JP2013177404A - 固形医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】スフィンゴシン−1リン酸(S1P)受容体アゴニストからなる医薬組成物の提供。
【解決手段】(a)S1P受容体アゴニストおよび(b)糖アルコール類を含有する経口投与に適した固形医薬組成物。S1P受容体アゴニスト(が2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールもしくは2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオールであり)、またはそれらの医薬上許容される塩と、糖アルコール類がマンニトールと、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含有する錠剤またはカプセル剤の形態である医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】(a)S1P受容体アゴニストおよび(b)糖アルコール類を含有する経口投与に適した固形医薬組成物。S1P受容体アゴニスト(が2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールもしくは2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオールであり)、またはそれらの医薬上許容される塩と、糖アルコール類がマンニトールと、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含有する錠剤またはカプセル剤の形態である医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、スフィンゴシン−1リン酸受容体アゴニストからなる医薬組成物に関する。
スフィンゴシン−1リン酸(以下、「S1P」という)は、天然の血清脂質である。現在8個のS1P受容体、すなわちS1P1からS1P8が知られている。S1P受容体アゴニストはリンパ球ホーミング促進作用を有している。S1P受容体アゴニストは、体内循環しているリンパ球の第2次リンパ組織への可逆的な再分布によりリンパ球減少を引き起こし、一般的な免疫抑制を惹起する免疫機能調節化合物である。未成熟細胞が隔離され、血液からのCD4およびCD8T細胞およびB細胞が刺激され、リンパ節およびパイエル板に遊走し、その結果、移植された組織への細胞の浸透が妨げられる。
多くの公知のS1P受容体アゴニストは構造的に類似性を有し、その結果適切な製剤を提供する場合に同類の問題を起こす。特に、たとえば錠剤やカプセルなどの経口投与用に適したS1P受容体アゴニスト含有固形製剤の必要性がある。
したがって、本発明はS1P受容体アゴニストと糖アルコールからなる、経口投与に適した固形医薬組成物を提供する。
驚くべきことに、糖アルコールを含む固形組成物はS1P受容体アゴニストの経口投与に特によく適合した製剤を提供する。当該組成物はS1P受容体アゴニストの全身投与に都合のよい手段を提供し、注射剤または経口用途用の液剤製剤の不便さを回避し、かつ、物理化学的にも、貯蔵性においてもよい性質を有している。特に、本発明組成物は高度な安定性を示すとともにS1P受容体アゴニストが組成物全体を通して高いレベルで均一な分布を示す。本発明組成物は高速な自動機器によって製造され、そのことにより手詰めのカプセル化は必要でない。
驚くべきことに、糖アルコールを含む固形組成物はS1P受容体アゴニストの経口投与に特によく適合した製剤を提供する。当該組成物はS1P受容体アゴニストの全身投与に都合のよい手段を提供し、注射剤または経口用途用の液剤製剤の不便さを回避し、かつ、物理化学的にも、貯蔵性においてもよい性質を有している。特に、本発明組成物は高度な安定性を示すとともにS1P受容体アゴニストが組成物全体を通して高いレベルで均一な分布を示す。本発明組成物は高速な自動機器によって製造され、そのことにより手詰めのカプセル化は必要でない。
S1P受容体アゴニストは代表的には2−置換 2−アミノプロパン−1,3−ジオールまたは2−アミノ−プロパノール誘導体のようなスフィンゴシン類似体である。適切なS1P受容体アゴニストの例として、たとえば以下の化合物が挙げられる。
欧州公開特許第627406A1に開示された化合物、たとえば、式I:
式中、R1は直鎖または分枝鎖状の炭素数12〜22の炭素鎖であって、鎖中に二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6は水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選ばれる結合またはヘテロ原子を有していてもよく;および/または置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有して
いてもよい;または
R1はアルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20の炭素鎖であるフェニルアルキル;またはアルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜30の炭素鎖であり、フェニルアルキル部が、ハロゲンによって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20の炭素鎖、ハロゲンによって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20個のアルコキシ鎖、直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20のアルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキルにより置換されたフェニルアルキル;アルキル部が炭素数6〜20の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であるシクロアルキルアルキル;アルキル部が炭素数6〜20の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であり、炭素数6〜20のアルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル;アルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20の炭素鎖であるヘテロアリールアルキル;アルキル部が炭素数6〜20の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であり、炭素数6〜20のアルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル;ヘテロサイクリック−炭素数6〜20のアルキル;または炭素数6〜20のアルキルによって置換されたヘテロサイクリック−炭素数6〜20のアルキルであり、当該アルキル部は炭素鎖中に二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニルまたはNR6(ここで、R6は上記定義通りである)から選ばれる結合またはヘテロ原
子を有していてもよく、また置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシを有していてもよい。
いてもよい;または
R1はアルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20の炭素鎖であるフェニルアルキル;またはアルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜30の炭素鎖であり、フェニルアルキル部が、ハロゲンによって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20の炭素鎖、ハロゲンによって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20個のアルコキシ鎖、直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20のアルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキルにより置換されたフェニルアルキル;アルキル部が炭素数6〜20の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であるシクロアルキルアルキル;アルキル部が炭素数6〜20の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であり、炭素数6〜20のアルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル;アルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数6〜20の炭素鎖であるヘテロアリールアルキル;アルキル部が炭素数6〜20の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であり、炭素数6〜20のアルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル;ヘテロサイクリック−炭素数6〜20のアルキル;または炭素数6〜20のアルキルによって置換されたヘテロサイクリック−炭素数6〜20のアルキルであり、当該アルキル部は炭素鎖中に二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニルまたはNR6(ここで、R6は上記定義通りである)から選ばれる結合またはヘテロ原
子を有していてもよく、また置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシを有していてもよい。
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して水素、炭素数1〜4のアルキルまたはアシルである。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
欧州公開特許第1002792A1に記載された化合物、たとえば、一般式II:
式中、mは1から9を、R’2、R’3、R’4およびR’5のそれぞれは独立して水素
、アルキルまたはアシルを示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
、アルキルまたはアシルを示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
欧州公開特許第778263A1号に記載の化合物、たとえば、一般式III:
式中、Wは水素;直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル;無置換または水酸基によって置換されたフェニル;R”4O(CH2)n;またはハロゲン、炭素数3〜8のシクロアルキル、フェニルまたは水酸基によって置換されたフェニルからなる群から選ばれる1〜3の置換基によって置換された炭素数1〜6のアルキルを示し;
Xは水素、無置換または置換された直鎖の炭素数pを有するアルキルあるいは無置換または置換された直鎖の炭素数p−1を有するアルコキシであり、置換されている場合は、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、炭素数1〜6のハロアルキル、ハロゲン、無置換フェニルまたは炭素数1〜6のアルキル、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数1〜6のハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる1〜3の置換基によって置換されたフェニルからなる群から選ばれる1〜3の置換基があげられ;Yは水素、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数1〜6のハロアルキルまたはハロゲンを、Z2は単結合または炭素数qを有する直鎖のアルキレンを示し;
pおよびqは、それぞれ独立して1〜20の整数を示すが、ただし6≦p+q≦23であり;
