JP2013063987A - 1,4−ジヒドロピリジン縮合ヘテロ環、これらの調製法、使用およびこれらを含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に、新規化合物、特に、新規置換ジヒドロピリジン縮合ヘテロ環、これらを含有する組成物、および医薬品としてのこれらの使用に関する。
さらに詳細には、本発明は、特定の部分飽和ピロールまたはピラゾール縮合5−オキソ−ヘキサヒドロナフチリジンまたは5−オキソ−ヘキサヒドロキノリンであって、タンパク質の活性、特にキナーゼの活性の調節により抗癌活性を示すものに関する。
今まで、化学療法において用いられているほとんどの市販の化合物は、細胞毒性薬であり、これらは患者において副作用および許容性の重大な問題をもたらす。これらの効果は、使用される医薬品が、健常細胞を除いて癌細胞に関して選択的に作用するかぎりにおいて、制限され得る。従って、化学療法の有害な効果を制限する解決法の一つは、主に癌細胞において発現され、健常細胞においてほとんどまたは全く発現されない、代謝経路またはこれらの経路を構成するエレメントに対して作用する医薬品を用いることにある。
タンパク質キナーゼは、特定のタンパク質残基、例えば、チロシン、セリンまたはスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化反応を触媒する酵素の一種である。このようなリン酸化反応は、タンパク質の機能を広く修飾でき;従って、タンパク質キナーゼは、特定の代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動または細胞生存をはじめとする様々な細胞プロセスの制御において重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼの活性が関与する様々な細胞機能のうち、あるプロセスは、癌に関連する疾患および他の疾患の興味ある標的の対象である。
従って、本発明の目的の一つは、抗癌活性を有し、特にキナーゼに関して作用する組成物を提供することである。活性の調節が求められるキナーゼのうち、Aurora AおよびBが好ましい。Auroraキナーゼ阻害剤の抗癌剤としての使用は、最近、“aurora kinase inhibitors as anticancer agents”, N. Keen and S. Taylor, Nature Reviews 2004, 4, 927−936に総説がある。
染色体の分離および紡錘体集合に関与する多くのタンパク質が酵母およびショウジョウバエにおいて同定されている。これらのタンパク質の***は、染色体の非分離および単極または***紡錘体をもたらす。これらのタンパク質のうち、それぞれショウジョウバエおよびS・セレビシエに由来するAuroraおよびIpl1を含むキナーゼは、染色体分離および中心体分離に必要である。酵母Ipl1のヒト類似体は、最近、クローンされ、様々な実験室により特徴づけられている。このキナーゼは、Aurora 2、Aurora A、STK15またはBTAKと呼ばれ、セリン/スレオニンキナーゼファミリーに属している。Bischoffらは、Aurora 2が発癌性であり、ヒト結腸直腸癌において増幅されることを証明している(EMBO J、1998、17、3052−3065)。この例は、乳ガンなどの上皮腫瘍を含む癌においても示されている。
本発明の利点の一つが、全く選択的な化合物を提供することであることを述べることは価値がある。実際、これらの化合物は、たいていは、細胞転写に関与するキナーゼを阻害せず、この結果、重大な副作用および/または静止細胞に対して高い毒性をもたらす。この結果として、本発明の化合物は、たいていは、CDK7および/またはCDK9キナーゼを阻害せず、もしくは、少なくとも阻害比はAuroraキナーゼに有利である。
以下は、本発明の式(I)および(II)の化合物についての本出願者らの考える最も近接した先行技術である。
Drizin,Irene;Holladay,Mark W.;Yi,Lin;Zhang,Henry Q.;Gopalakrishnan,Sujatha;Gopalakrishnan,Murali;Whiteaker,Kristi L.;Buckner,Steven A.;Sullivan,James P.;Carroll,William A.“Structure−Activity studies for a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers(KCOs)”).Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002),12(11),1481−1484.
Quiroga,J et al. Tetrahedron (2001) 57(32)、6947−6953 “Regioselective synthesis of 4,7,8,9−tetrahydro−2H−pyrazolo[3,4−b]quinolin5(6H)−ones”
Drizin,Irene;Altenbach,Robert J.;Carroll,William A.“Preparation of tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone as potassium channel openers”.米国特許出願公開番号2002007059 A1 WO 2001066544 A2
“New substituted benzimidazole derivatives are C−JUN N−terminal kinase inhibitors useful in the prevention and/or treatment of e.g. inflammatory diseases,autoimmune diseases,destructive bone disorders and neurodegenerative diseases”. WO 200499190 A1.
Gross,Rene;Lajoix,Anne−Dominique;Ribes,Gerard.“Novel methods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric oxide synthase and its cognate inhibitor”. WO02/083936 A2.
Kohara,T;Fukunaga K,Fujimura M,Hanano T;Okabe H:“dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof.” WO02/72795 A2
Olsson L.,Naranda T “Affinity small molecules for the EPO receptor” WO2004/005323 A2
Drees.BE;Chakravarty L;PrestwichgD;Dormang;Kavecz M;Lukacs A;Urge L.;Darvas F;Rzepecki PW;Fergusson CG “Compound having inhibiting activity of phosphatidylinositol 3−kinase and methods of use thereof WO2005/016245 A2
Kada,Rudolf;Knoppova,Viera;Kovac,Jaroslav;Cepec,Pavel.“Reaction of 2−cyano−3−(4,5−dibromo−2−furyl)−2−propenenitrile and methyl 2−cyano−3−(4,5−dibromo−2−furyl)−2−propenenitrile and methyl 2−cyano−3−(4,5−dibromo−2−furyl)−2−propenoate with nucleophiles”.Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1984),49(4),984−91.
Kada,Rudolf;Kovac,Jaroslav.“Furan derivatives. Part CXV. Condensation reactions of 5−arylthio−and 5−heteroarylthio−2−furaldehydes with nitromethane”. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1978),43(8),2037−40.
Drizin,Irene;Holladay,Mark W.;Yi,Lin;Zhang,Henry Q.;Gopalakrishnan,Sujatha;Gopalakrishnan,Murali;Whiteaker,Kristi L.;Buckner,Steven A.;Sullivan,James P.;Carroll,William A.“Structure−Activity studies for a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers(KCOs)”).Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002),12(11),1481−1484.
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Gross,Rene;Lajoix,Anne−Dominique;Ribes,Gerard.“Novel methods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric oxide synthase and its cognate inhibitor”. WO02/083936 A2.
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"aurora kinase inhibitors as anticancer agents", N. Keen and S. Taylor, Nature Reviews 2004, 4, 927−936
Bischoffら EMBO J、1998、17、3052−3065
Drizin,Irene;Holladay,Mark W.;Yi,Lin;Zhang,Henry Q.;Gopalakrishnan,Sujatha;Gopalakrishnan,Murali;Whiteaker,Kristi L.;Buckner,Steven A.;Sullivan,James P.;Carroll,William A."tructure−Activity studies for a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers(KCOs)").Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002),12(11),1481−1484
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驚いたことに、本発明の第一の態様に従って、下記の一般式(I)、
R1はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールを表し;
R2は置換アリールまたは置換へテロアリールを表し;
R3はHまたはR4を表し;
XはNまたはCR7であり;
Y、Y’およびY”は、
(i)それぞれ独立して、CH2、CHR5、CR5R6、C=O、O、S、NH、およびNR7から選択される置換基を表し;または
(ii)一緒になって、−CH2−O−(C=O)−、−(CH2)4−および−(CH2)2−鎖部分から選択される置換基を表し;
R4およびR7はそれぞれ独立して、R8、−COOR8、COR8およびCONHR8から選択される置換基を表し;
R5およびR6はそれぞれ独立してR8を表し;
R8はHまたは場合により置換されていてもよい、−アルキル、−アルキル−アルキレン、−アルキレン、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−アリールまたは−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−NRaRbを表し、RaおよびRbはそれぞれ独立してHまたはアルキルを表し、
XがNであり、Y’がCR5R6である場合、R1はHであると理解される。)
に対応する生成物は、Auroraキナーゼの阻害について特に興味深いことが判明している。
式(I)は全ての可能な互変異性形態を含む。
好ましくは、本発明の目的は、R1がHである式(I)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、R3がHである式(I)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、YおよびY”がCH2である式(I)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、Y’がCH2、CHCH3、C(CH3)2、CH−アリール、CH−ヘテロアリール、CH−(置換アリール)、CH−(置換へテロアリール)、NHおよびNR7から選択される式(I)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、XがNであり、Y’がCR5R6である場合、R2が置換へテロアリールである式(I)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、X=N、R1=H、R3=H、Y=Y”=CH2およびY’=NHを有する式(I)の化合物に対応する式(Ia)
さらに好ましくは、本発明の目的は、R2が置換へテロアリール基である、前記定義の式(Ia)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、X=N、R1=H、R3=H、Y=Y”=CH2およびY’=CR5R6であり、R5およびR6が前記定義のとおりである式(I)の化合物に対応する式(I’a)
さらに好ましくは、本発明の目的は、R2が置換へテロアリール基である前記定義の式(I’a)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、X=CR7、R1=H、R3=H、Y=Y”=CH2およびY’=NHであり、R7が前記定義の通りである式(I)の化合物に対応する式(Ib)
さらに好ましくは、本発明の目的は、R2が置換へテロアリール基である前記定義の式(Ib)の化合物である。
好ましくは、本発明の目的は、X=CHR7、R1=H、R3=H、Y=Y”=CH2およびY’=CR5R6であり、R5、R6およびR7が前記定義のとおりである式(I)の化合物に対応する式(I’b)
最も好ましくは、本発明の目的は、R2が置換へテロアリール基である前記定義の式(I’b)の化合物である。
さらに詳細には、本発明の目的は、R2が置換フェニルまたはヘテロアリール基である式(Ia)または(Ib)の化合物であり;ここで、この置換は、ハロゲン、アルキル、OH、OR8、CH2−OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2 −NHR8、置換されていないまたはアルキル、OHもしくはハロゲンにより置換されたフェニル(ここで、R8は前記定義のとおりである。)から選択される1から4個の置換基を含む。
さらに詳細には、R8は、フェニルおよびヘテロアリールであって、置換されていないまたはF、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1−C6)−アルキル、O−アリル、フェニルおよび(ハロゲンで置換された)フェニルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたものから選択される。
さらに詳細には、本発明の目的は、R2が置換へテロアリール基である式(I’a)または(I’b)の化合物であり;ここで、この置換は、ハロゲン、アルキル、OH、OR8、CH2−OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2 −NHR8、置換されていないまたはアルキル、OHまたはハロゲンにより置換されたフェニル(ここで、R8は前記定義のとおりである。)から選択される1から4個の置換基を含む。
さらに詳細には、R8はフェニルまたはヘテロアリールであって、置換されていないまたはF、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1−C6)−アルキル、O−アリル、フェニルおよび(ハロゲンで置換された)フェニルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたものである。
さらに詳細には、本発明の目的は、R2がSR8により置換されたヘテロアリールである式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’a)および(I’b)の化合物である。
さらに詳細には、本発明の目的は、R2がSR8により置換されたフリルまたはチエニルである式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’a)および(I’b)の化合物である。
さらに詳細には、R8がベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルであって、置換されていないまたはF、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1−C6)−アルキル、O−アリル、フェニルおよび(ハロゲンで置換された)フェニルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたものである。
さらに詳細には、本発明の目的は、R5およびR6がどちらも水素またはどちらもメチルである式(I)、(I’a)および(I’b)の化合物である。
さらに詳細には、本発明の目的は、R5が水素であり、R6が置換または非置換の(C1−C6)−アルキルまたは置換または非置換のフェニルである式(I)、(I’a)および(I’b)の化合物である。
さらに詳細には、本発明の目的は、R7が−CO2Et基である式(I)、(Ib)および(I’b)の化合物である。
さらに詳細には、本発明の目的は、下記の実験の部の実施例に従って調製される化合物である。
本発明の第一の態様の化合物は、1つのエナンチオマーが豊富であり、1つのジアステレオ異性体が豊富である、ラセミ形態、この互変異性体、このプロドラッグおよびこの医薬的に許容される塩であってよい。
前記および下記定義の式(I)の生成物において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルは、場合により1以上のラジカルで置換されることができ、このラジカルは同一であってよくまたは異なっていてよく、ハロゲン原子;およびラジカル:ヒドロキシル;最高6個の環要素を含有するシクロアルキル;最高7個の炭素原子を含有するアシル;シアノ;ニトロ;遊離、塩化またはエステル化カルボキシル;テトラゾリル;−NH2、−NH(alk)、−N(alk)(alk);SO2−NH−CO−NH−アルキル;SO2−NH−CO−NH−フェニル;−C(O)−NH2;−C(O)−NH(alk);−C(O)−N(alk)(alk)、−NH−C(O)−(alk)、−N(alk)−C(O)−(alk);チエニル;フェニル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびフェノキシであって、それ自体、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−NH2、−NH(alk)および−N(alk)(alk)ラジカルから選択される1以上のラジカルで場合により置換されていてもよいものから選択される。
さらに詳細には、前記および下記定義の式(I)の生成物において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルは、同一であってよくまたは異なり得る、ハロゲン原子;およびラジカル:ヒドロキシル;遊離、塩化またはエステル化カルボキシル;−NH2、−NH(alk)、−N(alk)(alk);フェニル、アルキルおよびアルコキシであって、それ自体、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−NH2、−NH(alk)および−N(alk)(alk)ラジカルから選択される1以上のラジカルで場合により置換されていてもよいものから選択される1以上のラジカルで場合により置換されていてもよい。
なおいっそう詳細には、前記および下記定義の式(I)の生成物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルは、同一であってよくまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシラジカルから選択される1以上のラジカルで場合により置換されることができる。
式(I)の生成物および下記において、示される用語は次のような意味を有する。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子をさす;
「アルキルラジカル」なる用語は、直鎖または分岐鎖ラジカルであって、最高12個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシルおよびtert−ヘキシルラジカルおよびさらにはヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルラジカル、およびさらにはこの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択されるものをさす。最高6個の炭素原子を含有するアルキルラジカル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、直鎖または分岐鎖ペンチル、直鎖または分岐鎖ヘキシルラジカルが特に挙げられる;
「アルコキシラジカル」なる用語は、例えば、ORにより表すことができ、最高12個の炭素原子、好ましくは6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第二または第三ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシラジカル、およびさらにはこの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択されるものをさす;
「アルキルチオ」または「アルキル−S−」なる用語は、例えば、SR3により表すことができ、最高12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルをさし、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオラジカルである。硫黄原子を含むラジカルにおいて、硫黄原子をSOまたはS(O)2ラジカルに酸化することができる;
「アシルラジカル」(COR)なる用語は、最高12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、ここで、ラジカルRは水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールラジカルであり、これらのラジカルは前記で示される値を有し、場合により置換され、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイルラジカル、もしくはバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイルラジカルが挙げられる;
「シクロアルキルラジカル」なる用語は、単環式または二環式炭素環ラジカルであって、3から10個の環要素を含有するものをさし、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルをさす;
「シクロアルキルアルキルラジカル」なる用語は、シクロアルキルおよびアルキルが前記で表示された値から選択されるラジカルをさし、従ってこのラジカルは、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルエチルラジカルをさす;
「アシルオキシラジカル」なる用語は、アシルが前記の意味を有するアシル−O−ラジカルを意味することが意図され、例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシラジカルが挙げられる;
「アシルアミノラジカル」は、アシルが前記の意味を有するアシル−N−ラジカルを意味することが意図される;
「アリールラジカル」なる用語は、不飽和炭素環ラジカルであって、単環式であるか、または縮合環を含むものをさす。このようなアリールラジカルの例として、フェニル、ナフチル、アントレニルおよびフェナントレニルラジカルが挙げられ、さらに詳細には、フェニルラジカルが挙げられる;
「アリールアルキル」なる用語は、前記アルキルラジカルの組み合わせから得られるラジカルであって、場合により置換されていてもよいもの、および前記のアリールラジカルでもあって、場合により置換されていてもよいものを意味することが意図され、例えば、ベンジル、フェニルエチル、2−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチルラジカルが挙げられる;
「複素環式ラジカル」なる用語は、飽和(ヘテロシクロアルキル)または不飽和(ヘテロアリールを含む)(すべての不飽和ヘテロアリールは必ずしも芳香族である必要はなく、例えば、クロマニル、テトラヒドロキノリル)、酸素、窒素または硫黄原子から選択される1以上の同一または異なるヘテロ原子が割り込んでいる最高6個の環要素を含む炭素環式ラジカルを含む。
「アルキルラジカル」なる用語は、直鎖または分岐鎖ラジカルであって、最高12個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシルおよびtert−ヘキシルラジカルおよびさらにはヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルラジカル、およびさらにはこの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択されるものをさす。最高6個の炭素原子を含有するアルキルラジカル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、直鎖または分岐鎖ペンチル、直鎖または分岐鎖ヘキシルラジカルが特に挙げられる;
「アルコキシラジカル」なる用語は、例えば、ORにより表すことができ、最高12個の炭素原子、好ましくは6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第二または第三ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシラジカル、およびさらにはこの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択されるものをさす;
「アルキルチオ」または「アルキル−S−」なる用語は、例えば、SR3により表すことができ、最高12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルをさし、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオラジカルである。硫黄原子を含むラジカルにおいて、硫黄原子をSOまたはS(O)2ラジカルに酸化することができる;
「アシルラジカル」(COR)なる用語は、最高12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、ここで、ラジカルRは水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールラジカルであり、これらのラジカルは前記で示される値を有し、場合により置換され、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイルラジカル、もしくはバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイルラジカルが挙げられる;
「シクロアルキルラジカル」なる用語は、単環式または二環式炭素環ラジカルであって、3から10個の環要素を含有するものをさし、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルをさす;
「シクロアルキルアルキルラジカル」なる用語は、シクロアルキルおよびアルキルが前記で表示された値から選択されるラジカルをさし、従ってこのラジカルは、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルエチルラジカルをさす;
「アシルオキシラジカル」なる用語は、アシルが前記の意味を有するアシル−O−ラジカルを意味することが意図され、例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシラジカルが挙げられる;
「アシルアミノラジカル」は、アシルが前記の意味を有するアシル−N−ラジカルを意味することが意図される;
「アリールラジカル」なる用語は、不飽和炭素環ラジカルであって、単環式であるか、または縮合環を含むものをさす。このようなアリールラジカルの例として、フェニル、ナフチル、アントレニルおよびフェナントレニルラジカルが挙げられ、さらに詳細には、フェニルラジカルが挙げられる;
「アリールアルキル」なる用語は、前記アルキルラジカルの組み合わせから得られるラジカルであって、場合により置換されていてもよいもの、および前記のアリールラジカルでもあって、場合により置換されていてもよいものを意味することが意図され、例えば、ベンジル、フェニルエチル、2−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチルラジカルが挙げられる;
「複素環式ラジカル」なる用語は、飽和(ヘテロシクロアルキル)または不飽和(ヘテロアリールを含む)(すべての不飽和ヘテロアリールは必ずしも芳香族である必要はなく、例えば、クロマニル、テトラヒドロキノリル)、酸素、窒素または硫黄原子から選択される1以上の同一または異なるヘテロ原子が割り込んでいる最高6個の環要素を含む炭素環式ラジカルを含む。
複素環式ラジカルとして、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフリル、インドリニル、ピペリジル、パーヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニルまたはチオアゾリジニルラジカルが挙げられ、これらのラジカルは全て場合により置換されていてもよい。
複素環式ラジカルには、特に、場合により置換されていてもよいピペラジニル、場合により置換されていてもよいピペリジル、場合により置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニルまたはチオアゾリジニルラジカルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルアルキルラジカル」なる用語は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル残基が前記意味を有するラジカルを意味することが意図され;
5個の環要素を有するヘテロアリールラジカルとしては、フリルラジカル、例えば、2−フリルおよび3−フリル、チエニルラジカル、例えば、2−チエニルおよび3−チエニル、およびピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、3−または4−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルラジカルが挙げられる。
5個の環要素を有するヘテロアリールラジカルとしては、フリルラジカル、例えば、2−フリルおよび3−フリル、チエニルラジカル、例えば、2−チエニルおよび3−チエニル、およびピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、3−または4−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルラジカルが挙げられる。
6個の環要素を有するヘテロアリールラジカルとしては、特に、ピリジルラジカル、例えば2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルおよびピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルラジカルが挙げられる。
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリールラジカルとしては、例えばベンゾチエニル、例えば3−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピリドピラゾリル、ナフトイミダゾリル、イミダゾキノリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルが挙げられる。
縮合ヘテロアリールラジカルとしては、さらに詳細には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルまたはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イソキノリニル、キノゾリニル基が挙げられ、これらのラジカルはヘテロアリールラジカルについて示したように、場合により置換されていてもよい。
式(I)の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはα,β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸を用いて形成される塩である。
第二の態様によると、本発明は、医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおける、第一の態様の生成物を含む医薬組成物についてである。
従って、本発明はさらに、選択された投与様式に応じた医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおける本発明の化合物を含有する治療組成物にも関する。この医薬組成物は、固体または液体形態もしくはリポソームの形態であってよい。
固体組成物としては、散剤、ゼラチンカプセルおよび錠剤が挙げられる。経口形態には、胃の酸性媒体に対して保護された固体形態も含まれる。固体形態に使用される支持体は、特に、無機支持体、例えばリン酸塩または炭酸塩、もしくは有機支持体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマーからなる。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液からなる。これらは、分散性支持体として、水または有機溶媒(エタノール、NMPなど)または界面活性剤と溶媒または錯化剤と溶媒の混合物のいずれかを含有する。
液体形態は、好ましくは注射可能であり、この結果、このような用途について許容される処方を有する。
