JP2013216598A - グリコシダーゼを阻害するコンデュラミンｆ−４誘導体、酸付加塩およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】高活性グリコシダーゼ阻害剤として有用な新規コンデュラミンＦ−４誘導体、酸付加塩およびそれらの製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）または（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ₁及びＲ₂は双方が同時に水素原子であることはない。Ｒ₃〜Ｒ₅はヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。また、Ｒ₄とＲ₅は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。Ｒ₆は水素原子またはメチル基を表す。
【選択図】図１

Description

本発明は、グリコシダーゼ阻害活性を有する新規コンデュラミン誘導体およびその製造方法、さらにこの誘導体を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤に関する。

糖加水分解酵素、すなわちグリコシダーゼは生体内で重要な役割を担う酵素であり、その阻害剤は糖尿病治療薬や抗生剤等の医薬、殺菌剤等の農薬、また研究用試薬として有用であることから、これまで多くのグリコシダーゼ阻害剤が開発されてきた（非特許文献１参照）。

さらに近年、少量のグリコシダーゼ阻害剤が、難病指定されているライソゾーム病に対し治療効果を持つことが見出されている（特許文献１および非特許文献２参照）。すなわち、このようなグリコシダーゼ阻害剤の開発は、難病の治療薬開発へと繋がる可能性も大いに期待できる。

一方、これまで知られているグリコシダーゼ阻害剤のなかでも、天然物由来のコンデュリトール（ｃｏｎｄｕｒｉｔｏｌ，ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，３，４−ｔｅｔｒｏｌ）中にある１個の水酸基をアミノ基に置き換えた有機化合物、すなわちコンデュラミン（ｃｏｎｄｕｒａｍｉｎｅ，３− ｏｒ ４−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，４− ｏｒ １，２，３−ｔｒｉｏｌ）と呼ばれる下記構造式（４）および（５）

で表される化合物が種々合成され、それらのうちあるものはグリコシダーゼ阻害活性を持つことが知られている（非特許文献３および非特許文献４参照）。さらに、これらのうちあるものは数種類のグリコシダーゼに対し阻害活性を持つ、いわゆる交差阻害活性を示す例が報告されている（非特許文献４参照）。

このようなコンデュラミン類の中でも、コンデュラミンＦ−４［１Ｄ−（１，２，４Ｎ／３）−４−ａｍｉｎｏ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，３−ｔｒｉｏｌ］と呼ばれる下記構造式（６）

で表される化合物は、そのシクロヘキセン環上のヒドロキシル基およびアミノ基の立体配置が糖類のベータ−ガラクトースに類似している。従って、コンデュラミンＦ−４の誘導
体は、特にベータ−ガラクトシダーゼをはじめとする種々のグリコシダーゼの良い阻害剤となることが期待される。

しかしながら、これまでベータ−Ｄ−ガラクトースに類似した光学活性なコンデュラミンＦ−４の有機合成自体は報告されているが（非特許文献５参照）、グリコシダーゼ阻害剤として扱われた例はなく、またさらにグリコシダーゼ阻害剤の開発を目的としてコンデュラミンＦ−４の誘導体が合成されたことはなかった。

さらには、これまで光学活性なコンデュラミン類を合成する際は、天然物であるＤ−グルコースやＬ−クエブラキトール等の光学活性な糖類を出発物質とし、比較的長い製造工程を必要とするもの、または非光学活性な化合物を原料とし、その工程中に光学分割や微生物酸化を要する方法が報告されている（非特許文献３参照）が、光学活性なコンデュラミン類の合成に際し天然物であるクエルシトール類を出発物質とし、光学分割を必要とせず、かつ比較的短工程で簡便に製造する方法は知られていなかった。

国際公開第０３／０２２７９７号パンフレット

Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００２年、１０２巻、ｐ．５１５−５５４ Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０１１年、９巻、ｐ．２１３−２３５ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６年、６２巻、ｐ．２７３３−２７６８ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、１４巻、ｐ．６２５５−６２８２ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ、１９９８年、７１巻、ｐ．２５９−２７２

医薬、農薬および研究用試薬としての応用が期待されるグリコシダーゼ阻害剤として、高活性を持つ新規化合物が切望されていた。本発明はこのような課題を解決すべくなされたものである。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した。特に、グリコシダーゼの阻害剤としてこれまで注目されてこなかったコンデュラミンＦ−４［１Ｄ−（１，２，４Ｎ／３）−４−ａｍｉｎｏ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎｅ−１，２，３−ｔｒｉｏｌ］をシード化合物とし、（＋）−プロト−クエルシトール［１Ｌ−（１，３，４／２，５）−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−１，２，３，４，５−ｐｅｎｔｏｌ］を原料とした合成中間体から様々なコンデュラミンＦ−４誘導体を製造した。結果、本発明物質であるコンデュラミンＦ−４誘導体は、グリコシダーゼ、特にベータ−ガラクトシダーゼおよびベータ−グルコシダーゼに対して、強力な阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば、
［１］下記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基（連続しない-CH₂−が-O-に置き換えられてもよい）、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し、アラルキル基に含まれるアリール基はヘテロアリール基であってもよい。Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ₁及びＲ₂は双方が同時に水素原子であることはない。
Ｒ₃〜Ｒ₅はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。また、Ｒ₄とＲ₅は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。
Ｒ₆は水素原子またはメチル基を表す。
[２]下記一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基（連続しない-CH₂−が-O-に置き換えられてもよい）、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し、アラルキル基に含まれるアリール基はヘテロアリール基であってもよい。Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ₁及びＲ₂は双方が同時に水素原子であることはない。
Ｒ₆は水素原子またはメチル基を表す。
[３]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させる工程を含むことを特徴とする、［１］に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの製造方法。
[４] [３]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、［１］に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
[５]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させ、さらに３，４位の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの製造方法。
[６] [５]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
[７]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキ
シアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させる工程を含むことを特徴とする、[１]に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの製造方法。

