酢酸エチル：ヘキサン=1:2)¹ H-NMR（300MHz、CDCl₃） δ(ppm) 6.01 (1H, d, =3.4Hz, H-5a) 4.91, 4.88 (each 1H, ABq, J_gem=6.6Hz, -OCH₂ CH₃) 4.83, 4.81 (each 1H, ABq, J_gem=6.3Hz, -OCH₂ CH₃) 4.79, 4.77 (each 1H, ABq, J_gem=6.3Hz, -OCH₂ CH₃) 4.56 (1H, dd, J_1,5a=3.4Hz, J_1,2=6.6Hz, H-1) 4.43 (1H, d, J_3,4=3.2Hz, H-4) 4.36 (1H, dd, J_1,2=6.6Hz, J_2,3=9.6Hz, H-2) 4.22 (1H, ABq, J_gem=10.3Hz, -CH₂Br) 3.97 (1H, ABq, J_gem=10.3Hz, -CH₂Br) 3.74 (1H, dd, J_2,3=9.6Hz, J_3,4=3.2Hz H-3) 3.50 (3H, s, -OCH₂CH₃ ) 3.44 (3H, s, -OCH₂CH₃ ) 3.42 (3H, s, -OCH₂CH₃ )Compound 9 Yield 0.25 g Yield 48% Rf = 0.64 (ethyl acetate: hexane = 1: 2) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 6.01 (1H, d, = 3.4 Hz, H -5a) 4.91, 4.88 (each 1H, ABq, J _gem = 6.6Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.83, 4.81 (each 1H, ABq, J _gem = 6.3Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.79, 4.77 (each 1H, ABq, J _gem = 6.3Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.56 (1H, dd, J _1,5a = 3.4Hz, J _1,2 = 6.6Hz, H-1) 4.43 (1H, d , J _3,4 = 3.2Hz, H-4) 4.36 (1H, dd, J _1,2 = 6.6Hz, J _2,3 = 9.6Hz, H-2) 4.22 (1H, ABq, J _gem = 10.3Hz , -CH ₂ Br) 3.97 (1H, ABq, J _gem = 10.3Hz, -CH ₂ Br) 3.74 (1H, dd, J _2,3 = 9.6Hz, J _3,4 = 3.2Hz H-3) 3.50 ( 3H, s, -OCH ₂ C H ₃ ) 3.44 (3H, s, -OCH ₂ C H ₃ ) 3.42 (3H, s, -OCH ₂ C H ₃ )

【００５９】化合物１０ 収量 0.11g 収率 21% Rf=0.52(酢酸エチル：ヘキサン=1:2)¹ H-NMR（300MHz、CDCl₃） δ(ppm) 6.04 (1H, d, H-5a) 4.94, 4.92 (each 1H, ABq, J_gem=6.1Hz, -OCH₂ CH₃) 4.87, 4.85 (each 1H, ABq, J_gem=6.8Hz, -OCH₂ CH₃) 4.77, 4.75 (each 1H, ABq, J_gem=6.6Hz, -OCH₂ CH₃) 4.55 (1H, d, H-1) 4.22 (1H, d, J_gem=10.3Hz, -CH₂Br) 4.13 (1H, dd, H-4) 3.99 (2H, dd, J_2,3=9.2Hz, H-2, H-3) 3.93 (1H, d, J_gem=10.3Hz, -CH₂Br) 3.47-3.43 (9H, m, -OCH₂CH₃ ×3)Compound 10 Yield 0.11 g Yield 21% Rf = 0.52 (ethyl acetate: hexane = 1: 2) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 6.04 (1H, d, H-5a) 4.94 , 4.92 (each 1H, ABq, J _gem = 6.1Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.87, 4.85 (each 1H, ABq, J _gem = 6.8Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.77, 4.75 (each 1H, ABq, J _gem = 6.6Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.55 (1H, d, H-1) 4.22 (1H, d, J _gem = 10.3Hz, -CH ₂ Br) 4.13 (1H, dd, H- 4) 3.99 (2H, dd, J _2,3 = 9.2Hz, H-2, H-3) 3.93 (1H, d, J _gem = 10.3Hz, -CH ₂ Br) 3.47-3.43 (9H, m,- (OCH ₂ C H ₃ × 3)

