GR1009654B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα Φινγκολιμόδης HCΙ σε συνδυασμό με ανόργανα άλατα για να αποφευχθεί η όποια αλληλεπίδραση με τη δραστική ουσία και ο σχηματισμός προϊόντων αποδόμησης. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΑΝΟΣΟΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, όπως Φινγκολιμόδη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (Σ.Κ.Π.) είναι χρόνια αυτοάνοση νευροεκφυλιστική πάθηση του κεντρικού νευρικού συστήματος (Κ.Ν.Σ.), η οποία χαρακτηρίζεται από φλεγμονή, απομυελίνωση, και απώλεια ολιγοδενδροκυττάρων και νευρώνων. Η Σ.Κ.Π. αποτελεί την κύρια αιτία μη τραυματικής νευρολογικής αναπηρίας σε νέους και μεσήλικες ενήλικες και έχει πολύ μεγάλη σωματική, ψυχολογική, κοινωνική και οικονομική επίπτωση στους ασθενείς και τις οικογένειες τους, τους φίλους αλλά και τους φορείς που είναι αρμόδιοι για την παροχή υπηρεσιών υγείας.

Η υποτροπιάζουσα Σ.Κ.Π. είναι η πλέον συνηθισμένη κλινική εμφάνιση της ασθένειας. Η πλειοψηφία των ασθενών είναι γυναίκες (αναλογία γυναικών προς άνδρες 2:1) που διαγιγνώσκονται με Σ.Κ.Π. σε ηλικία μεταξύ 20 και 40 ετών. Στο στάδιο της διάγνωσης το 85% περίπου των ασθενών έχουν υποτροπιάζουσα- διαλείπουσα Σ.Κ.Π. (ΥΔΣΚΠ) που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντες οξείς παροξυσμούς (υποτροπές) νευρολογικής δυσλειτουργίας που ακολουθούνται από ανάρρωση. Σημαντικό ποσοστό (42 - 57%) των υποτροπών ενδέχεται να οδηγήσει σε ελλιπή ανάρρωση της λειτουργίας και να αφήσει μόνιμη αναπηρία και υστέρηση. Μετά από 6 - 10 χρόνια, 30 - 40% των ασθενών με ΥΔΣΚΠ εξελίσσονται σε δευτεροπαθή προϊούσα Σ.Κ.Π. (ΔΠΣΚΠ), στην οποία η πορεία που ακολουθεί η νόσος είναι λιγότερο φλεγμονώδης και περισσότερο νευροεκφυλιστική. Η Δ.Π.Σ.Κ.Π. εξελίσσεται σταθερά σε αναπηρία με ή άνευ υποτροπών.

Η Φινγκολιμόδη είναι ρυθμιστής υποδοχέων της 1 -φωσφορικής σφιγγοσίνης. Μεταβολίζεται από την κινάση της σφιγγοσίνης σε δραστική φωσφορική Φινγκολιμόδη. Η φωσφορική Φινγκολιμόδη προσδένεται σε μικρές νανογραμμομοριακές συγκεντρώσεις στους υποδοχείς 1, 3 και 4 της 1 -φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P) που βρίσκονται στα λεμφοκύτταρα και διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να συνδεθεί στους S1P υποδοχείς 1, 3 και 5 που βρίσκονται στα νευρικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δρώντας ως λειτουργικός ανταγωνιστής των υποδοχέων S1P στα λεμφοκύτταρα η φωσφορική Φινγκολιμόδη αναστέλλει την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να εκκρίνονται από τους λεμφαδένες προκαλώντας ανακατανομή παρά μείωση των λεμφοκυττάρων. Η παραπάνω ανακατανομή θεωρείται ότι μειώνει τη διήθηση παθογενών λεμφοκυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα όπου θα μπορούσαν να εμπλακούν σε φλεγμονή των νεύρων και καταστροφή του νευρικού ιστού.