許容される注射による投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下経路を包含し、静脈内経路が好ましい。
本発明の化合物の投与量は、患者への投与経路および前記患者の状態に応じて、医師により変更されるであろう。
本発明の化合物は、単独でまたは他の抗癌剤との組み合わせとして投与することができる。可能な組み合わせとしては、次のものが挙げられる。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン;
・白金誘導体、特に例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン;
・抗生物質製剤、特に例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン;
・抗微小管剤、特に例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル);
・アントラサイクリン、特に例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロン;
・トポイソメラーゼIおよびII、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクス;
・フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル、UFTまたはフロキスリジン;
・シチジン類似体、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンまたは6−チオグアニン;
・アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンリン酸塩;
・メトトレキサートおよびフォリン酸;
・様々な酵素および化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチンならびにエストロゲンおよびアンドロゲンホルモン;
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルチシン誘導体およびこのプロドラッグ。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン;
・白金誘導体、特に例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン;
・抗生物質製剤、特に例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン;
・抗微小管剤、特に例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル);
・アントラサイクリン、特に例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロン;
・トポイソメラーゼIおよびII、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクス;
・フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル、UFTまたはフロキスリジン;
・シチジン類似体、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンまたは6−チオグアニン;
・アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンリン酸塩;
・メトトレキサートおよびフォリン酸;
・様々な酵素および化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチンならびにエストロゲンおよびアンドロゲンホルモン;
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルチシン誘導体およびこのプロドラッグ。
本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別々に、または連続して適用することができる。治療は、医師により治療される患者に適合させることができる。
第三の態様によると、本発明は、医薬としての、第一の態様の生成物の使用についてである。
従って、本発明の生成物は、病態、特に癌の治療に有用な医薬品の製造に用いることができる。
第三の態様によると、本発明は、Auroraキナーゼを阻害する薬剤としての、第一の態様の生成物の使用についてである。
この第三の態様によると、本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤としての、第一の態様の生成物の使用についてである。
第四の態様によると、本発明は、病態、特に癌性状態の治療において用いられる医薬品を製造するための、第一の態様の製品の使用についてである。
腫瘍細胞増殖の阻害剤として、前記化合物を、白血病(原発性および転移性固形腫瘍の両方)、癌腫および癌、特に、乳癌;肺癌;小腸の癌;結腸および直腸癌;呼吸管の癌、中咽頭および下咽頭癌;食道癌;肝臓癌、胃癌、毛細胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌;尿道、例えば、腎臓、尿路上皮および膀胱の癌;女性生殖系管の癌、例えば、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、絨毛癌および栄養膜腫瘍;男性生殖系管の癌、例えば、前立腺癌、精嚢癌、睾丸癌、胚芽細胞腫瘍;内分泌腺の癌、例えば、甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌;皮膚癌、例えば、血管腫、黒色腫、肉腫、例えば、カポジ肉腫;脳、神経、眼、髄膜の腫瘍、例えば、星状細胞腫、グリオーマ、グリア芽細胞腫、網膜芽腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、髄膜腫、悪性造血系腫瘍;白血病(急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL))、緑色腫、形質細胞腫、TまたはB細胞白血病、非ホジキンまたはホジキンリンパ腫、骨髄腫、および様々な悪性血液疾患の予防および治療において用いることができる。
第五の態様によると、本発明は、次の一般的手順、
ピラゾールまたはピロール(X=NまたはCR7)1当量、アルデヒドR2−CHO1当量およびジケト誘導体1当量の混合物を還流温度で、アルコール、例えば、エタノールまたは1−ブタノール中、1/2時間から数時間加熱する。溶液を室温に冷却する。所望の化合物を濾過により単離するか、または溶媒を真空下で除去する。必要ならば、粗生成物を、シリカゲル上または分取高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製する。
Y’がN−Bocである場合、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液(50/50)または塩酸のジオキサン中溶液を用いて生成物を脱保護する。
従って、本発明はさらに、
a)式(II)
a)式(II)
(式中、R1、R2、R7、Y、Y’、Y”は請求項1において定義のとおりである。)をアルコール性溶媒中、還流温度で混合して、式(I)の粗化合物が生じ、これを次いで場合により脱保護段階および/または精製段階および/または塩化段階に付すことを特徴とする、式(I)の化合物の調製法についてである。
A)N−置換三環式ジヒドロピリジンを調製するための一般的手順
ジクロロメタン(DCM)中溶液中、三環式化合物Iをベンジルオキシカルボニルクロリド2当量、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)2当量および触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いて、室温で24時間処理する。反応混合物を硫酸水素カリウムの10%溶液中に注ぎ、DCMで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で精製して、Cbz−保護された誘導体IIIを得る。
化合物IIIをトリフルオロ酢酸(TFA)およびDCMの混合物(50/50)を用いて室温で1時間処理することによりBoc保護を除去する。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲル上で精製して、IVを得る。
一般式Vのアシル誘導体を2段階で調製する。DIEAおよび触媒量のDMAPを用いて、DCM中様々なアシルクロリドにより式IVの化合物をまずアシル化する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぐ。混合物をDCMで抽出する。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。分取HPLCを用いて化合物Vを精製する。
化合物IVから、エタノール中、対応するエポキシドを用いて、一般式VIのアルキル誘導体を調製する。溶液を還流温度で2時間加熱するか、またはマイクロ波で、110℃で10分間照射する。混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する。DCM溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。得られた生成物を水素雰囲気下、Pd/Cで水素化する。Celite(登録商標)上で濾過し、蒸発させた後、質量分析と結合した分取液体クロマトグラフィー(LC/MS)を用いて、粗生成物を精製する。
IIIについて記載したようにアシルクロリドで、またはDIEAを用いてDCM中酸無水物で、2時間室温でIを直接アシル化することにより、一般式VIIのアシル誘導体を調製する。混合物を10%硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ、DCMで抽出する。有機溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をTFA/DCM(50/50)の溶液で1時間、室温で直接処理する。分取LC/MSを用いて粗生成物を精製して、VIIを得る。
マイクロ波装置中、150℃で化合物IをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、対応するエポキシドで処理することにより、一般式VIIIのアルキル誘導体を得る。分取HPLCを用いて中間体を精製する。得られた誘導体をTFA/DCM溶液(50/50)で脱保護する。粗生成物を分取LC/MSにより精製する。
B)非商業的に入手可能な式(III)のアルデヒドR2−CHOの調製の一般的手順。
一般構造式IXのアルデヒド
ホルミル安息香酸1当量およびアニリンまたはベンジルアミン誘導体1当量の酢酸エチル(AcOEt)中混合物をジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)で、60℃で数時間処理する。混合物をHCl 1N中に注ぐ。有機相を集め、連続して、水、重炭酸ナトリウムの溶液および塩水で洗浄する。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。必要ならば、粗生成物をシリカゲル上で精製する。
一般構造式Xのアルデヒド
アミノベンズアルデヒド1当量およびベンゾイルクロリド誘導体1当量のDMF中混合物をDIEA2当量で、マイクロ波照射下、110℃で10分間処理する。化合物Xが一般に沈殿し、濾過により集められる。
一般構造式XIのアルデヒド
アミノベンズアルデヒド1当量およびフェニルイソシアネート誘導体1当量のDMF中混合物をマイクロ波照射下、110℃で10分間処理する。化合物XIが一般に沈殿し、濾過により集められる。
一般構造式XIIのアルデヒド
クロロスルホニルベンズアルデヒド1当量およびアニリン誘導体1当量のジクロロ−1,2−エタン(DCE)中混合物を過剰のピリジンで数時間処理する。混合物を10%HCl溶液中に注ぎ、DCMで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で精製して、アルデヒドXIIを得る。
構造式XVおよびXVIのアルデヒド
一般式XIIIまたはXIVの化合物1当量の乾燥テトラヒドロフラン(THF)中溶液に、NaH懸濁液1.5当量を室温で添加する。気体の発生が止まるまで、混合物を室温で撹拌し、場合により80℃で30分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、5−ニトロ−フルアルデヒド1当量のTHF中溶液を添加する。反応混合物を完了するまで撹拌し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。必要ならば、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、または結晶化により精製して、式XVまたはXVIの化合物を得る。
一般構造式XVIIおよびXVIIIのアルデヒド
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド1当量、一般式XlIIまたはXIVの化合物1当量および炭酸カリウム2当量を120℃で、反応が完了するまで加熱する。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。必要ならば粗生成物をシリカゲル上で精製して、化合物XVIIまたはXVIIIを得る。
一般構造式XIXのアルデヒド
一般式XIIIaの化合物1当量の乾燥THF中溶液に、NaH懸濁液1から1.5当量を室温で添加する。気体の発生が止まるまで、混合物を室温で撹拌する。2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒド1当量のTHF中溶液を添加する。完了するまで反応混合物を撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。別の仕上げ処理は、反応混合物の濾過であり得る。次に固体を水で希釈し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合せ、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。必要ならば、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによるか、または結晶化により精製して、式XIXの化合物を得る。
実験の部
方法
分析的LC/MS法A
Shimadzu LC−10AD HPLCポンプ;Gilson 215ウェルプレートオートサンプラー;Shimadzu SPD−10A UV検出器;を用いて分析的LC/MS分析を行い;質量分析計は、0.1%水中TFAを含有するアセトニトリル(ACN)の勾配を用いて、0.1ml/分の流速で溶出された(勾配の詳細は各実施例について記載)、YMCベーシックS5カラム上、PE Sciex API 100LC装置モデルであった。カラムから溶出する化合物はエレクトロスプレイイオン化質量分析(EIMS)により検出される。
方法
分析的LC/MS法A
Shimadzu LC−10AD HPLCポンプ;Gilson 215ウェルプレートオートサンプラー;Shimadzu SPD−10A UV検出器;を用いて分析的LC/MS分析を行い;質量分析計は、0.1%水中TFAを含有するアセトニトリル(ACN)の勾配を用いて、0.1ml/分の流速で溶出された(勾配の詳細は各実施例について記載)、YMCベーシックS5カラム上、PE Sciex API 100LC装置モデルであった。カラムから溶出する化合物はエレクトロスプレイイオン化質量分析(EIMS)により検出される。
分析的LC/MS法B
Agilent HP1100 HPLC装置に取り付けられた、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイモード(質量範囲=100から120amu)で動作するWatersモデルZQ質量分析計で分析を行う。60℃の温度で維持され、0.1%(v/v)ギ酸を含有する水中アセトニトリルの勾配により1.1ml/分の流速で溶出される、Waters Xbridge C18カラム(3x50mm、2.5μm粒子径)で分離を行う。勾配は次のような形態を有している。5分でアセトニトリル5から100%、アセトニトリル100%を0.5分間維持、次いで1分でアセトニトリル5%に戻る。合計実行時間は7分である。質量分析に加えて、UVダイオードアレー検出を210から400nMの波長で行い、Sedere Sedex 85装置を用いて蒸発光散乱検出を行う。
Agilent HP1100 HPLC装置に取り付けられた、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイモード(質量範囲=100から120amu)で動作するWatersモデルZQ質量分析計で分析を行う。60℃の温度で維持され、0.1%(v/v)ギ酸を含有する水中アセトニトリルの勾配により1.1ml/分の流速で溶出される、Waters Xbridge C18カラム(3x50mm、2.5μm粒子径)で分離を行う。勾配は次のような形態を有している。5分でアセトニトリル5から100%、アセトニトリル100%を0.5分間維持、次いで1分でアセトニトリル5%に戻る。合計実行時間は7分である。質量分析に加えて、UVダイオードアレー検出を210から400nMの波長で行い、Sedere Sedex 85装置を用いて蒸発光散乱検出を行う。
分析的LC/MS法C
Waters Acquity UPLC装置に取り付けられた、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイモード(質量範囲=100から1200amu)で動作するWatersモデルZQ質量分析計で分析を行う。55℃の温度に維持され、0.1%(v/v)ギ酸を含有する水中アセトニトリルの勾配により1.2ml/分の流速で溶出される、Waters UPLC BeH C18カラム(2.1x50mm、1.7μm粒子径)で分離を行う。勾配は次のような形態を有している。3分でアセトニトリル5から100%、次いで1分でアセトニトリル5%に戻る。合計実行時間は4.5分である。質量分析に加えて、UVダイオードアレー検出を波長=210から400nMで行う。
Waters Acquity UPLC装置に取り付けられた、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイモード(質量範囲=100から1200amu)で動作するWatersモデルZQ質量分析計で分析を行う。55℃の温度に維持され、0.1%(v/v)ギ酸を含有する水中アセトニトリルの勾配により1.2ml/分の流速で溶出される、Waters UPLC BeH C18カラム(2.1x50mm、1.7μm粒子径)で分離を行う。勾配は次のような形態を有している。3分でアセトニトリル5から100%、次いで1分でアセトニトリル5%に戻る。合計実行時間は4.5分である。質量分析に加えて、UVダイオードアレー検出を波長=210から400nMで行う。
分取LC/MS法A
分取LC/MS分離をWaters HPLC装置、515 HPLCポンプ;2525 Binarygradient Module;2487 DAD(Dual Absorbance Detector);マイクロマス質量分析計に連結された2767sample Managerで行った。生成物を、0.1%TFAを含有する水中0.1%TFAを含有するアセトニトリルの勾配で、32ml/分の流速で溶出されるYMC Combi Prep Pro C18カラム上で分離した。各分離に関して、サンプルの分析的LC/MSクロマトグラムに基づいて勾配プログラム化を適合させる。
分取LC/MS分離をWaters HPLC装置、515 HPLCポンプ;2525 Binarygradient Module;2487 DAD(Dual Absorbance Detector);マイクロマス質量分析計に連結された2767sample Managerで行った。生成物を、0.1%TFAを含有する水中0.1%TFAを含有するアセトニトリルの勾配で、32ml/分の流速で溶出されるYMC Combi Prep Pro C18カラム上で分離した。各分離に関して、サンプルの分析的LC/MSクロマトグラムに基づいて勾配プログラム化を適合させる。
分取LC/MS法B
Waters model 600勾配ポンプ、Waters515型再生ポンプ、Waters Reagent Manager補給水ポンプ、Waters2700型自己注射器、2つのRheodyne model LabProスイッチ、Waters model 996フォトダイオード・アレー検出器、Waters model ZMD質量分析計およびGilson model 204フラクションコレクターからなる、Waters FractionLynxシステムを用いたLC/MSにより化合物を精製する。装置は、Waters FractionLynxソフトウェアにより制御される。分離カラムの出口で、流れはLC Packing AccuRateスプリッターを用いて1/1000比に分割され;流れの1/1000をメタノール(流速0.5ml/分)と混合し、検出器に送り、この流れを再度分割し、流れの3/4をフォトダイオード・アレー検出器に送り、1/4を質量分析計に送り;カラムの出力の残り(999/1000)をフラクションコレクターに送り、ここで、予想される質量シグナルがFractionLynxソフトウェアにより検出されないならば、流れを通常廃棄する。FractionLynxソフトウェアには予想される化合物の分子式が提供され、[M+H]+および[M+Na]+に対応する質量シグナルが検出される場合に、予想される化合物の収集を開始する。ある場合において(分析的LC/MS結果に応じて、[M+2H]++が強力なイオンとして検出される場合)、FractionLynxソフトウェアはさらに計算された分子量の半分(MW/2)が提供され、この条件において、[M+2H]++および[M+Na+H]++に対応する質量シグナルが検出される場合にも、収集が開始される。化合物は風袋を測定したガラス管中に集められる。収集後、溶媒をJouan model RC 10.10遠心蒸発器中で蒸発させ、溶媒蒸発後にガラス管を秤量することにより化合物の重量を測定する。カラムおよび勾配の詳細を下記における各実施例について記載する。
Waters model 600勾配ポンプ、Waters515型再生ポンプ、Waters Reagent Manager補給水ポンプ、Waters2700型自己注射器、2つのRheodyne model LabProスイッチ、Waters model 996フォトダイオード・アレー検出器、Waters model ZMD質量分析計およびGilson model 204フラクションコレクターからなる、Waters FractionLynxシステムを用いたLC/MSにより化合物を精製する。装置は、Waters FractionLynxソフトウェアにより制御される。分離カラムの出口で、流れはLC Packing AccuRateスプリッターを用いて1/1000比に分割され;流れの1/1000をメタノール(流速0.5ml/分)と混合し、検出器に送り、この流れを再度分割し、流れの3/4をフォトダイオード・アレー検出器に送り、1/4を質量分析計に送り;カラムの出力の残り(999/1000)をフラクションコレクターに送り、ここで、予想される質量シグナルがFractionLynxソフトウェアにより検出されないならば、流れを通常廃棄する。FractionLynxソフトウェアには予想される化合物の分子式が提供され、[M+H]+および[M+Na]+に対応する質量シグナルが検出される場合に、予想される化合物の収集を開始する。ある場合において(分析的LC/MS結果に応じて、[M+2H]++が強力なイオンとして検出される場合)、FractionLynxソフトウェアはさらに計算された分子量の半分(MW/2)が提供され、この条件において、[M+2H]++および[M+Na+H]++に対応する質量シグナルが検出される場合にも、収集が開始される。化合物は風袋を測定したガラス管中に集められる。収集後、溶媒をJouan model RC 10.10遠心蒸発器中で蒸発させ、溶媒蒸発後にガラス管を秤量することにより化合物の重量を測定する。カラムおよび勾配の詳細を下記における各実施例について記載する。
(実施例1)
4−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
N−Boc−3,5−ジケトピペリジン213mg(1ミリモル)(N−Boc−3,5−ジケトピペリジンは特許WO 06003096 A1に従って調製できる)および3−アミノピラゾール83mg(1ミリモル)のエタノール5ml中混合物に、4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド136.2mg(1ミリモル)を添加する。混合物を還流温度で2時間加熱し、室温に冷却する。沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄して、淡黄色固体316mg(収率=80%)を得る。分析的LC/MS法A:保持時間(RT)=3.8分(7分にわたって2から85%ACN/H2O勾配) EIMS([M+H]+):397。
N−Boc−3,5−ジケトピペリジンは特許WO 2006003096 A1に従って調製できる。
単離された化合物100mgをDCM5ml中に溶解させ、TFA5mlを用いて1時間、室温で処理する。溶媒を蒸発させた後、分取逆相HPLCを用いて粗生成物を直接精製する。フラクションの凍結乾燥後に、所望の化合物50mgが単離される(収率=50%)。分析的LC/MS法A:(7分にわたって2から85%ACN/H2O勾配) EIMS([M+H]+):297。RT=2.31
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz,Brucker装置):1.99(s,3H);3.64(AB,2H);4.09(AB,2H);4.97(s,1H);6.52(d,1H);6.76(d,1H);6.80(s,1H);7.31(s,1H);10.4(s,1H)
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz,Brucker装置):1.99(s,3H);3.64(AB,2H);4.09(AB,2H);4.97(s,1H);6.52(d,1H);6.76(d,1H);6.80(s,1H);7.31(s,1H);10.4(s,1H)
(実施例2)
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
N−Boc−3,5−ジケトピペリジン107mg(0.5ミリモル)および3−アミノピラゾール 42mg(0.5ミリモル)のエタノール2.5ml中混合物に、3−(4−クロロフェノキシ)−ベンズアルデヒド0.116ml(0.5ミリモル)を添加する。混合物を還流温度で半時間加熱し、室温に冷却する。溶液を真空下で濃縮する。得られた油状残留物をDCM2.5ml中に溶解させ、TFA2.5mlで、室温で1時間処理する。溶媒の蒸発後、分取逆相HPLCを用いて粗生成物を直接精製して、フラクションの凍結乾燥後、白色固体70mgを得る(収率=31%)。分析的LC/MS法A:(7分にわたって2から85%ACN/H2O勾配) EIMS([M+H]+):393。RT=3.91
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz Brucker装置):3.70(AB,2H);4.18(AB,2H);5.17(s,1H);6.65(d,1H);6.94(m,4H);7.22(m,1H);7.45(m,3H);9.80(s1,2H);10.4(s,1H)
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz Brucker装置):3.70(AB,2H);4.18(AB,2H);5.17(s,1H);6.65(d,1H);6.94(m,4H);7.22(m,1H);7.45(m,3H);9.80(s1,2H);10.4(s,1H)
(実施例3)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
1,3−シクロヘキサンジオン225mg(2ミリモル)および3−アミノピラゾール183mg(2.2ミリモル)のエタノール中混合物に、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル−スルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド490mg(2ミリモル)を添加する。混合物を還流温度で半時間加熱し、室温に冷却する。沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄して、淡黄色固体460mg(収率=58%)を得る。
分析的LC/MS法A:(7分にわたって2から85%ACN/H2O勾配)EIMS([M+H]+):404。RT=3.13分。
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz Brucker装置):1.96(m,2H);2.26(m,2H);2.54(m,2H);4.11(s,1H);5.22(s,1H);5.97(s,1H);6.85(s,1H);7.16(m,2H);7.37(m,1H);7.46(s,1H);7.55(m,1H);10.0(s,1H);12.2(s,1H);12.47(s,1H)。
分析的LC/MS法A:(7分にわたって2から85%ACN/H2O勾配)EIMS([M+H]+):404。RT=3.13分。
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz Brucker装置):1.96(m,2H);2.26(m,2H);2.54(m,2H);4.11(s,1H);5.22(s,1H);5.97(s,1H);6.85(s,1H);7.16(m,2H);7.37(m,1H);7.46(s,1H);7.55(m,1H);10.0(s,1H);12.2(s,1H);12.47(s,1H)。
(実施例4)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
ジメドン156mg(1ミリモル)および3−アミノピラゾール91mg(1.1ミリモル)のエタノール5ml中溶液に、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド244mg(1ミリモル)を添加する。混合物を還流温度で1時間加熱する。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮する。溶離剤としてジクロロメタン/メタノールの混合物(98/2、次いで96/4)を使用して、粗生成物をシリカゲル上で直接精製する。
フラクションを蒸発させた後、淡黄色固体250mgが単離される(58%)。分析的LC/MS法A:(7分にわたって2−85%ACN/H2O勾配) EIMS([M+H]+):432。RT:2.56分。
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz Brucker装置):0.81(s,3H);0.87(s,3H);2.00(AB,2H);2.29(AB,2H);5.02(s,1H);5.85(s,1H);6.72。
H1NMR(D6−DMSO)(300MHz Brucker装置):0.81(s,3H);0.87(s,3H);2.00(AB,2H);2.29(AB,2H);5.02(s,1H);5.85(s,1H);6.72。
表2
(実施例44)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(tert−ブチルオキシカルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(tert−ブチルオキシカルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
N−Boc−3,5−ジケトピペリジン443mg(2.08ミリモル)および3−アミノピラゾール173mg(2.08ミリモル)のエタノール10ml中混合物に、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド508mg(2.08ミリモル)を添加する。混合物を還流温度で1時間加熱し、室温に冷却する。溶液を濃縮し、溶離剤としてDCM/MeOH(95/5)を用いて、シリカゲル上で粗生成物を精製する。淡黄色固体44 590mgが単離される(収率=56%)。分析的LC/MS法A:(7分にわたって勾配2−85%ACN/H2O) EIMS([M+H]+):505;RT:3.79分。
(実施例45)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
固体44 300mg(0.59ミリモル)をDCM4ml中に溶解させ、ベンジルクロロホルメート0.184ml(1.3ミリモル)を添加し、続いてDIEA0.385ml(2.36モル)およびDMAP20mg(0.16ミリモル)を添加する。反応混合物を一晩、室温で振盪し、次いで、KH2SO4の10%(w/v)溶液80ml中に注ぎ、酢酸エチル40mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残留物をTFA/DCM(50/50)の溶液10mlで直接、1時間、室温で処理する。溶液を真空下で濃縮する。得られた残留物の半分をエタノール2ml中に溶解させ、最終段階に直接使用する。溶液をマイクロ波照射下、過剰の新たに調製された1−オキシラニルメチル−ピペリジン(エピブロムヒドリン274mg(2ミリモル)およびピペリジン 0.198ml(2ミリモル)をメタノール10ml中で一晩、室温で撹拌することにより調製)で処理する。混合物をマイクロ波下、15分間150℃で照射する。溶液を濃縮し、分取HPLCを用いて、得られた残留物を精製する。予想される化合物45 29mgが単離される(収率=4%)。分析的LC/MS法A:(7分にわたって勾配2から85%ACN/H2O)([M+H]+):546. RT:2.67分。
(実施例46から50)
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物(実施例50)
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物(実施例50)
3−(4−クロロフェノキシ)−ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用して、実施例45と同じ手順を用いて、化合物50を調製する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン1.07g(5ミリモル)および3−アミノピラゾール415mg(5ミリモル)のエタノール10ml中混合物に、3−(4−クロロフェノキシ)ベンズアルデヒド962mg(5ミリモル)を添加する。化合物を還流温度で1時間加熱し、室温に冷却する。溶液を濃縮し、DCM/MeOH(95/5)を溶離剤として使用して、シリカゲル上で粗生成物を精製する。淡黄色固体46 1.33gが単離される(収率=54%)。分析的LC/MS法A:EIMS([M+H]+):493;RT:3.28分(勾配7分で30から90%アセトニトリル)。
