HRP20100600A2 - Kruti farmaceutski pripravci koji sadrže agonist s1p receptora i šećerni alkohol - Google Patents
Kruti farmaceutski pripravci koji sadrže agonist s1p receptora i šećerni alkohol Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20100600A2 HRP20100600A2 HR20100600A HRP20100600A HRP20100600A2 HR P20100600 A2 HRP20100600 A2 HR P20100600A2 HR 20100600 A HR20100600 A HR 20100600A HR P20100600 A HRP20100600 A HR P20100600A HR P20100600 A2 HRP20100600 A2 HR P20100600A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mixture
- sugar alcohol
- receptor agonist
- alkyl
- mixing
- Prior art date
Links
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 5
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 40
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 31
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- -1 2-substituted 2-amino-propane-1,3-diol Chemical class 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 6
- 102100022888 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 4
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 2
- 101100236683 Homo sapiens MBTPS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 2
- GWGANHYLDPKJLO-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-amino-4-[3-(4-cyclohexyloxybutyl)-1-benzothiophen-6-yl]-2-methylbutan-1-ol Chemical compound C=1SC2=CC(CC[C@@](N)(CO)C)=CC=C2C=1CCCCOC1CCCCC1 GWGANHYLDPKJLO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZUDXPTFHFGKB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-5-phenylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 UUZUDXPTFHFGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(C)(N)CO)C=C1 ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical class CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]hexane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(N)(CC(O)CCO)C)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAPHMLITWOKCL-UHFFFAOYSA-N NC(CC(CCO)O)(C)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound NC(CC(CCO)O)(C)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl LZAPHMLITWOKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- URPMOIWBYMBOHA-MRXNPFEDSA-N [(2r)-2-amino-2-methyl-4-(4-pentoxyphenyl)butyl] dihydrogen phosphate Chemical group CCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(N)COP(O)(O)=O)C=C1 URPMOIWBYMBOHA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N fingolimod phosphate Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)COP(O)(O)=O)C=C1 LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- GQVVJASTVAYULC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoethylsulfonyl sulfate Chemical compound [Na+].NCCS(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O GQVVJASTVAYULC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kruti farmaceutski pripravak pogodan za oralnu primjenu, koji sadrži: (a) agonist S1P receptora; i (b) šećerni alkohol.
Description
Predstavljeni izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže agonist sfingozin-1 fosfat receptoar. Sfingozin-1 fosfat (ovdje kasnije "S1P") je prirodni serumski lipid. Trenutno postoji S poznatih S1P receptora, imenom S1P1 do S1P8. Agonisti S1P receptora imaju svojstva ubrzavanja vraćanja limfocita.
Agonisti S1P receptora su imunomodulirajući spojevi koji iznose na vidjelo limfopeniju koja proizlazi iz redistribucije, preferirano reverzibilne, limfocita iz cirkulacije u sekundarno limfatično tkivo, čime priziva opće imunosupresiju. Stanice su odijeljene, CD4 i CD8 T-stanice i B-stanice iz krvi su stimulirane na migraciju u limfne čvorove (LN) i Peyer-ova područja (PP), i tako je spriječena infiltracija stanica u transplantirane organe.
Različiti poznati agonisti S1P receptora pokazuju strukturalne sličnosti, koje rezultiraju u povezanim problemima u providiranju pogodne formulacije. Naročito, postoji potreba za agonistom S1P receptora koji sadrži formulaciju koja je dobro prilagođena za oralnu administraciju u krutoj formi, primjerice kao tableta ili kapsula.
Odgovarajuće, predstavljeni izum providira kruti farmaceutski pripravak pogodan za oralnu primjenu, koja sadrži agonist SIP receptora i Šećerni alkohol.
Iznenađujuće je pronađeno da kruti pripravci koji sadrže šećerni alkohol providiraju formulacije koje su posebno pogodne za oralnu primjenu agonista SIP receptora. Pripravci providiraju pogodna sredstva sistemične primjene agonisla SIP receptora, ne pate od nedostataka koji prate tekuće formulacije za injektiranje ili oralnu, i imaju dobra fizikalno-kemijska svojstva i lagano se skladište. Naročito, pripravci predstavljenog izuma mogu pokazivati visok stupanj uniformnosti u distribuciji agonista SIP receptora kroz pripravak, kao i visok stupanj stabilnosti. Pripravci izuma mogu biti proizvedeni na automatskoj opremi visoke brzine za proizvodnju lijekova, i također ne zahtijevaju ručno kapsuliranje.
Agonisti SI P receptora su tipično analozi sfingozina, poput 2-supstituiranog 2-amino-propan-1,3-diola ili 2-amino-propanolskih derivata. Primjeri odgovarajućih agonista SIP receptora su, na primjer:
- Spojevi kao stoje otkriveno u EP627406A1, primjerice spoj formule I
[image]
u kojoj R, je ravan ili razgranat (C12-22)tanac ugljika
- koji može imati u lancu vezu ili heteroatom izabran od dvostruke veze, trostruke veze, O, S, NR6, u kojoj R6 je H, alkil, aralkil, acil ili alkoksikarbonil, i karbonil, i/ili
- koji može imati kao supstituent alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, aralkiloksi, acil, alkilamino, alkiltio, acilamino, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, aciloksi, alkilkarbamoil, nitro, halogen, amino, hidroksiimino, hidroksi ili karboksi; ili
R1 je
- fenilalkil u kojoj je alkil ravan ili razgranat (C6-20)lanac ugljika; ili
- fenilalkil u kojoj je alkil ravan ili razgranat (C1-30)lanac ugljika u kojoj je rečeni fenilalkil supstituiran s
- ravnim ili razgranatim (C6-20)lancem ugljika, po izboru supstituiran halogenom,
- ravan ili razgranat (C6-20)alkoksi lanac po izboru supstituiran halogenom,
- ravan ili razgranat (C6-20)alkeniloksi,
- fenilalkoksi, halofenilalkoksi, fenilalkoksialkil, fenoksialkoksi ili fenoksialkil,
- cikloalkilalkil supstituiran C6-20alkilom,
- heteroarilalkil supstituiran C6-20alkilom,
- heterociklički C6-20alkil ili
- heterociklički alkil supstituiran C2-20alkilom,
i u kojem
alkilni dio može imati u lancu ugljika vezu ili heteroatom izabran od dvostruke veze, trostruku vezu, O, S, sulfinil, sulfonil, ili NR6, u kojoj je R6 kao što je definirano ranije, i
- kao supstituent alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, aralkiloksi, acil, alkilamino, alkiltio, acilamino, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, aciloksi, alkilkarbamoil, nitro, halogen, amino, hidroksi ili karboksi, i
svaki od R2, R3, R4 i R5, neovisno, je H, C1-4 alkil ili acil ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol;
- Spojevi kao što je otkriveno u EP 1002792A1, primjerice spoj formule II
[image]
u kojoj, m je 1 do 9 i svaki od R'2, R'3, R'4 i R'5, neovisno, je H, alkil ili acil, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol;
- Spojevi kao stoje otkriveno u EP0778263 A1, primjerice spoj formule III
[image]