Η υδροχλωρική Φινγκολιμόδη υπήρξε το πρώτο φάρμακο για χορήγηση δια στόματος που εγκρίθηκε για τη μείωση των υποτροπών και την επιβράδυνση της εξέλιξης της αναπηρίας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές σκλήρυνσης κατά πλάκας (Σ.Κ.Π.). Πριν την έγκρισή της, τα φάρμακα για τη Σ.Κ.Π. που υπήρχαν στο εμπόριο χορηγούνταν όλα με τακτικές ενέσεις η συχνότητα των οποίων ποίκιλλε από μία φορά ημερησίως έως μία φορά την εβδομάδα, ανάλογα με το φάρμακο.

Η χημική ονομασία της υδροχλωρικής Φινγκολιμόδης είναι 2-άμινο-2-(2-(4-οκτυλφαινυλο)αιθυλο)προπανο1,3-διολ-υδροχλωρίδιο. Ο μοριακός της τύπος είναι C19H33NO2.HC1 που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 343,93. Είναι λευκή έως πρακτικά λευκή κόνις. Υπό μορφή άλατος η Φινγκολιμόδη είναι άπλετα διαλυτή σε ύδωρ και ρυθμιστικό διάλυμα με pH 1 ,0, λίαν διαλυτή σε ρυθμιστικό διάλυμα με pH 4,0 και πρακτικά αδιάλυτη σε ρυθμιστικό διάλυμα με pH 6,8.

Η Φινγκολιμόδη δεν είναι χειρόμορφο μόριο και συνεπώς δεν εμφανίζει κάποια συγκεκριμένη κυκλική εναλλαγή. Παρόλα αυτά, η υδροχλωρική Φινγκολιμόδη εμφανίζει πολυμορφισμό. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται διάφορα πολύμορφα. Η πολυμορφική μορφή της δραστικής ουσίας που χρησιμοποιείται στο προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι η μορφή I, η οποία είναι σταθερή και η οποία αναλύεται στην ευρεσιτεχνία WO-A-2010/055028.

Παρουσία διαφόρων εκδοχών η Φινγκολιμόδη είναι ασταθής. Ειδικά στις υψηλές θερμοκρασίες ή σε συνθήκες υγρασίας πολλά φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα δεν είναι συμβατά με Φινγκολιμόδη επειδή όταν αναμειγνύονται με αυτήν δημιουργούν ακάθαρτες προσμείξεις ή προϊόντα αποδόμησης σε επίπεδο άνω του αποδεκτού ορίου για φαρμακευτικά σκευάσματα βάσει των Ρυθμιστικών Αρχών Υγείας.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ 1613288 Β1 αφορά στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει Φινγκολιμόδη και κάποια σακχαροαλκοόλη.

Η ευρεσιτεχνία US 6277888 Β1 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα που περιλαμβάνει Φινγκολιμόδη και μια λεκιθίνη.

Η ευρεσιτεχνία WO 2011/131370 Α1 αφορά μέθοδο παρασκευής ενδιάμεσου προϊόντος αποτελούμενο από Φινγκολιμόδη με διαδικασία τήξης με ένα μέσο σχηματισμού μήτρας.

Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα σταθερότητας των φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιλαμβάνουν Φινγκολιμόδη, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ύπαρξης ενός βελτιωμένου φαρμακευτικού σκευάσματος, το οποίο να μην αντιμετωπίζει τέτοιου είδους προβλήματα και να εξασφαλίζει αυξημένη συμμόρφωση των ασθενών.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Συνεπώς, στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή μιας βελτιωμένης σταθερής στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος που να περιέχει ως δραστική ουσία Φινγκολιμόδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και η οποία να ξεπερνά τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.

Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή καψακίων σκληρής ζελατίνης που να περιέλαμβάνουν ως δραστική ουσία Φινγκολιμόδη HC1, να είναι βιοδιαθέσιμα και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.

Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της μεθόδου παρασκευής ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών.

Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή καψακίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιλαμβάνει Φινγκολιμόδη HC1 και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσηςκόστους.

Σύμφωνα με τις παραπάνω πτυχές της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον ως δραστική ουσία Φινγκολιμόδη σε συνδυασμό με ανόργανα άλατα για να αποφευχθεί τυχόν αλληλεπίδραση με τη δραστική ουσία και σχηματισμός προϊόντων αποδόμησης που θα αλλοιώσουν τα χαρακτηριστικά διάλυσης.

