CN101243087B - 1,4-二氢吡啶-稠合杂环、其制备方法、应用以及含有其的组合物 - Google Patents
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Abstract
1，4-二氢吡啶-稠合杂环、其制备方法、应用以及含有其的组合物。本发明涉及用于治疗癌症，尤其是预防癌细胞***的取代二氢吡啶-稠合杂环。这些化合物作为Aurora A和/或B激酶抑制剂。式(I)
Description
本发明尤其涉及新的化合物，特别是新的取代二氢吡啶-稠合杂环，以及含有所述化合物的组合物，以及其作为药物产品的应用。更特别地，本发明涉及通过调节蛋白特别是激酶活性表现出抗癌活性的部分饱和吡咯或吡唑稠合的5-氧代-六氢萘啶或5-氧代-六氢喹啉。
迄今为止，用于化疗的大部分商用化合物为细胞毒素药剂，其在患者体内存在值得考虑的副作用和耐受性问题。由于药物产品选择性作用于癌细胞，这些作用可以随着健康细胞的排斥而受到限制。因此，限制化疗副作用的一个解决方案在于使用作用于代谢通道或构成这些通道的单元的药物产品，这些通道主要表达在癌细胞中，并且在健康细胞中很少表达或者根本没有表达。
蛋白质激酶为一类催化特殊蛋白质残基例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶。这种磷酸化可以在很大程度上改变蛋白质的功能；因此，蛋白质激酶在调节多种细胞过程中起重要作用，包括特定新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在涉及蛋白激酶活性的多种细胞功能中，某些过程对于癌症相关疾病以及其它疾病的治疗表现出吸引人的靶点。
因此，本发明的一个目标在于提供具有抗癌活性的组合物，尤其是在激酶作用方面的组合物。在寻求的调节活性的激酶中，优选Aurora A和B。Aurora激酶抑制剂作为抗癌剂的应用最近已经公开在“aurorakinase inhibitors as anticancer agents，N.Keen和S.Taylor，Nature Reviews2004，4，927-936。
在染色体分离和纺锤体组装中涉及的多种蛋白质已经在酵母和果蝇中被鉴别出。这些蛋白质的解体导致染色体的非分离和产生单极或解体的纺锤体。在这些蛋白质中，包括Aurora和lpl1(其分别来自果蝇和酿酒酵母)的某些蛋白质为染色体分离和中心体分离所必须。酵母lpl1的人类似物最近已经在不同实验室中克隆和表征。这些称为Aurora 2、Aurora A、STK15或BTAK的激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶系。Bischoff等人已经表明，Aurora 2致癌并且在人结肠直肠癌中增强(EMBO J，1998，17，3052-3065)。这些实例还已经表现在涉及皮膜瘤的癌症中，例如乳 腺癌。
值得一提的是，本发明的一个优点在于提供具有相当选择性的化合物。实际上，这些化合物主要避免抑制细胞转录中涉及的激酶，其可对休眠细胞产生严重的副作用和/或更高的毒性。因此，根据本发明的化合物主要避免抑制CDK7和/或CDK9激酶，或者至少抑制比率偏向Aurora激酶。
以下为申请人所确信的寻求根据本发明式(I)和(II)化合物的最接近的现有技术。
Drizin，Irene；Holladay，Mark W.；Yi，Lin；Zhang，Henry Q.；Gopalakrishnan，Sujatha；Gopalakrishnan，Murali；Whiteaker，Kristi L.；Buckher，Steven A.；Sullivan，James P.；Carroll，William A.“Structure-Activity studies for a hovel series of tricyclicdihydropyrimidines as KATP channel openers(KCOs)”。Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(2002)，12(11)，1481-1484。Quiroga，J等人，Tetrahedron(2001)57(32)，6947-6953“Regioselective synthesis of 4，7，8，9-tetrahydro-2H-pyrazolo[3，4-b]quinolin5(6H)-ones”
Drizin，Irene；Altenbach，Robert J.；Carroll，William A.“Preparationof tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone aspotassium channel openers“.U.S.Pat.Appl.Publ.2002007059 A1 WO2001066544 A2。
“New substituted benzimidazole derivatives are C-JUN N-terminalkinase inhibitors useful in the prevention and/or treatment of e.g.inflammatory diseases，autoimmune diseases，destructive bone disordersand neurodegenerative diseases”。WO 200499190 A1。