式中、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
[８] [７]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、[１]に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
[９]（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させ、さらに保護されたヒドロキシル基の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの製造方法。

式中、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
[１０] [９]に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、[２]に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
[１１][１]または[２]に記載のコンデュラミンＦ−４誘導体、またはその酸付加塩を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤、
が提示される。

本発明により提供される上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、ならびに一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩は、医薬、農薬、また研究用試薬として期待される高活性グリコシダーゼ阻害剤として有用である。

また、上記一般式（１）および一般式（２）で表される本発明物質は、（＋）−プロト−クエルシトールを原料とする中間体から容易に製造することが出来る。すなわち、本発明により、一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、ならびに一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩を簡便、安価に提供することが可能である。

本発明化合物（Ｂ１〜Ｂ２４）のウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼに対する阻害活性 本発明化合物（Ｂ１〜Ｂ２４）のアーモンド由来ベータ−グルコシダーゼに対する阻害活性

本発明物質であるグリコシダーゼ阻害剤は、上記一般式（１）で示されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、また上記一般式（２）で示されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩のうち少なくとも一つを含んでなるが、これらを複数含んでいてもよい。

上記一般式（１）または一般式（２）の式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基、アルキルエーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。ただし、Ｒ₁及びＲ₂は特に双方が同時に水素原子であることはなく、どちらか一方が上記の官能基であり、他方が水素原子または同様の官能基である。また、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環(好ましくは３〜８員環)を形成してもよい。

アルキル基としては炭素数１〜２３の直鎖または分岐したアルキル基、もしくはシクロアルカンを含むアルキル基が好ましく、特に炭素数１〜１５のものが好ましい。なお、アルキル基においては、連続しない−ＣＨ₂−が−Ｏ−に置き換えられてもよい。すなわち、−Ｒ−（ＯＲ´）_n−ＯＲ´´のように表示されるものであってもよい。ここでのＲ、Ｒ´はいずれも直鎖または分岐したアルキレン基を表し、Ｒ´´はアルキル基を表す。ｎは０〜４の整数を表すが、特に０〜１が好ましい。これらＲ、Ｒ´、Ｒ´´は、硫黄や窒素等のヘテロ原子を含んでいてもよい。また、アルキル基はヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基であってもよい。

アルケニル基またはアルキニル基としては、炭素数２〜２３、好ましくは炭素数２〜１５のもので、炭素原子同士の二重結合、三重結合を複数有していてもよい。

アシル基としては、一般に−ＣＯ−Ｒで表される官能基を持つものであればいずれのものでもよい。上記に示したＲの部分は前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、また後述のアリール基、アラルキル基のいずれかを表すものである。炭素数は２〜２３、特に２〜１５のものが好ましい。

アリール基としては、炭素数６〜２３のものであり、特に炭素数６〜１５のものが好ましい。例えばフェニル基やナフチル基が例示され、これらアリール基にアルキル基、アシル基、アミノ基、スルホン基やハロゲン基などの置換基を有するものも含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。

上記アラルキル基は、前述のアルキル基にアリール基が接続した官能基である。このアラルキル基に含まれるアルキル基の部分は、前述のように直鎖や分岐したものが例示される。また、このアラルキル基に含まれるアリール基についても、前述したような特徴を持つアルキル基、アルキルエーテル基またはアシル基などの置換基を有するものが含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。炭素数は７〜２３のものが好ましく、特には７〜１８のものが好ましい。

式中、Ｒ₃〜Ｒ₅はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示すが、水への溶解度等を考慮すると、特にはヒドロキシル基であることが好ましい。ヒドロキシル基の保護基としては、アルキル基（メチル基、エチル基等）、アシル基（アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基等）、シリル基（トリメチルシリル基
、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、アラルキル基（ベンジル基、フェネチル基等）、アルコキシアルキル基（メトキシメチル基、エトキシメチル基、ブトキシメチル基等）、アラルキルオキシアルキル基（ベンジルオキシメチル基等）が例示される。
また、Ｒ₄とＲ₅は一緒になって、アセタール基（イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基等）を形成してもよい。アセタール基のうち、特にはイソプロピリデン基が、安定性、取り扱い及び脱離の容易性の観点から好ましいが、これに限定はされない。

さらに式中、Ｒ₆は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ₆が水素原子の場合は、前述のコンデュラミン類と同じ環骨格を有しているが、Ｒ₆がメチル基である化合物も、本発明においてはコンデュラミンＦ−４の５−メチル化体と見なし、コンデュラミンＦ−４誘導体として扱う。

本発明の化合物は主に酵素阻害剤として用いられることが期待されるので、その観点からある程度の水溶性を有することが好ましい。ところで、上記一般式（１）および一般式（２）で表される化合物はその窒素原子上に酸付加し、塩とすることが出来る。このように本発明の化合物の酸付加した塩は、水溶性が増すと共に、塩となることで固体としてより取り扱いが容易になることが期待され、特に好ましい。このような酸付加塩の作成に用いられる酸性物質の例としては、無機酸（硫酸、硝酸、燐酸、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸等））および有機酸（酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酪酸、サリチル酸、ニコチン酸等）が好ましいが、これに限定はされない。

＜本発明化合物の調製 Ｒ₆が水素原子である場合＞
上記一般式（１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの調製は、（＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させることにより行うことができる。
上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆が水素原子であるものも同様の工程により得ることができる。