前記固体1.21g(2.46ミリモル)をDCM20ml中に溶解させ、ベンジルクロロホルメート0.184ml(4.92ミリモル)を添加し、続いて、DIEA1.6ml(9.84モル)およびDMAP20mg(0.16ミリモル)を添加する。反応混合物を一晩、室温で振盪し、次いで、KH2SO4の10%(w/v)溶液80ml中に注ぎ、酢酸エチル40mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。溶離剤としてDCM/MeOH98/2の溶液を用いて、シリカゲル上で粗生成物を精製する。所望の化合物47 1.6gが単離される(定量的収率)。分析的LC/MS法A:EIMS([M+H]+):627;RT:4.52分(勾配7分で30から90%アセトニトリル)。
生成物47をTFA/DCM(50/50)の溶液20mlで1時間、室温で処理する。溶液を真空下で濃縮する。溶離剤としてDCM/MeOH90/10を用いて、得られた生成物をシリカゲル上で精製する。予想される化合物48 0.91gが単離される(収率=64%)。分析的LC/MS法A:EIMS([M+H]+):527;保持時間:2.66分(勾配7分で30から90%アセトニトリル)
48 53mg(0.1ミリモル)および4−オキシラニルメチル−モルホリン 21mg(0.15ミリモル)のエタノール 1ml中溶液を還流温度で2時間加熱する。冷却後、混合物を水 80ml中に注ぎ、DCM 50mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を0.5N HCl50ml、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。
48 53mg(0.1ミリモル)および4−オキシラニルメチル−モルホリン 21mg(0.15ミリモル)のエタノール 1ml中溶液を還流温度で2時間加熱する。冷却後、混合物を水 80ml中に注ぎ、DCM 50mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を0.5N HCl50ml、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。
残留物49を水素雰囲気下、木炭上パラジウム 0.01ミリモルを用いて直接水素化する。反応を一晩撹拌し、次いでCelite(登録商標)上で濾過する。濾液を濃縮し、分取LC/MS法Aを用いて粗生成物を直接精製する。所望の化合物50 45mgが単離される(収率=85%)。分析的LC/MS法A:[M+H]+):536、RT:3.77分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例51および52)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物(実施例52)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物(実施例52)
化合物44 50mg(0.1ミリモル)のEtOH1mlおよびDMF1ml中溶液に、4−オキシラニルメチル−モルホリン21mg(0.15ミリモル)を添加する。溶液を150℃、マイクロ波照射下で20分間加熱する。溶液を濃縮し、分取LC/MS法Aを用いて残留物を精製する。次いで化合物51をTFA/DCM(50/50)溶液2mlで1時間、室温で処理する。最終生成物を分取LC/MS(方法A)により精製する。化合物52 19mgが単離される(収率=29%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):548、RT:2.58分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例53)
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
化合物48 26.3mg(0.05ミリモル)のDCM0.5ml中溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロリド12mg(0.75ミリモル)、DIEA16μl(0.1ミリモル)およびDMAP5mg(0.04ミリモル)を連続して添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水20ml中に注ぎ、DCM10mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。得られた残留物をメタノール1mlおよび酢酸0.1mlの混合物中に溶解させる。水素雰囲気下でPd/Cを用いて化合物を水素化させる。20時間水和後、Celite(登録商標)を通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を分取LC/MS(方法A)により精製して、生成物53 2.3mg(収率=7.4%)を得る。分析法A[M+H]+):516。RT:4.45分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
表3
(実施例57)
7−アセチル−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
7−アセチル−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
化合物48 25mg(0.048ミリモル)のDCM1ml中溶液に、無水酢酸6μl(0.06ミリモル)およびDIEA16μl(0.1ミリモル)を連続して添加する。溶液を一晩撹拌し、水20ml中に注ぐ。混合物をDCM15mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を硫酸二水素カリウムの10%溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。触媒としてPd/Cを用いて水素雰囲気下、粗生成物を直接水素化させる。反応混合物を一晩撹拌し、次いでCelite(登録商標)上で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取LC/MS(方法A)により精製する。所望の生成物57 1.1mgが単離される(収率=4%)。分析的LC/MS法A:[M+H]+):435。RT:3.71分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例58)
9−アセチル−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
9−アセチル−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
化合物46 25mg(0.048ミリモル)のDCM0.5ml中溶液に、無水酢酸 11μl(0.11ミリモル)およびDIEA33μl(0.2ミリモル)を連続して添加する。溶液を室温で2時間撹拌し、水20ml中に注ぐ。混合物をDCM15mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を硫酸二水素カリウムの10%溶液および水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をTFA/DCM(50/50)溶液1mlで、室温で1時間直接処理する。混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取LC/MS(方法A)により精製する。所望の生成物58 23mgが単離される(収率=52%)。分析的LC/MS法A:[M+H]+):435。RT:4.33分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例59)
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−メチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−メチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
化合物3 30mg(0.075ミリモル)およびヨウ化メチル14μl(0.225ミリモル)のDMF1ml中溶液に、炭酸カリウム31mg(0.225ミリモル)を添加する。溶液を20時間、室温で撹拌し、水20ml中に注ぐ。混合物をDCM15mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取LC/MS(方法A)により精製して、所望の生成物59 2.2mg(収率=6%)を単離する。分析的LC/MS法A:[M+H]+):418、RT:2.54分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例60)
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
アルデヒドの調製:3−カルボキシベンズアルデヒド300mg(2ミリモル)および4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン382mg(2ミリモル)のDCM5ml中溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)540mg(4ミリモル)およびジイソプロピルカルボジイミド(DIC)0.63mg(4ミリモル)を連続して添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、10%KH2SO4溶液20ml中に注ぐ。混合物を酢酸エチル15mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を水20mlおよび塩水20mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、3−ホルミル−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド670mgを得る(収率=85%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):324、RT:5.24分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。実施例2について記載されたようにして、化合物60を調整し、エタノール0.5mlおよびDMF0.5mlの混合物中、N−Boc−3,5−ジケトピペリジン21.3mg(0.1ミリモル)、3−アミノピラゾール8.3mg(0.1ミリモル)および3−ホルミル−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド32.3mg(0.1ミリモル)から出発して、分取LC/MSによる精製後に、生成物60 22.5mgを得る(方法A、収率=38%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):484、RT:2.51分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例61)
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
60について記載したのと同じ手順を用い、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンから出発して、化合物61を調製した。分取LC/MS後、所望の化合物25.5mgが単離された(方法A、収率=43%)。分析的LC/MS法A:[M+H]+):484、RT:2.47分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例62)
4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
アルデヒドの調製:4−カルボキシベンズアルデヒド300mg(2ミリモル)および3−(トリフルオロメトキシ)アニリン382mg(2ミリモル)の酢酸エチル 5ml中溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)830mg(4ミリモル)を添加する。反応混合物を60℃で一晩加熱し、次いで1N HCl溶液60ml中に注ぐ。混合物を酢酸エチル30mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を水50ml、重炭酸ナトリウムの飽和溶液50mlおよび塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で精製して、4−ホルミル−N−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド233mgを得る(収率=38%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):310、RT:5.60分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド30.9mg(0.1ミリモル)から出発し、実施例2と同じ手順を用いて、分取LC/MS後、生成物62 22.3mgを得た(方法A、収率=43%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):470、RT:2.61分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表4
(実施例65)
4−クロロ−N−[3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−クロロ−N−[3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
アルデヒドの調製:3−アミノベンズアルデヒド242mg(2ミリモル)および4−クロロベンゾイルクロリド250μl(2ミリモル)のDMF5ml中溶液に、DIEA700μl(4ミリモル)を添加する。反応をマイクロ波下、110℃で10分間照射する。生じた沈殿を濾過し、メタノールで洗浄する。4−クロロ−N−(3−ホルミル−フェニル)−ベンズアミド670mgが白色固体として単離される(収率=85%)。分析的LC/MS法A:([MH+H]+):260。
前記アルデヒド 26mg(0.1ミリモル)から出発し、実施例2についてと同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物65 25mgを得た(方法A、収率=53%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):420、RT:2.14分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例66)
4−クロロ−N−[5−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−クロロ−N−[5−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
65について記載されたのと同じ手順を用いて、化合物66を調製した。4−クロロ−N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド 266mgを2−アミノ−チアゾール−5−カルバルデヒド 256mg(2ミリモル)および4−クロロベンゾイルクロリド 250μl(2ミリモル)から調製した(収率=26%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):282、RT:6.10分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。前記アルデヒド 27mg(0.1ミリモル)から出発して、分取LC/MSによる精製後に、所望の化合物66 15.2mgが単離された(方法A、収率=28%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):427、RT:2.53分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例67)
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−フェニル]−尿素;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−フェニル]−尿素;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
アルデヒドの調製:3−アミノベンズアルデヒド 360mg(0.3ミリモル)および4−クロロ−フェニルイソシアネート 460mg(0.3ミリモル)のDMF 3ml中混合物をマイクロ波照射下、110℃で10分間加熱する。生じた沈殿を濾過し、所望の1−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−ホルミル−フェニル)−尿素を得る。分析的LC/MS法A:([M+H]+):351、RT:5.30分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 27mg(0.1ミリモル)から出発し、実施例2と同じ手順を使用して、分取LC/MS後に、生成物67 23mgを得た(方法A、収率=42%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):435、RT:2.26分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例68)
4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
アルデヒドの調製:4−クロロスルホニルベンズアルデヒド 610mg(3ミリモル)および4−トリフルオロメトキシアニリン 460mg(3ミリモル)のジクロロエタン 2ml中混合物に、ピリジン 2ml(25ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に10%HCl溶液 100ml中に注ぐ。混合物をDCM 30mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を水 30ml、重炭酸ナトリウムの飽和溶液 30mlおよび塩水で洗浄し、溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。DCM/AcOEt 90/10を溶離剤として使用して、粗生成物をシリカゲル上で精製する。4−ホルミル−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド 0.48gを白色固体として単離する(収率=47%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):346、RT:5.53分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 34.5mg(0.1ミリモル)から出発し、実施例2においてと同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物68 19mgを得た(方法A、収率=31%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):506、RT:2.56分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例69)
N−(4−クロロ−フェニル)−4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
N−(4−クロロ−フェニル)−4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例68について記載されたのと同じ手順を用いて、生成物69を調製した。N−(4−クロロ−フェニル)−4−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド 450mgを4−クロロスルホニルベンズアルデヒド 256mg(3ミリモル)および4−クロロアニリン 250μl(3ミリモル)から調製した(収率=51%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):296、RT:5.20分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 29.6mg(0.1ミリモル)から出発し、実施例2においてと同じ手順を用いて、所望の化合物69 18.8mgが分取LC/MSによる精製後に単離された(方法A、収率=33%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):456、RT:2.28分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例70)
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
アルデヒドの調製:2−メルカプト−5−メチルベンズイミダゾール 0.82g(5ミリモル)の乾燥THF 10ml中溶液に、水素化ナトリウム懸濁液 200mg(60%鉱油中懸濁液)(5ミリモル)を添加する。反応混合物を還流温度で半時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、THF 5ml中5−ニトロフルアルデヒド 0.71g(5ミリモル)を滴下する。反応混合物を半時間撹拌し、次いで水 200ml中に注ぐ。混合物をEtOAc 75mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。DCM/MeOH 97/3を溶離剤として使用して、粗生成物をシリカゲル上で精製する。5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.07gが黒色ガラス状固体として単離される(収率=83%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):259、RT:3.64分(勾配7分で0から50%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 51.7mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3においてと同じ手順を用いて、生成物70 48.5mgを分取LC/MS後に得た(方法A、収率=46%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):418、RT:2.48分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表5
(実施例73)
4−[5−(5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール 402mg(2ミリモル)および5−ニトロ−2−フルアルデヒド 282mg(2ミリモル)およびNaH 80mgから出発して、5−(5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(304mg)を黄色固体として得た(収率=52%))。分析的LC/MS法A:([M+H]+):296、RT:3.47分(勾配7分で30から90%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 50mg(0.17ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、生成物73 2.6mgを分取LC/MS後に得た(収率=3%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):455、RT:3.97分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表6
(実施例76)
4−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、5−ジフルオロメトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾール 1.08g(5ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 0.71g(5ミリモル)およびNaH 200mgから出発して、5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(417mg)を得た(収率=27%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):311、RT:4.0分(勾配7分で0から50%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 63mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、生成物76 10mgを分取LC/MS後に得た(方法A、収率=9%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):470、RT:3.15分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例77)
4−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルオキシ)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルオキシ)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、5−メトキシ−2−ベンゾイミダゾリノン 0.82g(5ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 0.71g(5ミリモル)およびNaH 200mgから出発して、5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルオキシ)−フラン−2−カルバルデヒド(15mg)を得た(収率=1.2%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):259、RT:2.53分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 15mg(0.06ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、生成物77 2.5mgを分取LC/MS後に得た(方法A、収率=8%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):418、RT:1.03分(勾配7分で10から95%アセトニトリル)。
(実施例78)
4−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、4−メチル−1H−2−メルカプトイミダゾール 1g(8.75ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 1.23g(8.75ミリモル)およびNaH 350mgから出発して、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1.84g)を得た(収率=100%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):209、RT:0.53分(勾配7分で0から50%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 41.7mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物78 56mgを得た(方法A、収率=58%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):368、RT:2.15分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例79)
4−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾール 1.8g(10ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 1.41g(10ミリモル)およびNaH 400mgから出発して、5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1.8g)を得た(収率=66%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):274、RT:4.13分(勾配7分で0から50%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 54.9mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物79 45.1mgを得た(方法A、収率=41%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):434、RT:2.93分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表7
(実施例82)
4−[5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、2−メルカプト−1−メチルベンズイミダゾール 0.82g(5ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 0.71g(5ミリモル)およびNaH 200mgから出発して、5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1.52g)を得た(収率=85%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):259、RT:1.64分(勾配7分で2から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 51.7mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物82 533mgを得た(方法A、収率=50%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):418、RT:2.74分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表8
(実施例85)
4−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、5,6−ジクロロ−2−メルカプトベンズイミダゾール 2.2g(10ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 1.41g(10ミリモル)およびNaH 400mgから出発して、5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1.24g)を得た(収率=40%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):313、RT:4.64分(勾配7分で0から50%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 62.6mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物85 26mgを得た(方法A、収率=19%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):472、RT4.13分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
同じ手順を用いて下記の実施例を得た。
表9
(実施例88)
4−[5−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
4−[5−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、5−クロロ−2−メルカプトベンゾオキサゾール 1.03g(5.5ミリモル)、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 0.78g(5.5ミリモル)およびNaH 223mgから出発して、5−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.58g)を得た(収率=37%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):280、RT:4.67分(勾配7分で0から50% アセトニトリル)。
前記アルデヒド 55.9mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、分取LC/MS後に生成物88 10.2mgを得た(収率=9%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):439、RT:4.25分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例89)
9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
ニトロアニリン中間体調製
4−アミノ−3−ニトロフェノール(2g、13ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.94g、19.5ミリモル)で、トリエチルアミン(2.7ml、19.5ミリモル)の存在下、16時間、室温で処理する。反応混合物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、オレンジ色粉末として5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ニトロ−アニリン 1.9gを得る。収率=55%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=5.09分、m/z=269.12(陽イオンモード)。
4−アミノ−3−ニトロフェノール(2g、13ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.94g、19.5ミリモル)で、トリエチルアミン(2.7ml、19.5ミリモル)の存在下、16時間、室温で処理する。反応混合物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、オレンジ色粉末として5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ニトロ−アニリン 1.9gを得る。収率=55%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=5.09分、m/z=269.12(陽イオンモード)。
オルト−フェニレンジアミン中間体調製