Gross，Rene；Lajoix，Anne-Dominique；Ribes，Gerard.“Novelmethods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitricoxide synthase and its cognate inhibitor”。WO02/083936 A2。
Kohara，T；Fukunaga K，Fujimura M，Hanano T；Okabe H.：“dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof.WO02/72795 A2
Olsson L.，Naranda T“Affinity small molecules for the EPO receptor” WO2004/005323 A2
Drees.BE；Chakravarty L；Prestwich GD；Dorman G；Kavecz M；Lukacs A；Urge L.；Darvas F；Rzepecki PW；Fergusson CG“Compoundhaving inhibiting activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods ofuse thereof WO2005/016245 A2
Kada，Rudolf；Knoppova，Viera；Kovac，Jaroslav；Cepec，Pavel.“Reaction of 2-cyano-3-(4，5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl2-cyano-3-(4，5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl2-cyano-3-(4，5-dibromo-2-furyl)-2-propenoate with nucleophiles”。Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1984)，49(4)，984-91。
Kada，Rudolf；Kovac，Jaroslav。“Furan derivatives.Part CXV.Condensation reactions of 5-arylthio-and 5-heteroarylthio-2-furaldehydeswith nitromethane”。Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1978)，43(8)，2037-40。
根据本发明第一方面，现在已经令人吃惊地发现，以下根据通式(I)的产品对抑制Aurora激酶特别有利：
其中：
R1表示H、烷基、芳基、杂芳基、取代烷基、取代芳基或取代杂芳基；
R2表示取代芳基或取代杂芳基；
R3表示H或R4；
X为N或CR7；
Y、Y′和Y″：
(i)每个独立地表示选自CH2、CHR5、CR5R6、C＝O、O、S、NH和NR7的取代基，或
(ii)共同表示选自-CH2-O-(C＝O)-、-(CH2)4-和-(CH2)2-链部分的取代基；
R4和R7每个独立地表示选自R8、-COOR8、COR8和CONHR8的取代基；
R5和R6每个独立地表示R8；
R8表示H或任选取代的：-烷基、-烷基-亚烷基、-亚烷基、-杂环烷基、-环烷基、-芳基、-杂芳基、-烷基-杂环烷基、-烷基-环烷基、-烷基-芳基，或-烷基-杂芳基、-烷基-NRaRb。Ra和Rb每个独立地表示H或烷基。
应当理解的是，当X为N并且Y′为CR5R6时，R1为H。
式(I)包括所有可能的互变异构形式；
本发明的目标优选为其中R1为H的式(I)化合物。
本发明的目标优选为其中R3为H的式(I)化合物。
本发明的目标优选为其中Y和Y″为CH2的式(I)化合物。
本发明的目标优选为其中Y′选自CH2、CHCH3、C(CH3)2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-(取代芳基)、CH-(取代杂芳基)、NH和NR7的式(I)化合物。
本发明的目标优选为其中当X为N并且Y′为CR5R6时，R2为取代杂芳基的式(I)化合物。
本发明的目标优选为式(Ia)化合物，
相应于X＝N，R1＝H，R3＝H，Y＝Y″＝CH2并且Y′＝NH的式(I)化合物，其中R2为取代芳基。
更优选的是，本发明的目标为如上所定义的式(Ia)化合物，其中R2为取代的杂芳基。
本发明的目标优选为式(I′a)化合物，
相应于X＝N，R1＝H，R3＝H，Y＝Y″＝CH2并且Y′＝CR5R6，R5和R6如上所定义的式(I)化合物，其中R2为取代芳基。
更优选的是，本发明的目标为如上所定义的式(I′a)化合物，其中R2为取代的杂芳基。
本发明的目标优选为式(Ib)化合物，
相应于X＝CR7，R1＝H，R3＝H，Y＝Y″＝CH2并且Y′＝NH，R7如上所定义的式(I)化合物，其中R2为取代芳基。
更优选的是，本发明的目标为如上所定义的式(Ib)化合物，其中R2为取代的杂芳基。
本发明的目标优选为式(I′b)化合物，
相应于X＝CR7，R1＝H，R3＝H，Y＝Y″＝CH2并且Y′＝CR5R6，R5、R6和R7如上所定义的式(I)化合物，其中R2为取代芳基。