Σύμφωνα με μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή σταθερής, στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία περιλαμβάνει ως δραστική ουσία Φινγκολιμόδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής σε συνδυασμό με ανόργανα άλατα για να αποφευχθεί τυχόν αλληλεπίδραση με τη δραστική ουσία και σχηματισμός προϊόντων αποδόμησης που θα αλλοιώσουν τα χαρακτηριστικά διάλυσης. Η παραπάνω μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

-ανάμειξη Φινγκολιμόδης HC1 με τα πληρωτικά μέσα,

-λίπανση του μείγματος κόνεως με το λιπαντικό μέσο,

-πλήρωση σε καψάκια.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.

Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος Φινγκολιμόδης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.

Η χορήγηση δια στόματος είναι τρόπος χορήγησης μέσω κατάποσης του φαρμάκου. Πολλά φάρμακα λαμβάνονται δια στόματος γιατί προορίζονται για συστημική επίδραση, π.χ. φτάνοντας σε διάφορα σημεία του οργανισμού μέσω του κυκλοφορικού συστήματος του αίματος. Η χορήγηση δια στόματος είναι ο πλέον συνηθισμένος τρόπος χορήγησης λόγω της ευκολίας της και της άνεσης, στοιχεία που αυξάνουν τη συμμόρφωση των ασθενών.

Τα καψάκια είναι στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές, στις οποίες το φάρμακο εσωκλείεται είτε μέσα σε σκληρό είτε μέσα σε μαλακό διαλυτέο περιέκτη ή «περίβλημα». Το περίβλημα συνήθως παρασκευάζεται από ζελατίνη, αλλά ενδέχεται να είναι και από άμυλο ή από άλλες κατάλληλες ουσίες. Τα καψάκια σκληρής ζελατίνης αποτελούνται από δύο τεμάχια: τηλεσκοπικό καπάκι και κυρίως σώμα. Σε γενικές γραμμές υπάρχει μοναδική αυλάκωση ή εσοχές που έχουν διαμορφωθεί στο τμήμα του καπακιού και του κυρίου σώματος ώστε να παρέχεται επαρκές κλείσιμο όταν εφαρμόσουν πλήρως, το οποίο βοηθά να αποφευχθεί κατά λάθος άνοιγμα των πληρωμένων καψακίων κατά τη μεταφορά και τη διαχείριση. Τα καψάκια σκληρού περιβλήματος κατά κανόνα πληρώνονται με κόνιν, σφαιρικούς κόκκους ή κοκκώδη μείγματα αλλά είναι δυνατόν να πληρωθούν σε αυτά και ημιστερεά ή υγρά.

Η ανάδευση ή ανάμειξη συστατικών υπό μορφή κόνεως είναι λίαν συνηθισμένη μέθοδος στη βιομηχανία σε πολλούς κλάδους, συμπεριλαμβανομένου και του φαρμακευτικού. Το κύριο πλεονέκτημα της μεθόδου ξηρής ανάμειξης είναι ότι απαιτείται λιγότερος εξοπλισμός και χώρος. Επιπλέον, δια της εν λόγω μεθόδου εξαλείφεται τόσο η ανάγκη χρήσης συνδετικού διαλύματος και βαριού εξοπλισμού ανάμειξης όσο και το χρονοβόρο στάδιο ξήρανσης που απαιτείται στην υγρή κοκκοποίηση.

Σύμφωνα με τις προσεγγίσεις της παρούσας εφεύρεσης τα καψάκια σκληρής ζελατίνης πληρώνονται με το μείγμα κόνεως.

Για να διατηρηθούν οι επιδράσεις ενός φαρμάκου μετά τη χορήγηση δια στόματος πρέπει να δημιουργηθεί διάλυμα και κατόπιν να διαχυθεί στο σώμα μέσω των τοιχωμάτων του εντέρου. Το πρώτο στάδιο σε αυτή τη διαδικασία είναι ο καταθρυμματισμός της φαρμακευτικής μορφής και κατόπιν ακολουθεί η διάλυση της δραστικής ουσίας. Δεδομένου ότι η εφεύρεση αφορά φαρμακοτεχνική μορφή άμεσης αποδέσμευσης οι ιδιότητες διάλυσης είναι εξαιρετικά σημαντικές για την απόδοσή της.