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ニトロ−アニリン(1.9g、7.08ミリモル)のメタノール(40mL)中溶液を水素化容器中に、10%炭素上パラジウム触媒(0.226g)とともに導入する。反応混合物を80℃で3時間、水素雰囲気下(P=1バール)で加熱する。次いで反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、減圧下で濃縮する。
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ニトロ−アニリン(1.9g、7.08ミリモル)のメタノール(40mL)中溶液を水素化容器中に、10%炭素上パラジウム触媒(0.226g)とともに導入する。反応混合物を80℃で3時間、水素雰囲気下(P=1バール)で加熱する。次いで反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、減圧下で濃縮する。
残留物を酢酸エチル 10ml中に溶解させ、シリカゲルプラグ(40ml)を通して濾過し、これを酢酸エチル 600mlで洗浄する。有機濾液を真空下で濃縮して、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−オルト−フェニレンジアミン 2.55gを得、さらに精製することなく次の段階で使用する。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.12分、m/z=239.15(陽イオンモード)。
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.87g、10.5ミリモル)を数回に分けて、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−オルト−フェニレンジアミン(2.5g、10.5ミリモル)のテトラヒドロフラン 25ml中溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル 300ml中に溶解させ、水で洗浄する(2x100ml)。次いで有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンズイミダゾール 2.07gを得る。収率=70%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.79分。m/z=281.36(陽イオンモード)。
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.87g、10.5ミリモル)を数回に分けて、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−オルト−フェニレンジアミン(2.5g、10.5ミリモル)のテトラヒドロフラン 25ml中溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル 300ml中に溶解させ、水で洗浄する(2x100ml)。次いで有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンズイミダゾール 2.07gを得る。収率=70%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.79分。m/z=281.36(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製
2−メルカプト−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンズイミダゾール(2.07g、7.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.472g、11.8ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に0℃で滴下する。混合物を室温で3時間撹拌する。次いで5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.04g、7.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。次いで水(10ml)を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を最小体積の酢酸エチル中に溶解させ、シリカゲルプラグ(20ml)を通して濾過し、これを酢酸エチル 500mlで溶出する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(120g)上で精製し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して、5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド 1.4gを褐色油として得る。収率=51%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.62分、m/z=375.05(陽イオンモード)。
2−メルカプト−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンズイミダゾール(2.07g、7.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.472g、11.8ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に0℃で滴下する。混合物を室温で3時間撹拌する。次いで5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.04g、7.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。次いで水(10ml)を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を最小体積の酢酸エチル中に溶解させ、シリカゲルプラグ(20ml)を通して濾過し、これを酢酸エチル 500mlで溶出する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(120g)上で精製し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して、5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド 1.4gを褐色油として得る。収率=51%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.62分、m/z=375.05(陽イオンモード)。
tert−ブチルジメチルシリル保護中間体調製
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.412g、2.67ミリモル)、5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド(1.0g、2.67ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.299g、2.67ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。次に反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(50g)上で精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)で連続して溶出して、9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 376mgをオレンジ色固体として得る。収率=23%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.68分、m/z=605.11(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.412g、2.67ミリモル)、5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド(1.0g、2.67ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.299g、2.67ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。次に反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(50g)上で精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)で連続して溶出して、9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 376mgをオレンジ色固体として得る。収率=23%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.68分、m/z=605.11(陽イオンモード)。
9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(376mg、0.62ミリモル)をテトラヒドロフラン(5ml)中テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(162mg 0.62ミリモル)で5時間、室温で処理する。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9/1、v/v)で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル(20ml)、ペンタン(20ml)、ジイソプロピルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 154mgを淡黄色粉末として得る。収率=50%。分析的LC/MS(方法C):m/z=489(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=491(陽イオンモード[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:
1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.25(m,2H);2.57(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.13(s,1H);5.94(d、J=3.5Hz、1H);6.63(d 広い、J=8.5Hz、1H);6.76(d、J=3.5Hz、1H);6.77(m 広い、1H);6.78(d、J=3.5Hz、1H);de 7.10 a 7.39(m 広い、1H);8.40(s,1H);de 8.92 a 9.28(m 広い、1H);11.4(s 広い、1H);12.1(m 広い、1H)。
1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.25(m,2H);2.57(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.13(s,1H);5.94(d、J=3.5Hz、1H);6.63(d 広い、J=8.5Hz、1H);6.76(d、J=3.5Hz、1H);6.77(m 広い、1H);6.78(d、J=3.5Hz、1H);de 7.10 a 7.39(m 広い、1H);8.40(s,1H);de 8.92 a 9.28(m 広い、1H);11.4(s 広い、1H);12.1(m 広い、1H)。
同じ手順を用いて下記の実施例を得た。
表10
(実施例91)
7,7−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
7,7−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例4においてと同様に、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 41.7mg(0.2ミリモル)(実施例78における調製参照)およびジメドン 28mg(0.2ミリモル)から出発して、化合物91を調製した。分取LC/MS後に所望の化合物 49.4mgが単離された(方法A、収率=49%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):396、RT:2.53分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
(実施例92)
4−{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
実施例70において記載されたのと同じ手順を用いて、5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−チオール 1g(4.45ミリモル)、5−ニトロフルアルデヒド 0.63g(4.45ミリモル)および水素化ナトリウム 178mg(4.45ミリモル)から出発して、5−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド(1.5g)を得た。(収率=100%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):319、RT:3.91分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 64.2mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、溶離剤としてDCM/MeOH 97/3を用いたシリカゲル上クロマトグラフィー後に生成物92 56mgを得た(収率=58%)。
分析的LC/MS法A:([M+H]+):478、RT:3.48分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
分析的LC/MS法A:([M+H]+):478、RT:3.48分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表11
(実施例95)
4−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、2−メルカプト−5−トリフルオロメチルベンズイミダゾール 1g(4.6ミリモル)、5−ニトロフルアルデヒド 0.65g(4.6ミリモル)および水素化ナトリウム 180mg(4.6ミリモル)から出発して、5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1.4g)を得た(収率=99%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):313、RT:4.78分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 63mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、DCM/MeOH 97/3を溶離剤として使用して、シリカゲル上クロマトグラフィー後に、生成物95 43mgを得た(収率=46%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):472、RT:3.84分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表12
(実施例98)
4−[5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
実施例70において記載されたのと同じ手順を用い、4,5−ジメチル−2−メルカプト−1H−イミダゾール 1g(7.96ミリモル)、5−ニトロフルアルデヒド 1.12g(7.96ミリモル)および水素化ナトリウム 320mg(7.96ミリモル)から出発して、5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(2g)を得た(収率=100%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):223、RT:2.34分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 44.5mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、溶離剤としてDCM/MeOH 97/3を使用し、シリカゲル上クロマトグラフィー後に、生成物98 36.4mgを得た(収率=37%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):382、RT:2.31分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
表13
(実施例101)
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
アルデヒドの調製:2−メルカプト−5−メチル−ベンズイミダゾール 0.82g(5ミリモル)、5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド 0.6ml(5ミリモル)および炭酸カリウム 1.4gのDMF 10ml中混合物を110℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで水 200ml中に注ぎ、酢酸エチル 50mlで2回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。溶離剤としてDCM/MeOHを使用して粗生成物をシリカゲル上で精製して、5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルバルデヒド 0.65gを得る(収率=47%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):275)。RT:3.42分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
前記アルデヒド 54.9mg(0.2ミリモル)から出発し、実施例3と同じ手順を用いて、DCM/MeOH 97/3を溶離剤として使用して、シリカゲル上クロマトグラフィー後、生成物101 78.8mgを得た(収率=91%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):434)、RT:3.07分(勾配7分で2から80%アセトニトリル)。
同じ手順を用いて下記の実施例を得た。
表14
(実施例104)
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例2と同じ手順を用い、N−Boc−3,5−ジケトピペリジン 42mg(0.2ミリモル)、3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩 38mg(0.2ミリモル)、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 51mg(0.2ミリモル)およびDIEA 33μl(0.2ミリモル)から出発して、化合物104を得た。分取LC/MS(方法A)後、所望の生成物104 8.5mgが単離された(収率=7%)。分析的L/MS法A:([M+H]+):476、RT:2.98分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例105)
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル;トリフルオロ−酢酸を有する化合物
実施例3と同じ手順を用いて、1,3−シクロヘキサンジオン 22.4mg(0.2ミリモル)、3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール塩酸塩 38mg(0.2ミリモル)、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 51mg(0.2ミリモル)およびDIEA 33μl(0.2ミリモル)から出発して、化合物105を得た。分取LC/MS(方法A)後、所望の生成物105 7.7mgが単離された(収率=7%)。分析的LC/MS法A:([M+H]+):475、RT:3.94分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
実施例105の別の調製法:
別法として、3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(31.5g、204ミリモル)、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(50g、204ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(22.95g 204ミリモル)を1−ブタノール 2.5l中、還流温度で3時間反応させることにより、実施例105を調製できる。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をエタノール 1l中に再懸濁させ、還流温度に2時間加熱し、室温に冷却させる。形成された不溶性物質を濾過により集め、エタノール(0.4l)、ジイソプロピルエーテル(0.4l)、ペンタン(0.4l)で洗浄し、真空下で乾燥する。残留物をアセトニトリル 2l中に再懸濁させ、還流温度に2時間加熱し、室温に冷却する。不溶物を濾過により集め、アセトニトリル(0.6l)、ジイソプロピルエーテル(0.6l)、ペンタン(0.6l)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 41.5gを淡灰色粉末として塩基形態において得る。収率=43%。分析的LC/MS法B:保持時間=3.32分。m/z=475.06(陽イオンモード)。
別法として、3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(31.5g、204ミリモル)、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(50g、204ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(22.95g 204ミリモル)を1−ブタノール 2.5l中、還流温度で3時間反応させることにより、実施例105を調製できる。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をエタノール 1l中に再懸濁させ、還流温度に2時間加熱し、室温に冷却させる。形成された不溶性物質を濾過により集め、エタノール(0.4l)、ジイソプロピルエーテル(0.4l)、ペンタン(0.4l)で洗浄し、真空下で乾燥する。残留物をアセトニトリル 2l中に再懸濁させ、還流温度に2時間加熱し、室温に冷却する。不溶物を濾過により集め、アセトニトリル(0.6l)、ジイソプロピルエーテル(0.6l)、ペンタン(0.6l)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 41.5gを淡灰色粉末として塩基形態において得る。収率=43%。分析的LC/MS法B:保持時間=3.32分。m/z=475.06(陽イオンモード)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.88(m,2H);2.25(m,2H);2.58(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.15(s,1H);5.97(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.82(d、J=3.5Hz、1H);de 7.12 a 7.17(m,2H);7.47(m 広い、2H);8.40(s,1H);11.4(s、広い、1H);12.4(m 広い、1H)。
(実施例106)
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 430mg(1.76ミリモル)をジメドン 197mg(1.405ミリモル)、3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩 335mg(1.76ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 742mg(5.741ミリモル)とエタノール 10ml中組み合わせる。撹拌された反応混合物を一晩還流させる。室温に冷却し、反応混合物を減圧下で半濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。得られた油状残留物をジクロロメタン 10ml中に溶解させ、あらかじめ充填された120g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒シクロヘキサン/酢酸エチル 50分で100/0から70/30 v/v;流速:50mL/分、10分で70/30から50/50 v/v、次に30分で50/50から40/60 v/v)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固して、予想される化合物 330mgを収率47%で得る。分析的LC/MS法B:[M+H+]=503.3;保持時間:3.61分;68%UV。
(実施例107)
10−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−オキソ−2,4,5,6,7,8,9、10−オクタヒドロ−2,4−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、トリフルオロ−酢酸を有する化合物
10−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−オキソ−2,4,5,6,7,8,9、10−オクタヒドロ−2,4−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、トリフルオロ−酢酸を有する化合物
5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 51mg(0.2ミリモル)、3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール塩酸塩 38mg(0.2ミリモル)および1,3−シクロヘプタンジオン 28mg(0.2ミリモル)から出発して、実施例105において記載された手順を用いて、生成物107を得た。分析的LC/MS法A:([M+H]+):489、RT:4.69分(勾配7分で5から85%アセトニトリル)。
(実施例108)
9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン(THF) 14ml中2−メルカプト−5−メチルベンズイミダゾール 1.16gを100mL三口フラスコ中に滴下し、次に水素化ナトリウム 309mgを添加する。混合物を還流温度で30分間撹拌し、続いてTHF 7mL中5−ニトロフルアルデヒド 1gを添加する。反応媒体を室温(約20℃)に冷却し、次いで水 200mLおよび酢酸エチル(EtOAc)100mLの混合物中に注ぐ。有機層を単離し、水性層をEtOAcで2回抽出する(2x100mL)。有機層を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.8gを集める。分析的LC/MS法B:RT:2.98分;[M+H]+:259;80% UV純度
テトラヒドロフラン(THF) 14ml中2−メルカプト−5−メチルベンズイミダゾール 1.16gを100mL三口フラスコ中に滴下し、次に水素化ナトリウム 309mgを添加する。混合物を還流温度で30分間撹拌し、続いてTHF 7mL中5−ニトロフルアルデヒド 1gを添加する。反応媒体を室温(約20℃)に冷却し、次いで水 200mLおよび酢酸エチル(EtOAc)100mLの混合物中に注ぐ。有機層を単離し、水性層をEtOAcで2回抽出する(2x100mL)。有機層を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.8gを集める。分析的LC/MS法B:RT:2.98分;[M+H]+:259;80% UV純度
段階2:9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(標記化合物)
エタノール 3ml中3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩 774マイクロモル、5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)774マイクロモル、1,3シクロヘキサンジオン 774マイクロモルおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン 400μLをマイクロ波照射に適したフラスコ(Personal Chemistry model Emrys Optimizer装置)中に注ぐ。フラスコを固定し、次いで照射を100℃で700秒間行う。20℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製し(Analogix model lntelliflash 280装置、SiO2 75g;溶離剤EtOAc/シクロヘキサン;10/90から80/20(v/v)、流速:25mL/分)。予想される化合物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮する。残留する油状物をジクロロメタン(DCM) 0.5ml中に溶解させ、次いで少量のジイソプロピルオキシドの添加により結晶化させる。固体 60mgを集める。
エタノール 3ml中3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩 774マイクロモル、5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)774マイクロモル、1,3シクロヘキサンジオン 774マイクロモルおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン 400μLをマイクロ波照射に適したフラスコ(Personal Chemistry model Emrys Optimizer装置)中に注ぐ。フラスコを固定し、次いで照射を100℃で700秒間行う。20℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製し(Analogix model lntelliflash 280装置、SiO2 75g;溶離剤EtOAc/シクロヘキサン;10/90から80/20(v/v)、流速:25mL/分)。予想される化合物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮する。残留する油状物をジクロロメタン(DCM) 0.5ml中に溶解させ、次いで少量のジイソプロピルオキシドの添加により結晶化させる。固体 60mgを集める。
400 MHz 1H NMR(DMSO−d6)、δ(ppm) :1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.25(m,2H);2.38(s,3H);2.57(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.96(d、J=3.0Hz、1H);6.80(d large、J=3.0Hz、2H);6.98(m large、1H);7.15 −7.45(m large、2H);8.42(s,1H);11.40(m large、1H);12.3(m large、1H)。
MS :ES、m/z=489=MH+.
MS :ES、m/z=489=MH+.
(実施例109)
6,6−ジメチル−9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
6,6−ジメチル−9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
エタノール 1.5mL中3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩 387マイクロモル、5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例108、段階1から入手) 387マイクロモル、ジメドン 387マイクロモルおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン 202マイクロリットルをマイクロ波照射に適したフラスコ(Personal Chemistry model Emrys Optimizer装置)中に注ぐ。フラスコを固定し、次いで照射を100℃で700秒間行う。20℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製する(Analogix model lntelliflash 280装置、SiO240g;溶離剤EtOAc/シクロヘキサン;30/70から75/25(v/v)、流速:25mL/分、70分間)。予想される化合物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮する。残留する油状物をジクロロメタン(DCM) 0.5mL中に溶解させ、次いで少量のジイソプロピルオキシドの添加により結晶化させる。予想される化合物 62mgを固体として集める。
300 MHz 1H NMR(DMSO−d6)、δ(ppm):
次のシグナルは1つの種に帰属される(スペクトル全体にわたる存在量75%):0.92(s,3H);1.00(s,3H);1.29(t、J=7.0Hz、3H);2.05(d、J=16.5Hz、1H);2.18(d、J=16.5Hz、1H);2.38(s,3H);2.45 −2.65(m 一部隠れている、2H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.98(d、J=3.0Hz、1H);6.77(d、J=3.0Hz、1H);6.82(d large、J=3.0Hz、1H);6.98(dd、J=2.0および8.5Hz、1H);7.24(s large、1H);7.34(d、J=8.5Hz、1H);8.30(s,1H);11.40(m large、1H) .
MS :ES、m/z=517=MH+.
次のシグナルは1つの種に帰属される(スペクトル全体にわたる存在量75%):0.92(s,3H);1.00(s,3H);1.29(t、J=7.0Hz、3H);2.05(d、J=16.5Hz、1H);2.18(d、J=16.5Hz、1H);2.38(s,3H);2.45 −2.65(m 一部隠れている、2H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.98(d、J=3.0Hz、1H);6.77(d、J=3.0Hz、1H);6.82(d large、J=3.0Hz、1H);6.98(dd、J=2.0および8.5Hz、1H);7.24(s large、1H);7.34(d、J=8.5Hz、1H);8.30(s,1H);11.40(m large、1H) .
MS :ES、m/z=517=MH+.