m’は、1、2または3であり;nは、2または3であり;
R”1、R”2、R”3およびR”4は、それぞれ独立して水素、炭素数1〜4のアル
キルまたはアシルを示す;
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
Xは水素、無置換または置換された直鎖の炭素数pを有するアルキルあるいは無置換または置換された直鎖の炭素数p−1を有するアルコキシであり、置換されている場合は、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、炭素数1〜6のハロアルキル、ハロゲン、無置換フェニルまたは炭素数1〜6のアルキル、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数1〜6のハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる1〜3の置換基によって置換されたフェニルからなる群から選ばれる1〜3の置換基があげられ;Yは水素、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数1〜6のハロアルキルまたはハロゲンを、Z2は単結合または炭素数qを有する直鎖のアルキレンを示し;
pおよびqは、それぞれ独立して1〜20の整数を示すが、ただし6≦p+q≦23であり;
m’は、1、2または3であり;nは、2または3であり;
R”1、R”2、R”3およびR”4は、それぞれ独立して水素、炭素数1〜4のアル
キルまたはアシルを示す;
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
WO02/18395に記載された化合物、たとえば、式IVaまたはIVb:
または
式中、Xaは酸素原子、硫黄原子、NR1sまたは−(CH2)na−により表される基を示し、ここで当該基は無置換または1〜4のハロゲンで置換され、naは1または2を、R1sは水素または炭素数1〜4のアルキルであり、当該アルキルは無置換もしくはハロゲンで置換されている。R1aは水素、水酸基、炭素数1〜4のアルキルまたは炭素数1〜4のアルキルオキシであり、ここで、アルキルは無置換または1〜3のハロゲンによって置換されている。R1bは水素、水酸基または炭素数1〜4のアルキルを示し、当該
アルキルは無置換またはハロゲンによって置換されている。R2aのそれぞれは独立して水素およびアルキル部が無置換またはハロゲンによって置換されている炭素数1〜4のアルキルから選ばれ、R3aは水素、水酸基、ハロゲンまたはアルキル部は無置換またはハロゲンで置換されている炭素数1〜4のアルコキシを示し、R3bは水素、水酸基、ハロゲン、アルキル部が無置換であるか、水酸基によって置換されている炭素数1〜4のアルキル、またはアルキル部が無置換またはハロゲンで置換されている炭素数1〜4のアルコキシを示し;Yaは−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、酸素原子または硫黄原子を示し;R4aは炭素数4〜14のアルキルまたは炭素数4〜14のアルケニルを示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
アルキルは無置換またはハロゲンによって置換されている。R2aのそれぞれは独立して水素およびアルキル部が無置換またはハロゲンによって置換されている炭素数1〜4のアルキルから選ばれ、R3aは水素、水酸基、ハロゲンまたはアルキル部は無置換またはハロゲンで置換されている炭素数1〜4のアルコキシを示し、R3bは水素、水酸基、ハロゲン、アルキル部が無置換であるか、水酸基によって置換されている炭素数1〜4のアルキル、またはアルキル部が無置換またはハロゲンで置換されている炭素数1〜4のアルコキシを示し;Yaは−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、酸素原子または硫黄原子を示し;R4aは炭素数4〜14のアルキルまたは炭素数4〜14のアルケニルを示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
WO02/76995に記載された化合物、たとえば、式V:
式中、mcは1、2、または3を示し;
Xcは酸素原子または直接結合を示す。
R1cは水素;水酸基、アシル、ハロゲン、炭素数3〜10のシクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシフェニレンよって置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数2〜6のアルケニル;炭素数2〜6のアルキニル;または水酸基によって置換されていてもよいフェニルを示し、
R2cは
Xcは酸素原子または直接結合を示す。
R1cは水素;水酸基、アシル、ハロゲン、炭素数3〜10のシクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシフェニレンよって置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数2〜6のアルケニル;炭素数2〜6のアルキニル;または水酸基によって置換されていてもよいフェニルを示し、
R2cは
を示す。ここで、R5cは水素または1、2または3のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを、R6cは水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを示し、
R3cおよびR4cはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルまたはアシルを示す。
Rcは鎖中に酸素原子を有していてもよく、また、ニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されていてもよい炭素数13〜20のアルキルを示すか、式(a)
R3cおよびR4cはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルまたはアシルを示す。
Rcは鎖中に酸素原子を有していてもよく、また、ニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されていてもよい炭素数13〜20のアルキルを示すか、式(a)
を示す。ここで、R7cは水素、炭素数1〜4のアルキルまたは炭素数1〜4のアルコキシを示し、R8cは置換された炭素数1〜20のアルカノイル;炭素数1〜14のアルキル部がハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいフェニル−炭素数1〜14のアルキル;シクロアルキル環またはフェニル環がハロゲン、炭素数1〜4のアルキルおよび/または炭素数1〜4のアルコキシによって置換されていてもよいシクロアルキル−炭素数1
〜14のアルコキシまたはフェニル−炭素数1〜14のアルコキシ;フェニル−炭素数1〜14のアルコキシ−炭素数1〜14のアルキル;フェノキシ−炭素数1〜14のアルコキシまたはフェノキシ−炭素数1〜14のアルキルを示す。)によって表される基を示し;R1cが炭素数1〜4のアルキル、炭素数2〜6のアルケニルまたは炭素数2〜6のアルキニルを示すとき、R8cが炭素数1〜14のアルコキシである式(a)によって表される基を示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩、
または式VI
〜14のアルコキシまたはフェニル−炭素数1〜14のアルコキシ;フェニル−炭素数1〜14のアルコキシ−炭素数1〜14のアルキル;フェノキシ−炭素数1〜14のアルコキシまたはフェノキシ−炭素数1〜14のアルキルを示す。)によって表される基を示し;R1cが炭素数1〜4のアルキル、炭素数2〜6のアルケニルまたは炭素数2〜6のアルキニルを示すとき、R8cが炭素数1〜14のアルコキシである式(a)によって表される基を示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩、
または式VI
式中、nxは2、3または4を、
R1xは水素;水酸基、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシフェニレンによって置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数2〜6のアルケニル;炭素数2〜6のアルキニル;または水酸基によって置換されていてもよいフェニルを示し、
R2xは水素、炭素数1〜4のアルキルまたはアシルを示し、
R3xおよびR4xはそれぞれ独立して水素、ハロゲンにより置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルまたはアシルを示し、
R5xは水素、炭素数1〜4のアルキルまたは炭素数1〜4のアルコキシを示し、
R6xはシクロアルキルによって置換された炭素数1〜20のアルカノイル;シクロアルキル環がハロゲン、炭素数1〜4のアルキルおよび/または炭素数1〜4のアルコキシによって置換されていてもよいシクロアルキル−炭素数1〜14アルコキシ;フェニル環がハロゲン、炭素数1〜4のアルキルおよび/または炭素数1〜4のアルコキシによって置換されていてもよいフェニル−炭素数1〜14アルコキシを示し、
R6xはまたR1xが水酸基によって置換された炭素数2〜4のアルキルであるとき、炭素数4〜14のアルコキシであるか、R1xが炭素数1〜4のアルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシを示す。
ただし、R5xが水素か、R1xがメチルであるいずれかの場合、R6xはフェニルブチレンオキシ以外を示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
R1xは水素;水酸基、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシフェニレンによって置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル;炭素数2〜6のアルケニル;炭素数2〜6のアルキニル;または水酸基によって置換されていてもよいフェニルを示し、
R2xは水素、炭素数1〜4のアルキルまたはアシルを示し、
R3xおよびR4xはそれぞれ独立して水素、ハロゲンにより置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルまたはアシルを示し、
R5xは水素、炭素数1〜4のアルキルまたは炭素数1〜4のアルコキシを示し、
R6xはシクロアルキルによって置換された炭素数1〜20のアルカノイル;シクロアルキル環がハロゲン、炭素数1〜4のアルキルおよび/または炭素数1〜4のアルコキシによって置換されていてもよいシクロアルキル−炭素数1〜14アルコキシ;フェニル環がハロゲン、炭素数1〜4のアルキルおよび/または炭素数1〜4のアルコキシによって置換されていてもよいフェニル−炭素数1〜14アルコキシを示し、
R6xはまたR1xが水酸基によって置換された炭素数2〜4のアルキルであるとき、炭素数4〜14のアルコキシであるか、R1xが炭素数1〜4のアルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシを示す。
ただし、R5xが水素か、R1xがメチルであるいずれかの場合、R6xはフェニルブチレンオキシ以外を示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
WO02/06268AIに記載の化合物、たとえば、式VII:
式中、R1dおよびR2dのそれぞれは独立して水素またはアミノ保護基を示し、R3dは水素、水酸基保護基または式
によって表される基を示し、
R4dは低級アルキルを示し、
ndは1〜6の整数を示し、
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(ここで、Dはカルボニル、−CH(OH)−、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す。)を有する基、アリール、下記置換基群aから選ばれる3個までの置換基によって置換されたアリールを示し、