まず、出発原料である（＋）−プロト−クエルシトールのヒドロキシル基のうち、５位の部分を遊離させたまま、残りの１、２、３、４位のヒドロキシル基を選択的に保護する工程について説明する。
ヒドロキシル基の保護基としては、上記した一般にヒドロキシル基の保護基として用いられる保護基が用いられ、また、保護基の種類はすべて同じであってもよいし、２種以上の異なった保護基を含んでいてもよい。さらに、環状アセタール型、環状ケタール型などのように複数の水酸基を１個の保護基で保護してもよい。好ましくは適当な酸を触媒として用い、環状アセタール型保護基によって、（＋）−プロト−クエルシトールのトランス配置１、２位のヒドロキシル基、およびシス配置３、４位のヒドロキシル基をそれぞれ位置選択的に保護する方法が取られる。このように光学活性な天然物を出発物質としているのであれば、合成工程中に光学分割等の操作を必要とせず、光学活性な本発明化合物を容易に得ることが可能となる。この場合、酸触媒としては例えば硫酸や塩酸などの鉱酸、パラ-トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸などの有機酸、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルトリフラート、イットリビウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、塩化鉄、塩化ジルコニウムなどのルイス酸を、（＋）−プロト−クエルシトールに対し０．
１〜１当量用いることが出来るが、コスト面、収率等の点から塩酸、パラ-トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸を反応原料の０．０５〜０．２５当量用いることが好ましい。また、反応試剤としては、例えばベンズアルデヒド、アルファ、アルファ−ジメトキシトルエン、アセトン、２,２−ジメトキシプロパン、シクロヘキサノン、１,１−ジメトキシシクロヘキサンなどが挙げられ、特にアルファ、アルファ−ジメトキシトルエン、２,２−ジメトキシプロパン、１,１−ジメトキシシクロヘキサンなどの試剤を用いるならば、これらを（＋）−プロト−クエルシトール５〜２０当量加えることによって反応を進行させることが出来る。さらにコスト面、収率等の点を考慮すると、２,２−ジメトキシプロパンを８〜１２当量用いることが好ましい。反応溶媒としてはこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒が使用できるが、例えばアセトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをそれぞれ独立に用いるか、混合して用いることが出来る。容量としては、アセトンを単独で用いる場合、原料である（＋）−プロト−クエルシトールを１重量部としてアセトンを３０〜１２０重量部、より好ましくは５０〜７０重量部用いる。一方、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独またはアセトンと混合して用いる場合は、総量が５〜１０重量部になるように用いることが好ましい。特に混合溶媒である際、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンの容積比は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド対アセトンが１対１〜１．５対１の比率であることが好ましい。通常、反応温度は特に限定されず、常温（５〜３５℃）、あるいは加熱（溶媒の種類等にもよるがＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトンの混合溶媒を上記の比の範囲内で用いる場合、７０〜８０℃が適当である）下に反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作など一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製する。

以下、スキーム１にしたがって、本発明化合物（Ｒ₆＝水素原子）の調製の具体例について説明する。ただし、本発明化合物およびその調製法は以下の態様には限定されない。

＜スキーム１：Ａ１〜Ａ２３およびＢ１〜Ｂ２３の製造スキーム＞

スキーム１中、Ｒ₁、Ｒ₂は上記の通りであり、Ｍｓはメシル（メタンスルホニル）基を表す。

まず、（＋）−プロト−クエルシトールの１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化であるが、これについては、上記の方法において、反応試剤として２,２−ジメトキシプロパンを用いることにより、（＋）−プロト−クエルシトールから１，２：３，４−Ｄｉ−Ｏ−イソプロピリデン−（＋）−プロト−クエルシトール（下記スキーム１の化合物６）を得ることが出来る。

続いて、１，２：３，４−Ｄｉ−Ｏ−イソプロピリデン−（＋）−プロト−クエルシトール（化合物６）中にある無保護の５位ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して化合物７とし、さらに適当な塩基を用いて化合物７中の脱離基を脱離させ、環内に二重結合を持つ化合物８を得ることが出来る。続いて適当な強さをもつ酸触媒により、化合物８のトランス配置にある１位と２位の保護基を選択的に加溶媒分解し化合物９（シクロヘキセン誘導体）を得、その後、化合物９中のトランス−ジオールを適当な試薬によってエポキシ化し、化合物１０が得られる。化合物１０に望みのアミノ基を付加させることによって、上記一般式（１）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆が水素原子であるもの（例えばスキーム１中の化合物１´）を得ることが出来る。また、得られた本発明化合物に、上記した適当な酸を作用させれば、酸付加塩２’を得ることが出来る。同時に３位と４位も脱保護させることができる。
これらヒドロキシル基の脱離基への変換、塩基による脱離、トランス−ジオールの脱保護、エポキシ化、アミノ化、およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが出来る。

以下、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換以降の工程について、より具体的に説明する。
化合物６中にある５位ヒドロキシル基の脱離基への変換は、有機合成化学において一般に用いられる試薬を用いて行うことが出来る。例えば、塩化メシル、塩化トシル等の酸塩化物または無水トリフルオロメタンスルホン酸等の酸無水物を１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用い、また、ピリジン、トリエチルアミン等の適当な塩基を、用いる酸塩化物または酸無水物よりも過剰な範囲で、２〜２０当量、好ましくは３〜１５当量を作用させることによって行う。反応溶媒としては、前述のピリジンを溶媒として用いることも可能であり、この場合、５〜４０重量部、好ましくは１０〜３０重量部用いる。その他にもジクロロメタン、クロロホルム等も溶媒として使用することが出来る。反応温度としては、低温（−７８℃〜５℃）から常温（５〜３５℃）また加熱下（６０〜１２０℃）に反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製する。これに限定はされないが、酸塩化物として塩化メシルを用いた場合、スキーム１に示した化合物７を得ることが出来る。