(実施例110)
9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾール(1.8g、10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF)25mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 575mg(12.0ミリモル)を添加する。反応混合物を気体の発生が停止するまで室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.4g、10.0ミリモル)のTHF 30mL中溶液を次に滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチル 50mLで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、得られた懸濁液を1時間撹拌する。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで2回洗浄し、乾燥する。5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.75gを淡黄色粉末として得る。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.92gが淡黄色粉末として得られる。mp:94−99℃。
2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾール(1.8g、10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF)25mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 575mg(12.0ミリモル)を添加する。反応混合物を気体の発生が停止するまで室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.4g、10.0ミリモル)のTHF 30mL中溶液を次に滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチル 50mLで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、得られた懸濁液を1時間撹拌する。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで2回洗浄し、乾燥する。5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.75gを淡黄色粉末として得る。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.92gが淡黄色粉末として得られる。mp:94−99℃。
段階2:9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 462.5mg(3.0ミリモル)および5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)822.9mg(3.0ミリモル)のエタノール 15mL中懸濁液をアルゴン下、室温で1時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(336.4mg、3.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に0℃に冷却し、濾過し、沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄する。固体を次にあらかじめ充填された90g 15−50μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリフルオロ酢酸 98/1/1 v/v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50から75/25 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 330mgを黄色粉末として得る。mp:140℃。LCMS:m/z 505:[M+H]+(ベースピーク);m/z 503:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 462.5mg(3.0ミリモル)および5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)822.9mg(3.0ミリモル)のエタノール 15mL中懸濁液をアルゴン下、室温で1時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(336.4mg、3.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に0℃に冷却し、濾過し、沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄する。固体を次にあらかじめ充填された90g 15−50μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリフルオロ酢酸 98/1/1 v/v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50から75/25 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 330mgを黄色粉末として得る。mp:140℃。LCMS:m/z 505:[M+H]+(ベースピーク);m/z 503:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは次のようにして調製できる:
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩(5.0g、26.2ミリモル)をジクロロメタン 25mL中、アルゴン下で溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液 13.1mL(26.2ミリモル)を滴下する。反応混合物を1時間激しく撹拌し、次いでデカントする。水性相をジクロロメタン 25mLで抽出する。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濃縮乾固する。3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール(3.93g)を灰白色粉末として得る。El:m/z 154:[M]+ m/z 126:[M]+ −C2H5 m/z 108:[M]+ −OC2H5(ベースピーク)m/z 80:108−CO。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール塩酸塩(5.0g、26.2ミリモル)をジクロロメタン 25mL中、アルゴン下で溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液 13.1mL(26.2ミリモル)を滴下する。反応混合物を1時間激しく撹拌し、次いでデカントする。水性相をジクロロメタン 25mLで抽出する。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濃縮乾固する。3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール(3.93g)を灰白色粉末として得る。El:m/z 154:[M]+ m/z 126:[M]+ −C2H5 m/z 108:[M]+ −OC2H5(ベースピーク)m/z 80:108−CO。
(実施例111)
9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 385.4mg(2.5ミリモル)および5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 685.8mg(2.5ミリモル)のエタノール 15mL中懸濁液を室温で1時間撹拌する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン(533.1mg、2.5ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 92/4/4 v/v/v;流速:40ml/分)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール80/20 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50から75/25 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 500mgを黄色粉末として得る。mp:156−166℃。LCMS:m/z 606:[M+H]+(ベースピーク);m/z 604:[M−H]−(ベースピーク)
アルゴン下、3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 385.4mg(2.5ミリモル)および5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 685.8mg(2.5ミリモル)のエタノール 15mL中懸濁液を室温で1時間撹拌する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン(533.1mg、2.5ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 92/4/4 v/v/v;流速:40ml/分)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール80/20 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50から75/25 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 500mgを黄色粉末として得る。mp:156−166℃。LCMS:m/z 606:[M+H]+(ベースピーク);m/z 604:[M−H]−(ベースピーク)
段階2:9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(470.0mg、0.78ミリモル)をジオキサン 10mL中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後に減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相をpH10まで1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。ジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 150mgを淡黄色粉末として得る。mp:248℃。LCMS:m/z 506:[M+H]+(ベースピーク);m/z 504:[M−H]−(ベースピーク)。ジクロロメタン抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール90/10 v/v)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 124mgを淡黄色粉末として得る。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(470.0mg、0.78ミリモル)をジオキサン 10mL中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後に減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相をpH10まで1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。ジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 150mgを淡黄色粉末として得る。mp:248℃。LCMS:m/z 506:[M+H]+(ベースピーク);m/z 504:[M−H]−(ベースピーク)。ジクロロメタン抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール90/10 v/v)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 124mgを淡黄色粉末として得る。
(実施例112)
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオール(1.51g、10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン 80mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 0.72g(15.0ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.41g、10.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.34gを結晶性淡褐色粉末として得る。mp:188℃。
1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオール(1.51g、10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン 80mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 0.72g(15.0ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.41g、10.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.34gを結晶性淡褐色粉末として得る。mp:188℃。
段階2:9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 69.2mg(0.45ミリモル)および5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)110.0mg(0.45ミリモル)のエタノール 5ml中懸濁液を室温で1時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(50.3mg、0.45ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された30g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から90/10 v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された30g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:トルエン/2−プロパノール 85/15 v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された25g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:トルエン/2−プロパノール 85/15 v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された15g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 92/4/4 v/v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 37mgを黄色粉末として得る。mp:190−202℃。LCMS:m/z 476:[M+H]+(ベースピーク);m/z 474:[M−H]−(ベースピーク)。
アルゴン下、3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 69.2mg(0.45ミリモル)および5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)110.0mg(0.45ミリモル)のエタノール 5ml中懸濁液を室温で1時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(50.3mg、0.45ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された30g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から90/10 v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された30g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:トルエン/2−プロパノール 85/15 v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された25g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:トルエン/2−プロパノール 85/15 v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された15g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 92/4/4 v/v/v)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 37mgを黄色粉末として得る。mp:190−202℃。LCMS:m/z 476:[M+H]+(ベースピーク);m/z 474:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例113)
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 490.5mg(2.0ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で0.5時間撹拌する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン(426.5mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から90/10 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール 60/40/0から75/20/5 v/v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 320mgを黄色粉末として得る。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 490.5mg(2.0ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で0.5時間撹拌する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン(426.5mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から90/10 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール 60/40/0から75/20/5 v/v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 320mgを黄色粉末として得る。
400 MHz 1H NMR(DMSO−d6) δ(ppm):1.29(t、J=7.0Hz、3H);1.41(large s、9H);3.75(large m、1H);4.13(d、J=17.5Hz、1H);4.15(マスクされたm、1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.97(d、J=17.5Hz、1H);5.21(s,1H);5.95(d、J=3.5Hz、1H);6.82(d、J=3.5Hz、1H);6.88(d、J=3.5Hz、1H);7.17(dd、J=5.0、8.0Hz、1H);7.86(large d、J=8.0Hz、1H);8.25(large d、J=5.0Hz、1H);9.20(large m、1H);11.5(s,1H);13.1(広い m、1H)。
段階2:9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(307.0mg、0.53ミリモル)をジオキサン 10ml中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン 80mL中で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液 50mLで処理し、デカントする。水性相をジクロロメタンで2回抽出し、濾過する。固体をアセトニトリル中で摩砕し、濾過し(操作を1回繰り返す)、次に減圧下で乾燥させる。9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 226mgをベージュ色粉末として得る。LCMS:m/z 477:[M+H]+(ベースピーク);m/z 475:[M−H]−(ベースピーク)。C23H20N6O4Sとしての元素分析計算値:C、57.97;H、4.23;N、17.64;O、13.43;S、6.73。測定値:C、56.08;H、4.49;N−、17.26;S、6.13;H2O、3.26%。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(307.0mg、0.53ミリモル)をジオキサン 10ml中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン 80mL中で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液 50mLで処理し、デカントする。水性相をジクロロメタンで2回抽出し、濾過する。固体をアセトニトリル中で摩砕し、濾過し(操作を1回繰り返す)、次に減圧下で乾燥させる。9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 226mgをベージュ色粉末として得る。LCMS:m/z 477:[M+H]+(ベースピーク);m/z 475:[M−H]−(ベースピーク)。C23H20N6O4Sとしての元素分析計算値:C、57.97;H、4.23;N、17.64;O、13.43;S、6.73。測定値:C、56.08;H、4.49;N−、17.26;S、6.13;H2O、3.26%。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例114)
9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン(1.0g、5.37ミリモル)をアルゴン下、テトラヒドロフラン 50mL中に懸濁させる。次いで、水素化ナトリウム 0.39g(8.06ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.76g、5.37ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、この直後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された200g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール95/5 v/v;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶し、濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.16gを結晶性褐色粉末として得る。mp:133℃。
5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン(1.0g、5.37ミリモル)をアルゴン下、テトラヒドロフラン 50mL中に懸濁させる。次いで、水素化ナトリウム 0.39g(8.06ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.76g、5.37ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、この直後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された200g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール95/5 v/v;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶し、濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.16gを結晶性褐色粉末として得る。mp:133℃。
段階2:9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)560.5mg(2.0ミリモル)のエタノール10mL中懸濁液をアルゴン下、室温で1時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(224.3mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次いで氷浴中で冷却し、沈殿を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50 v/v;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン、次いで酢酸エチルから再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥させる。9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 189mgを灰白色結晶性粉末として得る。mp:160−170℃。LCMS:m/z 511:[M+H]+(ベースピーク);m/z 509:[M−H]−(ベースピーク)。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル;流速:40ml/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 220mgを灰白色粉末として得る。mp:160−170℃。LCMS:m/z 511:[M+H]+(ベースピーク);m/z 509:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)560.5mg(2.0ミリモル)のエタノール10mL中懸濁液をアルゴン下、室温で1時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(224.3mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次いで氷浴中で冷却し、沈殿を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50 v/v;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル/n−ヘプタン、次いで酢酸エチルから再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥させる。9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 189mgを灰白色結晶性粉末として得る。mp:160−170℃。LCMS:m/z 511:[M+H]+(ベースピーク);m/z 509:[M−H]−(ベースピーク)。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル;流速:40ml/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 220mgを灰白色粉末として得る。mp:160−170℃。LCMS:m/z 511:[M+H]+(ベースピーク);m/z 509:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例115)
9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 560.5mg(2.0ミリモル)のエタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で1時間撹拌する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン(426.5mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 420mgを黄色粉末として得る。LCMS:m/z 612:[M+H]+(ベースピーク);m/z 610:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 560.5mg(2.0ミリモル)のエタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で1時間撹拌する。N−Boc−3,5−ジケトピペリジン(426.5mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 420mgを黄色粉末として得る。LCMS:m/z 612:[M+H]+(ベースピーク);m/z 610:[M−H]−(ベースピーク)。
段階2:9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(420.0mg、0.69ミリモル)をジオキサン 10mL中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相を1N水酸化ナトリウム溶液でpH10になるまで処理する。酢酸エチルで3回抽出した後、有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 194mgをベージュ色粉末として得る。mp:190−196℃。LCMS:m/z 512:[M+H]+(ベースピーク);m/z 510。[M−H]−(ベースピーク)。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(420.0mg、0.69ミリモル)をジオキサン 10mL中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相を1N水酸化ナトリウム溶液でpH10になるまで処理する。酢酸エチルで3回抽出した後、有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 194mgをベージュ色粉末として得る。mp:190−196℃。LCMS:m/z 512:[M+H]+(ベースピーク);m/z 510。[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例116)
9−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール(1.0g、4.56ミリモル)をアルゴン下、テトラヒドロフラン 50mL中に懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 0.33g(6.85ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.64g、4.57ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された200g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50 v/v;流速:50mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.93gを黄色粉末として得る。mp:170℃。
5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール(1.0g、4.56ミリモル)をアルゴン下、テトラヒドロフラン 50mL中に懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 0.33g(6.85ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.64g、4.57ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された200g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル/シクロヘキサン 50/50 v/v;流速:50mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.93gを黄色粉末として得る。mp:170℃。
段階2:9−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 231.3mg(1.5ミリモル)および5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)469.7mg(1.5ミリモル)のn−ブタノール 7.5mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で、溶解が完了するまで撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(168.2mg、1.5ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で1.5時間撹拌する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール100/0から90/10 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をエタノールから再結晶し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させる。9−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 431mgをベージュ色結晶性粉末として得る。mp:180℃。LCMS:m/z 543:[M+H]+(ベースピーク)。EA。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 231.3mg(1.5ミリモル)および5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)469.7mg(1.5ミリモル)のn−ブタノール 7.5mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で、溶解が完了するまで撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(168.2mg、1.5ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で1.5時間撹拌する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール100/0から90/10 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をエタノールから再結晶し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させる。9−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 431mgをベージュ色結晶性粉末として得る。mp:180℃。LCMS:m/z 543:[M+H]+(ベースピーク)。EA。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例117)
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−チオール(1.51g、10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン 80mL中にアルゴン下で懸濁させる。次いで、水素化ナトリウム 0.72g(15.0ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.41g、10.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、濾過する。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール 75/20/5から90/0/10 v/v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 270mgを結晶性黄色粉末として得る。LCMS:m/z 246:[M+H]+(ベースピーク);m/z 244:[M−H]−(ベースピーク)。
3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−チオール(1.51g、10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン 80mL中にアルゴン下で懸濁させる。次いで、水素化ナトリウム 0.72g(15.0ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.41g、10.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を合せ、濾過する。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール 75/20/5から90/0/10 v/v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 270mgを結晶性黄色粉末として得る。LCMS:m/z 246:[M+H]+(ベースピーク);m/z 244:[M−H]−(ベースピーク)。
3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−チオールは、特許WO2004/052288に従って調製できる。
段階2:9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 154.2mg(1.0ミリモル)および5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)245.3mg(1.0ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で15分間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(112.1mg、1.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体をあらかじめ充填された70g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から80/20 v/v;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 178mgをベージュ色粉末として得る。LCMS:m/z 476:[M+H]+(ベースピーク)。C24H2IN5O4Sとしての元素分析計算値:C、60.62;H、4.45;N、14.73;O、13.46;S、6.74。測定値:C、59.41;H、4.47;N、14.33;S、6.41;H2O、2.11 %。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 154.2mg(1.0ミリモル)および5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階1から入手)245.3mg(1.0ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で15分間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(112.1mg、1.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体をあらかじめ充填された70g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から80/20 v/v;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 178mgをベージュ色粉末として得る。LCMS:m/z 476:[M+H]+(ベースピーク)。C24H2IN5O4Sとしての元素分析計算値:C、60.62;H、4.45;N、14.73;O、13.46;S、6.74。測定値:C、59.41;H、4.47;N、14.33;S、6.41;H2O、2.11 %。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例118)
9−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−カルバルデヒド
1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン(1.0g、6.66ミリモル)をアルゴン下、テトラヒドロフラン 50mL中に懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 479mg(9.99ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒド(983mg、6.66ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、この直後、濾過する。固体をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥させる。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで2回、ジクロロメタンで1回抽出する。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−カルバルデヒド 1.23gを淡黄色粉末として得る。mp:188℃。
1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン(1.0g、6.66ミリモル)をアルゴン下、テトラヒドロフラン 50mL中に懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 479mg(9.99ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒド(983mg、6.66ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、この直後、濾過する。固体をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥させる。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで2回、ジクロロメタンで1回抽出する。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−カルバルデヒド 1.23gを淡黄色粉末として得る。mp:188℃。
段階2:9−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−カルバルデヒド(段階1から入手)522.7mg(2.0ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で0.5時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(224.3mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をエタノール中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。9−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 313mgを黄色粉末として得る。mp:194℃。LCMS:m/z 492:[M+H]+(ベースピーク);m/z 490:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 308.3mg(2.0ミリモル)および2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−カルバルデヒド(段階1から入手)522.7mg(2.0ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液を、アルゴン下、室温で0.5時間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(224.3mg、2.0ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:酢酸エチル;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をエタノール中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。9−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 313mgを黄色粉末として得る。mp:194℃。LCMS:m/z 492:[M+H]+(ベースピーク);m/z 490:[M−H]−(ベースピーク)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例119)
(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(304mg)を分取キラルHPLC(カラム:Pirkle Whelk 01 SS 10μm 730g 360x60mm;溶出溶媒:n−ヘプタン/エタノール 70/30 v/v + 0.1%ジイソプロピルエチルアミン;流速:90−125mL/分;検出=254nm)により分割した。(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 118mgを黄色粉末として得る。LCMS:m/z 475:[M+H]+(ベースピーク);m/z 473:[M−H]−(ベースピーク)。エナンチオマー純度(キラルHPLCカラム:Pirkle Whelk 01 SS 10μm 250x4.6mm;溶出溶媒:n−ヘプタン/エタノール 70/30 v/v+0.1%ジイソプロピルエチルアミン;流速:1mL/分;検出=254nm):>99%。αD=+192.8° +/−2.7(c=1.822mg/0.5mL CH3OH)。(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 110mgを黄色粉末として得る。LCMS:m/z 475:[M+H]+(ベースピーク);m/z 473:[M−H]−(ベースピーク)。
エナンチオマー純度:>98%。αD=−160.1°+/−2.1.(c=2.590mg/0.5mL CH3OH)。
エナンチオマー純度:>98%。αD=−160.1°+/−2.1.(c=2.590mg/0.5mL CH3OH)。
(実施例120)
(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン(162mg)を分取キラルHPLC(カラム:Pirkle Whelk 01 SS 10μm 730g 350x60mm;溶出溶媒:n−ヘプタン/2−プロパノール/メタノール50/40/10 v/v/v + 0.1%トリエチルアミン;流速:90−125mL/分;検出=254nm)により分割した。(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 69mgを結晶性淡黄色粉末として得た。MS EI:m/z 403:[M]+ m/z 187:[M]+ −C11H7N2OS(ベースピーク) m/z 159:187 −CO。エナンチオマー純度(キラルHPLCカラム:Pirkle Whelk 01 SS 10μm 250x4.6mm;溶出溶媒:n−ヘプタン/2−プロパノール/メタノール50/40/10 v/v/v + 0.1 %トリエチルアミン;流速:1mL/分;検出=254nm):>99%。αD=+215.5° +/−2.9(c=1.991mg/0.5mL CH3OH)。(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 84mgを結晶性淡黄色粉末として得た。MS El:m/z 403:[M]+ m/z 254:[M]+ −C7H5N2S(ベースピーク);m/z 187:254 −C4H2O。エナンチオマー純度:> 98%。αD=−204.7° +/−2.7(c=2.190mg/0.5mL CH3OH)。
(実施例121)
9−[5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール
25mLのマイクロ波管中、1,2−ジアミノ−3,4−ジフルオロ−ベンゼン(996mg、6.9ミリモル)のエタノール 20mL中溶液に、二硫化炭素 2.0mL(33.3ミリモル)を添加する。管にキャップをし、反応混合物をマイクロ波下、120℃で2回、20分間加熱し、この直後、二硫化炭素 1.0mL(16.6ミリモル)を添加し、マイクロ波下での加熱を20分間続行する。二硫化炭素 2.0mL(33.3ミリモル)を添加し、加熱を30分間、マイクロ波下、150℃で続行する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで1回洗浄する。固体を減圧下で乾燥させる。6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール 0.35gを薄紫色固体として得る。LCMS−DAD−ELSD:185(−):[M−H]−;186(+):[M+H]+。
25mLのマイクロ波管中、1,2−ジアミノ−3,4−ジフルオロ−ベンゼン(996mg、6.9ミリモル)のエタノール 20mL中溶液に、二硫化炭素 2.0mL(33.3ミリモル)を添加する。管にキャップをし、反応混合物をマイクロ波下、120℃で2回、20分間加熱し、この直後、二硫化炭素 1.0mL(16.6ミリモル)を添加し、マイクロ波下での加熱を20分間続行する。二硫化炭素 2.0mL(33.3ミリモル)を添加し、加熱を30分間、マイクロ波下、150℃で続行する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで1回洗浄する。固体を減圧下で乾燥させる。6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール 0.35gを薄紫色固体として得る。LCMS−DAD−ELSD:185(−):[M−H]−;186(+):[M+H]+。
段階2:5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール(0.34g、1.81ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF)20mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 130mg(2.71ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.25g、1.81ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/THF 100/0から80/20 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ30g 15−40μm(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から95/5 v/v;流速:20mL/分)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.28gを淡黄色メレンゲ状物として得る。LCMS−DAD−ELSD:281(+):[M+H]+。
6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール(0.34g、1.81ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF)20mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 130mg(2.71ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.25g、1.81ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された70g 15−40μgシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/THF 100/0から80/20 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ30g 15−40μm(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から95/5 v/v;流速:20mL/分)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.28gを淡黄色メレンゲ状物として得る。LCMS−DAD−ELSD:281(+):[M+H]+。
段階3:9−[5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 148.5mg(0.96ミリモル)および5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階2から入手)269.9mg(0.96ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液をアルゴン下、室温で20分間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(108.0mg、0.96ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中に溶かし、0℃に冷却し、摩砕し、濾過し、エタノールで3回洗浄する。9−[5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 127mgを淡黄色結晶性粉末として得る。mp:144−148℃。LCMS−DAD−ELSD:509(−):[M−H]−;511(+):[M+H]+。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 148.5mg(0.96ミリモル)および5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階2から入手)269.9mg(0.96ミリモル)のn−ブタノール 10mL中懸濁液をアルゴン下、室温で20分間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(108.0mg、0.96ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中に溶かし、0℃に冷却し、摩砕し、濾過し、エタノールで3回洗浄する。9−[5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 127mgを淡黄色結晶性粉末として得る。mp:144−148℃。LCMS−DAD−ELSD:509(−):[M−H]−;511(+):[M+H]+。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは実施例110に従って調製できる。
(実施例122)
8−オキソ−9−[5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−オキソ−9−[5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
段階1:4,5,6−トリフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン
1,2−ジアミノ−3,4,5−トリフルオロ−ベンゼン(2.5g、15.4ミリモル)のテトラヒドロフラン 20mL中溶液に、アルゴン下で、二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加する。反応混合物を還流温度で3時間加熱し、二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加し、還流を16時間維持する。二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加し、還流を8時間維持し、この直後、二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加し、還流を16時間維持する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10 v/v;流速:35mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ 90g 15−40μm(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール100/0、次に98/2 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。4,5,6−トリフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン 0.72gを灰白色固体として得る。LCMS−DAD−ELSD:203(−):[M−H]−;205(+):[M+H]+。
1,2−ジアミノ−3,4,5−トリフルオロ−ベンゼン(2.5g、15.4ミリモル)のテトラヒドロフラン 20mL中溶液に、アルゴン下で、二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加する。反応混合物を還流温度で3時間加熱し、二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加し、還流を16時間維持する。二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加し、還流を8時間維持し、この直後、二硫化炭素 2.3mL(38.6ミリモル)を添加し、還流を16時間維持する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10 v/v;流速:35mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ 90g 15−40μm(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール100/0、次に98/2 v/v;流速:40mL/分)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。4,5,6−トリフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン 0.72gを灰白色固体として得る。LCMS−DAD−ELSD:203(−):[M−H]−;205(+):[M+H]+。
段階2:5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド
4,5,6−トリフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン(0.72g、3.52ミリモル)をテトラヒドロフラン 40mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 0.3g(7.1ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.5g、3.5ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で88時間撹拌し、この直後、氷水40mL上に注ぎ、酢酸エチル 60mLで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水150mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を水50mLおよびジクロロメタン 100mL中で希釈する。水性相をジクロロメタン 100mLで2回抽出する。有機抽出物を合せ、水100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された30g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から98/2 v/v;流速:30mL/分)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、減圧下で濃縮乾固させる。5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.28gを淡黄色メレンゲ状物として得る。mp:152℃。
4,5,6−トリフルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−チオン(0.72g、3.52ミリモル)をテトラヒドロフラン 40mL中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム 0.3g(7.1ミリモル)を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.5g、3.5ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を室温で88時間撹拌し、この直後、氷水40mL上に注ぎ、酢酸エチル 60mLで3回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水150mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を水50mLおよびジクロロメタン 100mL中で希釈する。水性相をジクロロメタン 100mLで2回抽出する。有機抽出物を合せ、水100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された30g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 100/0から98/2 v/v;流速:30mL/分)上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、減圧下で濃縮乾固させる。5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 0.28gを淡黄色メレンゲ状物として得る。mp:152℃。
段階3:8−オキソ−9−[5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 190mg(1.23ミリモル)および5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階2から入手)367mg(1.23ミリモル)のn−ブタノール 6.5mL中懸濁液をアルゴン下、室温で15分間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(138mg、1.23ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール 5mL中に溶かし、0℃に冷却し、摩砕する。固体を濾過し、エタノール 1mLおよびジイソプロピルエーテル 5mLで3回洗浄し、減圧下で乾燥させる。8−オキソ−9−[5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 144mgを黄色結晶性粉末として得る。mp:186℃。LCMS−DAD−ELSD:527(−):[M−H]−;529(+):[M+H]+。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール 190mg(1.23ミリモル)および5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(段階2から入手)367mg(1.23ミリモル)のn−ブタノール 6.5mL中懸濁液をアルゴン下、室温で15分間撹拌する。1,3−シクロヘキサンジオン(138mg、1.23ミリモル)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール 5mL中に溶かし、0℃に冷却し、摩砕する。固体を濾過し、エタノール 1mLおよびジイソプロピルエーテル 5mLで3回洗浄し、減圧下で乾燥させる。8−オキソ−9−[5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 144mgを黄色結晶性粉末として得る。mp:186℃。LCMS−DAD−ELSD:527(−):[M−H]−;529(+):[M+H]+。
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールは、実施例110に従って調製できる。
(実施例123)
9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
tert−ブチルジメチルシリル−、Boc−保護中間体の調製:
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.165g、107ミリモル)、5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド(実施例89において記載)、0.400g、1.068ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.228g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 4mL中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(50g)上で精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)で連続して溶出して、6−tert−ブチルオキシ−9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 500mgをオレンジ色固体として得る。収率=66%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=5.03分、m/z=706.9(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.165g、107ミリモル)、5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−カルバルデヒド(実施例89において記載)、0.400g、1.068ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.228g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 4mL中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(50g)上で精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)で連続して溶出して、6−tert−ブチルオキシ−9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 500mgをオレンジ色固体として得る。収率=66%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=5.03分、m/z=706.9(陽イオンモード)。
Boc−保護中間体の調製:
6−tert−ブチルオキシ−9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.5g、0.71ミリモル)をテトラヒドロフラン(5ml)中テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(0.185g、0.71ミリモル)で4時間、室温で処理する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノール(9/1、v/v)の混合物で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル(30ml)、ペンタン(30ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 270mgを得る。収率=64%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.34分、m/z=592.31(陽イオンモード)。
6−tert−ブチルオキシ−9−{5−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.5g、0.71ミリモル)をテトラヒドロフラン(5ml)中テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(0.185g、0.71ミリモル)で4時間、室温で処理する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノール(9/1、v/v)の混合物で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル(30ml)、ペンタン(30ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 270mgを得る。収率=64%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.34分、m/z=592.31(陽イオンモード)。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.27g、0.46ミリモル)のジオキサン(20ml)中溶液をジオキサン中4N HCl(1.7ml)と合する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(50ml)、ペンタン(20ml)、ジイソプロピルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 176mgを白色粉末として得る。収率=73%。分析的L/MS(方法C):m/z=490(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=492(陽イオンモード[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 Mz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))303Kの温度、2.50ppmで基準にされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);3.72(d 広い、J=16.0Hz、1H);3.82(d 広い、J=16.0Hz、1H);4.22(m,1H);4.27(m,2H);4.45(d 広い、J=16.0Hz、1H);5.20(s,1H);6.37(d、J=3.5Hz、1H);6.77(d 広い、J=9.0Hz、1H);6.88(m,2H);6.92(d、J=3.5Hz、1H);7.38(d、J=9.0Hz、1H);9.40(s,1H);9.56(m 広い、1H);9.90(s 広い、1H);10.2(m 広い、1H);11.7(s 広い、1H)。
(実施例124)
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 330mg(0.657ミリモル)のエタノール 10mLおよび水 1ml中溶液に、水酸化ナトリウム 263mgを丸底フラスコ中で添加する。反応混合物を撹拌しながら40℃で8時間、30℃で一晩加熱する。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた油状残留物をメタノール 1mlおよびジクロロメタン 14ml中に溶解させ、あらかじめ充填された75g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール 98/2から92/8 v/v 50分;流速:40mL/分)上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固して、9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸 106mgを得る(収率34%)。分析的LC/MS 方法B:[M+H]+=475.5;保持時間:3.01分;95% UV純度。
300 MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.91(s,3H);0.98(s,3H);2.05(d、J=17.0Hz、1H);2.16(d、J=17.0Hz、1H);2.50(d 部分的にマスクされる、J=17.0Hz、1H);2.61(d、J=17.0Hz、1H);5.14(s,1H);5.97(d、J=3.5Hz、1H);6.73(d、J=3.0Hz、1H);6.83(d、J=3.5Hz、1H);de 7.10 a 7.20(m,2H);7.40(d large、J=8.0Hz、1H);7.52(d large、J=8.0Hz、1H);8.32(s large、1H);11.3(s large、1H);12.25(m wide、1H);12.3(s large、1H)。
(実施例125)
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボキサミド
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボキサミド
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸 60mg(0.126ミリモル)のジメチルホルムアミド 2ml中溶液に、HBTU 72mg(0.189ミリモル)、塩化アンモニウム 14mg(0.253ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 74mg(0.574ミリモル)を連続して丸底フラスコ中で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を次に添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取LCMS(方法C)により精製して、9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボキサミド 8.9mgを得た(収率12%)。分析的LC/MS法B:[M+H]+=474.5;保持時間:2.90分;70% UV(DAD)純度。
(実施例126)
9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
アルデヒド中間体調製:5−(ジフルオロメトキシ)−2−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール 1.5g(6.94ミリモル)の無水テトラヒドロフラン 20mL中溶液を15分にわたって、水素化ナトリウム 0.294g(60%鉱油中分散液、7.35ミリモル)および無水テトラヒドロフランの混合物に10℃で添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、5−ニトロ−2−フルアルデヒド 0.979gの無水テトラヒドロフラン 20ml中溶液を15分にわたって滴下する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水 300mL中に注ぐ。混合物を酢酸エチル 150mlで2回抽出する。合せた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を次にイソプロピルエーテルで摩砕し、真空下で乾燥する。5−(6−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.9gをベージュ色粉末として単離する。収率=89%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.38分、m/z=310.99(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.248g、1.61ミリモル)、5−(6−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.5g、1.61ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.181g 1.61ミリモル)のエタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、酢酸エチル 5ml中に溶解させる。有機層を水 2mlで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(120g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(99/1、v/v)で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションをため、減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル 20ml中に再懸濁させ、混合物を還流温度で15分間加熱し、次いで室温に冷却させる。不溶性物質を濾過により集め、1時間、30℃、真空下で乾燥して、9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 203mgを白色粉末として得る。収率=23%。分析的LC/MS 方法B:m/z=541(陽イオンモード [M+H]+)、m/z=539(陰イオンモード[M−H]−)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.26(m,2H);2.59(m,1H);2.79(m,1H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.96(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.81(d、J=3.5Hz、1H);6.97(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.15(t、J=74.5Hz、1H);7r25(s 広い 1H);7.47(d 広い、J=8.5Hz、1H);8.42(s,1H);11.4(s 広い、1H);12.55(m 広い、1H)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.26(m,2H);2.59(m,1H);2.79(m,1H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.96(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.81(d、J=3.5Hz、1H);6.97(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.15(t、J=74.5Hz、1H);7r25(s 広い 1H);7.47(d 広い、J=8.5Hz、1H);8.42(s,1H);11.4(s 広い、1H);12.55(m 広い、1H)。
(実施例127)
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.497g、3.22ミリモル)、5−(6−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1g、3.22ミリモル、実施例126において記載)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.687g、3.22ミリモル)のエタノール 10ml中混合物を還流温度で2時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(120g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(99/1、v/v)で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションをため、C18 Sunfireカラム(30*100mm、5μm、Waters)上で、0.07%トリフルオロ酢酸を含有する水中0.07%トリフルオロ酢酸(v/v)を含有するアセトニトリル20から95%の勾配で、30ml/分の流速で溶出し、次いでシリカゲルカラム(40g)上、ジクロロメタンおよびメタノール(95/5 v/v)の混合物で溶出して、LC/MS法Bにより連続して再精製して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 250mgをオレンジ色粉末として得る。収率=12%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.20分、m/z=642.0(陽イオンモード)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);1.41(m 広い、9H);de 3.47 a 4.23(m 広い 部分的にマスクされる、2H);4.13(d 広い、J=17.5Hz、1H);4.27(q、J=7.0Hz、2H);4.96(d、J=17.5Hz、1H);5.20(s,1H);5.93(d、J=3.5Hz、1H);6.81(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.99(dd、J=2.5および8.5Hz、1H);7.16(t、J=74.5Hz、1H);7.27(d、J=2.5Hz、1H);7.48(d、J=8.5Hz、1H);9.20(m 広い、1H);11.5(s 広い、1H)。
(実施例128)
9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 230mg(実施例127)をジオキサン 1.4ml中に溶解させ、ジオキサン中4N HCl 1.434mlと合する。反応混合物を16時間室温で撹拌する。形成された不溶性物質を次いで濾過により集め、ジオキサン 2x2mlおよびジイソプロピルエーテル 2x2mlで連続して洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 107mgを褐色粉末として得る。収率=55%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.90分、m/z=541.96(陽イオンモード)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);3.79(m,2H);4.22(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.44(d 広い、J=16.5Hz、1H);5.22(s,1H);6.27(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.01(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.16(t、J=74.5Hz、1H);7.29(m 広い、1H);7.50(m 広い、1H);9.39(s,1H);9.63(m 広い、1H);9.73(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H);12.65(m 広い、1H)。
(実施例129)
9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
アルデヒド中間体調製:無水テトラヒドロフラン 10ml中に溶解させた5−クロロ−2−メルカプトベンズイミダゾール(1.5g、8.12ミリモル)を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.325g、8.12ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液に10℃で15分にわたって滴下する。反応混合物を2時間室温で撹拌する。次いで、無水テトラヒドロフラン 20ml中に溶解させた5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.146g、8.12ミリモル)を15分にわたって滴下し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌する。反応混合物を次に水 300ml中に注ぎ、酢酸エチル 150mlで2回抽出する。合せた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(120g)上で精製しああ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(80/20、v/v)で溶出して、5−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.9gを得る。収率=88%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.40分、m/z=278.95/1CI(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.276g 1.79ミリモル)、5−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.5g、1.79ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.201g、1.79ミリモル)のエタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(120g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(99/1、v/v)で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、次にXbridge C18カラム(Waters、30*100mm)上、分取LC/MS法Bを用いて精製し、水性10mMギ酸アンモニウムpH=9.0中アセトニトリルの0から50%の勾配で30mL/分の流速で12分で溶出させる。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル 2ml中に再懸濁させ、還流温度で加熱し、室温に冷却する。不溶性物質を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し(2x2ml)、真空下で乾燥して、9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 115mgを白色粉末として得る。収率=12%。分析的LC/MS(方法B):m/z=509(陽イオンモード、[M+H]+,1 Cl存在)、m/z=507(陰イオンモード、[M−H]−、1 Cl存在)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.25(m,2H);2.58(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.15(s,1H);5.98(d、J=3.5Hz、1H);6.79(s,1H);6.83(d、J=3.5Hz、1H);7.16(dd、J=2.5および8.5Hz、1H);7.46(d、J=8.5Hz、1H);7.52(s 広い、1H);8.43(s,1H);11.0(m 広い、1H);11.4(s 広い、1H)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.25(m,2H);2.58(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.15(s,1H);5.98(d、J=3.5Hz、1H);6.79(s,1H);6.83(d、J=3.5Hz、1H);7.16(dd、J=2.5および8.5Hz、1H);7.46(d、J=8.5Hz、1H);7.52(s 広い、1H);8.43(s,1H);11.0(m 広い、1H);11.4(s 広い、1H)
(実施例130)
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.553g 3.59ミリモル)、5−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(1g、3.59ミリモル、実施例129において記載)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.75g、3.59ミリモル)のエタノール 10ml中混合物を還流温度で2時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(120g)上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(99/1、v/v)で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、次いで、Sunfire C18 カラム(Waters、30*100mm)上、0.07%トリフルオロ酢酸を含有する水中0.07%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの20から95%の勾配で30mL/分の流速で12分で溶出して、分取LC/MS法Bを用いて精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 230mgを淡オレンジ色粉末として送達する。収率=11%。LC/MS(方法B):m/z=608(陰イオンモード、[M−H]−、1 Cl)、m/z=610(陽イオンモード、[M+H]+、1 Cl)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.41(m 広い、9H);de 3.21 a 4.23(m 広い 部分的にマスクされる、2H);4.13(d 広い、J=17.5Hz、1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.96(d、J=17.5Hz、1H);5.20(s,1H);5.95(d、J=3.5Hz、1H);6.81(d、J=3.5Hz、1H);6.87(d、J=3.5Hz、1H);7.17(dd、J=2.0および8.5Hz、1H);7.47(d、J=8.5Hz、1H);7.52(d、J=2.0Hz、1H);9.18(m 広い、1H);11.5(s 広い、1H)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.41(m 広い、9H);de 3.21 a 4.23(m 広い 部分的にマスクされる、2H);4.13(d 広い、J=17.5Hz、1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.96(d、J=17.5Hz、1H);5.20(s,1H);5.95(d、J=3.5Hz、1H);6.81(d、J=3.5Hz、1H);6.87(d、J=3.5Hz、1H);7.17(dd、J=2.0および8.5Hz、1H);7.47(d、J=8.5Hz、1H);7.52(d、J=2.0Hz、1H);9.18(m 広い、1H);11.5(s 広い、1H)。
(実施例131)
9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例130) 210mgをジオキサン 1.4ml中に溶解させ、ジオキサン中4N HCl 1.415mlと合する。反応混合物を16時間室温で撹拌する。形成された不溶性物質を次に濾過により集め、ジオキサン 2x1mlおよびジイソプロピルエーテル 2x1mlで洗浄する。残留物を次いでシリカゲルカラム(12g)上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(95/5、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 135mgをオレンジ色粉末として得る。収率=77%。分析的LC/MS(方法B):m/z=508(陰イオンモード、[M−H]−、1 Cl存在)、m/z=510(陽イオンモード、[M+H]+)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);de 3.67 a 3.86(m,2H);4.22(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.45(d、J=16.5Hz、1H);5.20(s,1H);6.39(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.19(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.49(d、J=8.5Hz、1H);7.56(s 広い、1H);9.36(s,1H);10.05(m 広い、1H);10.35(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);de 3.67 a 3.86(m,2H);4.22(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.45(d、J=16.5Hz、1H);5.20(s,1H);6.39(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.19(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.49(d、J=8.5Hz、1H);7.56(s 広い、1H);9.36(s,1H);10.05(m 広い、1H);10.35(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)。
(実施例132)
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製:
テトラヒドロフラン 5ml中4−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(0.5g、2.84ミリモル)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.84g、4.73ミリモル)を室温で48時間撹拌する。 反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml中に溶解させ、水で洗浄する(2x3ml)。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を次いで、シリカゲルカラム(32g)上で、ジクロロメタンで溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、2−メルカプト−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール 400mgを得る。収率=65%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.14分、m/z=218.98(陽イオンモード)。
テトラヒドロフラン 5ml中4−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(0.5g、2.84ミリモル)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.84g、4.73ミリモル)を室温で48時間撹拌する。 反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml中に溶解させ、水で洗浄する(2x3ml)。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を次いで、シリカゲルカラム(32g)上で、ジクロロメタンで溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、2−メルカプト−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール 400mgを得る。収率=65%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.14分、m/z=218.98(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製:無水テトラヒドロフラン 5ml中に溶解させた2−メルカプト−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール(0.65g、2.98ミリモル)を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.095g、3.16ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(2ml)中懸濁液に20分にわたって滴下する。反応混合物を2時間室温で撹拌する。次いで、無水テトラヒドロフラン 5ml中に溶解させた5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.42g、2.98ミリモル)を15分にわたって滴下し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌する。水素化ナトリウム(67mg、2.23ミリモル)を次いで添加し、反応混合物をさらに2時間室温で撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50ml)中に溶解させ、水(2x10ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過により集め、真空下で乾燥して、5−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 720mgをベージュ色粉末として得る。収率=77%、分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.73分、m/z=313.01(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.355g 2.31ミリモル)、5−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.72g、2.31ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.259g、2.31ミリモル)のエタノール 5ml中混合物を還流温度で1時間加熱する。形成された不溶性物質を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(120g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、XBridge C18カラム(Waters、30*100mm)上、10mM水性ギ酸アンモニウムpH=9.0中12分でアセトニトリル0から50%の勾配で、30mL/分の流速で溶出して、分取LC/MS法Bにより精製して、8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 56mgを得る。収率=4%。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.24(m,2H);2.57(m,1H);2.79(m,1H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.16(s,1H);6.00(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);7.45(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.64(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.81(s 広い、1H);8.43(s,1H);11.4(s 広い、1H);12.8(m 広い、1H)。