u kojoj W je H; C1-6alkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil; nesupstituiran ili sa OH skupinom supstituiran fenil; R"4O(CH2)n; ili C1-6alkil supstituiran 1 do 3 supstituenta izabranim od skupine koja se sastoji od halogena, C3-8cikloalkila, fenila i fenila supstituiranog s OH; X je H ili nesupstituiran ili supstituiran ravnolančani alkil koji ima p broj atoma ugljika ili nesupstituiran ili supstituiran ravnolančani alkoksi koji ima (p-1) broj atoma ugljika, primjerice supstituiran s 1 do 3 supstituenata izabranih od skupine koja se sastoji od C1-6alkila, OH, C1-6alkoksi, aciloksi, amino, C1-6 alkilamino, acilamino, okso, halo C1-6 alkila, halogena, nesupstituiranog fenila i fenila supstituiranog sa 1 do 3 supstituenta izabranim od skupine koja se sastoji od C1-6alkila, OH, C1-6alkoksi, acil, aciloksi, amino, C1-6alkilamino, acilamino, halo C1-6alkila i halogen; Y je H, C1-6 alkil, OH, C1-6alkoksi, acil, aciloksi, amino, C1-6alkilamino, acilamino, haloC1-6alkila ili halogen, Z2 je jednostruka veza ili ravnolančani alkilen koji ima q broj atoma ugljika, svaki od p i q, neovisno, je cijeli broj od 1 do 20, uz uvjet da je 6<p+q<23, m' je 1, 2 ili 3, n je 2 ili 3,
svaki od R"1, R"2, R"3 i R''4, neovisno, je H, C1-4alkil ili acil,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol,
- Spojevi kao stoje otkriveno u WO02/18395, primjerice spoj formule IVa ili IVb
[image]
u kojoj Xa je O, S, NR1s ili skupina -(CH2)na-, koja je nesupstituirana ili supstituirana s 1 do 4 halogena; na je 1 ili 2, R1s je H ili (C1-4)alkil, koji je nesupstituiran ili supstituiran halogenom; R,a je H, OH, (C1-4)alkil ili O(C1-4)alkil, u kojoj je alkil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 halogen; R1b je H, OH ili (C1-4)alkil, u kojoj je alkil nesupstituiran ili supstituiran halogenom; svaki R2a je neovisno izabran od H ili (C1-4)alkila, koji je nesupstituiran ili supstituiran halogenom; R3a je H, OH, halogen ili O(C1-4)alkil, u kojoj je alkil nesupstituiran ili supstituiran halogenom; i R31, je H, OH, halogen, (C1-4)alkil, u kojoj je alkil nesupstituiran ili supstituiran s hidroksi, ili O(C1-4)alkilom, u kojoj je alkil nesupstituiran ili supstituiran halogenom; Ya je -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ili S, i R4a je (C4-14)alki1 ili (C4--14)alkenil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili hidrat;
- Spojevi kao stoje otkriveno u WO 02/076995, primjerice spoj formule V
[image]
u kojoj
mc je 1, 2 ili 3;
Xc je O ili direktna veza;
R1c je H; C1-6alkil po izboru supstituiran s OH, acilom, halogenom, C3-10cikloalkilom, fenilom ili hidroksi-fenilenom; C2-6alkenil; C2-6alkinil; ili fenil po izboru supstituiran s OH;
R2c je
[image]
u kojoj R5c je H ili C1-4alkil po izboru supstituiran s 1, 2 ili 3 atoma halogena, i R6c je H ili C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom;
svaki od R3c i R4c, neovisno, je H, C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom, ili acil, i
Rc je C13-20alkil koji može po izboru imati u lancu kisikov atom i koji može po izboru biti supstituiran s nitro, halogenom, amino, hidroksi ili karboksi; ili ostatak formule (a)
[image]
u kojoj
R7c je H, C1-4alkil ili C1-4alkoksi, i R8c je supstituiran C1-20alkanoilom, fenilC1-14alkilom u kojoj C1-14alkil je po izboru supstituiran halogenom ili OH, cikloalkilC1-14alkoksi ili fenilC1-14alkoksi, u kojoj je cikloalkilni ili fenilni prsten po izboru supstituiran halogenom, C1-4alkilom i/ili C1-4alkoksi, fenilC1-14alkoksi-C1-4alkilom, fenoksiC1-14alkoksi ili fenoksiC1-4alkilom,
Rc koji je također ostatak formule (a) u kojoj je R8c C1-14alkoksi kada je R1c C1-4alkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil, ili spoj formule VI
[image]
u kojoj
nx je 2, 3 ili 4
R1x je H; C1-6alkil po izboru supstituiran s OH, acil, halogen, cikloalkil, fenil ili hidroksi-fenilen; C2-6allkenil; C2-6alkinil; ili fenil po izboru supstituiran s OH;
R2x je H, C1-4alkil ili acil
svaki od R3x i R4x, neovisno je H, C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom ili acilom,
R5x je H, C1-4alkil ili C1-4alkoksi, i
R6x je C1-20alkanoil supstituiran s cikloalkilom; cikloalkil C1-14alkoksi u kojoj je cikloalkilni prsten po izboru supstituiran halogenom, C1-4alkil i/ili C1-4alkoksi; fenil C1-14alkoksi, u kojoj je fenilni prsten po izboru supstituiran halogenom, C1-4alkil i/ili C1-4alkoksi,
R6može biti također C4-14alkoksi kada je R1x C2-4alkil supstituiran s OH, ili pentiloksi ili heksiloksi kada je R1x C1-4alkil,
predviđeno da je R6x nešto drugo, a ne fenil-butilenoksi kada je ili R5x je H ili R1x je metil,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol;
- Spojevi kao stoje otkriveno u WO02/06268AI, primjerice spoj formule VII
[image]
u kojoj je svaki od R1d i R2d, neovisno, H ili amino-zaštitna skupina; R3d je vodik, hidroksi-zaštitna skupina ili ostatak formule
[image]
R4d je niži alkil;
nd je cijeli broj od 1 do 6;
Xd je etilen, vinilen, etinilen, skupina formule -D-CH2- (u kojoj je D karbonil, -CH(OH)-, O, S ili N), aril ili aril supstituiran sa najviše tri supstituenta izabranih od skupine kao stoje definirano kasnije;
Ydje jednostruka veza, C1-10alkilen, C1-10alkilen koji je supstituiran sa najviše tri supstituenta izabrana od skupina a i b, C1-10alklilena koji ima O ili S u sredini ili kraju lanca ugljika, ili C1-10alkilen koji ima O ili S u sredini ili kraju lanca ugljika koji je supstituiran s najviše tri supstituenta izabrana od skupina a i b;
R5d je vodik, cikloalkil, aril, heterocikl, cikloalkil supstituiran s najviše tri supstituenta izabrana od skupina a i b, aril supstituiran s najviše tri supstituenta izabrana od skupina a i b, ili heterocikl supstituiran s najviše tri supstituenta izabrana od skupina a i b;
svaki od R6d i R7d je, neovisno, H ili supstituent izabran od skupine a;
svaki od R8d i R9d je, neovisno, H ili C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom;
<skupina a > je halogen, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkoksi, niži alkiltio, karboksil, niži alkoksikarbonil, hidroksi, niži alifatski acil, amino, mono-niži alkilamino, di-niži alkilamino, niži alifatski acilamino, cijano ili nitro; i
<skupina b > je cikloalkil, aril, heterocikl, a svaki može biti po izboru supstituiran s najviše tri supstituenta izabrana od skupine a;
uz uvjet da kada je R5d vodik, Yd je skupina isključiva od jednostruke veze i linearnog C1-10alkilena, ili njihova farmakološki prihvatljiva sol ili ester;
- Spojevi kao stoje otkriveno u JP-14316985 (JP2002316985), primjerice spoj formule VIII:
[image]
u kojoj R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Xe i Ye su kao što je otkriveno u JP-14316985;
njihova farmakološki prihvatljiva sol ili ester;
- Spojevi kao stoje otkriveno u WO 03/29184 i WO 03/29205, primjerice spojevi formule IX
[image]
u kojoj Xf je O ili S, i R1f, R2f, R3f i nf su kao što je otkriveno u WO 03/29184 i 03/29205, svaki od R4f i R5f, neovisno je H ili ostatak formule
[image]
u kojoj je svaki od R8f i R9f neovisno, H ili C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom; primjerice 2-amino-2-[4-(3-benziloksifenoksi)-2-klorfenil]propil-1,3-propan-diol ili 2-amino-2-[4-(benziloksifeniltio)-2-klorfenil]propil-1,3-propan-diol, ili njihova farmakološka sol.