得られた化合物７は、適当な嵩高い塩基、例えばジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等、を２〜２０当量、好ましくは５〜１０当量作用させることにより脱離基部分をＥ２脱離させ、化合物８を得ることが出来る。通常、本発明中におけるこの脱離反応は置換基を有していないメチレン側からのみ生じ、目的の化合物８を容易に得ることが出来る。反応溶媒としてはベンゼン、トルエン等の反応を妨害せず、かつ後述の理由によりある程度沸点が高い溶媒が好ましく、これを１０〜５０重量部、好ましくは１５〜３５重量部用いる。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）から加熱（６０〜１２０℃）下に反応が行われるが、迅速に反応を進めるためには加熱下に反応を行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製した後、化合物８を得ることが出
来る。

化合物８のような１，２−ジオールおよび３，４−ジオールが、特にそれぞれ同一のアセタール基によって保護されている場合、適当な酸を用いることにより、トランス配置にある１，２−ジオールのみを選択的に脱保護化出来ることが知られている。このような目的のために用いられる酸触媒としては、例えばピリジニウム−パラ−トルエンスルホナート等の弱酸を０．０５当量〜０．５当量、より好ましくは０．１〜０．２５当量用いる。溶媒は、容易に加溶媒分解を生じさせるためにメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒が好ましく、これらを２０〜８０重量部、好ましくは４０〜６０重量部用いる。反応温度としては、通常、低温下（−５℃〜５℃）または常温（５〜３５℃）で反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製し、化合物９が得られる。

化合物９中の無保護のジオールは、適当な溶媒中、マーティン−スルフランと呼称される有機合成試薬を作用させることにより、エポキシドに変換出来ることが公知である（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７４年、９６巻、ｐ．４６０４−４６１１）。このとき生成するエポキシドは、その反応機構から、立体的に混みあっているほうのヒドロキシル基の配座側にエポキシドが選択的に生成されることが期待でき、化合物１０がほぼ単一物質として得られる。用いるマーティン−スルフランの容量は１当量〜２当量、好ましくは１．１〜１．５当量である。また、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等、反応の進行を妨げない溶媒が用いられ、その容量は２５〜１５０重量部、好ましくは５０〜１００重量部である。反応温度としては、通常、低温下（−５℃〜５℃）または常温（５〜３５℃）で反応が行われるが、これに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１０が得られる。

上記の方法に順ずるか、または一般に光延反応として知られる有機合成反応条件下に置くことによっても、ジオールからエポキシドが得られることも知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、４６巻、ｐ．２３８１−２３８３）ので、これを利用して化合物９から化合物１０に変換することが出来る。この際に用いる試薬の容量は、アゾジカルボン酸ジエチルやアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のいわゆる光延試薬を１．５〜８当量、好ましくは２〜４当量用い、トリフェニルホスフィン等のリン化合物を２〜８当量、好ましくは２〜４当量用いる。また、溶媒としてはテトラヒドロフラン等、反応の進行を妨げない溶媒が用いられ、その容量は１０〜５０重量部、好ましくは２０〜３０重量部である。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるが、これに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１０が得られる。

本発明中の化合物１０は、上記のいずれの方法においても得ることが可能である。前者のマーティン−スルフランを用いる方法のほうが反応は短時間で終了するが、試薬が比較的高価であるためコストが高くなる。後者の光延反応を用いる方法では、反応時間が長くなる傾向があるが、試薬のコストは比較的低く抑えることが出来る。実施者の都合によって両者を使い分けることが可能である。

得られた化合物１０を、例えば好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中において望みのアミンと作用させると、化合物１０中のエポキシドの開環を伴ってアミノ付加体を得ることが出来る。このアミノ化反応は化合物１０中にある、より反応性が高く、立体的に混みあっていないアリル位側から選択的に生
じるので、目的物質である一般式（１）で表される本発明化合物のうちＲ₆が水素原子であるものを容易に得ることが出来る。通常は化合物１０に対してアミンを過剰に用い、２〜８当量、より好ましくは２．５〜５当量用いる。用いる溶媒としては、前述のように非プロトン性極性溶媒が好ましいが、精製の際に溶媒を減圧留去することを考慮すると、低沸点のアセトニトリルを用いることが特に好ましく、容量としては３０〜１００重量部、さらに好ましくは５０〜７０重量部用いる。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）または加温下（５０℃〜８５℃）で行われるが、適度に反応を加速させつつ、副反応を抑制するために５０℃〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（１）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆が水素原子であるもの（例えばスキーム１中の化合物１´）を得ることが出来る。

また、得られた一般式（１）で表される本発明化合物（Ｒ₆が水素原子であるもの）に、上記で例示した酸性物質を作用させることにより、酸付加塩を容易に得ることが出来る。この場合、適当な酸性物質を選択することにより、該当化合物中にある３位と４位の脱保護およびアミノ基への酸付加を同時に行うことが可能であり、上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆が水素原子であるものが得られる。このような３位と４位の脱保護およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが可能である。

ヒドロキシル基の保護基のうち、上記に記載の方法のように保護基として特にアセタール基を用いる場合は、適当な酸の存在下に置くことにより、脱保護およびアミノ基への酸付加を一工程で行うことが出来、大変便利である。酸としては、上記の項で述べたような酸を用いることが出来るが、適度な酸性度を持ち、また精製が容易であることから、特に好ましいものとして塩酸が例示される。また、用いる酸の容量として、例えば適当な濃度の塩酸水溶液、好ましくは１〜５規定の塩酸水溶液を３０〜１００重量部、さらに好ましくは５０〜７０重量部用いる条件が例示される。また、化合物の溶解度から共溶媒を用いることが好ましく、このような共溶媒としては例えばテトラヒドロフランが挙げられ、これを用いる酸性溶液とおよそ等量用いることが好ましい。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるがこれに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、必要であればカラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆が水素原子であるもの（スキーム１中、化合物２´）が得られる。