Ydは、単結合、炭素数1〜10のアルキレン、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換された炭素数1〜10のアルキレン、炭素鎖の鎖中または鎖端に酸素原子または硫黄原子を有する炭素数1〜10のアルキレンまたは置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換された炭素鎖の鎖中または鎖端に酸素原子または硫黄原子を有する炭素数1〜10のアルキレンを示し、
R5dは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換されたシクロアルキル、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換されたアリール、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換されたヘテロサイクルを示し、
R6dおよびR7dはそれぞれ独立して水素または置換基群aから選ばれる置換基を示し、
R8dおよびR9dはそれぞれ独立して水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを示す。
<置換基群a>:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、水酸基、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロを示し、
<置換基群b>はシクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり、これらはそれぞれ置換基群aから選ばれる3個までの置換基によって置換されていてもよい。
ただし、R5dが水素の場合、Ydは単結合および炭素数1〜10の直鎖状アルキレン以外の基を示す。
の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
R4dは低級アルキルを示し、
ndは1〜6の整数を示し、
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(ここで、Dはカルボニル、−CH(OH)−、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す。)を有する基、アリール、下記置換基群aから選ばれる3個までの置換基によって置換されたアリールを示し、
Ydは、単結合、炭素数1〜10のアルキレン、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換された炭素数1〜10のアルキレン、炭素鎖の鎖中または鎖端に酸素原子または硫黄原子を有する炭素数1〜10のアルキレンまたは置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換された炭素鎖の鎖中または鎖端に酸素原子または硫黄原子を有する炭素数1〜10のアルキレンを示し、
R5dは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換されたシクロアルキル、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換されたアリール、置換基群aおよびbから選ばれる3個までの置換基によって置換されたヘテロサイクルを示し、
R6dおよびR7dはそれぞれ独立して水素または置換基群aから選ばれる置換基を示し、
R8dおよびR9dはそれぞれ独立して水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを示す。
<置換基群a>:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、水酸基、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロを示し、
<置換基群b>はシクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり、これらはそれぞれ置換基群aから選ばれる3個までの置換基によって置換されていてもよい。
ただし、R5dが水素の場合、Ydは単結合および炭素数1〜10の直鎖状アルキレン以外の基を示す。
の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
特開2002−316985号公報に開示された化合物、たとえば、式VIII:
式中、R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe、Yeは特開2002−316985公報に開示されたとおりである。
の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
WO03/29184およびWO03/29205に開示された化合物、たとえば、式IX:
式中、Xfは酸素原子または硫黄原子を示し、R1f、R2f、R3fおよびnfは、WO03/29184およびWO03/29205に開示されたとおりであり、R4fおよびR5fのそれぞれは、独立して水素原子または式:
(ここで、R8fおよびR9fはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを示す。)により表される基を示す。
の化合物、たとえば、2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパンジオールまたは2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパンジオール、またはその薬理学的に許容される塩。
の化合物、たとえば、2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパンジオールまたは2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパンジオール、またはその薬理学的に許容される塩。
WO03/062252A1に開示された化合物、たとえば式X:
式中、Arはフェニルまたはナフチルを示し、mgおよびngはそれぞれ独立して0または1であり、Aはカルボン酸基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基、O−炭素数1〜3のアルキルホスフィン酸基[PO(炭素数1〜3のアルキル)OH]および1H−テトラゾール−5−イルを示す。R1gおよびR2gのそれぞれは水素、ハロゲン、水酸基、カルボン酸基またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを、R3gは水素またはハロゲンもしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを、R4gのそれぞれは独立してハロゲンまたはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルもしくは炭素数1〜3のアルコキシを示し、RgおよびMはそれぞれ独立して、WO03/062252A1にてBおよびCとして示された意味の一つを有する。
の化合物。
の化合物。
WO03/062248A2に開示された化合物、たとえば、式XI:
式中、Arはフェニルまたはナフチルを、nは2、3または4を、Aはカルボン酸基、1H−テトラゾール−5−イル、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基またはPO(R5h)OH(ここで、R5hは炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のヒドロキシ
アルキル、フェニル、炭素数1〜3のアルコキシ−カルボニルおよび−CH(OH)−フェニル(ここで、当該フェニルまたはフェニル部は置換されていてもよい)から選ばれる)を、R1hおよびR2hはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、水酸基、カルボキシまたはハロゲンで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルもしくはフェニルを、R3hは水素またはハロゲンおよび/または水酸基によって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを示し、R4hはそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、カルボキシ、炭素数1〜4のアルキル、S(O)0、1または2−炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、炭素数3〜6のシクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、アルキル部は1〜3のハロゲンによって置換していてもよい)を示し、RhおよびMはそれぞれ独立して、WO03/062248A2にてBおよびCとして示された意味の一つを有する。
の化合物。
アルキル、フェニル、炭素数1〜3のアルコキシ−カルボニルおよび−CH(OH)−フェニル(ここで、当該フェニルまたはフェニル部は置換されていてもよい)から選ばれる)を、R1hおよびR2hはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、水酸基、カルボキシまたはハロゲンで置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルもしくはフェニルを、R3hは水素またはハロゲンおよび/または水酸基によって置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキルを示し、R4hはそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、カルボキシ、炭素数1〜4のアルキル、S(O)0、1または2−炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、炭素数3〜6のシクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、アルキル部は1〜3のハロゲンによって置換していてもよい)を示し、RhおよびMはそれぞれ独立して、WO03/062248A2にてBおよびCとして示された意味の一つを有する。
の化合物。
本発明のさらなる実施態様によると、本発明の使用のためのS1P受容体アゴニストは、また、選択的なS1P1受容体アゴニストでもある。たとえば、S1P1受容体に対する選択性を有する化合物は、S1P3受容体よりもS1P1受容体に対して少なくとも20倍、たとえば100倍、500倍、1000倍または2000倍の選択性を有する化合物である。これは、35S−GTPγS結合分析で評価したようにS1P1受容体に対するEC50とS1P3受容体に対するEC50との比によって測定した。本発明化合物は35S−GTPγS結合分析において評価すると、S1P1受容体に対してEC50が100nMまたはそれ以下である。代表的なS1P1受容体アゴニストは、たとえば、WO03/061567(その内容は引用表示することにより本発明に組み入れられる)に挙げられている化合物、たとえば、式:
または
の化合物である。特許出願の引用がされている場合には、化合物に関する主題は出典を表示することによって本特許出願に包含される。
アシルは、Ry−CO−基であり、ここで、Ryは炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−炭素数1〜4のアルキルである。特段他に述べない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分枝鎖であってよい。
式Iの化合物において、R1としての炭素鎖が置換している場合は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されている。炭素鎖中に置換されていてもよいフェニレンが含まれる場合には、当該炭素鎖は無置換が好ましい。フェニレン部が置換している場合には、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、水酸基またはカルボキシによって置換されているのが好ましい。