【００６０】（３）化合物１１の合成(3) Synthesis of Compound 11

【００６１】[0061]

【化１８】 Embedded image

【００６２】化合物９（30.4mg/0.0700mmol）をヘキサ
メチルホスホルアミド（HMPA）1.0mlに溶解し、0℃で水
素化ホウ素ナトリウム1.32mg（0.5当量）を加え、室温
で1.5時間撹拌した。TLC上で生成物の生成を確認し、原
料の消失を待たずに反応系を30mlの酢酸エチルで希釈
し、水10mlで3回洗浄して、芒硝乾燥した。得られた残
渣をシリカゲル（片山化学製シリカゲル60K070、35g、
酢酸エチル：トルエン=1:6(×2)）で、化合物１０（Rf=
0.24：酢酸エチル：トルエン=1:6(×2)）と化合物１１
をそれぞれ無色透明のシロップとして得た（図６a）。Compound 9 (30.4 mg / 0.0700 mmol) was dissolved in 1.0 ml of hexamethylphosphoramide (HMPA), 1.32 mg (0.5 equivalent) of sodium borohydride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The formation of the product was confirmed on TLC, and the reaction system was diluted with 30 ml of ethyl acetate without waiting for the disappearance of the raw materials, washed three times with 10 ml of water, and dried over sodium sulfate. The resulting residue was purified on silica gel (Katayama Chemical Silica Gel 60K070, 35 g,
Ethyl acetate: toluene = 1: 6 (× 2)) and Compound 10 (Rf =
0.24: ethyl acetate: toluene = 1: 6 (× 2)) and compound 11
Were obtained as colorless and transparent syrups (FIG. 6a).

【００６３】化合物１１ Rf=0.41（酢酸エチル：トルエン=1:6(×2)） 収量14.2mg 収率57.0% α型：β型=1:1 α型（化合物１１α）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.72-5.70 (1H, m, H-5a) 5.00-4.69 (6H, m, -OCH₂ CH₃×3) 4.94-4.91 (1H, m, H-1) 4.18 (1H, d, H-4) 4.02-3.94 (2H, m, H-2, H-3) 3.47-3.42 (9H, m, -OCH₂CH₃ ×3） 1.87 (3H, s, CH₃ )Compound 11 Rf = 0.41 (ethyl acetate: toluene = 1: 6 (× 2)) Yield 14.2 mg Yield 57.0% α-form: β-form = 1: 1 α-form (Compound 11α) ¹ H-NMR (300 MHz) , CDCl ₃ ) δ (ppm) 5.72-5.70 (1H, m, H-5a) 5.00-4.69 (6H, m, -O CH ₂ CH ₃ × 3) 4.94-4.91 (1H, m, H-1) 4.18 (1H, d, H-4) 4.02-3.94 (2H, m, H-2, H-3) 3.47-3.42 (9H, m, -OCH ₂ C H ₃ × 3) 1.87 (3H, s, C H ₃ )

【００６４】β型（化合物１１β）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.63 (1H, dd, H-5a) 5.00-4.69 (6H, m, -OCH₂ CH₃×3) 4.54 (1H, d, H-1) 4.34 (1H, dd, J_2,3=10.0Hz, H-2) 4.05 (1H, d, J_3,4=3.1Hz, H-4) 3.69 (1H, dd, J_2,3=10.0Hz, J_3,4=3.1Hz, H-3) 3.47-3.42 (9H, m, -CH₂CH₃ ×3) 1.61 (3H, s, CH₃ )Form β (compound 11β) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 5.63 (1H, dd, H-5a) 5.00-4.69 (6H, m, -OCH ₂ CH ₃ × 3) 4.54 (1H, d, H-1) 4.34 (1H, dd, J _2,3 = 10.0Hz, H-2) 4.05 (1H, d, J _3,4 = 3.1Hz, H-4) 3.69 (1H, dd, J _2,3 = 10.0Hz, J _3,4 = 3.1Hz, H-3) 3.47-3.42 (9H, m, -CH ₂ C H ₃ × 3) 1.61 (3H, s, C H ₃ )