更优选的是，本发明的目标为如上所定义的式(I′b)化合物，其中 R2为取代的杂芳基。
更特别的，本发明目标为式(Ia)或(Ib)化合物，其中R2为取代苯基或杂芳基；其中所述取代基包括选自下组的1-4个取代基：卤素、烷基、OH、OR8、CH2-OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2-NHR8、未取代的苯基或者被烷基、OH或卤素取代的苯基，其中R8如上所定义。
更具体而言，R8选自苯基和杂芳基，其未取代或者被l-4个独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卤素取代的苯基。
更特别的，本发明目标为式(I′a)或(I′b)化合物，其中R2为取代杂芳基；其中所述取代基包括选自下组的1-4个取代基：卤素、烷基、OH、OR8、CH2-OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2-NHR8、未取代的苯基或者被烷基、OH或卤素取代的苯基，其中R8如上所定义。
更特别的，R8为苯基或杂芳基，其未取代或者被1-4个独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卤素取代的苯基。
更特别的，本发明的目标优选为其中R2为被SR8取代的杂芳基的式(I)、(Ia)、(Ib)、(I′a)和(I′b)化合物。
更特别的，本发明的目标优选为其中R2为被SR8取代的呋喃基或噻吩基的式(I)、(Ia)、(Ib)、(I′a)和(I′b)化合物。
更特别的，R8为苯并咪唑基或咪唑基，其未取代或者被1-4个独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卤素取代的苯基。
更特别的，本发明的目标为其中R5和R6同时为氢或同时为甲基的式(I)、(I′a)和(I′b)化合物。
更特别的，本发明的目标为其中R5为氢并且R6为取代或未取代的(C1-C6)-烷基或取代或未取代的苯基的式(I)、(I′a)和(I′b)化合物。
更特别的，本发明的目标为其中R7为-CO2Et基的式(I)、(Ib) 和(I′b)化合物。
更特别的，本发明的目标为根据以下实验部分制备的化合物。
根据本发明第一方面的化合物可处于消旋形式、富集在一种对映体中，富集在一种非对映体、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐中。
在如上所定义和如下所定义的式(I)产物中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可任选被一种或多种基团取代，其可相同或不同并且选自卤素原子；以及基团：羟基；含有最多6个环原子的环烷基；含有最多7个碳原子的酰基；氰基；硝基；游离、盐化或酯化羧基；四唑基；-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)；SO2-NH-CO-NH-烷基；SO2-NH-CO-NH-苯基；-C(O)-NH2；-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)(烷基)、-NH-C(O)-(烷基)、-N(烷基)-C(O)-N(烷基)；噻吩基；苯基、烷基、烷硫基、烷氧基和苯氧基，它们本身可任选被一个或多个选自下组的基团取代：卤原子、羟基、烷氧基、炕基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)(烷基)。
更特别的，在如上所定义和如下所定义的式(I)产物中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可任选被一种或多种基团取代，其可相同或不同并且选自卤素原子；以及基团：羟基；游离、盐化或酯化羧基；-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)；苯基、烷基和烷氧基，它们本身可任选被一个或多个选自下组的基团取代：卤原子、羟基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)(烷基)。
更特别的，在如上所定义和如下所定义的式(I)产物中，烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可任选被一种或多种基团取代，其可相同或不同并且选自卤素原子、羟基和烷氧基。
在式(I)产物和下文中，使用的术语具有以下定义：
-术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子，并且优选氟、氯或溴原子；
-术语“烷基”是指最多含有12个碳原子的直链或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基和叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及其直链或支链 位置异构体。特别可以提及的是含有最多6个碳原子的烷基，并且尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。