- Spojevi kao što je otkriveno u WO 03/062252A1, primjerice spoj formule X
[image]
u kojoj
Ar je fenil ili naftil; svaki od mg i ng neovisno je 0 ili 1; A je izabran od COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(C1-3alkil)OH i 1H-tetrazol-5-ila; svaki od R1g i R2g neovisno je H, halogen, OH, COOH ili C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom; R3g je H ili C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom ili OH; svaki R4g neovisno je halogen, ili po izboru halogen supstituiran C1-4alkilom ili C1-3alkoksi; i svaki od Rg i M ima jednu od značajki kao što je naznačeno za B i C u WO 03/062252A1;
- Spojevi kao što je otkriveno u WO 03/062248A2, primjerice spoj formule XI
[image]
u kojoj je
Ar fenil ili naftil; n je 2, 3 ili 4; A je COOH, 1H-tetrazol-5-il, PO3H2, PO2H2, -SO3H ili PO(R5h)OH u kojoj je R5h izabran od C1-4alkila, hidroksiC1-4alkila, fenil, -CO-C1-3alkoksi i -CH(OH)-fenila u kojoj rečeni fenil ili fenilna polovica je po izboru supstituirana; svaki od R1h i R2h neovisno je H, halogen, OH, COOH, ili po izboru halogenom supstituiran C1-6alkil ili fenil; R3h je H ili C1-4alkil po izboru supstituiran halogenom ili OH; svaki R4h neovisno je halogeno, OH, COOH, C1-4alkil, S(O)0,1 ili 2C1-3alkil, C1-3alkoksi, C3-6cikloalkoksi, aril ili aralkoksi, u kojoj alkilni dijelovi mogu po izboru biti supstituirani s 1-3 halogena; i svaki od Rg i M ima jednu od značajki, kao što je naznačeno za B i C, u WO03/062248A2.
Prema daljnjem utjelovljenju izuma, agonist S1P receptora za uporabu u kombinaciji izuma može također biti selektivni S1P1 receptor, primjerice spoj koji posjeduje selektivnost za S1P1 receptor najmanje dvadeset puta veću nego za S1P3 receptor, primjerice 100, 500, 1000 ili 2000 puta, mjereno prema omjeru EC50 za S1P1 receptor s obzirom na EC50 za S1P3 receptor, a koje je evaluirano u testu 35S-GTPγS vezanja, rečeni spoj koji ima EC50 za vezanje na S1P1 receptor u vrijednosti od 100 nM ili manje kao stoje evaluirano testom 35S-GTPyS vezanja. Predstavnici agonista S1P1 receptora su primjerice spojevi koji su nabrojani u WO03/061567, čiji je sadržaj ovdje uklopljen referencom, primjerice spoj formule
[image]
U svakom slučaju gdje su dani citati patentnih prijava, predmet izuma koji se odnosi spojeve je ovdje uklopljen u predstavljenu prijavu referencom.
Acil može biti a ostatak Ry-CO- u kojoj je Ry C1-6alki1, C3-6cikloalkil, fenil ili fenil-C1-4alkil. Ukoliko se ne tvrdi drugačije, alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil može biti ravan ili razgranat.
Kada je u spojevima formule I lanac ugljika kao R1 supstituiran, preferirano je supstituiran halogenom, nitro, amino, hidroksi ili karboksi. Kada je lanac ugljika narušen po izboru supstituiranim fenilenom, lanac ugljika je preferirano nesupstituiran. Kada je fenilenska jedinka supstituirana, preferirano je supstituirana halogenom, nitro, amino, metoksi, hidroksi ili karboksi.
Preferirani spojevi formule I su oni u kojoj je R1 C13-20alkil, po izboru supstituiran s nitro, halogenom, amino, hidroksi ili karboksi, i, preferiranije oni u kojoj je R1, fenilalkil supstituiran s C6-14alkilni lanac po izboru supstituiran halogenom i alkilna jedinka je C1-6alkil po izboru supstituirana s hidroksi. Preferiranije, R1 je fenil-C1-6alkil supstituiran na fenilu ravnim ili razgranatim, preferirano ravnini, C6-14alkilnim lancem, C6-14alkilni lanac može biti u ortho, meta ili para, preferirano u para položaju.
Preferirano svaki od R2 do R5 je H.
Preferiran spoj formule I je 2-amino-2-tetradecil-1,3-propandiol. Posebno preferiran agonist S1P receptora formule I je FTY720, t.j. 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil) etil]propan-1,3-diol u slobodnoj formi ili u formi farmaceutski prihvatljive soli (navedeno kasnije kao spoj A), primjerice u formi hidroklorida, kao stoje prikazano:
[image]
Preferiran spoj formule II je onaj u kojem svaki od R'2 do R'5 je H i nije 4, t.j. 2-amino-2-{2-[4-(1-okso-5-fenilpentil)fenif]etil}propan-1,3-diol, u slobodnoj formi ili u formi farmaceutski prihvatljive soli (navedeno kasnije kao spoj B), primjerice u formi hidroklorida.
Preferiran spoj formule Ilije onaj u kojem je W CH3, svaki od R"1 do R"3 je H, Z2 je etilen, X je heptiloksi i Y je H, t.j. 2-amino-4-(4-heptiloksifenil)-2-metil-butanol, u slobodnoj formi ili u formi farmaceutski prihvatljive soli (navedeno kasnije kao spoj C), primjerice u formi hidroklorida. R-enantiomer je posebno preferiran.
Preferiran spoj formule IVa je FTY720-fosfat (R2a je H, R3a je OH, X je 0, R1a i R su OH). Preferiran spoj formule IVb je spoj C-fosfat (R je H, R3bje OH, Xa je O, R1a i R1b su OH, Ya je O i R4ajeheptil), Preferiran spoj formule V je spoj B-fosfat.
Preferiran spoj formule V je fosforna kiselina mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloksi-fenil)-butil]ester.
Preferiran spoj formule VIII je (2R)-2-amino-4-[3-(4-cikloheksiloksibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Kada spojevi formule I do XIII imaju jedan ili više asimetričnih centara u molekuli, uključeni su optički izomeri, kao i racemati, dijastereoizomeri i njihove smjese.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli spojeva formule I to XIII uključuju soli s anorganskim kiselinama, poput hidroklorida, hidrobromida i sulfata, soli s organskim kiselinama, poput acetata, fumarata, maleata, benzoata, citrata, malata, metansulfonata i benzensulfonatnih soli, ili, kada je odgovarajuće, soli s metalima, poput natrijevih, kalijevih, kalcijevih i aluminijevih soli, soli s aminima, poput trietilamina i soli s dvostruko bazičnim amino kiselinama, poput lizina. Spojevi i soli predstavljenog izuma uključuju hidratne i solvate forme.
Vezanje na S1P receptore može biti u skladu sa slijedećim testovima.
A. Afinitet vezanja agonista S1P receptora na individualni humani S1P receptor
Tranzijentna transfekcija humanih S1P receptora u HEK293 stanice
S1P receptori i Gi proteini su kloniram, i pomiješane su ekvivalentne količine 4 cDNA za EDG receptor, Gi-α, Gi-β i Gi-γ, i korišteni za transfekciju monoslojeva HEK293 stanica korištenjem metode precipitiranja uz kalcijev fosfat (M. Wigleret al., Cell. 1977;11;223 i DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753). Ukratko, DMA smjesa koja sadrži 25 μg DNA i 0.25 M CaCl2 je dodana u HEPES-puferiran 2 mM Na2HPO4. Podsrasli monoslojevi HEK293 stanica su tretirani (otrovani) s 25 mM klorokinom, i DNA precipitat je tada primjenjen na stanicama. Nakon 4 h, monoslojevi su isprani s fosfat-puferiranom otopinom soli i medijem (90% 1:1 Dulbecco's izmijenjen esencijalan medij (DMEM):F-12 + 10% fetalni goveđi serum). Stanice su prikupljene 48-72 h nakon dodatka DNA struganjem u HME puferu (u mM: 20 HEPES, 5 MgCl2, 1 EDTA, pH 7.4) koji sadrži 10% sukroze na ledu, i prekinute korištenjem Dounce homogenizatora. NAkon centrifugiranja na 800 x g, supematant je razrijeđen s HME bez sukroze i centrifugiran na 100,000 x g tijekom Ih. Dobivena kuglica je nanovo homogenizirana i centrifugirama drugi sat na 100,000 x g. Ova sirova membranska kuglica je nanovo suspendirana u HME sukrozi, dovedena do alikvolne, i trenutno zamrznuta imerzijom u tekućem dušiku. Membrane su pohranjene na 70°C. Proteinska koncentracija je determinirana spektroskopski Bradford-ovim proteinskim testom.