(実施例133)
9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製:
4−クロロ−5−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1g、6.38ミリモル)およびジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.46g、10.6ミリモル)のテトラヒドロフラン 5ml中混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル 100mlで希釈し、水 2x30mlで洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、最終的に真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール 1.05gを黄色粉末として得る。収率=83%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.10分、m/z=198.97(陽イオンモード)。
4−クロロ−5−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1g、6.38ミリモル)およびジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.46g、10.6ミリモル)のテトラヒドロフラン 5ml中混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル 100mlで希釈し、水 2x30mlで洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、最終的に真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール 1.05gを黄色粉末として得る。収率=83%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.10分、m/z=198.97(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製:水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.338g、8.46ミリモル)および2−メルカプト−5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール(1.05g、5.29ミリモル)のテトラヒドロフラン 35ml中混合物を室温で2時間撹拌する。テトラヒドロフラン 7ml中5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.746g、5.29ミリモル)を次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 854mgを得る。収率=55%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.64分、m/z=272.97(1Cl、陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.204g、1.32ミリモル)、5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.388g、1.32ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.149g、1.32ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(34g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル 5ml中に再懸濁させ、還流温度で15分間加熱する。室温に冷却後、不溶性物質を濾過により集め、真空下で乾燥して、9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 76mgを得る。収率=11%。分析的LC/MS(方法B):m/z=523(陽イオンモード、[M+H]+、1 Cl存在)、m/z=521(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.26(m,2H);2.39(s,3H);2.58(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.97(d、J=3.5Hz、1H);6.78(d、J=3.5Hz、1H);6.82(d 広い、J=3.5Hz、1H);7.42(s 広い、1H);7.52(s 広い、1H);8.42(s,1H);11.4(s 広い、1H);12.5(m 広い、1H)。
(実施例134)
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.21g、1.36ミリモル)、5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.400g、1.36ミリモル、実施例133において記載)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.291g、1.36ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(34g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。固体を次にジイソプロピルエーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 338mgを得る。収率=40%。分析的LC/MS(方法B):m/z=624(陽イオンモード [M+H]+、1 Cl存在)、m/z=622(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);1.41(s 広い、9H);2.38(s,3H);3.76(m 広い、1H);4.13(m 広い、2H);4.27(q、J=7.0Hz、2H);4.96(d、J=18.0Hz、1H);5.19(s,1H);5.93(d、J=3.5Hz、1H);6.81(d、J=3.5Hz、1H);6.84(d、J=3.5Hz、1H);7.40(s 広い、1H);7.50(s 広い、1H);9.19(m 広い、1H);11.5(s 広い、1H);12.5(m 広い、1H)。
(実施例135)
9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例134)328mgをジオキサン 10mL中に溶解させ、ジオキサン中4N HCl 2.16mlと合する。混合物を室温で16時間撹拌する。不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(10ml)、ジイソプロピルエーテル(10ml)およびペンタン(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 290mgを得る。収率=98%。分析的LC/MS:m/z=524(陽イオンモード [M+H]+、1 Cl存在)、m/z=522(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);2.39(s,3H);de 3.50 a 3.85(m 部分的にマスクされる、2H);4.22(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.47(d 広い、J=16.5Hz、1H);5.21(s,1H);6.32(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.44(s,1H);7.55(s,1H);9.38(s,1H);9.80(m 広い、1H);9.98(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);2.39(s,3H);de 3.50 a 3.85(m 部分的にマスクされる、2H);4.22(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.47(d 広い、J=16.5Hz、1H);5.21(s,1H);6.32(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.44(s,1H);7.55(s,1H);9.38(s,1H);9.80(m 広い、1H);9.98(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)。
(実施例136)
9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製:
5−クロロ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1g、6.38ミリモル)およびジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.37g、10.2ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を次に濾過により集め、フィルター上で乾燥して、2−メルカプト−5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール 945mgを得る。収率=75%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.10分、m/z=198.93(1 Cl、陽イオンモード)。
5−クロロ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1g、6.38ミリモル)およびジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.37g、10.2ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を次に濾過により集め、フィルター上で乾燥して、2−メルカプト−5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール 945mgを得る。収率=75%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.10分、m/z=198.93(1 Cl、陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製:水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.304g、7.61ミリモル)および2−メルカプト−5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール(0.945g、4.76ミリモル)のテトラヒドロフラン 15ml中混合物を室温で2時間撹拌する。テトラヒドロフラン 7ml中5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.671g、4.56ミリモル)を次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 911mgを得る。収率=65%。分析的LC/MS(方法B):保持時間:3.67分、m/z=292.98(1 Cl、陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.158g、1.02ミリモル)、5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.30g、1.02ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.115g、1.02ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(34g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕する。得られた固体を次にアセトニトリル 5ml中に再懸濁させ、還流温度で30分間加熱し、室温に冷却させる。不溶性物質を濾過により集め、真空下で乾燥して、9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 100mgを得る。収率=20%。分析的LC/MS(方法B):m/z=523(陽イオンモード[M+H]+、1 Cl存在)、m/z=521(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1,28(t、J=7,0Hz、3H);1,89(m,2H);2,25(m,2H);2,44(s,3H);2,59(m,1H);2,79(m,1H);4,25(q、J=7,0Hz、2H);5,14(s,1H);5.96(d、J=3.5Hz、1H);6.77(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d 広い、J=2.5Hz、1H);6.99(s 広い、1H);7.31(m 広い、1H);8.41(s、5 1H);11.4(s 広い、1H);12.6(m 広い、1H)。
(実施例137)
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.211g、1.37ミリモル)、5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.40g、1.37ミリモル、実施例136において記載)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.291g、1.37ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(34g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕する。6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸−エチルエステル 306mgを得る。収率=36%。分析的LC/MS(方法B):m/z=624(陽イオンモード [M+H]+、1 Cl存在)、m/z=622(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);1.41(s 広い、9H);2.43(s,3H);3.75(m 広い、1H);4.14(m 広い、2H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);5.96(d、J=17.5Hz、1H);5.19(s,1H);5.92(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.82(d、J=3.5Hz、1H);6.98(s 広い、1H);7.30(m 広い、1H);9.19(m 広い、1H);11.5(s 広い、1H);12.6(m 広い、1H)。
(実施例138)
9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例137) 290mgをジオキサン 10mL中に溶解させ、ジオキサン中4N HCl 1.912mlと合する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(10ml)、ジイソプロピルエーテル(10ml)およびペンタン(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 268mgを得る。収率=93%。分析的LC/MS(方法B):m/z=524(陽イオンモード [M+H]+、1 Cl存在)、m/z=522(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);2.44(s,3H);de 3.50 a 3.90(m 部分的にマスクされる、2H);4.23(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.45(d 広い、J=16.5Hz、1H);5.20(s,1H);6.31(d、J=3.5Hz、1H);6.84(d、J=3.5Hz、1H);6.87(d、J=3.5Hz、1H);7.03(s 広い、1H);7.35(s 広い、1H);9.38(s,1H);9.80(m 広い、1H);9.96(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)。
(実施例139)
9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製:
5,6−ジアミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール(1g、5.31ミリモル)およびジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.05g、8.82ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物を次に酢酸エチル 100mlで希釈し、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2,2−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−チオン 763mgを黒色粉末として得る。収率=62%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.10分。m/z=230.97(陽イオンモード)。
5,6−ジアミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール(1g、5.31ミリモル)およびジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.05g、8.82ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物を次に酢酸エチル 100mlで希釈し、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2,2−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−チオン 763mgを黒色粉末として得る。収率=62%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.10分。m/z=230.97(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製:テトラヒドロフラン(3ml)中水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.212g、5.3ミリモル)を15分にわたって2,2−ジフルオロ−5,7−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−チオン(0.763g、3.31ミリモル)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液に滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。テトラヒドロフラン 7ml中5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.468g、3.31ミリモル)を次いで15分にわたって滴下し、混合物を2時間室温で撹拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(120g)上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(92/5、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒドを褐色粉末として得る。収率=56%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.66分、m/z=324.97(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.095g、0.62ミリモル)、5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.20g、0.62ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.069g、0.62ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(34g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル 2ml中に再懸濁させ、還流温度で30分間加熱し、室温に冷却させる。不溶性物質を濾過により集め、真空下で乾燥して、9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 19mgを得る。収率=6%。分析的LC/MS(方法B):m/z=555(陽イオンモード [M+H]+)、m/z=553(陰イオンモード[M−H]−)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.91(m,2H);2.26(m,2H);2.60(m 部分的にマスクされる、1H);2.81(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.13(s,1H);5.94(s 広い、1H);6.79(m 広い、2H);7.48(m 広い、2H);8.41(s 広い、1H);11.4(s 広い、1H);12.8(m 広い、1H)。
(実施例140)
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.142g、0.92ミリモル)、5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.30g、0.92ミリモル、実施例139において記載)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.197g、0.92ミリモル)の1−ブタノール 10ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(34g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(7/3、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 185mgを得る。収率=31%。分析的LC/MS:m/z=656(陽イオンモード[M+H]+)、m/z=654(陰イオンモード[M−H]−)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.41(s 広い、9H);3.72(m 広い、1H);4.13(m,2H);4.27(q、J=7.0Hz、2H);4.95(d、J=17.5Hz、1H);5.18(s,1H);5.91(d、J=3.5Hz、1H);6.82(s 広い、2H);7.49(s 広い、2H);9.17(m 広い、1H);11.5(s 広い、1H);12.75(m 広い、1H)。
(実施例141)
9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例140)170mgをジオキサン 10ml中に溶解させ、ジオキサン中4N HCl 0.94mlと合する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(10ml)、ジイソプロピルエーテル(10ml)およびペンタン(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 150mgを得る。収率=98%。分析的LC/MS(方法B):m/z=554(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=556(陽イオンモード[M+H]+)
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);de 3.65 a 3.90(m 部分的にマスクされる、2H);4.23(m,1H);4.29(q、J=7.0Hz、2H);4.45(d 広い、J=17.0Hz、1H);5.19(s,1H);6.31(s 広い、1H);6.86(m,2H);7.54(s、2H);9.36(s,1H);9.84(m 広い、1H);10.05(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)
(実施例142)
9−[5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
1,2−ジアミノ−3,5−ジフルオロベンゼン(1g、6.94ミリモル)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(2.05g、11.52ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−メルカプト−4,6−ジフルオロベンズイミダゾール 763mgを得る。収率=61%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.49分。m/z=186.95(陽イオンモード)。
1,2−ジアミノ−3,5−ジフルオロベンゼン(1g、6.94ミリモル)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(2.05g、11.52ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−メルカプト−4,6−ジフルオロベンズイミダゾール 763mgを得る。収率=61%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.49分。m/z=186.95(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製
テトラヒドロフラン(80ml)中2−メルカプト−4,6−ジフルオロベンズイミダゾール(16g、86ミリモル)を、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、5.5g、86ミリモル)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物に0℃で滴下する。混合物を室温で3時間撹拌する。テトラヒドロフラン 50ml中5−ニトロ−2−フルアルデヒド(12.1g、86ミリモル)次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。水(10ml)を次いで添加し、反応混合物を30分間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物を最小体積の酢酸エチル中に溶解させ、溶液をシリカゲルのプラグ(50ml)上で濾過する。シリカゲルプラグを酢酸エチル(1l)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(300g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1 v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3 v/v)で連続して溶出して、精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 6.7gをオレンジ色粉末として得る。収率=28%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.34分、m/z=281.0(陽イオンモード)。
テトラヒドロフラン(80ml)中2−メルカプト−4,6−ジフルオロベンズイミダゾール(16g、86ミリモル)を、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、5.5g、86ミリモル)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物に0℃で滴下する。混合物を室温で3時間撹拌する。テトラヒドロフラン 50ml中5−ニトロ−2−フルアルデヒド(12.1g、86ミリモル)次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。水(10ml)を次いで添加し、反応混合物を30分間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物を最小体積の酢酸エチル中に溶解させ、溶液をシリカゲルのプラグ(50ml)上で濾過する。シリカゲルプラグを酢酸エチル(1l)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(300g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1 v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3 v/v)で連続して溶出して、精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 6.7gをオレンジ色粉末として得る。収率=28%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.34分、m/z=281.0(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(3.19g、20.7ミリモル)、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(5.80g、20.7ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(2.32g、20.7ミリモル)の1−ブタノール 80ml中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(150g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル 100ml中に再懸濁させ、還流温度で30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集める。固体をアセトニトリル(400ml)、ジイソプロピルエーテル(100ml)およびペンタン(100ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 3.8gを白色粉末として得る。収率=36%。分析的LC/MS 方法B:m/z=509(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=511(陽イオンモード [M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.24(m,2H);2.57(m,2H);2.79(m,1H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.98(d、J=3.5Hz、1H);6.78(d、J=3.5Hz、1H);6.84(d、J=3.5Hz、1H);7.02(m 広い、1H);7.13(m 広い、1H);8.45(s,1H);11.4(s 広い、1H);13.0(m 広い、1H)。
(実施例143)
9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
Boc−保護中間体の調製:
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.165g、1.07ミリモル)、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例142において記載、0.30g、1.07ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.228g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル(20ml)およびペンタン(20ml)中で摩砕し、濾過により集め、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 300mgを得る。収率46%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.31分、m/z=612.21(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.165g、1.07ミリモル)、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例142において記載、0.30g、1.07ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.228g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル(20ml)およびペンタン(20ml)中で摩砕し、濾過により集め、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 300mgを得る。収率46%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.31分、m/z=612.21(陽イオンモード)。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 300mgのジオキサン 10ml中溶液をジオキサン中4N HCl 1.8mlと合せ、反応混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(70ml)、ペンタン(50ml)、ジイソプロピルエーテル(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 227mgを淡褐色粉末として得る。収率=84%。分析的LC/MS(方法C):m/z=511(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=512(陽イオンモード [M+H]+)
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);3.72(d 広い、J=16.0Hz、1H);3.81(m,1H);4.22(m,1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.45(d 広い、J=16.0Hz、1H);5.20(s,1H);6.40(d、J=3.5Hz、1H);6.85(d、J=3.5Hz、1H);6.90(d、J=3.5Hz、1H);7.06(dt、J=2.0および11.0Hz、1H);7.17(dd、J=2.0および8.5Hz、1H);9.39(s,1H);10.1(m 広い、1H);10.4(m 広い、1H);11.65(d、J=3.5Hz、1H)。
(実施例144)
4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
3−アミノピラゾール(0.089g、1.07ミリモル)、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例142において記載、0.30g、1.07ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.12g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(2/8、v/v)で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体をペンタン(25ml)およびジイソプロピルエーテル(25ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン 323mgを白色粉末として得る。収率=69%。分析的LC/MS 方法C):m/z=438(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=440(陽イオンモード[M+H]+)
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.88(m,2H);2.24(m,2H);2.55(m 部分的にマスクされる、2H);5.17(s,1H);5.97(d、J=3.5Hz、1H);6.84(d、J=3.5Hz、1H);7.03(t 広い、J=10.5Hz、1H);7.12(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.44(s,1H);9.94(s,1H);12.15(s,1H);12.95(m 広い、1H)。
(実施例145)
4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−5−オン塩酸塩
4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−5−オン塩酸塩
Boc保護中間体の調製:
3−アミノピラゾール(0.089g、1.07ミリモル)、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例142において記載、0.30g、1.07ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.228g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、7−tert−ブチルオキシ−4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン 360mgを得る。収率=62%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.82分、m/z=541.24(陽イオンモード)。
3−アミノピラゾール(0.089g、1.07ミリモル)、5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例142において記載、0.30g、1.07ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.228g、1.07ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で3時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(9/1、v/v)で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、7−tert−ブチルオキシ−4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン 360mgを得る。収率=62%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.82分、m/z=541.24(陽イオンモード)。
7−tert−ブチルオキシ−4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン 360mgのジオキサン 10mL中溶液をジオキサン中4N HCl 2.5mlと合せ、反応混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(100ml)、ジイソプロピルエーテル(60ml)、ペンタン(60ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−5−オン塩酸塩 320mgをオレンジ色粉末として得る。定量的収率。分析的LC/MS(方法C):m/z=439(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=441(陽イオンモード[M+H]+)
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:3.50から4.00(m 部分的にマスクされる、2H);4.12(d 広い、J=16.5Hz、1H);4.22(m,1H);5.25(s,1H);6.36(d、J=3.5Hz、1H);6.90(d、J=3.5Hz、1H);7.06(dt、J=2.0および11.0Hz、1H);7.15(dd、J=2.0および9.0Hz、1H);7.55(s,1H);9.97(m 広い、1H);10.15(m 広い、1H);10.7(s 広い、1H);12.4(m 広い、1H)。
(実施例146)
9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
ジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.31g、9.96ミリモル)を1,2−ジアミノ−4−クロロ−5−フルオロベンゼン(1g、6.22ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−メルカプト−5−クロロ−6−フルオロ−ベンズイミダゾール 1.2gを黄色粉末として得る。収率=95%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.90分。m/z=202.95(1 Cl、陽イオンモード)。
ジ−2−ピリジルチオノカーボネート(2.31g、9.96ミリモル)を1,2−ジアミノ−4−クロロ−5−フルオロベンゼン(1g、6.22ミリモル)のテトラヒドロフラン 10ml中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−メルカプト−5−クロロ−6−フルオロ−ベンズイミダゾール 1.2gを黄色粉末として得る。収率=95%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.90分。m/z=202.95(1 Cl、陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製
2−メルカプト−5−クロロ−6−フルオロ−ベンズイミダゾール(1.2g、5.92ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.379g、9.47ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.836g、5.92ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中溶液を次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(120g)上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(98/2、v/v)で溶出して精製して、5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 370mgをオレンジ色粉末として得る。収率=21%。分析的LG/MS(方法B):保持時間=3.58分、m/z=296.98(1 Cl、陽イオンモード)。
2−メルカプト−5−クロロ−6−フルオロ−ベンズイミダゾール(1.2g、5.92ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.379g、9.47ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.836g、5.92ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中溶液を次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(120g)上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(98/2、v/v)で溶出して精製して、5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 370mgをオレンジ色粉末として得る。収率=21%。分析的LG/MS(方法B):保持時間=3.58分、m/z=296.98(1 Cl、陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.192g、1.25ミリモル)、5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.37g、1.25ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.14g、1.25ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル 5ml中に再懸濁させ、混合物を還流温度で30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ジイソプロピルエーテル(20ml)、ペンタン(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 363mgを白色粉末として得る。収率=55%。分析的LC/MS(方法B):m/z=525(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)、m/z=527(陽イオンモード、[M+H]+、1 Cl存在)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.91(m,2H);2.25(m,2H);2.58(m,1H);2.80(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.97(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.83(d、J=3.5Hz、1H);7.50(d、J=9.5Hz、1H);7.65(d、J=7.0Hz、1H);8.43(s,1H);11.4(d、J=3.5Hz、1H);12.75(m 広い、1H)。
(実施例147)
9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
Boc−保護中間体調製