【００６５】（４）化合物１２の合成(4) Synthesis of Compound 12

【００６６】[0066]

【化１９】 Embedded image

【００６７】化合物１１（30.0mg/84.5μl）をN、N-ジメ
チルホルムアミド1.0mlに溶解し、0℃でアジ化ナトリウ
ム8.24mg（1.5当量）を加えて室温で2時間撹拌した。TL
C上で生成物を確認し、反応物を酢酸エチル30mlで希釈
し、水10mlで3回洗浄した後、芒硝乾燥した。得られた
残渣をシリカゲル（和光純薬工業株式会社ワコーゲルC-
300、2g、酢酸エチル：トルエン=1:12）を用いた吸着ク
ロマトグラフィーで精製して化合物１２を得た（図６
b）。Compound 11 (30.0 mg / 84.5 μl) was dissolved in N, N-dimethylformamide (1.0 ml), and sodium azide (8.24 mg, 1.5 equivalents) was added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. TL
After confirming the product on C, the reaction product was diluted with 30 ml of ethyl acetate, washed three times with 10 ml of water, and then dried over sodium sulfate. The resulting residue is purified with silica gel (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Wakogel C-
Purification by adsorption chromatography using 300, 2 g, ethyl acetate: toluene = 1: 12) gave compound 12. (FIG. 6)
b).

【００６８】化合物１２ Rf=0.46（酢酸エチル：トルエン=1:4） α型：β型=1:2 α型（化合物１２α）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.37 (1H, m, H-5a) 4.83, 4.85 (each 1H, ABq J_gem=7.1Hz, -OCH₂ CH₃) 4.69, 4.71 (each 1H, ABq, J_gem=6.3Hz, -OCH₂ CH₃) 4.60, 4.63 (each 1H, ABq, J_gem=7.1Hz, -OCH₂ CH₃) 4.13 (1H, d, H-4) 3.97-4.03 (2H, m, H-2) 3.78 (1H, m, H-3) 3.65-3.70 (1H, m, H-1) 3.33-3,41 (9H, m, -CH₂CH₃ ×3) 1.80 (3H, bs, -CH₃ )Compound 12 Rf = 0.46 (ethyl acetate: toluene = 1: 4) α-form: β-form = 1: 2 α-form (compound 12α) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 5.37 (1H , m, H-5a) 4.83, 4.85 (each 1H, ABq J _gem = 7.1Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.69, 4.71 (each 1H, ABq, J _gem = 6.3Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.60, 4.63 (each 1H, ABq, J _gem = 7.1Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.13 (1H, d, H-4) 3.97-4.03 (2H, m, H-2) 3.78 (1H, m, H-3) 3.65-3.70 (1H, m, H-1) 3.33-3,41 (9H, m, -CH ₂ C H ₃ × 3) 1.80 (3H, bs, -C H ₃ )

【００６９】β型（化合物１２β）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.45 (1H, m, H-5a) 4.83, 4.85 (each 1H, ABq J_gem=7.1Hz, -OCH₂ CH₃) 4.69, 4.71 (each 1H, ABq, J_gem=6.3Hz, -OCH₂ CH₃) 4.60, 4.63 (each 1H, ABq, J_gem=7.1Hz, -OCH₂ CH₃) 4.13 (1H, d, H-1) 3.97-4.03 (2H, m, H-3) 3.78 (1H, m, H-4) 3.65-3.70 (1H, m, H-2) 3.33-3,41 (9H, m, -CH₂CH₃ ×3) 1.80 (3H, bs, -CH₃ )Form β (compound 12β) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 5.45 (1H, m, H-5a) 4.83, 4.85 (each 1H, ABq J _gem = 7.1 Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.69, 4.71 (each 1H, ABq, J _gem = 6.3 Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.60, 4.63 (each 1H, ABq, J _gem = 7.1 Hz, -OC H ₂ CH ₃ ) 4.13 ( 1H, d, H-1) 3.97-4.03 (2H, m, H-3) 3.78 (1H, m, H-4) 3.65-3.70 (1H, m, H-2) 3.33-3,41 (9H, m, -CH ₂ C H ₃ × 3) 1.80 (3H, bs, -C H ₃ )