-术语“烷氧基”，其可通过OR表示，是指最多含有12个碳原子并且优选最多6个碳原子的直链或支链基团，选自例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基，以及其直链或支链位置异构体。
-术语“烷硫基”或“烷基-S-”，其可通过SR3表示，是指最多含有12个碳原子的直链或支链基团，并且特别是甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。在含有硫原子的基团中，硫原子可被氧化成SO或S(O)2基。
-术语“酰基”(COR)是指最多含有12个碳原子的直链或支链基团，其中基团R为氢原子或为烷基、环烷基、环烯基、环烷基、杂环烷基或芳基，这些基团具有如上所述意义并且根据需要可任选取代；例如可以提及的是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，或戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基。
-术语“环烷基”是指含有3-10个环原子的单环或二环碳环基，并且尤其是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
-术语“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基选自如上所述定义的基团，这些基团例如是指环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
-术语“酰氧基”用来表示酰基-O-基，其中酰基具有如上所述定义，例如可以提及的是乙酰氧基或丙酰氧基。
-术语“酰胺基”用来表示酰基-N-基，其中酰基具有如上所述定义。
-术语“芳基”是指不饱和碳环基团，其为单环或包括缩合环。作为这种芳基的实例，可以提及的是苯基、萘基、蒽基和菲基，更特别可以提及的是苯基。
-术语“芳烷基”用来表示由任选取代的上述烷基，和任选取代的上述芳基组合得到的基团；例如可以提及的是苄基、苯乙基、2-苯乙基、三苯甲基或萘甲基。
-术语“杂环基”是指最多包括6个环原子并使用选自氧、氮或硫原子的一个或多个相同或不同杂原子中断的饱和(杂环烷基)或不饱和(包 括杂芳基)(全不饱和杂芳基并非一定芳香族，例如苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基)碳环。
作为杂环基，尤其可以提及的是二氧戊环、二氧六环、二硫戊环、thiooxolane、thiooxane、环氧乙烷基、oxolanyl、二氧戊环基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哌啶基、全氢吡喃基、pyrindolinyl、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯丙
嗪基或thioazolidinyl，全部这些基团任选被取代。
杂环基中尤其可以提及的是任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或thioazolidinyl。
-术语“杂环烷基烷基”用来表示其中杂环烷基和烷基具有上述定义的基团。
-在具有5个环原子的杂芳基中，可以提及的是呋喃基，例如2-呋喃基和3-呋喃基，噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基，以及吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻***基、异噻唑基、
唑基、二唑基、3-或4-异唑基、咪唑基、吡唑基和异
唑基、***基、三嗪基和四唑基。
在具有6个环原子的杂芳基中，特别可以提及的是吡啶基，例如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，以及嘧啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、哒嗪基和吡嗪基。
-作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的缩合杂芳基，可以提及的是例如苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并
唑基、thionaphthyl、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、萘并咪唑基、咪唑并喹啉基、苯并异噻唑基、苯并异
唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和萘啶基。
在缩合杂芳基中，更特别可以提及的是苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、中氮茚基、异喹啉基、喹唑啉基，这些基团可以根据杂芳基的需要而任选取代。
式(I)产品与无机或有机酸的加成盐例如可与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗 坏血酸、烷单磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，烷基二磺酸，例如甲二磺酸或α，β-乙二磺酸，芳基单磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸形成盐。