好ましい式Iの化合物は、R1がニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されていてもよい炭素数13〜20のアルキルであり、より好ましくは、R1がハロゲンで置換されていてもよい炭素数6〜14のアルキル鎖によって置換され、またアルキル部が水酸基によって置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルであるフェニルアルキルを示す化合物である。より好ましくは、R1はフェニル上が直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖の炭素数6〜14のアルキル鎖によって置換されたフェニル−炭素数1〜6のアルキルである。炭素数6〜14のアルキル鎖は、オルト位、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位にある。
R2からR5のそれぞれは、好ましくは水素である。
式Iの好ましい化合物は、2−アミノ−テトラデシル−1,3−プロパンジオールである。特に、好ましい式IのS1P受容体アゴニストはFTY720、すなわち、2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの遊離体であるか、または、以下の式のような塩酸塩(以下、化合物Aという)である医薬的に許容される塩の形態である。
好ましい式IIの化合物は、R’2からR’5のそれぞれが水素であり、mが4である化合物、すなわち、2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオールの遊離体であるか、塩酸塩のような医薬上許容される塩の形態(以下、化合物Bという)である。
好ましい式IIIの化合物は、Wがメチルで、R’’1からR’’3のそれぞれが水素であり、Z2がエチレンであり、Xがヘプチルオキシであり、Yが水素である化合物、すなわち、2−アミノ−4−(ヘプチルオキシフェニル)−2−メチルブタノールの遊離の形態であるか、塩酸塩のような医薬上許容される塩の形態(以下、化合物Cという)である。特に好ましくは、Rエナンチオマーである。
式IVaの好ましい化合物は、FTY720−リン酸エステル(R2aは水素を、R3aは水酸基を、Xaは酸素原子を、R1aおよびR1bは水酸基を示す。)である。式IVbの好ましい化合物は、化合物Cのリン酸エステル(R2aは水素を、R3bは水酸基を、Xaは酸素原子を、R1aおよびR1bは水酸基を、Yaは酸素原子を、R4aはヘプチルを示す。)である。式Vの好ましい化合物は、化合物Bのリン酸エステルである。
式Vの好ましい化合物は、リン酸 モノ−[(R)−2−アミノ−2−メチル−4−(4−ペンチルオキシフェニル)ブチル]エステルである。
好ましいVIIIの化合物は、(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オールである。
式IからXIIIの化合物が分子中に1またはそれ以上の不斉中心を有する場合には、ラセミ体、ジアステレオマーおよびその混合物ばかりでなく各種光学異性体も包含される。
式IからXIIIの化合物の医薬上許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩、または適宜、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩、およびリジンなどの二塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。本発明の化合物およびその塩は、水和物および溶媒和物の形態をも包含する。
S1P受容体への結合は、次の評価法により決定される。
A.個々のヒトS1P受容体に対するS1P受容体アゴニストの結合親和性
ヒトS1P受容体のHEK293細胞への一過性移入
S1P受容体およびGi蛋白質をクローニングし、EDG受容体、Gi−α、Gi−Β、およびGi−γに対する4つのcDNAの等量を混合し、リン酸カルシウム沈降法(M. Wigler et al.,Cell. 1977;11;223およびDS. IM et al., Mol. Pharmacol.,2000;57;753u)
を用いてHEK293細胞の単層へ移入するために用いた。すなわち、DNA25μgおよび0.25M塩化カルシウムを含むDNA混合物をHEPESで緩衝化された2mMリン酸水素2ナトリウムに加えた。HEK293の集密的細胞単層の下層(Subconfluent monolayers)を25mMクロロキンで汚染させ、ついでDNA沈降物を当該細胞に注入した。4時間後、単層をリン酸塩で緩衝化された生理食塩水および栄養(refed)培地(90%1:1ダルベッコの改変必須培地(DMEM):F−12 + 10%牛胎児血清)にて洗浄した。DNAを10%ショ糖含有HME緩衝液(20mMHEPES、5mM塩化マグネシウム、1mMEDTA;pH7.4)中で氷で冷却しながら断片化して添加し、48〜72時間後に細胞を取得し、ダウンス(Dounce)ホモジナイザーを用いて破砕した。800×gで遠心分離後、上清をショ糖を含有しないHMEで希釈し、100,000×gにて1時間遠心分離した。得られたペレットを再度ホモジナイザーに付し、100,000×gにてさらに1時間遠心分離した。この粗膜ペレットをショ糖を添加したHME中に再懸濁し、等分割し、液体窒素中に漬けて素早く凍結させた。膜を70℃で保存した。蛋白質濃度はブラッドフォード(Bradford)蛋白質アッセイ法により分光学的に測定した。
S1P受容体/HEK293膜調製物を用いたGTP γ S結合評価法
GTPγS結合試験は、DS.Im et al.,Mol. Pharmacol.,2000;57;753に記載されたように行う。G蛋白質へのリガンド介在GTPγS結合は一過的に移入されたHEK293細胞からの膜調製物25μgを用いてGTP結合緩衝液(50mM HEPES、100mM塩化ナトリウム、10mM塩化マグネシウム;pH7.5)中にて測定する。リガンドを10μMGDPおよび0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)の存在下に膜に添加し、30℃にて30分培養する。結合したGTPγSをブランデル(Brandel)ハーベスター(ガイタースバーグ、メリーランド)を用いて非結合物から分離し、液体シンチレーション計数管にて計数する。
A.個々のヒトS1P受容体に対するS1P受容体アゴニストの結合親和性
ヒトS1P受容体のHEK293細胞への一過性移入
S1P受容体およびGi蛋白質をクローニングし、EDG受容体、Gi−α、Gi−Β、およびGi−γに対する4つのcDNAの等量を混合し、リン酸カルシウム沈降法(M. Wigler et al.,Cell. 1977;11;223およびDS. IM et al., Mol. Pharmacol.,2000;57;753u)
を用いてHEK293細胞の単層へ移入するために用いた。すなわち、DNA25μgおよび0.25M塩化カルシウムを含むDNA混合物をHEPESで緩衝化された2mMリン酸水素2ナトリウムに加えた。HEK293の集密的細胞単層の下層(Subconfluent monolayers)を25mMクロロキンで汚染させ、ついでDNA沈降物を当該細胞に注入した。4時間後、単層をリン酸塩で緩衝化された生理食塩水および栄養(refed)培地(90%1:1ダルベッコの改変必須培地(DMEM):F−12 + 10%牛胎児血清)にて洗浄した。DNAを10%ショ糖含有HME緩衝液(20mMHEPES、5mM塩化マグネシウム、1mMEDTA;pH7.4)中で氷で冷却しながら断片化して添加し、48〜72時間後に細胞を取得し、ダウンス(Dounce)ホモジナイザーを用いて破砕した。800×gで遠心分離後、上清をショ糖を含有しないHMEで希釈し、100,000×gにて1時間遠心分離した。得られたペレットを再度ホモジナイザーに付し、100,000×gにてさらに1時間遠心分離した。この粗膜ペレットをショ糖を添加したHME中に再懸濁し、等分割し、液体窒素中に漬けて素早く凍結させた。膜を70℃で保存した。蛋白質濃度はブラッドフォード(Bradford)蛋白質アッセイ法により分光学的に測定した。
S1P受容体/HEK293膜調製物を用いたGTP γ S結合評価法
GTPγS結合試験は、DS.Im et al.,Mol. Pharmacol.,2000;57;753に記載されたように行う。G蛋白質へのリガンド介在GTPγS結合は一過的に移入されたHEK293細胞からの膜調製物25μgを用いてGTP結合緩衝液(50mM HEPES、100mM塩化ナトリウム、10mM塩化マグネシウム;pH7.5)中にて測定する。リガンドを10μMGDPおよび0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)の存在下に膜に添加し、30℃にて30分培養する。結合したGTPγSをブランデル(Brandel)ハーベスター(ガイタースバーグ、メリーランド)を用いて非結合物から分離し、液体シンチレーション計数管にて計数する。
本発明の組成物は、組成物全重量に対して、S1P受容体アゴニストが好ましくは0.01から20重量%、より好ましくは、0.1から10重量%、たとえば、0.5から5重量%含有している。
糖アルコール類は、希釈剤、担体、賦形剤または嵩高剤として作用し、好適にはマンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトールであり、好ましくは、たとえば、マンニトール(D−マンニトール)などの実質的に非吸湿性の糖アルコール類が挙げられる。単一の糖アルコール類が使用できるが、たとえば、マンニトールとキシリトールの混合物であって、たとえば、その混合比が1:1から4:1であるような2またはそれ以上の糖アルコール類の混合物も使用できる。
特に好ましい実施態様としては、糖アルコール類は大きな比表面積を有する噴霧乾燥した組成物(たとえば、マンニトール組成物)から選ばれる。この種のマンニトール組成物の使用は、組成物中のマンニトールへのS1P受容体アゴニストの均一な分散を促進する。より大きな比表面積はより小さい平均径および/または各粒子上のよりラフな表面を有する粒子からなる糖アルコール(たとえば、マンニトール)組成物を提供することにより達成される。300μmまたはそれ以下の平均粒子径を有する噴霧乾燥された糖アルコール(たとえば、マンニトール)を使用すると、本発明組成物から調製される錠剤は圧縮性や硬度が改良されていることが見出された。
好ましくは、糖アルコール組成物(たとえば、マンニトール)の単点表面積(single point surface area)は1から7m2/g、たとえば、2から6m2/g、または、3から5m2/gである。マンニトールは好適には平均粒子径が100から300μm、たとえば、150から250μmであり、嵩比重が0.4から0.6g/mL、たとえば、0.45から0.55g/mLである。好ましい比表面積の大きいマンニトールはエー・メルク社から市販されているパーテック(Parteck)M200である。
本発明の組成物は、組成物全量に対して、好ましくは75から99.99重量%、より好ましくは、85から99.9重量%、たとえば、90から99.5重量%の糖アルコール類を含有する。
本発明の組成物はさらに好ましくは滑沢剤を含有している。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、キャノーラ油、硬化ヒマシ油(登録商標:CutinaまたはLubriwax101)等の硬化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ポリエチレングリコール、流動シリコン、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、タルク、ポロクサマー等、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油または鉱物油からなる。軽質無水ケイ酸およびポリエチレングリコールは、滑沢剤としてはやや好ましくない。