【００７０】（５）化合物１３の合成(5) Synthesis of Compound 13

【００７１】[0071]

【化２０】 Embedded image

【００７２】化合物１２（26.4mg/83.1μl）をテトラヒ
ドロフラン（9%H₂O）1.1mlに溶解し、0℃でトリフェニ
ルホスフィン32.7mg(1.5当量)を加え、室温に戻してそ
の後60℃で4時間撹拌した。TLC上で生成物の生成を確認
し、反応系を放冷した。エタノールで共沸し、得られた
残渣をシリカゲル（和光純薬工業株式会社ワコーゲルC-
300、1.5g、酢酸エチル：トルエン=1:8）を用いた吸着
クロマトグラフィーで化合物１３を精製した（図７
a）。Compound 12 (26.4 mg / 83.1 μl) was dissolved in 1.1 ml of tetrahydrofuran (9% H ₂ O), 32.7 mg (1.5 equivalents) of triphenylphosphine was added at 0 ° C., the temperature was returned to room temperature, and then 60 ° C. Stir for 4 hours. The formation of the product was confirmed on TLC, and the reaction system was allowed to cool. The residue obtained was azeotropically distilled with ethanol, and the resulting residue was purified on silica gel (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Compound 13 was purified by adsorption chromatography using 300, 1.5 g, ethyl acetate: toluene = 1: 8 (FIG. 7).
a).

【００７３】α型（化合物１３α） Rf=0.63（メタノール：クロロホルム=1:4） β型（化合物１３β） Rf=0.44（メタノール：クロロホルム=1:4）Form α (compound 13α) Rf = 0.63 (methanol: chloroform = 1: 4) Form β (compound 13β) Rf = 0.44 (methanol: chloroform = 1: 4)

【００７４】（７）化合物１４（本発明物質）の合成(7) Synthesis of compound 14 (substance of the present invention)

【００７５】[0075]

【化２１】 Embedded image

【００７６】化合物１３をテトラヒドロフランに溶解
し、4Nの塩酸水溶液を加え、60℃で撹拌した。TLC上で
生成物の生成と原料の消失を確認し、放冷してエタノー
ルと共沸した。得られた残渣を樹脂カラム（ダウエック
ス50H⁺：Dow chemical製）で化合物１４を精製した。Compound 13 was dissolved in tetrahydrofuran, a 4N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. After confirming the formation of the product and the disappearance of the raw materials on TLC, the mixture was allowed to cool and azeotroped with ethanol. Compound 14 was purified from the obtained residue using a resin column (Dowex 50H ⁺ : manufactured by Dow chemical).

【００７７】α型（化合物１４α）¹ H-NMR(300MHz, D₂O) δ(ppm) 5.36 (1H, d, J_1,5a=1.3Hz, H-5a) 3.97 (1H, d, J_3,4=4.1Hz, H-4) 3.81（1H, dd, J_2,3=9.6Hz, H-2） 3.73 (1H, dd, J_2,3=9.6Hz, J_3,4=4.1Hz, H-3) 3.49 (1H, m, H-1) β型（化合物１４β）¹ H-NMR(300MHz, D₂O) δ(ppm) 5.23 (1H, d, J_1,5a=1.2Hz, H-5a) 3.90 (1H, d, J_3,4=4.0Hz, H-4) 3.41（1H, dd, J_2,3=10.9Hz, J_3,4=4.0Hz, H-3） 3.27 (1H, t, J_1,2=8.5Hz, J_2,3=10.9Hz, H-2) 3.04 (1H, m, J_1,2=8.5Hz, J_1,5a=1.2Hz, H-1) 1.63 (3H, s, -CH₃)Form α (Compound 14α) ¹ H-NMR (300 MHz, D ₂ O) δ (ppm) 5.36 (1H, d, J _1,5a = 1.3 Hz, H-5a) 3.97 (1H, d, J _{3 , 4} = 4.1Hz, H-4) 3.81 (1H, dd, J _2,3 = 9.6Hz, H-2) 3.73 (1H, dd, J _2,3 = 9.6Hz, J _3,4 = 4.1Hz, H-3) 3.49 (1H, m, H-1) β-type (compound 14β) ¹ H-NMR (300 MHz, D ₂ O) δ (ppm) 5.23 (1H, d, J _1,5a = 1.2 Hz, H -5a) 3.90 (1H, d, J _3,4 = 4.0Hz, H-4) 3.41 (1H, dd, J _2,3 = 10.9Hz, J _3,4 = 4.0Hz, H-3) 3.27 (1H , t, J _1,2 = 8.5Hz, J _2,3 = 10.9Hz, H-2) 3.04 (1H, m, J _1,2 = _8.5Hz , J _1,5a = 1.2Hz, H-1) 1.63 (3H, s, -CH ₃ )