Η παρασκευή φαρμακευτικών σκευασμάτων συχνά περιλαμβάνει την ανάμειξη του φαρμάκου με διάφορα έκδοχα με σκοπό τη βελτίωση της δυνατότητας παρασκευής και τη μεγιστοποίηση της ικανότητας του προϊόντος να χορηγεί τη δόση του φαρμάκου αποτελεσματικά. Τα έκδοχα είναι γνωστό ότι διευκολύνουν τη χορήγηση και ρυθμίζουν την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Επίσης μπορούν να σταθεροποιήσουν την αποδόμησή της λόγω των περιβαλλοντικών συνθηκών. Τα περισσότερα έκδοχα δεν επιφέρουν κάποια άμεση φαρμακολογική δράση αλλά μπορούν να διασφαλίσουν χρήσιμες ιδιότητες για το σκεύασμα. Παρόλα αυτά, ενδέχεται επίσης να πυροδοτήσουν ακούσια ή/και ανεπιθύμητα αποτελέσματα, όπως αυξημένη αποδόμηση του φαρμάκου. Οι φυσικές και χημικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων και των εκδοχών ενδέχεται να επηρεάσουν τη χημική δομή, τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμακευτικών προϊόντων και συνεπώς και τη θεραπευτική τους αποδοτικότητα και ασφάλεια.

Η Φινγκολιμόδη είναι αμινοδιόλη, η οποία είναι πιθανό να εμφανίσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις με αρκετά έκδοχα. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όξινων και βασικών ουσιών καθώς και οι αντιδράσεις Maillard αποτελούν τις συνηθέστερες καταγεγραμμένες αντιδράσεις μεταξύ δραστικής ουσίας και εκδοχών.

Τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εφεύρεση επιλέχθηκαν με προοπτική βελτίωσης της διάλυσης, των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της σταθερότητας της δραστικής του φαρμάκου στην τελική φαρμακοτεχνική μορφή και συνεπώς υποβλήθηκαν σε μελέτη συμβατότητας με τη δραστική ουσία.

Τα αραιωτικά ή πληρωτικά μέσα αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Επιπλέον βελτιώνουν τη ρευστότητα και καθιστούν δυνατή την παρασκευή μέσω άμεσης συμπίεσης. Ως αραιωτικά μέσα στερεών σκευασμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), δεξτρόζη, δεξτράτες, φρουκτόζη, μαννιτόλη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη, σακχαρόζη, φωσφορικό ασβέστιο, μαλτόζη.

Παρουσία αναγωγικών σακχάρων και Φινγκολιμόδης προκαλείται αντίδραση Maillard και συνεπώς στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση ανόργανων αλάτων ως πληρωτικά μέσα.

Τα ανόργανα άλατα σε γενικές γραμμές δεν διαθέτουν λειτουργικές ομάδες που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τη φαρμακευτική ουσία και να προκαλέσουν σχηματισμό ανεπιθύμητων υποπροϊόντων. Επιπλέον, είναι σταθερά κατά την αποθήκευση και διατηρούν τις φυσικές τους ιδιότητες. Τα άλατα ασβεστίου, όπως το φωσφορικό ασβέστιο και το κιτρικό τριασβέστιο, χρησιμοποιούνται ευρέως ως πληρωτικά μέσα σε στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές και παρέχουν πολύ καλές ιδιότητες ροής.