根据第二方面，本发明涉及含有根据本发明第一方面的产品和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
因此，本发明还涉及含有根据本发明化合物和取决于选定给药方式的药学上可接受的赋形剂的治疗组合物。该药物组合物可为固体或液体形式，或为微脂粒的形式。
在固体组合物中，可以提及的是粉剂、胶囊和片剂。在口服形式中，还可包括抗胃部酸性介质的固体形式。固体形式使用的载体尤其包括无机载体，例如磷酸盐或碳酸盐，或者有机载体，例如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物。液体形式包括溶液、悬浮液或分散体。作为分散体载体，其含有水或有机溶剂(乙醇、NMP等)，或表面活性剂与溶剂的混合物，或络合剂和溶剂的混合物。
液体形式优选可注射，并因此将具有适于这种应用的制剂。
注射给药可接受的途径包括静脉注射、腹膜内、肌肉注射和皮下注射，优选静脉注射。
执业医师将根据对患者的给药途径和所述患者的病情匹配本发明化合物的给药剂量。
本发明化合物可以单独给药或以与其它抗癌药物的混合物给药。在可能的组合中，可以提及的是：
·烷化剂并且尤其是环磷酰胺、梅尔法兰、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、泼尼莫司汀、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、普鲁苄肼和六甲三聚氰胺；
·铂衍生物，尤其是例如顺铂、卡铂或草酸铂；
·抗生素药剂，尤其是例如博来霉素、丝裂霉素或更生霉素；
·抗微小管药剂，尤其是长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞滨或紫杉类药物(紫杉醇和多西他赛)；
·蒽环类抗生素，尤其是例如亚德利亚霉素，柔红霉素，依达比星，表柔比星，米托蒽醌或洛索蒽醌；
·I和II族拓扑异构酶，例如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康和雷替曲塞；
·氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶、UFT或氟尿苷；
·胞苷类似物，例如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-mercaptomurine或6-硫代鸟嘌呤；
·腺苷酸类似物，例如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨；
·甲氨蝶呤和亚叶酸；
·各种酶和化合物，例如左旋天冬酰胺酶、羟脲、反-视黄酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀和***以及雄激素；
·抗脉管药剂，例如考布他汀或秋水仙碱衍生物以及其前药。
还可以将本发明化合物与辐射治疗组合。这些治疗可以同时、单独或连续进行。执业医师将使得这些治疗适合于治疗的患者。
根据第三方面，本发明涉及根据本发明第一方面的产品作为药物的应用。
因此，根据本发明的产品可用于治疗病理疾病尤其是癌症的药物产品的生产。
根据第三方面，本发明涉及根据本发明第一方面的产品作为抑制Aurora激酶的药剂的应用。
根据第三方面，本发明涉及根据本发明第一方面的产品作为抑制肿瘤细胞增殖的药剂的应用。
根据第四方面，本发明涉及根据本发明第一方面的产品用于治疗病理疾病尤其是癌症的药物产品的生产的应用。
作为肿瘤细胞增殖的抑制剂，所述化合物可用于以下疾病的预防和治疗：白血病、原发和转移性固体瘤、恶性肿瘤和癌，尤其是：乳腺癌；肺癌；小肠癌；结肠和直肠癌；呼吸道癌，口咽和下咽癌；食管癌；肝癌；胃癌；胆管癌、胆泡癌、胰腺癌；尿路癌，包括肾癌、尿路上皮癌和膀胱癌；雌性生殖道癌，包括子宫癌、***、卵巢癌、chloriocarcinoma和绒膜上皮癌；雄性生殖道癌，包括***癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞瘤；内分泌腺癌，包括甲状腺癌、垂体癌、肾上腺癌；皮肤癌，包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤，包括皮肤多发性出血性肉瘤；脑瘤、神经瘤、眼瘤、脑脊膜瘤，包括星形细胞瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、成视网膜细胞瘤、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、恶性造血瘤；白血病(急性淋巴细胞性白血病)(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、淋巴 肉瘤性绿色瘤、浆细胞瘤、T或B细胞白血病、非霍奇金或霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤，以及各种恶性haemopathies。
根据第五方面，本发明涉及通过以下一般方法制备式(I)三环二氢吡啶的方法：
1当量吡唑或吡咯(X＝N或CR7)、1当量醛R2-CHO和1当量二酮衍生物的混合物在回流温度下在例如乙醇或1-丁醇的醇中加热1/2至几小时。将溶液冷却至室温。所得化合物通过过滤或者真空除去溶剂分离。如果需要的话，粗产物在硅胶上或使用制备的高性能液相色谱(HPLC)纯化。