＜本発明化合物の調製 Ｒ₆がメチル基である場合＞
上記一般式（１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの調製は、（＋）−プロト−クエルシトールを下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させることができる。上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆がメチル基であるものも同様の工程により得ることができる。

より具体的には、一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの調製は例えばスキーム２に示したように、天然物である（＋）−プロト−クエルシトールから数工程を経て製造される既知物質である、上記構造式（３）で表される化合物（スキーム２中、化合物３。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．７１８９−７１９２参照）を用いて行うことが出来る。（このように、光学活性な天然物を出発物質としているのであれば、合成工程中に光学分割などの操作を必要とせず、光学活性な本発明物質を容易に得ることが可能となる。）

＜スキーム２：Ａ２４およびＢ２４の製造スキーム＞

スキーム２中、Ｂｚはベンゾイル基を表す。

（＋）−プロト−クエルシトールから上記構造式（３）で表される化合物（スキーム２中、化合物３）の製造は、例えば、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．７１８９−７１９２）に記載の方法によることが出来る。

スキーム２に示したように、化合物３中にある１級ブロモ基をヒドリド還元し、続いて２級ブロモ基にアミンを求核付加させることにより、本発明化合物である一般式（１）で
表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるもの（例えばスキーム２中の化合物１´´）が製造出来る。また、得られた本発明化合物に上記の項で示したような適当な酸を作用させることで、酸付加塩を得ることも可能である。

上記した１級ブロモ基のヒドリド還元、２級ブロモ基へのアミンの求核付加およびアミノ基への酸付加は、当業者であれば容易に行うことが出来る。以下、より具体的に各工程の内容を示す。

上記構造式（３）で表される化合物（スキーム２にある化合物のうち、化合物３）中に存在する２つのブロモ基のうち、適当な還元剤を用いることにより、１級ブロモ基のみを選択的にヒドリド還元することが出来る。このような還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムを作用させることにより可能であるが、１級および２級ブロモ基が存在するなかで１級ブロモ基のみを選択的に還元するためには、還元剤の当量および反応時間を調製することが好ましい。

例えば化合物３中に存在する一級ブロモ基を還元するには、水素化ホウ素ナトリウムを１〜３当量、より好ましくは１．５〜２．５当量用いる。溶媒としては、試薬の溶解度および反応性を考慮すると非プロトン性極性溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が用いられる。さらに試薬の溶解度を考慮すると、これらに水を添加した混合溶媒が好ましい。例えばヘキサメチルリン酸トリアミドと水の混合溶媒を使用するのであれば、その割合はヘキサメチルリン酸トリアミド／水が２／１〜６／１、より好ましくは３／１〜５／１の割合に調節する。反応時間は特に限定されないが、過剰に還元された副生成物の混入を出来るだけ減少させるためには、一級ブロモ基のみが還元された目的物が主成分になった時点で反応を終了させたほうが良い。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるが、特に限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１１を得ることが出来る。反応物である化合物３がジアステレオマーであるため、生成物もジアステレオマーの混合物（スキーム２中、化合物１１（二級ブロモ基のアキシアル体）および化合物１２（二級ブロモ基のエカトリアル体））となるが、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の方法により精製することで容易に化合物１１を単離することが可能である。

得られた化合物１１の２位の保護基（ここではベンゾイル基）は、この段階でヒドロキシル基に変換してもよいし、さらに数工程の後、変換してもよい。しかし、化合物１１のようにヒドロキシル基の保護基として特にアシル基が含まれる場合は、これより後のアミノ化反応の際にアミンと反応してアミドを生ずる副反応を起こすことがあるので、アミノ化反応の前にヒドロキシル基に変換しておく（すなわち脱保護する）ことが好ましい。アシル基で保護されたヒドロキシル基の脱保護化反応は一般に知られている公知の方法で行うことが出来、例えばメタノール等のアルコール性溶媒中で触媒量のアルコキシドを用いる反応が本発明中でも適応できる。例示される反応条件としては１０〜５０重量部、より好ましくは２０〜３０重量部のメタノール中、ナトリウムメトキシドを０．１〜０．３当量、好ましくは０．１５〜０．２５当量用いる。反応温度としては、低温下（−５℃〜５℃）または常温（５〜３５℃）で反応が行われるが、これに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、化合物１３が得られる。

化合物１３に対し、これまで本発明中に述べたアミノ化反応と同様の条件下でアミノ化を行うことが出来る。例えば溶媒はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、より好ましくはアセトニトリルを１５〜５０重量部、特に好ましくは３５〜４５重量部用い、化合物８に対してアミンを過剰にし、２〜８当量、もしくは
２．５〜５当量用いることが特に好ましい。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）または加温下（５０℃〜８５℃）で行われるが、適度に反応を加速させつつ、副反応を抑制するために５０℃〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（１）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆がメチル基であるもの（例えばスキーム２中の化合物１´´）を得ることが出来る。

また、得られた一般式（１）で表される本発明化合物（Ｒ₆がメチル基であるもの）に、上記の項で例示した酸性物質を作用させることにより、対応する酸付加塩を得ることが出来る。この場合、適当な酸性物質を選択することにより、該化合物中にある保護されたヒドロキシル基の脱保護およびアミノ基への酸付加を同時に行うことが可能であり、上記一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆がメチル基であるものが得られる。このような保護されたヒドロキシル基の脱保護およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが可能である。