Test GTPyS vezanja korištenjem S1P receptor/HEK293 membranskih preparacija
Eksperimenti GTPyS vezanja su izvedeni kao stoje opisano od strane DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. Ligandom posredovano GTPyS vezanje na G-proteine je mjereno u GTP-vezanje puferu (u 111M: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCI2, pH 7.5) korištenjem 25 μg membranske priprave iz tranzicijski transfektiranih HEK293 stanica. Ligand je dodan membranama u prisutnosti 10 μM GDP i 0.1 nM [35S]GTPyS (1200 Ci/mmol) i inkubirane na 30°C 30 min. Vezanmi GTPyS je odijeljen od nevezanog korištenjem Brandel žetelice (Gaithersburg, MD) i mjerene tekućim scintilacijskim brojačem.
Pripravak izuma preferirano sadrži 0.01 do 20% težinskog udjela agonista S1 P receptora, preferiranije 0.1 do 10%, primjerice 0.5 do 5% težinskog udjela, temeljeno na ukupnoj težini pripravka.
Šećerni alkohol može djelovati kao diluent, nosač, punilo ili agens za povećanje volumena, i može pogodno biti manitol, maltitol, inositol, ksilitol ili laktitol, preferirano u osnovi nehigroskopski Šećerni alkohol, primjerice manitol (D-manitol). Jedinični šećerni alkohol može biti korišten, ili smjesa Dva ili više šećernih alkohola, primjerice smjesa manitola i ksilitola, primjerice u omjeru od 1:1 do 4:1.
U posebno preferiranom utjelovljenju, šećerni alkohol je pripravljen iz sprej-osušenog pripravka, primjerice manitolnog pripravka, koji ima veliku specifičnu površinu. Uporaba ovog tipa manitolnog pripravka može pridonijeti u jednolikom raspoređivanju agonista S1P receptora preko manitola u pripravku. Veća površina može biti postignuta proviđenjem Šećernog alkohola, primjerice manitola, čija se pripravak sastoji od čestica koje imaju manju srednju vrijednost veličine i/ili naboraniju površinu na svakoj čestici. Uporaba sprej-osušenog šećernog alkohola, primjerice manitola, primjerice s prosječnom veličinom čestica od 300 μm ili manje, je također pokazala značajna poboljšanja kod kompresiranjai tvrdoće tableta formiranih iz pripravka.
Preferirano je dvodimenzionalan površina pripravka šećernog alkohola, primjerice manitola, između 1 do 7 m2/g, primjerice 2 do 6 m2/g ili 3 do 5 mVg. Manitolni pripravak može pogodno imati prosječnu vrijednost veličine čestica od 100 do 300 μm, primjerice 150 do 250 μm i gustoću od 0.4 do 0.6 g/mL, primjerice 0.45 do 0.55 g/mL. Pogodni manitol visoke površine je Parteck M200, komercijalno dostupan od E. Merck.
Pripravak preferirano sadrži 75 do 99.99% težinskog udjela šećernog alkohola, preferiranije 85 do 99.9%, primjerice 90 do 99.5% težinskog udjela, temeljeno na ukupnoj težini pripravka.
Pripravak preferirano nadalje sadrži lubrikant. Pogodni lubrikanti uključuju stearinsku kiselinu, magnezijev stearat, kalcijev stearat, cinkov stearat, glicerilni palmitostearat, natrijev stearilfumarat, kanola ulje, hidrogenirano biljno ulje poput hidrogeniranog ricinovog ulja (primjerice Cutina® ili Lubriwax® 101), mineralnog ulja, natrijev tauril sulfata, magnezijeva oksid, koloidalnog silikonskog dioksida, silikonske tekućine, polietilenskog glikola, polivinilnog alkohol, natrijeva benzoat, talka, poloksamera, ili smjese bilo koje gornje tvari. Preferirani lubrikant sadrži magnezijev stearatc, hidrogenirano ricinovo ulje ili mineralno ulje. Koloidalni silikonski dioksid i polietilenski glikol nisu toliko preferirani kao lubrikanti.
Pripravak preferirano sadrži 0.01 do 5% težinskog udjela lubrikanta, preferiranije 1 do 3% težinskog udjela, primjerice oko 2% težinskog udjela, temeljeno na ukupnoj težini pripravka.
Pripravak može sadržavati jedan ili više daljnjih ekscipijenata popul nosača, vezujućih sredstava ili diluenata. Naročito, pripravak može sadržavati mikrokristaliničnu celulozu (primjerice Avicel®), metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, škrob (primjerice kukuruzni škrob) ili dikalcijev fosfat, preferirano u količini od 0.1 do 90 % težinskog udjela, primjerice 1 do 30% težinskog udjela, temeljeno na ukupnoj težini pripravka. Gdje je korišteno vezujuće sredstvo, primjerice mikrokristalinična celuloza, metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, preferirano je uključujena u količini od 1 do S %, primjerice 3 to 6% težinskog udjela, temeljeno na ukupnoj težini pripravka. Uporaba vezujućeg sredstva povećava snagu granule formulacije, stoje posebno važno za fine granulacije. Mikrokristalinična celuloza i metilceluloza su posebno preferirane gdje je nužna veća tvrdoća tableta ili duže vrijeme razgradnje. Hidroksipropilceluloza je preferirana gdje je nužna brža razgradnja. Gdje je odgovarajuće, može također biti dodan ksilitol kao dodatno vezujuće sredstvo, na primjer dodatno uz mikrokristaliničnu celulozu, primjerice u količini do 20% težinskog udjela šećernog alkohola, primjerice ksilitola.
U jednom utjelovljenju, pripravak nadalje sadrži stabilizator, preferirano glicin HCl ili natrijev bikarbonat. Stabilizator može biti prisutan u količini od primjerice 0.1 do 30%, preferirano 1 do 20% težinskog udjela.
Pripravak može biti u formi praska, granule ili kuglice ili dozne jedinke, na primjer kao tableta ili kapsula. Pripravci predstavljenog izuma su dobro prilagođeni za kapsuliranje u oralno primjenjiva ovoje kapsula, posebno tvrdo želatinskim ovojima.
Alternativno pripravci mogu biti stlačeni u tablete. Tablete mogu po izboru biti presvučene, primjerice talkom ili polisaharidom (primjerice celulozom) ili hidroksipropilmetilceluloznom presvlakom.
Gdje je farmaceutska kapsula u formi dozne jedinke, svaka dozna jedinka će odgovarajuće sadržavati 0.5 do 10 mg agonista S1P receptora.
Pripravci izuma mogu iskazivati dobra svojstva stabilnosti, kao stoje indicirano standardnim načinima ispitivanja, na primjer koji imaju stabilnost ovoja od jedne dvije ili tri godine , a čak i duže. Stabilna svojstva mogu biti određena, primjerice mjerenjem raspadanja produkata HPLC analizom nakon pohranjivanja određeno vrijeme, na određenim temperaturama, primjerice 20°, 40° ili 60°C.
Farmaceutski pripravci predstavljenog izuma mogu biti proizvedeni standardnim postupcima, primjerice konvencionalnim miješanjem, granuliranjem, šećerne presvlake, rastapanjem ili liofilizacijom. Procedure koje mogu biti korištene su od ranije znane u struci, primjerice one opisane u L. Lachman et al. Theory i Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Tieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ili u kasnijim izdanjima.
U jednom aspektu, predstavljeni izum se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka, koji obuhvaća:
(a) miješanje agonista S1P receptora sa šećernim alkoholom;
(b) mljevenje i/ili granuliranje smjese dobivene u (a); i
(c) miješanje mljevene i/ili granulirane smjese dobivene u.(b) sa lubrikantom.
Koristeći ovaj proces, dobivena je priprava koja ima visok stupanj uniformnosti sadržaja i mješavine (t.j. u osnovi uniformnu distribuciju agonista S1P receptora kroz pripravak), vremena otapanja i stabilnosti.
Agonist S1P receptora, primjerice 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-l,3-diol, hidroklorid, može po izbom biti mikroniziran, i/ili prethodno prosijan, primjerice s 400 do 500 μm mrežnim sitom, prije koraka (a) da bi se uklonile grudice. Miješanje (a) može pogodno obuhvaćati miješanje agonista S1P receptora i šećernog alkohola, primjerice manitola u bilo kojem pogodnom mikseru ili aparatu za miješanje primjerice 100 do 400 okretaja.