【００７８】実施例２ フコシダーゼ阻害活性の測定 各本発明物質の阻害活性をEur. J. Org. Chem. 2000, 2
089-2093に記載された方法によって本発明物質のフコシ
ダーゼ阻害活性を測定した。すなわちp-ニトロフェニル
α-L-フコピラノシド(0.54-1.37μM)、α-フコシダー
ゼ（ウシ腎臓由来、1.3ng）、BSA(38μg)、および被検
物質の混合物を17μMクエン酸バッファー（pH6.0, 45μ
l）中で25℃、20分間反応させた後、50mMグリシンバッ
ファー(pH10.1、90μl)を加え、400nmの吸光度を測定す
ることにより酵素活性を測定した。その結果、化合物１
４のβ体は、α-L-フコシダーゼに対するKi値は12μMを
示し、α-L-フコシダーゼに対して阻害活性を示すこと
が明かとなった。Example 2 Measurement of Fucosidase Inhibitory Activity The inhibitory activity of each substance of the present invention was measured using Eur. J. Org. Chem. 2000, 2
The fucosidase inhibitory activity of the substance of the present invention was measured by the method described in 089-2093. That is, a mixture of p-nitrophenyl α-L-fucopyranoside (0.54-1.37 μM), α-fucosidase (derived from bovine kidney, 1.3 ng), BSA (38 μg), and a test substance was mixed with a 17 μM citrate buffer (pH 6.0, pH 6.0, 45μ
After reaction in l) at 25 ° C. for 20 minutes, 50 mM glycine buffer (pH 10.1, 90 μl) was added, and the enzyme activity was measured by measuring the absorbance at 400 nm. As a result, Compound 1
The β-form of No. 4 exhibited a Ki value of 12 μM against α-L-fucosidase, indicating that it exhibited an inhibitory activity against α-L-fucosidase.

【００７９】[0079]

【発明の効果】有用なグリコシダーゼ阻害剤が得られ
る。Industrial Applicability A useful glycosidase inhibitor can be obtained.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 不飽和カルバフコシルアミンのアミノ基への
アルキル基又はアラルキル基の導入を説明する図であ
る。FIG. 1 is a diagram illustrating introduction of an alkyl group or an aralkyl group into an amino group of an unsaturated carbafucosylamine.

【図２】 不飽和カルバフコシルアミンのアミノ基への
アシル基の導入を説明する図である。FIG. 2 is a diagram illustrating introduction of an acyl group into an amino group of an unsaturated carbafucosylamine.

【図３】 化合物１から化合物４を合成するスキームを
示した図である。FIG. 3 is a diagram showing a scheme for synthesizing compound 4 from compound 1.

【図４】 化合物４から化合物７を合成するスキームを
示した図である。FIG. 4 is a diagram showing a scheme for synthesizing compound 7 from compound 4.

【図５】 化合物７から化合物９及び化合物１０を合成
するスキームを示した図である。FIG. 5 is a diagram showing a scheme for synthesizing compound 9 and compound 10 from compound 7.

【図６】 化合物９から化合物１２を合成するスキーム
を示した図である。FIG. 6 is a diagram showing a scheme for synthesizing compound 12 from compound 9.

【図７】 化合物１２から化合物１４を合成するスキー
ムを示した図である。FIG. 7 is a diagram showing a scheme for synthesizing compound 14 from compound 12.