以下、具体的に各工程を示す。
上記に記載の方法によって得られた一般式（１）で表される本発明化合物（Ｒ₆がメチル基であるもの）中に存在する３位および４位のヒドロキシル基の保護基は、上記の項で述べたように容易にヒドロキシル基に変換することが出来る。３位および４位のヒドロキシル基の保護基のうち、上記に記載の方法のように特にアセタール基を用いる場合は、適当な酸の存在下に置くことにより、脱保護およびアミノ基への酸付加を一工程で行うことが出来る。酸としては、上記の項で述べた酸を用いることが出来、特に好ましいものとして塩酸が例示される。また、用いる酸の容量として、例えば適当な濃度の塩酸水溶液、好ましくは１〜５規定の塩酸水溶液を３０〜１００重量部、さらに好ましくは５０〜７０重量部用いる条件が例示される。また、化合物の溶解度から共溶媒を用いることが好ましく、このような共溶媒としては例えばテトラヒドロフランが挙げられ、これを用いる酸性溶液とおよそ等量用いることが好ましい。反応温度としては、通常、常温（５〜３５℃）で行われるがこれに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、必要であればカラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式（２）で表される本発明化合物のうち、Ｒ₆がメチル基であるもの（例えばスキーム２中の化合物２´´）が得られる。

本発明に係る一般式（２）で表される化合物の具体例を表１に記載する。ただし、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。なお、表１中の化合物番号は、以下の表２および実施例でも参照される。

本発明化合物である上記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩、また一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体およびその酸付加塩の何れであっても、これを有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤に用いることが出来る。有効成分としての本発明化合物は単体でもよいし、複数が含まれていてもよい。
本発明化合物が有するグリコシダーゼに対する阻害活性は、グリコシダーゼと基質が存在する溶液中に、披検物質である本発明化合物を添加し、酵素活性を本発明化合物無添加の場合と比較することで、その阻害活性を算出することが可能である。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

下記実施例における¹Ｈ−ＮＭＲ構造解析には日本電子社製、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００装置を使用した。化学シフト値は用いた重溶媒の残存シグナル（ＣＤＣｌ₃：７．２４ｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ；３．３０ｐｐｍ）を内部標準として記録した。また、反応生成物の精製に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社製Ｗａｋｏ−ｇｅｌＣ−３００を使用した。

＜実施例１＞
化合物（１）（Ｒ₆＝Ｈ）の合成
＜実施例１−１＞ (3aS,4R,5aR,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-ol（化合物６）の合成

１０．０ｇ（６０．９ｍｍｏｌ）の（＋）−プロト−クエルシトールをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、これに２、２−ジメトキシプロパン（６０ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）と濃塩酸（５０８μＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却し、トリエチルアミンを用いて中和した。溶液を減圧濃縮し、残渣に５０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１）によって精製し、９．７０ｇの化合物６を得た（６５％）。
Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｏ₅ ＭＷ：２４４．３（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，２×３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，４．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２７（３Ｈ）

＜実施例１−２＞
(3aR,4R,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-yl methanesulfonate（化合物７）の合成

（＋）−プロト−クエルシトールから調製した化合物６を４．１０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ
）取り、これを８０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴中で冷却しながら塩化メシル（３．９０ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻しながら１５時間攪拌した後、メタノール２０ｍＬを加えて反応を停止させた。トルエンで共沸させながら溶媒を減圧留去し、残渣に２５ｍＬの水を加えた。７５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。エタノールから結晶化させ、４．５８ｇの化合物７を得た（８５％）。
Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｏ₇Ｓ ＭＷ：３２２．３（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，２×３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３７（２Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ）

＜実施例１−３＞(3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethyl-3a,5a,8a,8b-tetrahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxole（化合物８）の合成

化合物７を２．５５ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）取り、７０ｍＬのトルエンおよび７．０８ｍＬのジアザビシクロウンデセン（４７．３ｍｍｏｌ）を加えた。７時間加熱還流した後、１６時間室温で攪拌した。ジアザビシクロウンデセンをさらに３．５０ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ）加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水および飽和食塩水で洗浄した。さらに水相をトルエンで抽出し、前述の有機相に合わせ、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、９７５ｍｇの化合物８を得た（５５％）。
Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｏ₄ ＭＷ：２２６．２（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，２．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ）

＜実施例１−４＞(3aR,4S,5R,7aS)-2,2-dimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-4,5-diol（化合物９）の合成

化合物８を１．３２ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）取り５０ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴中で冷却しながらピリジニウム−パラ−トルエンスルホナート（１４６ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。４度で２２時間放置した後、トリエチルアミンで中和し、溶液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）によって精
製し、８９５ｍｇの化合物９を得た（８３％）。
Ｃ₉Ｈ₁₄Ｏ₄ ＭＷ：１８６．１（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８０（２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−５ａ）

＜実施例１−５＞(3aS,5aS,6aS,6bS)-2,2-dimethyl-3a,5a,6a,6b-tetrahydrooxireno[e][1,3]benzodioxole（化合物１０）の合成

マーティンスルフランを用いる方法：化合物９を６６９ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）取り、これを３６ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。この溶液を攪拌しながら、２．９０ｇのマーティンスルフラン（４．３１ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応溶液を２０％水酸化カリウム水溶液で洗浄した。有機相を取り、洗浄後の水酸化カリウム水溶液をさらに５０ｍＬのクロロホルムで抽出した有機相と合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）によって精製し、４１８ｍｇの化合物１０を得た（６９％）。
Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃ ＭＷ：１６８．１（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｅａｃｈ ｓ，２×３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７９（ｍ，１Ｈ）６．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）

光延試薬を用いる方法：化合物９を８９５ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）取り、これを２４ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却しながら光延反応試薬アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８９ｍＬ，９．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５２ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻しながら２４時間攪拌した後、再び氷浴中で冷却しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９５ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）によって精製し、４７７ｍｇの化合物１０を得た（５９％）。