本発明組成物は、組成物の全量に対して好ましくは0.01から5重量%の滑沢剤、より好ましくは1から3重量%(たとえば、約2重量%)含有する。
本発明の組成物は、担体、結合剤または希釈剤等の1つまたはそれ以上の添加剤を含むことができる。特に、本発明の組成物は微結晶性セルロース(たとえば、アビセル(登録商標))、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン(たとえば、トウモロコシデンプン)またはリン酸2カルシウムを好ましくは組成全量に対して、0.1から90重量%、たとえば、1から30重量%の量を含有する。たとえば、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を用いる場合には、組成全量に対して、好ましくは1から8重量%、たとえば、3から6重量%の量で含有するのがよい。結合剤を用いると、製剤の顆粒強度が増大する。このことは、細粒剤を調製する際
に特に重要である。微結晶セルロースおよびメチルセルロースは、高い錠剤硬度および/またはより長い崩壊時間が必要な場合に特に好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースは、より速い崩壊が必要な場合に好ましい。場合により、キシリトールを追加の結合剤として追加できる。例として、微結晶セルロースに、たとえば、20重量%までの量の糖アルコール類(たとえば、キシリトール)を追加することができる。
に特に重要である。微結晶セルロースおよびメチルセルロースは、高い錠剤硬度および/またはより長い崩壊時間が必要な場合に特に好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースは、より速い崩壊が必要な場合に好ましい。場合により、キシリトールを追加の結合剤として追加できる。例として、微結晶セルロースに、たとえば、20重量%までの量の糖アルコール類(たとえば、キシリトール)を追加することができる。
実施形態の一つとして、本発明組成物は、さらに安定化剤、好ましくは塩酸グリシンまたは炭酸水素ナトリウムを含有していてもよい。安定化剤は、0.1から30重量%、好ましくは1から20重量%の量を添加する。
本発明の組成物は、粉末、顆粒もしくはペレットの形態、または、たとえば、錠剤、カプセル剤のような単位剤形となり得る。本発明の組成物は、経口的に投与され得るカプセル、特に、硬ゼラチンカプセル中に充填することに十分適合している。
または、本発明の組成物は、錠剤とすることもできる。錠剤は、たとえば、タルク、多糖類(たとえば、セルロース)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤によって被覆されていてもよい。
医薬カプセルが単位剤形である場合、各単位剤形は、好適には0.5から10mgのS1P受容体アゴニストを含有する。
本発明の組成物は、標準的な安定性試験条件でよい安定性を示す。たとえば、1年、2年、3年、またはそれ以上の期間の安定性を有している。安定性は、たとえば、20℃、40℃または60℃などの特定温度で、特定の期間保存した後、HPLC分析によって分解物を測定することによって決定できる。
本発明の医薬組成物は、標準的な方法、たとえば、通常の混合、造粒、糖衣コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって調製される。手順は、当該技術分野でよく知られており、たとえば、L.Lachman et al.The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986,H.Sucker et al,Pharmazeutische Technologie, Thieme,1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,4th Ed.(Springer Verlag,1971)およびRemington’s Pharmaceutical Sciences,13th Ed., (Mack Publ.,Co.1970)またはその後の版に記載されている。
本発明は、さらに医薬組成物の製造方法に関しており、それは、(a)S1P受容体アゴニストを糖アルコール類と混合し、(b)(a)で得られた混合物を粉砕および/または造粒し、(c)(b)で得られた粉砕および/または造粒混合物と滑沢剤とを混合することからなる。
本発明は、さらに医薬組成物の製造方法に関しており、それは、(a)S1P受容体アゴニストを糖アルコール類と混合し、(b)(a)で得られた混合物を粉砕および/または造粒し、(c)(b)で得られた粉砕および/または造粒混合物と滑沢剤とを混合することからなる。
この方法を用いることによって、十分なレベルの含量および混合均一性(すなわち、組成物中にS1P受容体アゴニストが実質的に均一に分散していること)、溶出時間および安定性を有する製剤が得られる。
S1P受容体アゴニスト、たとえば、2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩は塊を除くために工程(a)の前に適宜微粉化し、および/または400から500μmメッシュの篩を用いて事前に篩過するのがよい。混合工程(a)は、S1P受容体アゴニストと、たとえばマンニトールなどの糖アルコール類とを任意の混和機または混合機にて、たとえば100から400回転にて混和
することからなる。本発明の方法は、成分を乾式混合することによって行われる。
することからなる。本発明の方法は、成分を乾式混合することによって行われる。
本発明の実施形態において、粉砕工程(b)は、好適には工程(a)で得られた混合物を好ましくは、400から500μmメッシュサイズを有する篩に通すことで行う。製造工程(a)は、プレミックスを調製するために、最初S1P受容体アゴニスト全量と少量、たとえば、全量の5から25重量%の糖アルコール類とを混合する工程からなる。続いて、糖アルコールの残量をプレミックスに添加する。工程(a)は、また、その混合物に結合剤溶液、たとえば、メチルセルロースおよび/またはキシリトールの、たとえば水溶液を加える工程からなる。または、結合剤を乾燥混合物に加え、水を造粒工程にて加えることもできる。
工程(b)で得られた粉砕された混合物は、滑沢剤と混合する前にもう一度混和してもよい。この滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムは、混合する前にたとえば800から900μm篩を用いて篩過を行っておくことが好ましい。
あるいは、湿式造粒方法も用いることができる。この実施形態では、S1P受容体アゴニストを好ましくは最初にたとえばマンニトールなどの所望の糖アルコール類と乾式混合し、得られた糖アルコール類とS1P受容体アゴニストとの混合物をヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤と乾式混合する。ついで、水を加えて、混合物を自動化造粒機を用いて造粒する。得られた造粒物を乾燥し、粉砕する。
所望により、工程(c)にて結合剤を工程(b)にて得た混合物に追加してもよい。
本発明の方法は、さらに工程(c)で得られた混合物を錠剤化するか、自動カプセル充填装置を用いて、たとえば、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする工程からなる。カプセルは個々の外観を知らせ、また、直ちにそれと分かるように着色されているか、印が付けられていてもよい。色素の使用は、カプセルの同定のみならず外観の区別を高めることに役立つことができる。製剤上代表的に用いられる好ましい色素として、カロチノイド、酸化鉄、およびクロロフィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセル剤はコードにて印が付けられる。
本発明の方法は、さらに工程(c)で得られた混合物を錠剤化するか、自動化カプセル装置を用いて、たとえば、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする工程からなる。カプセルは個々の外観を見分けるため、また、直ちに認識させるために着色されているか、印が付けられていてもよい。染料の使用は、カプセルの同定のみならず外観の区別を高めることに役立つことができる。製剤学にて用いられる好ましい染料として、代表的にはカロチノイド、酸化鉄、およびクロロフィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセル剤はコードにてマークが付けられる。
本発明の医薬組成物は、単独または他の薬剤との組合せにより、たとえば米国特許第5,604,229号、WO97/24112、WO01/01978号、米国特許第6,004,565号、米国特許第6,274,629号および特開2002−316985号(これら内容は引用表示することによって本明細書に加える)などに記載の症状の治療または予防に有用である。
特に、本発明の医薬組成物は、たとえば、
a)臓器または組織の移植における拒絶反応の治療および予防、たとえば、心臓、肺、心臓と肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植を受けた患者の治療、および骨髄移植後にしばしば生じる移植組織対宿主病(graft−versus−host d
isease)の予防;特に、急性または慢性の同種または異種移植における拒絶反応の治療または膵臓小島細胞(pancreatic islet cell)等のインスリン産生細胞の移植等。
b)自己免疫疾患または炎症症状の治療および予防、たとえば、多発性硬化症、関節炎(たとえば、関節リウマチ)、炎症性腸疾患、肝炎等。
c)ウイルス性心筋炎およびウイルス性心筋炎により惹起される肝炎やAIDS等のウイルス性疾患の治療および予防に有用である。
a)臓器または組織の移植における拒絶反応の治療および予防、たとえば、心臓、肺、心臓と肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植を受けた患者の治療、および骨髄移植後にしばしば生じる移植組織対宿主病(graft−versus−host d
isease)の予防;特に、急性または慢性の同種または異種移植における拒絶反応の治療または膵臓小島細胞(pancreatic islet cell)等のインスリン産生細胞の移植等。
b)自己免疫疾患または炎症症状の治療および予防、たとえば、多発性硬化症、関節炎(たとえば、関節リウマチ)、炎症性腸疾患、肝炎等。
c)ウイルス性心筋炎およびウイルス性心筋炎により惹起される肝炎やAIDS等のウイルス性疾患の治療および予防に有用である。
したがって、本発明は、
1.上記に定義したような疾患または症状を治療または予防するのに有用な上記に定義した組成物。
1.上記に定義したような疾患または症状を治療または予防するのに有用な上記に定義した組成物。
2.上記に定義した組成物の有効量を患者に投与することからなる免疫調整を必要とする患者の治療方法。
3.上記に定義した組成物を患者に投与することからなる上記に定義した疾患または症状の予防または治療方法。
4.上記に定義した疾患または症状の予防または治療用薬剤を調製するための上記に定義した組成物の使用。
を提供する。
を提供する。
本発明は、以下の特定の実施例を参照して説明される。
実施例1
微粉化した化合物A、すなわち2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(FTY720)を篩過し、篩過した化合物116.7gをマンニトール(エー・メルク社製Parteck M200)9693.3gと混合する。ついで、混合物を30メッシュ篩を用いてFrewitt MGI装置(米国キー・インターナショナル社製)にて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを20メッシュのスクリーンを用いて篩過し、篩過したステアリン酸マグネシウム200gをFTY720およびマンニトール混合物と混和して組成物を調製する。
実施例1