Το φωσφορικό ασβέστιο, που εν προκειμένω περιλαμβάνει τη διένυδρη και την άνυδρη μορφή διβασικού φωσφορικού ασβεστίου καθώς και το τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, είναι κοκκώδες αδιάλυτο υλικό. Τα παραπάνω χρησιμοποιούνται ευρέως ως πληρωτικά μέσα για καψάκια αλλά και ως αραιωτικά μέσα για την παρασκευή δισκίων με υγρή κοκκοποίηση ή άμεση συμπίεση. Επίσης χρησιμοποιούνται σε φαρμακευτικά προϊόντα λόγω των ιδιοτήτων συμπίεσής τους και των καλών ιδιοτήτων ροής του χονδροειδούς υλικού. Η πυκνότητα όγκου του φωσφορικού ασβεστίου είναι υψηλότερη από εκείνη των οργανικών πληρωτικών μέσων. Χρησιμοποιείται ευρέως σε σκευάσματα βιταμινών και μεταλλικών στοιχείων. Το φωσφορικό ασβέστιο χρησιμοποιείται τόσο ως έκδοχο όσο και ως πηγή ασβεστίου στα συμπληρώματα διατροφής. Είναι χημικά σταθερό και συμβατό με πολλές φαρμακευτικές ουσίες.

Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιούνται κατά προτίμηση δύο διαφορετικές μορφές ισχύος του φωσφορικού τριασβεστίου (πυκνότητα όγκου 0,25 g/ml & 0,5 g/ml) ως πληρωτικά μέσα σε ποσότητα μεταξύ 90-99,5% κατά βάρος.

Τα λιπαντικά μέσα αποτρέπουν τη συγκόλληση των κοκκώδων μειγμάτων/κόνεων στα τοιχία της μήτρας και διευκολύνουν την έγχυση από τη μήτρα μετά τη συμπίεση. Επίσης μειώνουν την εσωτερική τριβή μεταξύ των σωματιδίων και βελτιώνουν τον ρυθμό ροής της κόνεως. Τα λιπαντικά τείνουν να είναι υδρόφοβα οπότε το επίπεδό τους χρήζει βελτίωσης. Τα μείγματα με ανεπαρκή λίπανση δεν ρέουν εύκολα και εμφανίζουν προβλήματα προσκόλλησης κατά τη συμπίεση. Τα μείγματα με υπερβολική λίπανση μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά τον ρυθμό διάλυσης και την ισχύ. Τα κοινά λιπαντικά που χρησιμοποιούνται σε φαρμακευτικά σκευάσματα είναι τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, φουμαρικό στεατικό νάτριο, βεχενική γλυκερίνη, στεατικό οξύ.

Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση στεατικού οξέος ως λιπαντικό μέσο σε ποσότητα 0,2-2% κατά βάρος.

Έγιναν δοκιμές σε πλήθος σκευασμάτων άμεσης αποδέσμευσης που αποτελούνταν από διάφορα έκδοχα, τα αποτελέσματα των οποίων παρουσιάζονται στα παρακάτω παραδείγματα. Σκοπός ήταν να επιτευχθούν οι βέλτιστες ιδιότητες ως προς τους στόχους της παρούσας εφεύρεσης.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Σε πρώτη προσέγγιση δοκιμάστηκαν διάφορα διαλυτά αραιωτικά μέσα για να μελετηθεί η επίδρασή τους στις ιδιότητες διάλυσης της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής της Φινγκολιμόδης καθώς και η επίδρασή τους στη χημική της σταθερότητα.

Στον Πίνακα 1 παρακάτω η Φινγκολιμόδη HC1 και το πληρωτικό μέσο κοσκινίζονται και αναμειγνύονται γεωμετρικά λόγω του πολύ μικρού ποσοστού της δραστικής ουσίας στο τελικό μείγμα. Το μείγμα λιπαίνεται με στεατικό μαγνήσιο και κατόπιν πληρώνεται σε καψάκια.

Πίνακας 1: Σκευάσματα 1-5

Τα Σκευάσματα 1-5 εμφάνισαν αποδεκτά προφίλ διάλυσης και κατόπιν αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης για να μελετηθεί η χημική τους σταθερότητα. Στον παρακάτω πίνακα απεικονίζονται τα πιλοτικά δεδομένα σταθερότητας των Σκευασμάτων 1-5 μετά από αποθήκευση 6 μηνών στους 40°C/75% RH.