＜実施例１−６＞
化合物１´（Ａ１〜Ａ２３）の合成

化合物１０に所望のアミンを求核付加させると、化合物１´（Ａ１〜Ａ２３）が製造できる。以下に具体例を示す。

・化合物Ａ１の合成

化合物１０（２１１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ｎ−オクチルアミン（６２４μＬ，３．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１２ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９８／２）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１はそのまま化合物Ｂ１の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ２の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−デシルアミン（１０７μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２はそのまま化合物Ｂ２の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ３の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキシルアミン（７１μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ３はそのまま化合物Ｂ３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ４の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ４はそのまま化合物Ｂ４の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ５の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ペンチルアミン（６２μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ５はそのまま化合物Ｂ５の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ６の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（４１μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５→９８／２）によって精製し、
目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ６はそのまま化合物Ｂ６の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ７の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、これにイソブチルアミン（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃に加温しながら２日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９５／５）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ７はそのまま化合物Ｂ７の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ８の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン（６２μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ３はそのまま化合物Ｂ３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ９の合成

化合物１０（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−アミノペンタン（８４μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２．４ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ９はそのまま化合物Ｂ９の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１０の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２−エチルブチルアミン（７０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１０はそのまま化合物Ｂ１０の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１１の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３７μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置したところで管を開け、シクロプロピルアミン（１００μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を追加し、封管、６０℃に加温しながらさらに２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１１はそのまま化合物Ｂ１１の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１２の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（４６μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１２はそのまま化合物Ｂ１２の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１３の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１３はそのまま化合物Ｂ１３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１４の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら１日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１４はそのまま化合物Ｂ１４の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１５の合成

化合物１０（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（６５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１５はそのまま化合物Ｂ１５の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１６の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロヘキサン（７０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２２はそのまま化合物Ｂ２２の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１７の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ ｏｒ ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシルアミン（７１μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ３はそのまま化合物Ｂ３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１８の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、シクロオクチルアミン（７５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１８はそのまま化合物Ｂ１８の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ１９の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、これにベンジルアミン（５９μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃に加温しながら２日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９／１）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ１９はそのまま化合物Ｂ１９の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ２０の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、これにフェネチルアミン（６８μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃に加温しながら２日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９／１）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２０はそのまま化合物Ｂ２０の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ２１の合成

化合物１０（３７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４−ピコリルアミン（６４μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２．２ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２１はそのまま化合物Ｂ２１の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ２２の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン（６４μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら２日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９６／４）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２２はそのまま化合物Ｂ２２の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

・化合物Ａ２３の合成

化合物１０（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、５−メチルフルフリルアミン（５８μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１．８ｍＬをガラス製のアンプルに入れ、封管した。６０℃に加温しながら３日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２３はそのまま化合物Ｂ２３の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

＜実施例２＞
化合物（１）（Ｒ₆＝メチル）の合成
＜実施例２−１＞(3aS,4R,5S,7aS)-5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-4-yl benzoate（化合物１１）の合成

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．７１８９−７１９２に記載の方法によって製造した化合物３（３７５ｍｇ，０．８４１ｍｇ）をヘキサメチルリン酸トリアミド（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶媒に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらにヘキサメチルリン酸トリアミド（２．４ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）混合溶媒を加えた。そのまま室温で３時間攪拌した後、２０ mLの水を加え、６０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３→９５／５）によって精製し、目的物である化合物１１を２１１ｍｇ（６８％）、また目的物のジアステレオマーである化合物１２を７１ｍｇ（２３％）得た。

化合物１１：Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＢｒＯ₄ ＭＷ：３６７．１（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０５（ｍ，２Ｈ）

化合物１２：Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＢｒＯ₄ ＭＷ：３６７．１（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）： １．３９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，２Ｈ）

＜実施例２−２＞(3aR,4R,5S,7aS)-5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-4-ol（化合物１３）の合成

化合物１１（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１．４ｍＬのメタノールに溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に０．５モルナトリウムメトキシド／メタノール溶液を６８μＬ加え、４度で１９時間静置した。その後、室温でさらに２時間攪拌した後、０．１モル塩酸／メタノール溶液で注意深く中和した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）によって精製し、目的物である化合物１３を２４ｍｇ（６１％）、また原料を６ｍｇ（１０％）回収した。
Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＢｒＯ₃ ＭＷ：２６３．１（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）

＜実施例２−３＞化合物１´´（Ａ２４）の合成

ガラスアンプル中で化合物１３（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を２．３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、これにｎ−オクチルアミン（１３７μＬ，０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。６０度に加熱しながら２２時間精置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９７／３）によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物Ａ２４はそのまま化合物Ｂ２４の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。

＜実施例３＞
化合物２´（Ｂ１〜Ｂ２３）の合成

・化合物Ｂ１の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１に、１モル塩酸水溶液（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３７４ｍｇの化合物２を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₄Ｈ₂₈ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２９３．８（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／Ｄ₂Ｏ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ２の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ２に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５９ｍｇの化合物Ｂ２を得た（２工程、〜１００％）。
ＭＷ：３２１．８（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ３の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ３に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、２７ｍｇの化合物Ｂ３を得た（２工程、５７％）。
ＭＷ：２６５．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ４の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ４に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間攪拌した。エタノールで共沸
させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物Ｂ４を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₀Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２３７．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ５の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ５に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４６ｍｇの化合物Ｂ５を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₁Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２５１．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ６の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ６に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４２ｍｇの化合物Ｂ６を得た（２工程、９８％）。
Ｃ₉Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₄ ＭＷ：２３９．６（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７４（３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ７の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ７に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、２７ｍｇの化合物Ｂ７を得た（２工程、６４％）。
Ｃ₁₀Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２３７．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ８の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ８に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４５ｍｇの化合物Ｂ８を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₁Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２５１．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ９の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ９に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸
させながら溶媒を減圧留去し、６４ｍｇの化合物Ｂ９を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₁Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２５１．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，４．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１０の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５５ｍｇの化合物Ｂ１０を得た（２工程、〜１００％）。Ｃ₁₂Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２６５．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１１の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１１に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３７ｍｇの化合物Ｂ１１を得た（２工程、９３％）。
Ｃ₉Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２２１．６（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９−１．０６（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１２の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１２に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物Ｂ１２を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₀Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２３５．６（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４，１０．２Ｈｚ）