微粉化した化合物A、すなわち2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(FTY720)を篩過し、篩過した化合物116.7gをマンニトール(エー・メルク社製Parteck M200)9693.3gと混合する。ついで、混合物を30メッシュ篩を用いてFrewitt MGI装置(米国キー・インターナショナル社製)にて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを20メッシュのスクリーンを用いて篩過し、篩過したステアリン酸マグネシウム200gをFTY720およびマンニトール混合物と混和して組成物を調製する。
この組成物を7mmの杵を用いて打錠機で圧縮成型し、以下の組成からなる120mgの錠剤とする。
実施例2
ステアリン酸マグネシウムの代わりにCutina(登録商標:硬化ヒマシ油)を用いる以外は実施例1の工程を行う。
ステアリン酸マグネシウムの代わりにCutina(登録商標:硬化ヒマシ油)を用いる以外は実施例1の工程を行う。
実施例3
化合物A、すなわち、FTY720およびマンニトール(エー・メルク社製Parteck M200)をそれぞれ別に18メッシュスクリーンを用いて篩過する。篩過したFTY720 1.9gと篩過したマンニトール40gとを32rpmで混和機中にて120回転させて混合する。ついで、FTY720およびマンニトールの混合物を35メッシュスクリーンを通して篩過する。
化合物A、すなわち、FTY720およびマンニトール(エー・メルク社製Parteck M200)をそれぞれ別に18メッシュスクリーンを用いて篩過する。篩過したFTY720 1.9gと篩過したマンニトール40gとを32rpmで混和機中にて120回転させて混合する。ついで、FTY720およびマンニトールの混合物を35メッシュスクリーンを通して篩過する。
篩い分けられたFTY720およびマンニトール混合物をさらにマンニトール340.1gおよびヒドロキシプロピルセルロース12gとともに造粒機に入れる。混合物を3分間混合する。水を100ml/分の速度で加え、混合物を2分間造粒する。得られた造粒物を棚式乾燥機に移し、50℃で150分間乾燥する。
その後、混合物を35メッシュスクリーンを用いたFrewitt MGI装置にて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、篩過した化合物6gをFTY720およびマンニトール混合物と32rpmで90回転させて混和して、混和物内でS1P受容体アゴニストがマンニトール中に実質的に均一に分散している目的組成物を得る。
得られた組成物をHoflinger & Karg 400カプセル充填機にて第3号の硬ゼラチンカプセルに充填する。組成物120mgを各カプセルに詰める。したがって、各カプセルは、
を含有する。
実施例4
ステアリン酸マグネシウムの代わりにCutina(登録商標:硬化ヒマシ油)を用いる以外は実施例3の工程を行う。
ステアリン酸マグネシウムの代わりにCutina(登録商標:硬化ヒマシ油)を用いる以外は実施例3の工程を行う。
実施例5
ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにヒドロキシメチルプロピルセルロースを用いる以外は実施例3の工程を行う。
ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにヒドロキシメチルプロピルセルロースを用いる以外は実施例3の工程を行う。
実施例6a
微粉化された化合物A、すなわちFTY720を400μm(40メッシュ)スクリーンを用いて篩過する。篩過した化合物58.35gをマンニトール(エー・メルク社製Parteck M200)4841.65gと25Lボーレ(Bohre)容器混合機にて240回転させて混合する。ついで、混合物を400μmのスクリーンを用いたFrewitt MGI装置にて粉砕し、粉砕された混合物をもう一度混和する。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、篩過した化合物100gをFTY720およびマンニトールの混合物に混和することにより、混和物内でS1P受容体アゴニストがマンニトール中に実質
的に均一に分散している目的とする組成物を得る。
微粉化された化合物A、すなわちFTY720を400μm(40メッシュ)スクリーンを用いて篩過する。篩過した化合物58.35gをマンニトール(エー・メルク社製Parteck M200)4841.65gと25Lボーレ(Bohre)容器混合機にて240回転させて混合する。ついで、混合物を400μmのスクリーンを用いたFrewitt MGI装置にて粉砕し、粉砕された混合物をもう一度混和する。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、篩過した化合物100gをFTY720およびマンニトールの混合物に混和することにより、混和物内でS1P受容体アゴニストがマンニトール中に実質
的に均一に分散している目的とする組成物を得る。
得られた組成物はHoflinger & Karg 400カプセル充填機にて3号の硬ゼラチンカプセルに充填する。組成物120mgが各カプセルに詰められる。したがって、各カプセルは、
を含有する。
実施例6b
別の実施例では、実施例6aに記載した成分および量を用いて、ただし、FTY720は最初(篩過前)にマンニトール14mgと混合してカプセルが製造される。ついで、この混合物を上記のとおり篩過する。篩過した混合物は残りのマンニトールと混和し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、追加の混和を行い、カプセルに充填する。
別の実施例では、実施例6aに記載した成分および量を用いて、ただし、FTY720は最初(篩過前)にマンニトール14mgと混合してカプセルが製造される。ついで、この混合物を上記のとおり篩過する。篩過した混合物は残りのマンニトールと混和し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、追加の混和を行い、カプセルに充填する。
実施例7および8
実施例6に記載されたようにカプセル剤を製造する。ただし、各カプセル剤は以下の量での各成分を含有している。
実施例6に記載されたようにカプセル剤を製造する。ただし、各カプセル剤は以下の量での各成分を含有している。
実施例9から11
実施例6から8に記載されたようにカプセル剤を製造する。ただし、各実施例でのステアリン酸マグネシウムの代わりにCutina(登録商標:硬化ヒマシ油)を用いる。
実施例6から8に記載されたようにカプセル剤を製造する。ただし、各実施例でのステアリン酸マグネシウムの代わりにCutina(登録商標:硬化ヒマシ油)を用いる。
実施例12から22
実施例1から11に記載されたようにカプセル剤または錠剤が調製される。ただし、各実施例でのFTY720の代わりに2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール塩酸塩を用いる。
実施例1から11に記載されたようにカプセル剤または錠剤が調製される。ただし、各実施例でのFTY720の代わりに2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール塩酸塩を用いる。
実施例23および24
各成分を秤量し、乳鉢で混合し、ついでカプセルに充填することによって以下の成分を含有するカプセル剤が得られる。
各成分を秤量し、乳鉢で混合し、ついでカプセルに充填することによって以下の成分を含有するカプセル剤が得られる。
実施例25から27
以下の成分を含有する医薬組成物が調製される。
以下の成分を含有する医薬組成物が調製される。
FTY720およびFTY720の重量の2倍量に等しいD−マンニトールをマイクロ
スピード ミキサーMS−5型(米国パルマー社製)にて1200rpmで2分間混合する。残りのD−マンニトールを混合物に加え、さらに2分間混合する。5%メチルセルロースSM−25溶液80mLまたは60mLをホッパーから供給し、同一条件下で造粒する。混合物を押出造粒機RG−5型を用いて0.4mm口径のスクリーンを用いて押し出す。押出された粒を流動層造粒機STREA 1型(カナダ国パテオン社製)にて65℃で乾燥し、その後24メッシュスクリーンを用いて篩過する。60メッシュ篩を通過する細粒は取り除く。得られた細粒を1カプセルあたり100mgとしてZumaカプセル充填機を用いてカプセルに充填する。
スピード ミキサーMS−5型(米国パルマー社製)にて1200rpmで2分間混合する。残りのD−マンニトールを混合物に加え、さらに2分間混合する。5%メチルセルロースSM−25溶液80mLまたは60mLをホッパーから供給し、同一条件下で造粒する。混合物を押出造粒機RG−5型を用いて0.4mm口径のスクリーンを用いて押し出す。押出された粒を流動層造粒機STREA 1型(カナダ国パテオン社製)にて65℃で乾燥し、その後24メッシュスクリーンを用いて篩過する。60メッシュ篩を通過する細粒は取り除く。得られた細粒を1カプセルあたり100mgとしてZumaカプセル充填機を用いてカプセルに充填する。
実施例28から31
以下の成分(含量はmg単位)を含有する錠剤が調製される。
以下の成分(含量はmg単位)を含有する錠剤が調製される。
FTY720、D−マンニトールおよびキシリトールを流動床造粒機(MP−01型、パウレック社製)に入れ、5分間混合し、結合剤溶液を噴霧しながら造粒し、次いで、排気温度が40℃に達するまで乾燥する。造粒条件は、以下に示すとおりである。乾燥粉末を24メッシュスクリーンで篩過し、所定量の賦形剤および滑沢剤を加え、混合機(ターブラ混合機、WAB)にて3分間混合し、錠剤用粉末を調製する。
得られた粉末を9800Nの圧縮力で7mm×7.5mm Rの杵を用いて打錠機(クリーンプレス コレクト 12HUK、菊水製作所製)にて打錠して、錠剤を製造する。
造粒条件は以下のとおりである。
項目 設定
仕込み量 1170g
給気風量 50m3/分
給気温度 75℃
噴霧速度 15mL/分
噴霧空気圧 1.5N/cm2
噴霧空気量 30L/分
結合剤溶液の量 351mL
仕込み量 1170g
給気風量 50m3/分
給気温度 75℃
噴霧速度 15mL/分
噴霧空気圧 1.5N/cm2
噴霧空気量 30L/分
結合剤溶液の量 351mL
実施例32から39
以下の成分(含量はmg単位)を含有する錠剤が調製される。
以下の成分(含量はmg単位)を含有する錠剤が調製される。
Claims (10)
- (a)S1P受容体アゴニストおよび(b)糖アルコール類を含有する経口投与に適した固形医薬組成物。
- S1P受容体アゴニストが2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールもしくは2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオールまたはそれらの医薬上許容される塩である請求項1記載の組成物。
- 糖アルコール類がマンニトールである請求項1または2記載の組成物。
- さらに滑沢剤を含有する請求項1記載の組成物。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項4記載の組成物。
- 0.5から5重量%のS1P受容体アゴニストを含有する請求項1記載の組成物。
- 90から99.5重量%の糖アルコール類を含有する請求項1記載の組成物。
- 1.5から2.5重量%の滑沢剤を含有する請求項4から7のいずれかに記載の組成物。
- 錠剤の形態である上記請求項いずれかに記載の組成物。
- カプセル剤の形態である請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46121503P | 2003-04-08 | 2003-04-08 | |
US60/461215 | 2003-04-08 |
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---|---|---|---|---|
US20080096972A1 (en) * | 2004-07-30 | 2008-04-24 | Thitiwan Buranachokpaisan | Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds |
CN1891212B (zh) * | 2005-07-07 | 2010-10-13 | 马启明 | 一种口服制剂及其制备方法 |