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（１）で示される不飽和カル
バ糖アミン誘導体。 【化１】 但し、R¹はH、アルキル基、アシル基、アリール基又は
アラルキル基であり、R ²、R³及びR⁴はそれぞれ独立して
H又はヒドロキシル基の保護基であり、R⁵はアルキル基
である。1. An unsaturated calcium represented by the following general formula (1):
Bacrose amine derivatives. Embedded imageWhere R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an aryl group or
An aralkyl group, R ^Two, R^ThreeAnd R^FourAre each independently
H or a protecting group for a hydroxyl group, R^FiveIs an alkyl group
It is. 【請求項２】 下記一般式（２）で示される不飽和カル
バ糖アミン誘導体。 【化２】 但し、Y及びZはいずれか一方がNHR¹、他方がHを示し、R
¹はH、アルキル基、アシル基、アリール基又はアラルキ
ル基であり、R²、R³及びR⁴はそれぞれ独立してH又はヒ
ドロキシル基の保護基であり、R⁵はアルキル基である。2. An unsaturated carbasaccharide amine derivative represented by the following general formula (2). Embedded image However, one of Y and Z indicates NHR ¹ , the other indicates H, and R
¹ is H, an alkyl group, an acyl group, an aryl group or an aralkyl group, R ² , R ³ and R ⁴ are each independently a protecting group for H or a hydroxyl group, and R ⁵ is an alkyl group. 【請求項３】 R¹、R²、R³及びR⁴がそれぞれHであり、R
⁵が炭素数が1〜10の低級アルキル基である請求項１又は
２に記載の不飽和カルバ糖アミン誘導体。3. The method according to claim ¹ , wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each H.
^The unsaturated carbasaccharide amine derivative according to claim 1 or 2, wherein ⁵ is a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. 【請求項４】 請求項１〜３いずれか一項に記載の不飽
和カルバ糖アミン誘導体を含むグリコシダーゼ阻害剤。4. A glycosidase inhibitor comprising the unsaturated carbasaccharide amine derivative according to any one of claims 1 to 3. 【請求項５】 請求項１〜３いずれか一項に記載の不飽
和カルバ糖アミン誘導体を含むフコシダーゼ阻害剤。5. A fucosidase inhibitor comprising the unsaturated carbasaccharide amine derivative according to any one of claims 1 to 3. 【請求項６】 下記一般式（３）で表されるハロゲン化
不飽和カルバ糖誘導体。 【化３】 但し、R²、R³及びR⁴はそれぞれ独立にH又はヒドロキシ
ル基の保護基を示し、R ⁵は炭素数1〜10の低級アルキル
基を示し、Xはハロゲンを示す。6. A halogenated compound represented by the following general formula (3)
Unsaturated carbosaccharide derivatives. Embedded imageWhere R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently H or hydroxy
R represents a protecting group of ^FiveIs lower alkyl having 1 to 10 carbon atoms
X represents a halogen. 【請求項７】 下記一般式（３）で表されるハロゲン化
不飽和カルバ糖誘導体のXをアジドに置換した後、該ア
ジドを還元し、アミノ基とすることを特徴とする、下記
一般式（４）で表される不飽和カルバ糖アミン誘導体の
製造法。 【化４】 【化５】 但し、R²、R³及びR⁴はそれぞれ独立にH又はヒドロキシ
ル基の保護基を示し、R ⁵は炭素数1〜10の低級アルキル
基を示し、Xはハロゲンを示し、Y'及びZ'はいずれか一
方がアミノ基であり、他方がHを示す。7. A halogenated compound represented by the following general formula (3)
After substituting X for the unsaturated carbosaccharide derivative with azide,
The following is characterized in that zide is reduced to an amino group.
Of the unsaturated carbasaccharide amine derivative represented by the general formula (4)
Manufacturing method. Embedded imageEmbedded imageWhere R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently H or hydroxy
R represents a protecting group of ^FiveIs lower alkyl having 1 to 10 carbon atoms
X represents a halogen, and Y ′ and Z ′ are any one of
Is an amino group and the other is H.