Proces može biti izvršen suhim miješanjem komponenti. U ovom utjelovljenju korak mljevenja (b) može pogodno obuhvaćati propuštanje smjese dobivene u (a) kroz sito, koje preferirano ima veličinu oka od 400 do 500 μm. Procesni korak (a) može sadržavati korak miješanje ukupne količine agonista S1P receptora , u početku sa malom količinom Šećernog alkohola, primjerice od 5 do 25% težinskog udjela ukupne težine Šećernog alkohola, da bi se priredila smjesa prije potpunog miješanja. Toj smjesi je dodana preostala količina šećernog alkohola. Korak (a) može također obuhvaćati korak dodavanja otopine vezujućeg sredstva, primjerice metilceluloze i/ili ksilitola, primjerice vodene otopine, smjesi. Alternativnon vezujuće sredstvo je dodano suho smjesi i voda je dodan u koraku granuliranja.
Mljevena smjesa dobivena u (b) može po izboru biti miješana još jedan put prije miješanja s lubrikantom. Lubrikant, primjerice magnezijev stearat, je preferirano prethodno prosijan, primjerice s 800 do 900 μm sitom, prije miješanja.
Alternativno, upotrijebljen je proces mokrog granuliranja. U ovom utjelovljenju, agonist S1P receptora je preferirano prethodno suho pomiješan sa željenim šećernim alkoholom, primjerice manitolom, i dobivena smjesa šećerni alkohol/ agonist S1 P receptora je tada suho pomiješan s vezujućim sredstvom poput hidroksipropilceluloze ili hidroksipropilmetil celuloze. Voda je tada dodana i smjesa granulirana, primjerice korištenjem automatiziranog granulatora. Granulat je tada osušen i samljeven.
Ukoliko je poželjno, može biti dodana dodatna količina vezujućeg sredstva u koraku (c) smjesi dobivenoj u (b).
Proces može sadržavati daljnji korak tabletiranja ili kapsuliranja smjese dobivene u (c), primjerice u kapsule od tvrde želatine korištenjem automatskog uređaja za kapsuliranje. Kapsule može biti obojene ili označene tako da se dodijeli individualna pojava i da ih se načini trenutno prepoznatljivima. Uporaba boja može služiti da poboljša izgled, kao i da olakša raspoznavanje kapsula. Boje pogodne za uporabu u farmaceutskoj industriji tipično uključuju karotinoide, željezove okside, i klororfil. Preferirano, kapsule izuma su označene korištenjem koda.
Farmaceutski pripravci predstavljenog izuma su korisni, bilo zasebno ili u kombinaciji s drugim aktivnim agensima, za liječenje i prevenciju stanja primjerice kao otkrivenih u US 5,604,229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6,004,565, US 6,274,629 i JP-14316985, čiji je sadržaj u ovom radu uklopljen referencom.
Naročito, farmaceutski pripravci su korisni za:
a) Liječenje i prevenciju odbacivanja organ ili tkiva nakon transplantacije, na primjer za liječenje primatelja transplantata srca, pluća, kombiniranih srca - pluća, jetre, bubrega, gušterače, kože ili rožnice, i prevencije bolesti nacjepljenog transplantata protiv domaćina, koje se ponekad pojavljuju prateći transplantacije koštane srži; posebno u liječenju akutnih ili kroničnih alo- i ksenograft odbacivanja ili u transplantaciji stanica koji proizvode inzulin, primjerice gušteračinih stanica ;
b) liječenje i prevencija autoimune bolesti ili upalnih stanja, primjerice multiple skleroze, artritisa (na primjer reumatoidnog artritisa), upalnih crijevnih oboljenja, hepatitisa, itd.;
c liječenje i prevencija virusnog miokarditisa i virusnih oboljenja uzrokovanih virusnim miokarditisom, koji uključuje hepatitis i AIDS.
Odgovarajuće, u daljnjim aspektima predstavljeni izum providira:
1. Pripravak kao što je definirano ranije, za uporabu u liječenju ili prevenciji bolesti ili stanja kao što je definirano ranije.
2. Metoda liječenja subjekta kojem je nužna imunomodulacija, koja obuhvaća primjenjivanje učinkovite količine pripravka subjektu, kao što je definirano ranije.
3. Metoda liječenja ili prevencije oboljenja ili stanja kao što je definirano ranije, koja obuhvaća primjenu pripravka subjektu kao što je definirano ranije.
4. Uporaba farmaceutskog pripravka kao što je definirano ranije za preparaciju lijeka za prevenciju ili liječenje oboljenja ili stanja kao što je definirano ranije.
Izum će sada biti opisan s referencom na slijedeća specifična utjelovljenja.
Primjer 1
Mikroniziran spoj A, primjerice 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol, hidrokloridna sol (FTY720), je prosijan i 116.7 g prosijanog spoja je pomiješana s 9683.3 g manitola (Parteck M200 from E. Merck). Smjesa je tada samljevena u Frewitt MGI uređaju (Key Inlemational Inc. USA) korištenjem 30 oka situ. Magnezijev stearat je prosijana korištenjem 20 oka sito i 200 g prosijanog spoja pomiješano sa FTY720/manitol smjesom da se dobije produkt.
Pripravak je tada stlačen na tabletnoj preši korištenjem 7 mm kalupa da se formiraju 120 mg tablete, od kojih svaka sadrži:
Spoj A, primjerice FTY720 * 1.4 mg
Manitol M200 116.2 mg
Magnezijev stearat 2.4 mg
Ukupno 120 mg
*1 mg spoja A u slobodnoj formi je ekvivalent 1.12 mg FTY720.
Primjer 2
U daljnjem primjeru, proces iz primjera 1 je ponovljen izuzev što je magnezijev stearat zamjenjen Cutina® (hidrogeniranim ricinovim uljem).
Primjer 3
Spoj A, primjerice FTY720, i manitol (Parteck M200 od E. Merck) su svaki prosijani odvojeno korištenjem 18 oka sita. 1.9 g prosijan FTY720 je miješan s 40 g prosijanog manitola u 120 okretaja u mješalici na 32 okr/min. FTY720/manitol smjesa je tada prosijana kroz 35 oka sito.
Prosijana smjesa FTY720/manitol je dodana u granulator zajedno sa daljnjih 340.1 g manitola i 12 g hidroksipropilceluloze. Smjesa je miješana 3 minute. Voda je tada dodana u obrocima od 100 ml/minuta i smjesa je granulirana 2 minute. Granulacija je prebačena u ladićarski sušionik i osušena na 50°C 150 minuta.
Smjesa je tada samljevena u Frewitt MGI uređaju korištenjem 35 oka sita. Magnezijev stearat je prosijan i 6 g prosijanog spoja je pomiješano uz 90 okretaja na 32 okr/min sa smjesom FTY720/manitol da se dobije produkt koji pokazuje u osnovi uniformnu raspodjelu agonista S1P receptora preko manitola u smjesi.
Produktni pripravak je tada napunjen u vel. 3 tvrde želatinske ovoje na Hoflinger & Karg 400 kapsulirajućem uređaju. 120 mg produktnog pripravka je dodano svakoj kapsuli. Prema tome svaka kapsula sadrži:
FTY720* 0.56 mg
Manitol M200 114.04 mg
Hidroksipropilceluloza 3.6 mg
Magnezijev stearat 1.8mg
Ukupno 120 mg
Primjer 4
U daljnjem primjeru, proces iz primjera 3 je ponovljen, izuzev što je magnezijev stearat zamjenjen Cutina® (hidrogeniranim ricinovim uljem).
Primjer 5
U daljnjem primjeru, proces iz primjera 3 je ponovljen, izuzev stoje hidroksipropilceluloza zamjenjena s hidroksipropilmetilcelulozom.