当Y′为N-Boc时，产物使用三氟乙酸在二氯甲烷(50/50)中的溶液或盐酸在二氧六环中的溶液脱保护。
因此，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
a)式(II)的氨基吡唑(X＝NH)或氨基吡咯衍生物(X＝NR7)
b)式(III)的醛
R2-CHO
和
c)式(IV)的二酮衍生物
其中R1、R2、R7、Y、Y′、Y″如权利要求1所定义，在回流温度下混合在醇溶剂中以产生式(I)的粗化合物，然后任选进行脱保护步骤和/或纯化步骤和/或成盐步骤。
A)制备N-取代三环二氢吡啶的一般方法
三环化合物I在二氯甲烷(DCM)的溶液使用2当量苄氧基羰基氯化物、2当量二异丙基乙胺(DIEA)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在室温下处理24小时。反应混合物倒入到硫酸氢钾的10％溶液中并使用DCM萃取。有机相用水洗涤、使用硫酸镁(MgSO4)干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上纯化以得到Cbz-保护的衍生物III。
化合物III使用三氟乙酸(TFA)和DCM(50/50)的混合物在室温下处理1小时除去Boc保护。蒸发溶剂后，粗产物在硅胶上纯化以得到IV。
通式V的酰基衍生物在2步制备。式IV化合物首先使用DIEA和催化量的DMAP在DCM中用各种酰氯酰化。反应混合物在室温下搅拌过夜和倒入到水中。混合物用DCM萃取。有机相用水洗涤、使用硫酸镁(MgSO4)干燥并真空浓缩。化合物V使用制备的HPLC纯化。
通式VI的烷基衍生物使用相应的环氧化物在乙醇中由化合物IV制备。溶液在回流温度加热2小时或者用微波在110℃辐照10分钟。混合物倒入水中并用DCM萃取。DCM溶液用水洗涤、使用硫酸镁(MgSO4)干燥并浓缩。结果产物用Pd/C在氢气气氛下氢化。在Celite
上过滤并蒸发后，粗产物使用连接到质谱的制备的液相色谱(LC/MS)纯化。
通式VII的酰基衍生物或如III所述通过使用酰氯直接酰化I那样制备，或者使用DCM中的酸酐使用DIEA在室温下2小时制备。混合物倒入10％硫酸氢钾溶液中并用DCM萃取。有机溶液用水洗涤、使用硫酸镁(MgSO4)干燥并浓缩。粗产物用TFA/DCM(50/50)的溶液在室温下直接处理1小时。粗产物使用制备的LC/MS纯化以得到VII。
通式VIII的烷基衍生物通过使用在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的相应的环氧化物在微波装置中在150℃处理化合物I得到。中间体使用制备的HPLC纯化。所得衍生物用TFA/DCM(50/50)溶液脱保护。粗产物通过制备的LC/MS纯化。
B)制备式(III)的非市售醛R2-CHO的一般方法
-通式IX的醛
1当量甲酰基苯甲酸和1当量苯胺或苄胺衍生物在乙酸乙酯(AcOEt)中的混合物使用二环己基碳二亚胺(DCC)在60℃处理几小时。将混合物倒入在1N HCI中。收集有机相并依次用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。溶液在MgSO4中干燥并浓缩。必要时粗产物在硅胶上纯化。
-通式X的醛
1当量氨基苯甲醛和1当量苯甲酰氯衍生物在DMF中的混合物使用2当量DIEA在微波辐射下在110℃处理10分钟。化合物X通常沉淀并通过过滤收集。
-通式XI的醛
1当量氨基苯甲醛和1当量异氰酸苯酯衍生物在DMF中的混合物在微波辐射下在110℃处理10分钟。化合物XI通常沉淀并通过过滤收集。
-通式XII的醛
1当量氯磺酰基苯甲醛和1当量苯胺衍生物在二氯-1，2-乙烷(DCE)中的混合物使用过量吡啶处理几小时。混合物倒入10％盐酸溶液中并使用DCM萃取。有机相用盐水洗涤、使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物在硅胶上纯化以得到醛XII。
-通式XV和XVI的醛
其中：X＝O，S；Y＝NH，N-烷基，O，S
n＝0，1，2，3或4；m＝0，1，或2
在室温下向1当量通式XIII或XIV化合物在无水四氢呋喃(THF)的溶液中加入1-1.5当量NaH悬浮液。混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止，并且任选在80℃加热30分钟。反应混合物冷却至室温并加入1当量5-硝基-糠醛在THF中的溶液。反应混合物搅拌直到完成，然后倒入水中并使用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，使用MgSO4 干燥并浓缩。必要时粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化或通过重结晶纯化以得到式XV或XVI化合物。
-通式XVII和XVIII的醛
其中：X＝O，S；Y＝NH，N-烷基，O，S
n＝0，1，2，3或4；m＝0，1，或2
1当量5-溴噻吩-2-甲醛、1当量通式XIII或XIV化合物和2当量碳酸钾的混合物在120℃加热直到反应完成。然后反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。必要时粗产物在硅胶上纯化以得到XVII或XVIII化合物。
-通式XIX的醛