・化合物Ｂ１３の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１３に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４８ｍｇの化合物Ｂ１３を得た（２工程、ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）。
Ｃ₁₁Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２４９．６（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１４の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１４に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４１ｍｇの化合物Ｂ１４を得た（２工程、９２％）。
Ｃ₁₁Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２４９．６（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１５の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１５に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３９ｍｇの化合物Ｂ１５を得た（２工程、９２％）。
Ｃ₁₂Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２６３．６（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１６の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１６に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４４ｍｇの化合物１６を得た（２工程、８８％）。
Ｃ₁₃Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２７７．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１７の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１７に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５４ｍｇの化合物Ｂ１７を得た（２工程、〜１００％）。
化合物１７（異性体混合物）：Ｃ₁₃Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２７７．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１２（１．３Ｈ），１．４０−１．９２（１２Ｈ），２．１３−２．１８（１．４Ｈ），３．３６−３．４０（０．６Ｈ），３．４３−３．５０（１Ｈ），３．５９−３．６４（１．８Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈ），３．９４−４．００（１．６Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１．６Ｈ），５．８３−５．８８（１．６Ｈ），６．０８−６．１２（１．６Ｈ）

・化合物Ｂ１８の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１８に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、６１ｍｇの化合物Ｂ１８を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₄Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２９１．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．８４（ｍ，１２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ），６．１１（ｄｑ，Ｊ＝２．０，４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）

・化合物Ｂ１９の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ１９に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、５１ｍｇの化合物Ａ１９を得た（２工程、〜１００％）。
Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２７１．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）

・化合物Ｂ２０の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ２０に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４３ｍｇの化合物Ｂ２０を得た（２工程、８４％）。
Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２８５．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）

・化合物Ｂ２１の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ２１に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３６ｍｇの化合物Ｂ２１を得た（２工程、５２％）。
Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃ ＭＷ：３０９．１（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．９５−８．９７（ｍ，２Ｈ）

・化合物Ｂ２２の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ２２に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、３８ｍｇの化合物Ｂ２２を得た（２工程、６６％）。
Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃ ＭＷ：３２３．２（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．８４（ｍ，２Ｈ）

・化合物Ｂ２３の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ２３に、１モル塩酸水溶液（１．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で２時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、４７ｍｇの化合物Ｂ２３を得た（２工程、９５％）。
Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₄ ＭＷ：２７５．７（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）

＜実施例４＞
化合物２´´（Ｂ２４）の合成

上記の工程によって得られた化合物Ａ２４に、２モル塩酸水溶液（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒を加え、室温で３時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧濃縮した後、活性炭カラムにチャージし、４０ｍＬのメタノールで溶出した。溶媒を減圧留去し、６５ｍｇの化合物Ｂ２４を得た（２工程９０％）。
Ｃ₁₆Ｈ₃₂ＣｌＮＯ₃ ＭＷ：２８６．４（計算値）、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）

（３）本発明化合物のグリコシダーゼ阻害活性の測定
グリコシダーゼとして、ウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼおよびアーモンド由来ベータ−グルコシダーゼを用いた。緩衝液は、ウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼに対しては終濃度２０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）、アーモンド由来ベータ−グルコシダーゼに対しては終濃度３０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．０）をそれぞれ用いた。基質としては、ベータ−ガラクトシダーゼに対しては４−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド、ベータ−グルコシダーゼに対しては４−ニトロフェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドをそれぞれ用い、被検物質の存在下および非存在下で、３０分間の酵素活性を測定した。なお、温度はともに３７℃とし、化合物Ｂ１〜Ｂ２４の最終濃度は１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭとした。その結果を図１、図２および表２に示した。いずれのグリコシダーゼに対しても、化合物Ｂ１〜Ｂ２４は顕著な阻害効果を示すことが明らかとなった。

Claims (11)

1. 下記一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基（連続しない-CH₂−が-O-に置き換えられてもよい）、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し、アラルキル基に含まれるアリール基はヘテロアリール基であってもよい。Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ₁及びＲ₂は双方が同時に水素原子であることはない。
   Ｒ₃〜Ｒ₅はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。また、Ｒ₄とＲ₅は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。
   Ｒ₆は水素原子またはメチル基を表す。
2. 下記一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体またはその酸付加塩。
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基（連続しない-CH₂−が-O-に置き換えられてもよい）、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し、アラルキル基に含まれるアリール基はヘテロアリール基であってもよい。Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって非芳香環を形成してもよい。ただし、Ｒ₁及びＲ₂は双方が同時に水素原子であることはない。
   Ｒ₆は水素原子またはメチル基を表す。
3. （＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの製造方法。
4. 請求項３に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、請求項１に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
5. （＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、１位、２位、３位および４位のヒドロキシル基の保護化、５位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで５位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し１位および２位の脱保護、１，２−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させ、さらに３
   ，４位の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、請求項２に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの製造方法。
6. 請求項５に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、請求項２に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
7. （＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの製造方法。
   

   

   式中、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
8. 請求項７に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、請求項１に記載の一般式（１）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
9. （＋）−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式（３）で表される物質に変換した後、１級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の２級ブロモ基にアミンを求核付加させ、さらに保護されたヒドロキシル基の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、請求項２に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの製造方法。
   

   

   式中、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
10. 請求項９に記載の方法によりコンデュラミンＦ−４誘導体を製造し、得られたコンデュラミンＦ−４誘導体に酸性物質を作用させる、請求項２に記載の一般式（２）で表されるコンデュラミンＦ−４誘導体のうち、Ｒ₆がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
11. 請求項１または２に記載のコンデュラミンＦ−４誘導体、またはその酸付加塩を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤。

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