Πίνακας 2: Πιλοτικά δεδομένα σταθερότητας μετά από αποθήκευση 6 μηνών στους 40°C/75% RH

Βάσει των αποτελεσμάτων που παρουσιάζονται παραπάνω συνεπάγεται ότι η χρήση σακχαριδίων με υδροχλωρική Φινγκολιμόδη έχει ως αποτέλεσμα σχηματισμό πολλών προϊόντων αποδόμησης μετά από αποθήκευση 6 μηνών στους 40°C/75% RH. Για τον λόγο αυτό παρασκευάστηκαν περαιτέρω δοκιμαστικά σκευάσματα με χρήση ανόργανων αλάτων ως πληρωτικά μέσα για να αποφευχθεί η όποια αλληλεπίδραση με τη δραστική ουσία.

Στον πίνακα 3 παρακάτω αναμείχθηκε Φινγκολιμόδη HC1 με ανόργανα άλατα που χρησιμοποιήθηκαν ως πληρωτικά μέσα. Στα τελικά μείγματα χρησιμοποιήθηκε στεατικό μαγνήσιο για λόγους λίπανσης. Η κόνις πληρώθηκε σε καψάκια.

Πίνακας 3: Σκευάσματα 6 -8

Ο επόμενος πίνακας παρουσιάζει τα προφίλ διάλυσης των δοκιμαστικών σκευασμάτων 6-8

Πίνακας 4: Προφίλ διάλυσης σε Ο,ΙΝ HCL 0,2% SLS, Καλαθάκια στις 100 στροφές ανά λεπτό, 500 ml

Συγκρίνοντας τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 6-8 προκύπτει ότι γρηγορότερη αποδέσμευση του φαρμάκου επιτυγχάνεται στο Σκεύασμα 8 στους αρχικούς χρόνους.

Επίσης, τα δοκιμαστικά σκευάσματα δοκιμάστηκαν και ως προς τη χημική τους σταθερότητα. Τα καψάκια των δοκιμαστικών σκευασμάτων 6-8 αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες και αναλύθηκαν ως προς τα προϊόντα αποδόμησής τους.

Πίνακας 5: Δεδομένα σταθερότητας των δοκιμαστικών σκευασμάτων 6-8 σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες

Βάσει των αποτελεσμάτων το Σκεύασμα 8, στο οποίο χρησιμοποιήθηκε φωσφορικό τριασβέστιο ως πληρωτικό μέσο, έδωσε το μικρότερο επίπεδο προϊόντων αποδόμησης. Δεδομένου ότι εκτός των άλλων εμφάνισε και το γρηγορότερο προφίλ διάλυσης, επιλέχθηκε για να χρησιμοποιηθεί στο σκεύασμα Φινγκολιμόδης υπό μορφή καψακίων σκληρής ζελατίνης.

Στα πλαίσια περαιτέρω βελτιστοποίησης της διαδικασίας παρασκευής, χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές μορφές ισχύος φωσφορικού τριασβεστίου στο σκεύασμα ώστε να επιτευχθεί ομοιομορφία του μείγματος με βέλτιστες ιδιότητες ροής αυτού. Πιο συγκεκριμένα, αρχικά αναμείχθηκε φωσφορικό τριασβέστιο με πυκνότητα όγκου 0,25 g/ml με Φινγκολιμόδη HC1, δεδομένου ότι οι φυσικές του ιδιότητες (δηλαδή μέγεθος σωματιδίων, πυκνότητα όγκου) είναι παρεμφερείς, γεγονός το οποίο έχει ως αποτέλεσμα καλή ομοιομορφία στο μείγμα. Η υπόλοιπη ποσότητα φωσφορικού τριασβεστίου που προστέθηκε στο μείγμα είχε μεγαλύτερη πυκνότητα όγκου (0,5 g/ml) παρέχοντας έτσι πολύ καλές ιδιότητες ροής στο τελικό μείγμα. Το αποτέλεσμα παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα (Σκεύασμα 9).

Πίνακας 6: Σκεύασμα 9

Βάσει του Σκευάσματος 9 δοκιμάστηκαν διαφορετικά είδη λιπαντικών μέσων για να μελετηθεί η επίδρασή τους στην ομοιομορφία του μείγματος κόνεως καθώς και η επίδρασή τους στη χημική σταθερότητα.