ES2357426T3 (es) * | 2005-09-09 | 2011-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de enfermedades autoinmunes. |
NZ595196A (en) | 2005-11-09 | 2013-03-28 | Proteolix Inc | Peptide-based compounds for enzyme inhibition |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
PL2041158T3 (pl) | 2006-06-19 | 2013-08-30 | Onyx Therapeutics Inc | Peptydowe epoksyketony do hamowania proteasomu |
GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR102044064B1 (ko) * | 2006-09-26 | 2019-11-12 | 노파르티스 아게 | S1p 조정제를 포함하는 제약 조성물 |
AU2011235934A1 (en) * | 2006-09-26 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator |
EP1923055A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
EP1905434A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-02 | Novartis AG | Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use |
EP1923054A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
EP1923058A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
WO2008124210A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-10-16 | Emory University | Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents |
HUE035990T2 (en) | 2007-03-29 | 2018-05-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
PL2207791T5 (pl) | 2007-10-04 | 2020-07-27 | Onyx Therapeutics, Inc. | Krystaliczne peptydo- epoksy ketonowe inhibitory proteazy i synteza keto-epoksydów Aminokwasowych |
AU2012216630B2 (en) * | 2007-10-12 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators |
KR101600098B1 (ko) * | 2007-10-12 | 2016-03-04 | 노파르티스 아게 | 스핑고신 1 포스페이트 (s1p) 수용체 조절제를 포함하는 조성물 |
JP5534645B2 (ja) * | 2008-01-11 | 2014-07-02 | 日医工株式会社 | 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤 |
US8476305B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient |
AU2009227629B2 (en) | 2008-03-17 | 2014-09-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist |
EP2303250A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-04-06 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis |
RU2519768C2 (ru) * | 2008-06-20 | 2014-06-20 | Мерк Патент Гмбх | Поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки |
CA2735037C (en) * | 2008-09-04 | 2016-07-12 | Cargill Incorporated | Tabletting of erythritol |
AP2011005690A0 (en) | 2008-10-21 | 2011-06-30 | Onyx Therapeutics Inc | Combination therapy with peptide epoxyketones. |
BRPI0921533A2 (pt) | 2008-11-11 | 2016-01-12 | Novartis Ag | composto orgânicos |
ES2643161T3 (es) * | 2008-11-11 | 2017-11-21 | Novartis Ag | Formas cristalinas de HCL de fingolimod |
AU2013100531B4 (en) * | 2008-11-11 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Crystalline forms of fingolimod HCL |
CN102256984B (zh) | 2008-12-17 | 2014-09-03 | 第一三共株式会社 | 制备二胺衍生物的方法 |
WO2010082531A1 (ja) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | 活性化血液凝固因子阻害剤 |
ES2542236T3 (es) | 2009-03-10 | 2015-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un derivado de diamina |
CN102348680B (zh) | 2009-03-13 | 2014-11-05 | 第一三共株式会社 | 用于制备光学活性二胺衍生物的方法 |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
BRPI1011804A2 (ja) * | 2009-06-18 | 2018-02-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | The medicine constituent in which elution nature has been improved |
US9675566B2 (en) | 2009-07-16 | 2017-06-13 | Pathologica Llc | Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing |
JP5919196B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-05-18 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用 |
BR112012022060A2 (pt) | 2010-03-01 | 2018-05-08 | Onyx Therapeutics Inc | composto para a inibição de imunoproteassoma |
CN102791719B (zh) | 2010-03-19 | 2015-07-29 | 第一三共株式会社 | 二胺衍生物的晶体及其制备方法 |
WO2011115067A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗凝固剤の溶出改善方法 |
CA2797029A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Ratiopharm Gmbh | A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
KR101795096B1 (ko) | 2010-07-02 | 2017-12-01 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법 |
US9266816B2 (en) | 2010-11-25 | 2016-02-23 | Shilpa Medicare Limited | Fingolimod polymorphs and their processes |
WO2012100043A2 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Pathlogica LLC | Controlled release oral pharmaceutical dosage forms comprising mgbg |
JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
WO2013019872A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod |
KR101940840B1 (ko) | 2011-08-10 | 2019-01-21 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 디아민 유도체 함유 의약 조성물 |
WO2013091704A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising fingolimod |
RU2482842C1 (ru) * | 2012-04-26 | 2013-05-27 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения |
RU2506949C1 (ru) * | 2012-06-13 | 2014-02-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний |
JP2015524394A (ja) | 2012-07-09 | 2015-08-24 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ |
RU2496486C1 (ru) * | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
ES2859553T3 (es) | 2013-01-08 | 2021-10-04 | Pathologica Llc | Mitoguazona para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva |
WO2014141298A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Astron Research Limited | Stable pharmaceutical composition of fingolimod |
JP6294872B2 (ja) * | 2013-04-26 | 2018-03-14 | 国立大学法人京都大学 | 脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物 |
MX370184B (es) * | 2013-05-13 | 2019-12-04 | Synthon Bv | Composición farmacéutica que comprende fingolimod. |