在室温下向1当量通式XIIIa化合物在无水四氢呋喃(THF)的溶液中加入1-1.5当量NaH悬浮液。混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。加入1当量2-氯-1，3-噻唑-5-甲醛在THF中的溶液。反应混合物搅拌直到完成，然后倒入水中并使用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。另一种后处理可为反应混合物的过滤。然后固体在水中稀释并用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，在MgSO4上干燥并浓缩。必要时粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化或通过重结晶纯化以得到式XIX化合物。
试验部分
方法：
分析性LC/MS方法A：
使用Shimadzu LC-10AD HPLC泵、Gilson 215孔板自动取样器、Shimadzu SPD-10A UV检波器进行分析性LC/MS分析，质谱仪为在水中含有0.1％ TFA的梯度乙腈(ACN)以0.1毫升/分钟的流速洗脱的YMC碱性S5柱上的PE Sciex API 100LC仪器，对于每个实施例详细给出梯度。从柱上洗脱的化合物通过电喷射电离质谱(EIMS)测定。
分析性LC/MS方法B：
分析在安装在Agilent HP1100 HPLC仪上的以正负离子电喷射模式(质量范围＝100-1200amu)工作的Waters型ZQ质谱仪上进行。分离在保持在60℃的温度并使用在水中含有0.1％(V/V)甲酸的梯度乙腈 以1.1毫升/分钟的流速洗脱的Waters Xbridge C18柱(3×50毫米，2.5微米粒径)上进行。梯度具有以下形式：5-100％乙腈5分钟，保持100％乙腈0.5分钟，然后回到5％乙腈1分钟。总运行时间为7分钟。除了质谱之外，以210-400纳米波长进行UV二极管阵列检测并且使用Sedere Sedex 85仪进行蒸发光散射。
分析性LC/MS方法C：
分析在安装在Waters Acquity UPLC仪上的以正负离子电喷射模式(质量范围＝100-1200amu)工作的Waters型ZQ质谱仪上进行。分离在保持在55℃的温度并使用在水中含有0.1％(V/V)甲酸的梯度乙腈以1.2毫升/分钟的流速洗脱的Waters UPLC BeH C18柱(2.1×50毫米，1.7微米粒径)上进行。梯度具有以下形式：5-100％乙腈3分钟，然后回到5％乙腈1分钟。总运行时间为4.5分钟。除了质谱之外，以210-400纳米波长进行UV二极管阵列检测。
制备的LC/MS方法A：
制备的LC/MS分离在Waters HPLC仪、515HPLC泵、2525BinaryGradient Module、2487 DAD(双吸光度检测器)、与Micromass质谱仪连接的2767样品管理器上进行。产物在使用水中含有0.1％ TFA的梯度乙腈以32毫升/分钟的流速洗脱的YMC Combi Prep Pro C18柱上分离。对于每个分离梯度程序，根据样品的分析性LC/MS色谱进行修改。
制备的LC/MS方法B：
化合物使用由Waters型600梯度泵、Waters型515回收泵、WatersReagent Manager补给泵、Waters型2700自动取样器、两个Rheodyne型LabPro开关、Waters型996光二极管阵列检测器、Waters型ZMD质谱仪和Gilson型204级分收集器组成的Waters FractionLynx***通过LC/MS纯化。该仪器通过Waters FractionLynx软件控制。在分离柱的输出端，流量使用LC Packing AccuRate分流器分成1/1000的比例；将1/1000的流量与甲醇(0.5毫升/分钟流速)混合并且送到检测器，将该流量再次分开：将3/4的流量送到光二极管阵列检测器并将1/4的流量送到质谱仪；柱的其余输出(999/1000)送到级分收集器，其中如果没 有通过FractionLynx软件检测到预期的质谱信号，流量通常直接作废。FractionLynx软件提供预期化合物的分子式并且当检测到相当于[M+H]+ 和[M+Na]+的质谱信号时触发化合物的收集。在某些情况下(取决于分析性LC/MS结果，当[M+2H]++作为强离子检测到时)FractionLynx软件被另外提供以计算的半分子量(MW/2)，在这种情况下收集还在检测到相当于[M+2H]++和[M+Na+H]++的质谱信号时触发。化合物在涂焦油的玻璃管中收集。收集后，在Jouan型RC 10.10离心蒸发器中蒸发溶剂并且通过称重溶剂蒸发后的管确定化合物的重量。对于每个实施例在以下部分中详细给出柱和梯度。
实施例1：4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向213毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(1毫摩尔)(N-Boc-3，5-二酮哌啶可根据专利WO 06003096 A1制备)和83毫克3-氨基吡唑(1毫摩尔)在5毫升乙醇中的混合物中加入136.2毫克4-羟基-3-甲基苯甲醛(1毫摩尔)。混合物在回流温度加热2小时并冷却至室温。通过过滤收集沉淀并用乙醇洗涤以得到316毫克浅黄色固体(收率＝80％)。分析性LC/MS方法A：保留时间(RT)＝3.8分钟(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：397。