Πέραν του στεατικού μαγνησίου, το οποίο είναι το πιο κοινό λιπαντικό για χρήση σε στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές, δοκιμάστηκαν και άλλα λιπαντικά, όπως τάλκη, στεατικό οξύ, φουμαρικό στεατικό νάτριο. Τα αποτελέσματα των παραπάνω δοκιμαστικών σκευασμάτων παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 7: Σκευάσματα 10-13

Τα Σκευάσματα 10 - 13 παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη Φινγκολιμόδης HC1 με φωσφορικό τριασβέστιο (πυκνότητα όγκου 0,25), -ανάμειξη με φωσφορικό τριασβέστιο (πυκνότητα όγκου 0,5),

-λίπανση του μείγματος κόνεως με το αντίστοιχο λιπαντικό (μόνο στα Σκευάσματα 10-12), -πλήρωση σε καψάκια.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα των Σκευασμάτων 9-13

Πίνακας 9: Προφίλ διάλυσης σε Ο,ΙΝ HCL 0,2% SLS, Καλαθάκια στις 100 στροφές ανά λεπτό, 500 ml

Συγκρίνοντας τα Σκευάσματα 9-12 που περιέχουν διαφορετικά είδη λιπαντικών καθώς και το Σκεύασμα 13 άνευ λιπαντικού προέκυψε ότι το στεατικό οξύ ήταν το πλέον κατάλληλο από απόψεως ομοιομορφίας μείγματος και χημικής σταθερότητας. Στις ιδιότητες διάλυσης παρατηρήθηκαν ελάχιστες διαφορές. Συνεπώς, το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι το Σκεύασμα 12.

Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.

Claims (13)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει Φινγκολιμόδη HC1 σε συνδυασμό με ανόργανα άλατα ως πληρωτικά μέσα για να αποφευχθεί η όποια αλληλεπίδραση με τη δραστική ουσία και ο σχηματισμός ακάθαρτων προσμείξεων ή/και προϊόντων αποδόμησης.

2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου τα πληρωτικά μέσα επιλέγονται μεταξύ άνυδρου διβασικού φωσφορικού ασβεστίου, κιτρικού τριασβεστίου, φωσφορικού τριασβεστίου.

3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το πληρωτικά μέσο είναι κατά προτίμηση φωσφορικό τριασβέστιο.

4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3 που περιλαμβάνει δύο διαφορετικούς τύπους φωσφορικού τριασβεστίου.

5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 4 που περιλαμβάνει φωσφορικό τριασβέστιο με πυκνότητα όγκου 0,25 g/ml και φωσφορικό τριασβέστιο με πυκνότητα όγκου 0,5 g/ml.

6. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο περιλαμβάνει φωσφορικό τριασβέστιο σε ποσότητα μεταξύ 90 και 99,5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.

7. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο να περιλαμβάνει και λιπαντικά.

8. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 7, όπου το λιπαντικό είναι κατά προτίμηση στεατικό οξύ.

9. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 8, το οποίο περιλαμβάνει στεατικό οξύ σε ποσότητα μεταξύ 0,2 και 2% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.

10. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο είναι υπό μορφή καψακίων σκληρής ζελατίνης.

11. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει Φινγκολιμόδη HC1 σε συνδυασμό με ανόργανα άλατα ως πληρωτικά μέσα για να αποφευχθεί η όποια αλληλεπίδραση με τη δραστική ουσία και ο σχηματισμός ακάθαρτων προσμείξεων ή/και προϊόντων αποδόμησης, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

-ανάμειξη Φινγκολιμόδης HC1 με φωσφορικό τριασβέστιο (πυκνότητα όγκου 0,25),

-ανάμειξη με φωσφορικό τριασβέστιο (πυκνότητα όγκου 0,5),

-λίπανση του μείγματος κόνεως με στεατικό οξύ,

-πλήρωση σε καψάκια.

12. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 11, που περιλαμβάνει φωσφορικό τριασβέστιο, το οποίο κυμαίνεται μεταξύ 90 και 99,5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.

13. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 11, που περιλαμβάνει στεατικό οξύ, το οποίο κυμαίνεται μεταξύ 0,2 και 2% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.