EP3027174B1 (en) | 2013-07-29 | 2019-07-24 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
RU2530626C1 (ru) * | 2013-10-21 | 2014-10-10 | Ооо "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний |
WO2016026461A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Solid composition of fingolimod and preparation thereof |
WO2016042493A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Aizant Drug Research Pvt. Ltd | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
CA2974375A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
US9925138B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-03-27 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
US20180042895A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
RU2577230C1 (ru) * | 2015-04-09 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" | Способ получения капсул финголимода гидрохлорида |
US9690975B2 (en) * | 2015-05-28 | 2017-06-27 | Axogen Corporation | Quantitative structural assay of a nerve graft |
EP3419607B1 (en) | 2017-03-29 | 2019-11-20 | Deva Holding Anonim Sirketi | Stable formulations of fingolimod |
GR1009654B (el) | 2018-08-31 | 2019-11-18 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
DE102018217334A1 (de) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel |
JP7503420B2 (ja) | 2020-05-18 | 2024-06-20 | 東和薬品株式会社 | フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法 |
EP4181906A1 (en) | 2020-07-16 | 2023-05-24 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid compounds for use in prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998045249A1 (fr) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes 2-aminopropane-1,3-diol, leur utilisation pharmaceutique, et intermediaires servant a leur synthese |
JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
WO2001003739A1 (fr) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de fibrose contenant comme ingredient actif l'agoniste du recepteur de sphingosine-1-phosphate ou la sphingosine-1-phosphate |
WO2002018395A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7607683A (nl) * | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
US4110332A (en) * | 1977-05-05 | 1978-08-29 | Chevron Research Company | 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones |
US4559153A (en) | 1983-10-25 | 1985-12-17 | Phillips Petroleum Company | Metal working lubricant |
US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
JP2841857B2 (ja) * | 1990-11-29 | 1998-12-24 | 田辺製薬株式会社 | 長期間安定な経口用医薬製剤 |
DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
DE69524962T4 (de) | 1994-08-22 | 2003-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp., Osaka | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
SK282225B6 (sk) | 1995-12-28 | 2001-12-03 | Welfide Corporation | Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-1,3-diolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku |
JPH11209277A (ja) * | 1998-01-19 | 1999-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 医薬組成物 |
JP2002241272A (ja) | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
US6476004B1 (en) | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
PT990440E (pt) * | 1997-02-27 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido |
JP3545595B2 (ja) | 1998-04-01 | 2004-07-21 | 花王株式会社 | スフィンゴ糖脂質の製造法 |
JP4627356B2 (ja) * | 1999-06-30 | 2011-02-09 | 松森 昭 | ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤 |
NZ523554A (en) | 2000-07-13 | 2004-12-24 | Sankyo Co | Amino alcohol derivatives |
US6953332B1 (en) | 2000-11-28 | 2005-10-11 | St. Jude Medical, Inc. | Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating |
DE60208355T2 (de) | 2001-03-26 | 2006-07-27 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivate |
US7521192B2 (en) | 2001-04-18 | 2009-04-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | EDG: modulators of lymphocyte activation and migration |
JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
US20040235794A1 (en) | 2001-09-04 | 2004-11-25 | Shinji Nakade | Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller |
JP4152884B2 (ja) | 2001-09-27 | 2008-09-17 | 杏林製薬株式会社 | ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
US7479504B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-01-20 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
AU2003214873A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-09-02 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
AU2003202994B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
EP1772145B1 (en) * | 2004-07-16 | 2011-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect |
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-
2021
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998045249A1 (fr) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes 2-aminopropane-1,3-diol, leur utilisation pharmaceutique, et intermediaires servant a leur synthese |
JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
WO2001003739A1 (fr) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de fibrose contenant comme ingredient actif l'agoniste du recepteur de sphingosine-1-phosphate ou la sphingosine-1-phosphate |
WO2002018395A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6010027271; HONIG,S.M. et al: 'FTY720 stimulates multidrug transporter- and cysteinyl leukotriene-dependent T cell chemotaxis to ly' J Clin Invest Vol.111, No.5, 200303, p.627-37 * |
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