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.208g、1.35ミリモル)、5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例146において記載、0.40g、1.35ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.287g、1.35ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱し、室温でさらに16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル 7.5ml中に再懸濁させ、還流温度で30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ペンタン(20ml)、ジイソプロピルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 376mgを得る。収率=44%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.47分、m/z=628.03(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.208g、1.35ミリモル)、5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例146において記載、0.40g、1.35ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.287g、1.35ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱し、室温でさらに16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル 7.5ml中に再懸濁させ、還流温度で30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ペンタン(20ml)、ジイソプロピルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 376mgを得る。収率=44%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.47分、m/z=628.03(陽イオンモード)。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.376g、0.60ミリモル)のジオキサン(20ml)中溶液をジオキサン中4N HCl(2.17mL)と合せ、混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(40ml)、ペンタン(40ml)、ジイソプロピルエーテル(40ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 310mgを淡褐色粉末として得る。収率=92%。分析的LC/MS(方法B):m/z=528(陽イオンモード、[M+H]+、1 Cl存在)、m/z=526(陰イオンモード[M−H]−、1 Cl存在)
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);3.73(m,1H);3.81(m,1H);4.23(m,1H);4.28(m,2H);4.46(d 広い、J=17.0Hz、1H);5.19(s,1H);6.39(d、J=3.5Hz、1H);6.86(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.55(d、J=9.5Hz、1H);7.70(d、J=7.0Hz、1H);9.38(s,1H);10.05(m 広い、1H);10.35(m 広い、1H);11.7(d、J=3.5Hz、1H)。
(実施例148)
9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
ジ−2−ピリジルチオノカーボネート(3.68g、15.9ミリモル)を4−フルオロ−オルト−フェニレンジアミン(2g、15.9ミリモル)のテトラヒドロフラン 20ml中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 200ml中に溶解させ、および水(2x60ml)で洗浄する。有機相を次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−フルオロ−ベンズイミダゾール 2.24gを褐色粉末として得る。収率=84%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.32分。m/z=168.97(陽イオンモード)。
ジ−2−ピリジルチオノカーボネート(3.68g、15.9ミリモル)を4−フルオロ−オルト−フェニレンジアミン(2g、15.9ミリモル)のテトラヒドロフラン 20ml中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 200ml中に溶解させ、および水(2x60ml)で洗浄する。有機相を次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−フルオロ−ベンズイミダゾール 2.24gを褐色粉末として得る。収率=84%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=2.32分。m/z=168.97(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製
2−メルカプト−5−フルオロ−ベンズイミダゾール(2.24g、13.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.852g、21.3ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.88g、13.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中溶液を次いで15分にわたって滴下し、混合物を2時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 200ml中に溶解させ、水(2x60ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(40g)上、ジクロロメタンで溶出して精製して、5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 700mgをオレンジ色粉末として得る。収率=20%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.08分、m/z=263.05(陽イオンモード)。
2−メルカプト−5−フルオロ−ベンズイミダゾール(2.24g、13.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.852g、21.3ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(1.88g、13.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中溶液を次いで15分にわたって滴下し、混合物を2時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 200ml中に溶解させ、水(2x60ml)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(40g)上、ジクロロメタンで溶出して精製して、5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 700mgをオレンジ色粉末として得る。収率=20%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.08分、m/z=263.05(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.235g、1.52ミリモル)、5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.40g、1.52ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.171g、1.52ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル 5ml中に再懸濁させ、混合物を還流温度で30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ジイソプロピルエーテル(20ml)、ペンタン(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 377mgを白色粉末として得る。収率=50%。分析的LC/MS(方法B):m/z=491(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=493(陽イオンモード[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.89(m,2H);2.26(m,2H);2.58(m,1H);2.80(m,1H);4.25(q、J=7.0Hz、2H);5.14(s,1H);5.96(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.82(d、J=3.5Hz、1H);7.00(dt、J=2.5および9.0Hz、1H);7.27(d 広い、J=9.5Hz、1H);7.45(m 広い、1H);8.42(s,1H);11.4(s 広い、1H);12.5(m 広い、1H)。
(実施例149)
9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
Boc−保護中間体調製
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.235g、1.52ミリモル)、5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例148において記載、0.40g、1.52ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.325g、1.52ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱し、室温でさらに16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル 7.5ml中に再懸濁させ、還流温度に30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ペンタン(20ml)、ジイソプロピルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 380mgを白色粉末として得る。収率=42%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.1分、m/z=594.03(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.235g、1.52ミリモル)、5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例148において記載、0.40g、1.52ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.325g、1.52ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で2時間加熱し、室温でさらに16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル 7.5ml中に再懸濁させ、還流温度に30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ペンタン(20ml)、ジイソプロピルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 380mgを白色粉末として得る。収率=42%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.1分、m/z=594.03(陽イオンモード)。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.380g、0.64ミリモル)のジオキサン(20ml)中溶液をジオキサン中4N HCl(2.32ml)と合せ、混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(40ml)、ペンタン(40ml)、ジイソプロピルエーテル(40ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 323mgを橙褐色粉末として得る。収率=95%。分析的LC/MS 方法B:m/z=492(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=494(陽イオンモード [M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX−500分光計による500 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);de 3.69 a 3.85(m,2H);4.23(m,1H);4.29(m,2H);4.45(d 広い、J=16.0Hz、1H);5.20(s,1H);6.36(d、J=3.5Hz、1H);6.87(d、J=3.5Hz、1H);6.89(d、J=3.5Hz、1H);7.04(dt、J=2.5および9.0Hz、1H);7.32(dd、J=2.5および9.0Hz、1H);7.49(dd、J=4.5および9.0Hz、1H);9.39(s,1H);9.96(m 広い、1H);10.2(m 広い、1H);11.7(d、J=3.5Hz、1H)。
(実施例150)
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.13g、6.25ミリモル)を4−(トリフルオロメトキシ)−オルト−フェニレンジアミン(1g、5.2ミリモル)のテトラヒドロフラン 5ml中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール 1.26gを黄色粉末として得る。定量的収率。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.69分。m/z=235.67(陽イオンモード)。
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.13g、6.25ミリモル)を4−(トリフルオロメトキシ)−オルト−フェニレンジアミン(1g、5.2ミリモル)のテトラヒドロフラン 5ml中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル 100ml中に溶解させ、水(2x30ml)で洗浄する。有機相を次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、2−メルカプト−5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール 1.26gを黄色粉末として得る。定量的収率。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.69分。m/z=235.67(陽イオンモード)。
アルデヒド中間体調製
2−メルカプト−5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール(1.26g、5.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.344g、8.61ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に0℃で滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.76g、5.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液を次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン 10ml中に溶解させ、シリカゲルプラグ(40ml)を通して濾過する。シリカゲルプラグをシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)800mlで溶出させる。有機濾液を合せ、減圧下で濃縮して、5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.1gを油状物として得る。収率=62%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.77分、m/z=329.0(陽イオンモード)。
2−メルカプト−5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール(1.26g、5.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液、0.344g、8.61ミリモル)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に0℃で滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。5−ニトロ−2−フルアルデヒド(0.76g、5.38ミリモル)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液を次いで15分にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン 10ml中に溶解させ、シリカゲルプラグ(40ml)を通して濾過する。シリカゲルプラグをシクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)800mlで溶出させる。有機濾液を合せ、減圧下で濃縮して、5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド 1.1gを油状物として得る。収率=62%。分析的LC/MS(方法B):保持時間=3.77分、m/z=329.0(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.235g、1.52ミリモル)、5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(0.50g、1.52ミリモル)および1,3−シクロヘキサンジオン(0.171g、1.52ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物を次いでシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。得られた固体をアセトニトリル(100ml)、ペンタン(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル 310mgを白色粉末として得る。収率=36%。分析的LC/MS(方法C):m/z=559(陽イオンモード[M+H]+)、m/z=557(陰イオンモード[M−H]−)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.28(t、J=7.0Hz、3H);1.90(m,2H);2.25(m,2H);2.58(m,1H);2.79(m,1H);4.26(q、J=7.0Hz、2H);5.15(s,1H);5.98(d、J=3.5Hz、1H);6.79(d、J=3.5Hz、1H);6.82(d、J=3.5Hz、1H);7.11(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.44(s 広い、1H);7.52(d、J=8.5Hz、1H);8.41(s,1H);11.4(s 広い、1H)。
(実施例151)
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
Boc−保護中間体調製
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.148g、0.96ミリモル)、5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例150において記載、0.315g、0.96ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.205g、0.96ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で連続して溶出して精製して、6−tert−ブチルオキシ−8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 650mgを得る。定量的収率。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.53分、m/z=660.00(陽イオンモード)。
3−アミノ−2−エトキシカルボニル−ピロール(0.148g、0.96ミリモル)、5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−カルバルデヒド(実施例150において記載、0.315g、0.96ミリモル)およびN−Boc−3,5−ジケトピペリジン(0.205g、0.96ミリモル)の1−ブタノール 5ml中混合物を還流温度で4時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(40g)上、シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)およびシクロヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で連続して溶出して精製して、6−tert−ブチルオキシ−8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 650mgを得る。定量的収率。分析的LC/MS(方法B):保持時間=4.53分、m/z=660.00(陽イオンモード)。
6−tert−ブチルオキシ−8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.65g、0.98ミリモル)のジオキサン(20ml)中溶液をジオキサン中4N HCl(3.57ml)と合する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン(100ml)、ペンタン(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 350mgを淡褐色粉末として得る。収率=64%。分析的LC/MS(方法C):m/z=558(陰イオンモード[M−H]−)、m/z=560(陽イオンモード [M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光計による400 MHz 1H NMR、化学シフト(δ(ppm))2.50ppm(303K温度)で基準とされるd6ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)溶媒中:1.29(t、J=7.0Hz、3H);3.77(m,2H);4.25(m 部分的にマスクされる、1H);4.28(q、J=7.0Hz、2H);4.44(d 広い、J=16.5Hz、1H);5.22(s,1H);6.30(d、J=3.5Hz、1H);6.87(d、J=3.5Hz、1H);6.91(d 広い、J=3.5Hz、1H);7.16(d 広い、J=8.5Hz、1H);7.49(s 広い、1H);7.56(d 広い、J=8.5Hz、1H);9.39(s,1H);9.67(m 広い、1H);9.80(m 広い、1H);11.65(s 広い、1H)。
本発明の生成物は、Aurora Aおよび/またはBキナーゼのインビトロ活性を阻害するために有用である。
生化学試験に関する実験プロトコル
Aurora1および2(それぞれ、Aurora BおよびA)
Aurora1および2キナーゼに関する化合物の阻害効果を、ニッケルキレートを用いた放射能シンチレーションアッセイを用いて測定する。
Aurora1および2(それぞれ、Aurora BおよびA)
Aurora1および2キナーゼに関する化合物の阻害効果を、ニッケルキレートを用いた放射能シンチレーションアッセイを用いて測定する。
Auroraのキナーゼ活性を、96穴Flashプレートを用いて、放射性標識ATP([33P]ATP)の存在下でのNuMA−ヒスチジン基質のリン酸化反応により、測定する。ここで、ニッケル−キレートはマイクロプレートの表面と結合している。基質NuMA中に組み入れられた33Pの量は、aurora活性と比例する。
タンパク質
Sanofi−Aventisのタンパク質産生基においてタンパク質が産生される。
Sanofi−Aventisのタンパク質産生基においてタンパク質が産生される。
Aurora−A:N末端ポリヒスチジンテールを含む完全長組み換えタンパク質がイー・コリにおいて発現され、82%まで精製された。
Aurora−B:完全長タンパク質(N末端でHis標識されている)はSF9細胞においてGSTタンパク質と融合したINCEPタンパク質のC3フラグメントと同時発現された。N末端ポリヒスチジンテールを用いて複合体を50%均一性まで精製した。
NuMA、(有糸***系と結合した核タンパク質):424アミノ酸のフラグメント(1687−2101位)がイー・コリ(E.coli)において発現された(両Aurora酵素の基質として使用するためにN末端でポリヒスチジンテールで標識されている。)。
プロトコル
使用したFlashプレートは、ニッケル−キレート96穴プレート(Perkin Elmer、model SMP107)である。
使用したFlashプレートは、ニッケル−キレート96穴プレート(Perkin Elmer、model SMP107)である。
評価される生成物を1ウェルあたり100μl反応体積中、10nMのAurora−BまたはAurora−A、500nMのNuMA基質の存在下、次の緩衝液:50mm NaCl、5mmmgCl2、(Aurora−B)または10mmmgCl2(Aurora−A)および1mm DTT中、37℃で温置する。
酵素/基質の温置緩衝液 80μlを各ウェル中に分配し、続いて様々な濃度の測定される化合物の溶液 10μLを添加する。[33P]ATP 0.2μCi(10μl)を含有するATP 1μM(最終濃度)の添加により、反応を開始させる。30分の温置後、反応混合物の除去により反応を停止させ、各ウェルを緩衝液Tris/HCl 300μlで2回洗浄する。Packard Top countシンチレーションカウンター装置を用いて各ウェルにおいて放射能を測定する。
バックグラウンドノイズを差し引いた後(酵素を含まない反応媒体)、30分で得られる1分あたりのカウント数として酵素活性を表す。測定値を対照に対するAurora活性の阻害のパーセンテージとして表す。IC50値を得るために、本発明の化合物を異なる濃度で試験し、阻害(%)を化合物の濃度の関数としてプロットし、Xlfit 4曲線適合ソフトウェアを用いてIC50を計算する。
R1はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールを表し;
R2は置換アリールまたは置換へテロアリールを表し;
R3はHまたはR4を表し;
XはNまたはCR7であり;
Y、Y’およびY”は、
(i)それぞれ独立して、CH2、CHR5、CR5R6、C=O、O、S、NH、およびNR7から選択される置換基を表し;または
(ii)一緒になって、−CH2−O−(C=O)−、−(CH2)4−および−(CH2)2−鎖部分から選択される置換基を表し;
R4およびR7はそれぞれ独立して、R8、−COOR8、COR8およびCONHR8から選択される置換基を表し;
R5およびR6はそれぞれ独立してR8を表し;
R8はHまたは場合により置換されていてもよい、−アルキル、−アルキレン−アルケニル、−アルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−NRaRbを表し、RaおよびRbはそれぞれ独立してHまたはアルキルを表し、
XがNであり、Y’がCR5R6である場合、R1はHであると理解される。)
に対応する生成物は、Auroraキナーゼの阻害について特に興味深いことが判明している。
本発明の第一の態様の化合物は、ラセミ体であってもよく、1つのエナンチオマーが豊富であってもよく、1つのジアステレオ異性体が豊富であってもよく、該化合物の互変異性体、該化合物のプロドラッグおよび該化合物の医薬的に許容される塩であってよい。
(実施例111)
9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
段階2:9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(470.0mg、0.78ミリモル)をジオキサン 10mL中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後に減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相をpH10まで1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。ジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 150mgを淡黄色粉末として得る。mp:248℃。LCMS:m/z 506:[M+H]+(ベースピーク);m/z 504:[M−H]−(ベースピーク)。ジクロロメタン抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール90/10 v/v)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 124mgを淡黄色粉末として得る。
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(470.0mg、0.78ミリモル)をジオキサン 10mL中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中4N溶液 10.0mL(40.0ミリモル)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この直後に減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相をpH10まで1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。ジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 150mgを淡黄色粉末として得る。mp:248℃。LCMS:m/z 506:[M+H]+(ベースピーク);m/z 504:[M−H]−(ベースピーク)。ジクロロメタン抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された90g 15−40μmシリカゲルカートリッジ(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール90/10 v/v)上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル 124mgを淡黄色粉末として得る。
(実施例120)
(+)−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オンおよび(−)−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
(+)−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オンおよび(−)−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン(162mg)を分取キラルHPLC(カラム:Pirkle Whelk 01 SS 10μm 730g 350x60mm;溶出溶媒:n−ヘプタン/2−プロパノール/メタノール50/40/10 v/v/v + 0.1%トリエチルアミン;流速:90−125mL/分;検出=254nm)により分割した。(+)−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン 69mgを結晶性淡黄色粉末として得た。MS EI:m/z 403:[M]+ m/z 187:[M]+ −C11H7N2OS(ベースピーク) m/z 159:187 −CO。エナンチオマー純度(キラルHPLCカラム:Pirkle Whelk 01 SS 10μm 250x4.6mm;溶出溶媒:n−ヘプタン/2−プロパノール/メタノール50/40/10 v/v/v + 0.1 %トリエチルアミン;流速:1mL/分;検出=254nm):>99%。αD=+215.5° +/−2.9(c=1.991mg/0.5mL CH3OH)。(−)−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン 84mgを結晶性淡黄色粉末として得た。MS El:m/z 403:[M]+ m/z 254:[M]+ −C7H5N2S(ベースピーク);m/z 187:254 −C4H2O。エナンチオマー純度:> 98%。αD=−204.7° +/−2.7(c=2.190mg/0.5mL CH3OH)。
Claims (33)
- 一般式(I)に対応する化合物。
R2は置換アリールまたは置換ヘテロアリールを表し;
R3はHまたはR4を表し;
XはNまたはCR7であり;
Y、Y’およびY”は、
(i)それぞれ独立して、CH2、CHR5、CR5R6、C=O、O、S、NHおよびNR7から選択される置換基を表し;または
(ii)一緒になって、−CH2−O−(C=O)−、−(CH2)4−および−(CH2)2−鎖部分から選択される置換基を表し;
R4およびR7はそれぞれ独立して、R8、−COOR8、COR8およびCONHR8から選択される置換基を表し;
R5およびR6はそれぞれ独立してR8を表し;
R8はHまたは場合により置換されていてもよい、−アルキル、−アルキル−アルキレン、−アルキレン、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−アリールまたは−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−NRaRbを表し、RaおよびRbはそれぞれ独立してHまたはアルキルを表し、
XがNであり、Y’がCR5R6である場合、R1はHであると理解される。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1に記載の化合物。
- Y”およびYがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Y’がCH2、CHCH3、C(CH3)2、CH−アリール、CH−ヘテロアリール、CH−(置換アリール)、CH−(置換ヘテロアリール)、NHおよびNR7から選択され、R7が請求項1において定義されたとおりである、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換ヘテロアリール基である、請求項6において定義されたとおりである式(Ia)の、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換へテロアリール基である、請求項8において定義されたとおりである式(I’a)の化合物。
- R2が置換ヘテロアリール基である、請求項10において定義されたとおりである式(Ib)の化合物。
- R2が置換へテロアリール基である、請求項12において定義されたとおりである式(Ib)の化合物。
- R2が置換フェニルまたはヘテロアリール基であり;この置換は、ハロゲン、アルキル、OH、OR8、CH2−OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2 −NHR8、置換されていないまたはアルキル、OHもしくはハロゲンにより置換されたフェニルから選択される1から4個の置換基を含み、R8が請求項1において定義されたとおりである、請求項1から13のいずれか一項に記載の式(Ia)、または(Ib)の化合物。
- R8が、置換されていないまたはF、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1−C6)−アルキル、O−アリル、フェニルおよび(ハロゲンで置換された)フェニルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されているフェニルおよびヘテロアリールから選択される、請求項14に記載の化合物。
- R2が置換ヘテロアリールであり;この置換は、ハロゲン、アルキル、OH、OR8、CH2−OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2 −NHR8、置換されていないまたはアルキル、OHもしくはハロゲンにより置換されたフェニルから選択される1から4個の置換基を含み、R8が請求項1において定義されたとおりである、請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I’a)または(I’b)の化合物。
- R8がフェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、置換されていなくまたはF、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1−C6)−アルキル、O−アリル、フェニルおよび(ハロゲンで置換された)フェニルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、SR8により置換されており、R8が請求項1、15または17において定義されたとおりである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がフリルまたはチエニルであり、これらは、SR8により置換されており、R8が請求項1、15または17において定義されたとおりである、請求項18に記載の化合物。
- R2がフリルまたはチエニルであり、これらは、SR8で置換されており、R8がベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルであり、これらは、置換されていなくまたはF、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1−C6)−アルキル、O−アリル、フェニルおよび(ハロゲンで置換された)フェニルから独立して選択される1から4個の置換により置換されている、請求項1および19に記載の化合物。
- R5およびR6が両方とも水素であるまたは両方ともメチルである、請求項1から20に記載の式(I)、(I’a)および(I’b)の化合物。
- R5が水素でありおよびR6が置換もしくは非置換の(C1−C6)−アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルである、請求項1から21に記載の式(I)、(I’a)および(I’b)の化合物。
- R7が−CO2Et基である、請求項1から22に記載の式(I)、(Ib)および(I’b)の化合物。
- 1つのエナンチオマーが豊富であり、1つのジアステレオ異性体が豊富である、ラセミ形態における請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、このプロドラッグおよび医薬的に許容される塩。
- 4−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−(2−フルオロ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−(4−フェノキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニルオキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6)7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−(3−p−トリルオキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−(3−フェノキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−3−メチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−
4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−(2−アリルオキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(3−クロロ−フェニル)−フラン−2−イル]]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−メチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−フェニル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−イソプロピル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−フラン−2−イル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
7−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−ペンチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(2−フルオロ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(2−メトキシ−フェニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−1,2,10−トリアザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,7,8−テトラヒドロ−6−オキサ−1,2,8−トリアザ−s−インダセン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−6,8−ジメチル−2,4,8,9−テトラヒドロ−1,2,6,8,9−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−5,7−ジオン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(tert−ブチルオキシカルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(イソオキサゾール−5−カルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(4−メチル−[1,2,3]チア−ジアゾール−5−カルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−7−(6−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
7−アセチル−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
9−アセチル−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−メチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド;
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンズアミド;
4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド;
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド;
3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[5−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−フェニル]−尿素;
4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−フェニル)−4−(5−オキソ−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
7,7−ジメチル−4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルオキシ)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7
4−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
7,7−ジメチル−4−[5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
4−[5−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
7,7−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン;
4−{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル]−フラン−2−イル}−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−7,7−ジメチル−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
7,7−ジメチル−4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−5−オン;
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル;
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
10−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−9−オキソ−2,4,5,6,7,8,9、10−オクタヒドロ−2,4−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸エチルエステル、
9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
6,6−ジメチル−9−[5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−チアゾール−5−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
(+)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
(−)−9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−オキソ−9−[5−(4,5,6−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸
9−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−6,6−ジメチル−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボキサミド
9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−ジフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−クロロ−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
6−tert−ブチルオキシ−9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−2,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]キノリン−5−オン
4−[5−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−2,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[3,4b]−1,7−ナフチリジン−5−オン塩酸塩
9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
9−[5−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−8−オキソ−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−オキソ−9−[5−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル)−フラン−2−イル]−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,7]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
である請求項1に記載の式(I)の化合物および式(I)の前記生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。 - 医薬として使用される、請求項1から24のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の生成物を、医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおいて含む医薬組成物。
- Auroraキナーゼを阻害する薬剤としての請求項1に記載の生成物の使用。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤としての請求項29に記載の使用。
- 病態の治療において用いられる医薬品を製造するための、請求項1に記載の製品の使用。
- 病態が、癌、乾癬、白血病および狼瘡から選択される、請求項31に記載の使用。
- 病態が癌である、請求項22に記載の使用。
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