Primjer 6a
Mikroniziran Spoj A, primjerice FTY720, je prosijan korištenjem 400 μm (40 oka) sita. 58.35 g prosijanog spoja je pomiješano s 4841.65 g manitola (Parteck M200 od E. Merck) u 25L Bohle bin mjcšalici u 240 okretaja. Smjesa je tada samljevena u Frewitt MGI uređaju korištenjem 400 μm oka sita, i samljeven smjesa je pomiješana još jedan put. Magnezijev stearat je prosijan i 100 g prosijanog spoj je pomiješano sa smjesom FTY720/manitol da se dobije produktni pripravak koji iskazuje a u osnovi uniformnu raspodjelu agonista S1P receptora kroz manitol u smjesi.
Produktni pripravak je tada napunjen u vcl. 3 tvrde želatinske ovoje na Hoflinger & Karg 400 kapsulirajućem uređaju. 120 mg produktnog pripravka je dodano svakoj kapsuli. Prema tome svaka kapsula sadrži:
FTY720* 1.4 mg
Manitol M200 116.2 mg
Magnezijev stearat 2.4 mg
Ukupno 120 mg
Primjer 6b
U alternativnom utjelovljenju, kapsule su proizvedene korištenjem komponenti i u omjerima kao stoje opisano u primjeru 6a, ali je FTY720 prvo pomiješan s 14 mg manitol (prije prosijavanja). Ova je smjesa tada prosijana kao stoje opisano ranije. Prosijana smjesa je tada pomiješana sa preostalim manitolom i dodan je magnezijev stearat, praćeno sa dodatnim miješanjem i punjenjem u kapsule.
Primjeri 7 i 8
U daljnjim primjerima, kapsule su pripravljene kao što je opisano u primjeru 6, izuzev što svaka kapsula sadrži svaku komponentu u slijedećim količinama:
Primjer 7 Primjer 8
FTY720* 2.8 mg 5.6 mg
Manitol M200 114.8 mg 112 mg
Magnezijev stearat 2.4 mg 2.4 mg
Ukupno 120 mg 120 mg
Primjeri 9 do 11
U daljnjim primjerima, kapsule su pripravljene kao što je opisano u primjerima 6 do 8, izuzev što je magnezijev stearat zamjenjen u svakom slučaju Cutina® (hidrogeniranim ricinovim uljem).
Primjeri 12 do 22
U daljnjim primjerima, kapsule ili tablete su pripravljene kao stoje opisano u primjerima 1 do 11, izuzev stoje FTY720 zamjenjen u svakom slučaju 2-amino-2-{2-[4-(1-okso-5-fenilpentil)fenil]etil}propan-1,3-diol hidrokloridom.
Primjeri 23 i 24
Kapsule koje sadrže slijedeće sastojke su pripravljene, vaganjem svake komponenta i miješanjem u smjesu, tada punjenjem u kapsule:
Primjer 23 Primjer 24
FTY720 5 mg 1 mg
D-manitol 83.7 mg 117 mg
Kukuruzni škrob 24 mg
Avicel®PH 101 12 mg
Hidroksipropilceluloza 0.3 mg 7 mg
Talk 3 mg 3 mg
Lubriwax®101 2 mg 2 mg
Ukupno 130 mg 130 mg
Primjeri 25 do 27
Farmaceutski pripravci koji sadrže slijedeće sastojke su proizvedeni:
Primjer 25 Primjer 26 Primjer 27
FTY720 5 g 10 g 100 g
D-manitol 991 g 986 g 897 g
Metilceluloza SM-25 4 g 4 g 3 g
Ukupno 1000 g 1000 g 1000 g
FTY720 i D-manitol ekvivalentan dva puta u težini FTY720 su pomiješani u Microspccd Mixcr MS-5 type (Palmer, USA) tijekom 2 minute na 1200 okr/min. Preostali D-manitol je dodan smjesi i miješan daljnjih 2 minute. 80 ili 60 mililiteara 5% otopine metilceluloze SM-25 je dobiveno i granulirano pod istim uvjetima. Smjesa je provučena kroz sito sa 0.4 mm otvorima korištenjem protiskivača RG-5 tipa. Protisnuti materijal je osušen na 65°C granulatorom STREA I tip (Patheon, Canada) i tada prosijani kroz 24 oka sito. Fine čestice koje prolaze kroz 60 oka sito su uklonjene. Dobivene fine granule su napunjene u kapsule uređajem za punjenje kapsula (100 mg po kapsuli).
Primjeri 28 do 31
[image]
FTY720, D-manitol i ksilitol su stavljeni u granulator (MP-01 model, Powrex), miješani pet minuta, i granulirani pod sprejem otopine vezujućeg sredstva, praćeno sušenjem dok temperature ne dostigne 40°C. Granulacijska stanja su kao stoje prikazano kasnije. Osušen prah je propušten kroz 24-oka sito, dodana naznačenoj količini punila i lubrikanta, i miješana u mikseru (Tubular Mixer, WAS) u trajanju od tri minute da se načini prah za stišnjavanje.
Dobiveni prah je stlačen uređajem za tabletiranje (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushui Seisakusho) s kalupom 7 mm odnosno x 7.5 mm R na sili kompresije od 9800 N.
Uvjeti za granulaciju:
[image]
Primjeri 32 do 39
Tablete koje sadrže slijedeće sastojke (u mg) su proizvedene:
[image]
Claims (15)
1. Postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka, naznačen time, da se sastoji od koraka:
(a) miješanja agonista S1P receptora sa šećernim alkoholom;
(b) mljevenja i/ili granulacije mješavine dobivene pod (a); i
(c) miješanja mljevene i/ili granulirane mješavine dobivene pod (b) s lubrikantom.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da je agonist S1P receptora mikroniziran i/ili prethodno prosijan prije koraka (a).
3. Postupak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da korak miješanja (a) obuhvaća spajanje agonista S1P receptora i šećernog alkohola u pogodnom uređaju za spajanje ili u miješalici, npr. za 100 do 400 okretaja.
4. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se komponente miješaju na suho.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da korak mljevenja (b) obuhvaća prolazak mješavine dobivene pod (a) kroz sito.
6. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da korak (a) obuhvaća korak miješanja ukupne količine agonista S1P receptora na početku s malom količinom šećernog alkohola kako bi se oblikovala početna smjesa.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, da početna smjesa oblikovana u koraku (a) sadrži od 5 do 25% masenih od ukupne mase šećernog alkohola.
8. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da korak (a) nadalje obuhvaća korak dodavanja vezivne otopine u mješavinu.
9. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 4 do 8, naznačen time, da se vezivno sredstvo dodaje u mješavinu na suho a voda se dodaje u koraku granulacije.
10. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da se mljevena mješavina dobivena pod (b) spaja u miješalici prije miješanja s lubrikantom.
11. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da se lubrikant prethodno prosije prije miješanja.
12. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da se dodaje dodatna količina vezivnog sredstva u koraku (c) u mješavinu dobivenu pod (b).
13. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da obuhvaća sljedeće korake:
(i) agonist S1P receptora se miješa na suho sa šećernim alkoholom,
(ii) dobivena mješavina šećerni alkohol/agonist S1P receptora se miješa na suho sa vezivnim sredstvom,
(iii) dodaje se voda,
(iv) mješavina se granulira, i
(v) granulacijska smjesa se suši i melje.
14. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da pripravak sadrži 0,01 do 20% masenih agonista S1P receptora, bazirano na ukupnoj masi pripravka.
15. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da pripravak sadrži 75 do 99,99% masenih šećernog alkohola, bazirano na ukupnoj masi pripravka.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46121503P | 2003-04-08 | 2003-04-08 | |
PCT/EP2004/003656 WO2004089341A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-04-06 | Organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20100600A2 true HRP20100600A2 (hr) | 2011-03-31 |
Family
ID=32326722
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20050886A HRP20050886B1 (hr) | 2003-04-08 | 2005-10-06 | Kruti farmaceutski pripravci koji sadrze agonist s1p receptora i secerni alkohol |
HR20100600A HRP20100600A2 (hr) | 2003-04-08 | 2010-11-08 | Kruti farmaceutski pripravci koji sadrže agonist s1p receptora i šećerni alkohol |
HRP20100601AA HRP20100601B1 (hr) | 2003-04-08 | 2010-11-08 | Kruti farmaceutski pripravci koji sadrže agonist s1p receptora i šećerni alkohol |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20050886A HRP20050886B1 (hr) | 2003-04-08 | 2005-10-06 | Kruti farmaceutski pripravci koji sadrze agonist s1p receptora i secerni alkohol |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20100601AA HRP20100601B1 (hr) | 2003-04-08 | 2010-11-08 | Kruti farmaceutski pripravci koji sadrže agonist s1p receptora i šećerni alkohol |
Country Status (42)
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080096972A1 (en) * | 2004-07-30 | 2008-04-24 | Thitiwan Buranachokpaisan | Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds |
CN1891212B (zh) * | 2005-07-07 | 2010-10-13 | 马启明 | 一种口服制剂及其制备方法 |
ES2357426T3 (es) * | 2005-09-09 | 2011-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de enfermedades autoinmunes. |
NZ595196A (en) | 2005-11-09 | 2013-03-28 | Proteolix Inc | Peptide-based compounds for enzyme inhibition |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
PL2041158T3 (pl) | 2006-06-19 | 2013-08-30 | Onyx Therapeutics Inc | Peptydowe epoksyketony do hamowania proteasomu |
GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR102044064B1 (ko) * | 2006-09-26 | 2019-11-12 | 노파르티스 아게 | S1p 조정제를 포함하는 제약 조성물 |
AU2011235934A1 (en) * | 2006-09-26 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator |
EP1923055A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
EP1905434A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-02 | Novartis AG | Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use |
EP1923054A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
EP1923058A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
WO2008124210A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-10-16 | Emory University | Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents |
HUE035990T2 (en) | 2007-03-29 | 2018-05-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
PL2207791T5 (pl) | 2007-10-04 | 2020-07-27 | Onyx Therapeutics, Inc. | Krystaliczne peptydo- epoksy ketonowe inhibitory proteazy i synteza keto-epoksydów Aminokwasowych |
AU2012216630B2 (en) * | 2007-10-12 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators |
KR101600098B1 (ko) * | 2007-10-12 | 2016-03-04 | 노파르티스 아게 | 스핑고신 1 포스페이트 (s1p) 수용체 조절제를 포함하는 조성물 |
JP5534645B2 (ja) * | 2008-01-11 | 2014-07-02 | 日医工株式会社 | 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤 |
US8476305B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient |
AU2009227629B2 (en) | 2008-03-17 | 2014-09-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist |
EP2303250A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-04-06 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis |
RU2519768C2 (ru) * | 2008-06-20 | 2014-06-20 | Мерк Патент Гмбх | Поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки |
CA2735037C (en) * | 2008-09-04 | 2016-07-12 | Cargill Incorporated | Tabletting of erythritol |
AP2011005690A0 (en) | 2008-10-21 | 2011-06-30 | Onyx Therapeutics Inc | Combination therapy with peptide epoxyketones. |
BRPI0921533A2 (pt) | 2008-11-11 | 2016-01-12 | Novartis Ag | composto orgânicos |
ES2643161T3 (es) * | 2008-11-11 | 2017-11-21 | Novartis Ag | Formas cristalinas de HCL de fingolimod |
AU2013100531B4 (en) * | 2008-11-11 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Crystalline forms of fingolimod HCL |
CN102256984B (zh) | 2008-12-17 | 2014-09-03 | 第一三共株式会社 | 制备二胺衍生物的方法 |
WO2010082531A1 (ja) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | 活性化血液凝固因子阻害剤 |
ES2542236T3 (es) | 2009-03-10 | 2015-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un derivado de diamina |
CN102348680B (zh) | 2009-03-13 | 2014-11-05 | 第一三共株式会社 | 用于制备光学活性二胺衍生物的方法 |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
BRPI1011804A2 (pt) * | 2009-06-18 | 2018-02-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | composição farmacêutica com solubilidade melhorada |
US9675566B2 (en) | 2009-07-16 | 2017-06-13 | Pathologica Llc | Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing |
JP5919196B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-05-18 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用 |
BR112012022060A2 (pt) | 2010-03-01 | 2018-05-08 | Onyx Therapeutics Inc | composto para a inibição de imunoproteassoma |
CN102791719B (zh) | 2010-03-19 | 2015-07-29 | 第一三共株式会社 | 二胺衍生物的晶体及其制备方法 |
WO2011115067A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗凝固剤の溶出改善方法 |
CA2797029A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Ratiopharm Gmbh | A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
KR101795096B1 (ko) | 2010-07-02 | 2017-12-01 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법 |
US9266816B2 (en) | 2010-11-25 | 2016-02-23 | Shilpa Medicare Limited | Fingolimod polymorphs and their processes |
WO2012100043A2 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Pathlogica LLC | Controlled release oral pharmaceutical dosage forms comprising mgbg |
JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
WO2013019872A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod |
KR101940840B1 (ko) | 2011-08-10 | 2019-01-21 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 디아민 유도체 함유 의약 조성물 |
WO2013091704A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising fingolimod |
RU2482842C1 (ru) * | 2012-04-26 | 2013-05-27 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения |
RU2506949C1 (ru) * | 2012-06-13 | 2014-02-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний |
JP2015524394A (ja) | 2012-07-09 | 2015-08-24 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ |
RU2496486C1 (ru) * | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
ES2859553T3 (es) | 2013-01-08 | 2021-10-04 | Pathologica Llc | Mitoguazona para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva |
WO2014141298A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Astron Research Limited | Stable pharmaceutical composition of fingolimod |
JP6294872B2 (ja) * | 2013-04-26 | 2018-03-14 | 国立大学法人京都大学 | 脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物 |
MX370184B (es) * | 2013-05-13 | 2019-12-04 | Synthon Bv | Composición farmacéutica que comprende fingolimod. |
EP3027174B1 (en) | 2013-07-29 | 2019-07-24 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
RU2530626C1 (ru) * | 2013-10-21 | 2014-10-10 | Ооо "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний |
WO2016026461A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Solid composition of fingolimod and preparation thereof |
WO2016042493A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Aizant Drug Research Pvt. Ltd | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
CA2974375A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
US9925138B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-03-27 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
US20180042895A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
RU2577230C1 (ru) * | 2015-04-09 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" | Способ получения капсул финголимода гидрохлорида |
US9690975B2 (en) * | 2015-05-28 | 2017-06-27 | Axogen Corporation | Quantitative structural assay of a nerve graft |
EP3419607B1 (en) | 2017-03-29 | 2019-11-20 | Deva Holding Anonim Sirketi | Stable formulations of fingolimod |
GR1009654B (el) | 2018-08-31 | 2019-11-18 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
DE102018217334A1 (de) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel |
JP7503420B2 (ja) | 2020-05-18 | 2024-06-20 | 東和薬品株式会社 | フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法 |
EP4181906A1 (en) | 2020-07-16 | 2023-05-24 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid compounds for use in prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7607683A (nl) * | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
US4110332A (en) * | 1977-05-05 | 1978-08-29 | Chevron Research Company | 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones |
US4559153A (en) | 1983-10-25 | 1985-12-17 | Phillips Petroleum Company | Metal working lubricant |
US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
JP2841857B2 (ja) * | 1990-11-29 | 1998-12-24 | 田辺製薬株式会社 | 長期間安定な経口用医薬製剤 |
DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
DE69524962T4 (de) | 1994-08-22 | 2003-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp., Osaka | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
SK282225B6 (sk) | 1995-12-28 | 2001-12-03 | Welfide Corporation | Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-1,3-diolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku |
JPH11209277A (ja) * | 1998-01-19 | 1999-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 医薬組成物 |
JP2002241272A (ja) | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
US6476004B1 (en) | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
PT990440E (pt) * | 1997-02-27 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido |
WO1998045249A1 (fr) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes 2-aminopropane-1,3-diol, leur utilisation pharmaceutique, et intermediaires servant a leur synthese |
JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
JP3545595B2 (ja) | 1998-04-01 | 2004-07-21 | 花王株式会社 | スフィンゴ糖脂質の製造法 |
JP4627356B2 (ja) * | 1999-06-30 | 2011-02-09 | 松森 昭 | ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤 |
KR20020027463A (ko) * | 1999-07-12 | 2002-04-13 | 우에노 도시오 | 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제 |
NZ523554A (en) | 2000-07-13 | 2004-12-24 | Sankyo Co | Amino alcohol derivatives |
AU2001285331B2 (en) * | 2000-08-31 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
US6953332B1 (en) | 2000-11-28 | 2005-10-11 | St. Jude Medical, Inc. | Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating |
DE60208355T2 (de) | 2001-03-26 | 2006-07-27 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivate |
US7521192B2 (en) | 2001-04-18 | 2009-04-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | EDG: modulators of lymphocyte activation and migration |
JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
US20040235794A1 (en) | 2001-09-04 | 2004-11-25 | Shinji Nakade | Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller |
JP4152884B2 (ja) | 2001-09-27 | 2008-09-17 | 杏林製薬株式会社 | ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
US7479504B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-01-20 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
AU2003214873A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-09-02 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
AU2003202994B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
EP1772145B1 (en) * | 2004-07-16 | 2011-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect |
-
2004
- 2004-04-06 PE PE2015000303A patent/PE20150676A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 PE PE2004000355A patent/PE20050396A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 FR FR0450692A patent/FR2854073B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 MX MXPA05010860A patent/MXPA05010860A/es active IP Right Grant
- 2004-04-06 CN CN2004800092370A patent/CN1767819B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 CA CA2521325A patent/CA2521325C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 CA CA2707750A patent/CA2707750A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 SI SI200432283T patent/SI2316431T1/sl unknown
- 2004-04-06 EP EP10186307A patent/EP2319502A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 DK DK04725895T patent/DK1613288T3/da active
- 2004-04-06 DE DE602004017847T patent/DE602004017847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 KR KR1020127019448A patent/KR101367574B1/ko active IP Right Grant
- 2004-04-06 RU RU2005134173/15A patent/RU2358716C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 EP EP08161161A patent/EP2008650A3/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 DE DE201112100047 patent/DE122011100047I1/de active Pending
- 2004-04-06 AU AU2004228929A patent/AU2004228929B2/en active Active
- 2004-04-06 BR BRPI0409250A patent/BRPI0409250B8/pt active IP Right Grant
- 2004-04-06 AR ARP040101162A patent/AR043987A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 PE PE2012002027A patent/PE20130200A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 NZ NZ592339A patent/NZ592339A/xx unknown
- 2004-04-06 ES ES200400852A patent/ES2228282B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-06 KR KR1020057019066A patent/KR20050121712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 PL PL10184951.1T patent/PL2316431T3/pl unknown
- 2004-04-06 HU HUE10184951A patent/HUE028247T2/en unknown
- 2004-04-06 GR GR20040100121A patent/GR1005052B/el unknown
- 2004-04-06 GB GB0407819A patent/GB2400318B/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 EP EP10184951.1A patent/EP2316431B1/en not_active Revoked
- 2004-04-06 AT ATA606/2004A patent/AT501681B1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 NZ NZ542622A patent/NZ542622A/xx unknown
- 2004-04-06 EP EP14163450.1A patent/EP2769713A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 PE PE2013000382A patent/PE20131352A1/es active IP Right Grant
- 2004-04-06 DE DE202004021680U patent/DE202004021680U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 ES ES10184951.1T patent/ES2556947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 US US10/552,005 patent/US20060275357A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 JP JP2004111761A patent/JP5495467B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 DE DE102004016947A patent/DE102004016947A1/de active Pending
- 2004-04-06 DK DK10184951.1T patent/DK2316431T3/en active
- 2004-04-06 PE PE2008001684A patent/PE20090743A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 ES ES04725895T patent/ES2320767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 KR KR1020107029859A patent/KR20110005320A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 NZ NZ586280A patent/NZ586280A/en unknown
- 2004-04-06 IT IT000682A patent/ITMI20040682A1/it unknown
- 2004-04-06 AT AT04725895T patent/ATE414508T1/de active
- 2004-04-06 CN CN2010101213007A patent/CN101797241B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 EP EP04725895A patent/EP1613288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 PL PL04725895T patent/PL1613288T3/pl unknown
- 2004-04-06 SG SG2008040545A patent/SG175449A1/en unknown
- 2004-04-06 SI SI200431037T patent/SI1613288T1/sl unknown
- 2004-04-06 WO PCT/EP2004/003656 patent/WO2004089341A1/en active Application Filing
- 2004-04-06 PT PT04725895T patent/PT1613288E/pt unknown
- 2004-04-07 MY MYPI20041275A patent/MY141249A/en unknown
- 2004-04-07 BE BE2004/0180A patent/BE1015972A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 CL CL200400745A patent/CL2004000745A1/es unknown
- 2004-04-07 TW TW093109631A patent/TWI332847B/zh active
-
2005
- 2005-03-31 HK HK05102715A patent/HK1071685A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-09-14 ZA ZA200507394A patent/ZA200507394B/en unknown
- 2005-09-15 IL IL170888A patent/IL170888A/en active IP Right Grant
- 2005-10-06 HR HR20050886A patent/HRP20050886B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-10-07 TN TNP2005000256A patent/TNSN05256A1/en unknown
- 2005-10-07 EC EC2005006090A patent/ECSP056090A/es unknown
- 2005-10-19 MA MA28560A patent/MA27729A1/fr unknown
- 2005-11-01 IS IS8114A patent/IS2682B/is unknown
- 2005-11-07 NO NO20055231A patent/NO329332B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2006
- 2006-07-06 HK HK06107621.6A patent/HK1091114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-08 AT AT0074408A patent/AT504853A2/de not_active Application Discontinuation
- 2008-08-11 US US12/189,323 patent/US8324283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-13 US US12/191,098 patent/US20090203798A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-17 RU RU2009105403/15A patent/RU2009105403A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-02-19 CY CY20091100192T patent/CY1110260T1/el unknown
- 2009-03-12 IL IL197578A patent/IL197578A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-02-18 NO NO20100250A patent/NO334116B1/no unknown
- 2010-02-25 IS IS8885A patent/IS8885A/is unknown
- 2010-08-25 JP JP2010188835A patent/JP5543298B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-10-26 AR ARP100103931A patent/AR078782A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-26 AR ARP100103930A patent/AR078781A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-08 HR HR20100600A patent/HRP20100600A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2010-11-08 HR HRP20100601AA patent/HRP20100601B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2010-11-17 RU RU2010146697/15A patent/RU2475236C2/ru active
- 2010-11-18 RU RU2010147000/15A patent/RU2475237C2/ru active
-
2011
- 2011-01-10 US US12/987,726 patent/US20110105620A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-01 CL CL2011000450A patent/CL2011000450A1/es unknown
- 2011-09-06 HU HUS1100016C patent/HUS1100016I1/hu unknown
- 2011-09-08 LU LU91867C patent/LU91867I2/fr unknown
- 2011-09-08 FR FR11C0036C patent/FR11C0036I2/fr active Active
- 2011-09-08 NO NO2011016C patent/NO2011016I2/no unknown
- 2011-09-08 BE BE2011C030C patent/BE2011C030I2/fr unknown
- 2011-09-08 CY CY2011013C patent/CY2011013I1/el unknown
- 2011-09-21 HK HK11109933.8A patent/HK1155647A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-15 RU RU2012148593/15A patent/RU2012148593A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-12-20 US US13/721,278 patent/US20130108675A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-23 JP JP2013090602A patent/JP2013177404A/ja active Pending
- 2013-09-16 US US14/027,943 patent/US20140011885A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 NO NO20131287A patent/NO335120B1/no unknown
-
2014
- 2014-05-23 US US14/285,808 patent/US20140255497A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-10-12 IL IL242037A patent/IL242037A0/en unknown
- 2015-12-29 CY CY20151101194T patent/CY1117071T1/el unknown
-
2017
- 2017-06-27 US US15/634,579 patent/US20170290787A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-13 US US16/274,357 patent/US20190175527A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-03 US US16/839,703 patent/US20200237690A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-10-14 US US17/501,173 patent/US20220031609A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20100600A2 (hr) | Kruti farmaceutski pripravci koji sadrže agonist s1p receptora i šećerni alkohol | |
AU2011205050B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol | |
AU2008200368B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PPPP | Transfer of rights |
Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20150311 Year of fee payment: 12 |
|
ODBI | Application refused |