N-Boc-3，5-二酮哌啶可以根据专利WO 2006003096 A1制备。
100毫克分离的化合物溶于5毫升DCM并在室温下用5毫升TFA处理1小时。蒸发溶剂后粗产物使用制备的反相HPLC直接纯化。冷冻干燥级分后分离50毫克所需化合物(收率＝50％)。分析性LC/MS方法A：(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：297。 RT＝2.31
H1NMR(D6-DMSO)(300MHz，Brucker仪)：1.99(s，3H)；3.64(AB，2H)；4.09(AB，2H)；4.97(s，1H)；6.52(d，1H)；6.76(d，1H)；6.80(s，1H)；7.31(s，1H)；10.4(s，1H)。
实施例2：4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向107毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.5毫摩尔)和42毫克3-氨基吡唑(0.5毫摩尔)在2.5毫升乙醇中的混合物中加入0.116毫升3-(4-氯苯氧基)苯甲醛(0.5毫摩尔)。混合物在回流温度加热1/2小时并冷却至室温。溶液真空浓缩。所得油状残余物溶于2.5毫升DCM并用2.5毫升TFA在室温下处理1小时。蒸发溶剂后，粗产物使用制备的反相HPLC直接纯化，冷冻干燥级分后得到70毫克白色固体(收率＝31％)。分析用LC/MS方法A：(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：393。RT＝3.91
H1NMR(D6-DMSO)(300MHz Brucker仪)：3.70(AB，2H)；4.18(AB，2H)；5.17(s，1H)；6.65(d，1H)；6.94(m，4H)；7.22(m，1H)；7.45(m，3H)；9.80(s1，2H)；10.4(s，1H)
实施例3：4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-1，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮
向225毫克1，3-环己烷二酮(2毫摩尔)和183毫克3-氨基吡唑(2.2毫摩尔)在乙醇的混合物中加入490毫克5-(1H-苯并咪唑-2-基-硫基)-呋喃-2-甲醛(2毫摩尔)。混合物在回流温度加热1/2小时并冷却至室温。通过过滤收集级分并用乙醇洗涤向得到460毫克浅黄色固体(收率＝58％)。分析用LC/MS方法A：(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：404。RT＝3.13分钟。
H1NMR(D6-DMSO)(300MHz Brucker仪)：1.96(m，2H)；2.26(m，2H)；2.54(m，2H)；4.11(s，1H)；5.22(s，1H)；5.97(s，1H)；6.85(s，1H)；7.16(m，2H)；7.37(m，1H)；7.46(s，1H)；7.55(m，1H)；10.0(s，1H)；12.2(s，1H)；12.47(s，1H)。
实施例4：4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基基)-呋喃-2-基]-7，7-二甲基-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮
向156毫克双甲酮(1毫摩尔)和91毫克3-氨基吡唑(1.1毫摩尔)在5毫升乙醇的混合物中加入244毫克5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基基)-呋喃-2-甲醛(1毫摩尔)。混合物回流加热1小时。溶液冷却至室温并真空浓缩。粗产物使用二氯甲烷/甲醇98/2然后96/4的混合物洗脱液在硅胶上直接纯化。
蒸发级分后，分离250毫克浅黄色固体(58％)。分析用LC/MS方法A：(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：432。RT：2.56分钟。
H1NMR(D6-DMSO)(300MHz Brucker仪)：0.81(s，3H)；0.87(s，3H)；2.00(AB，2H)；2.29(AB，2H)；5.02(s，1H)；5.85(s，1H)；6.72
以下实施例使用与实施例1相同的方法制备：
分析性LC/MS条件：方法A梯度2至80％乙腈，7分钟
*分析性LC/MS条件：方法A梯度5至85％乙腈，7分钟
表1
以下实施例使用与实施例3或4相同的方法制备：
分析性LC/MS条件：方法A梯度2至80％乙腈，7分钟
*分析性LC/MS条件：方法A梯度30至90％乙腈，7分钟
表2
实施例44：4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(叔丁氧羰基)-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向443毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(2.08毫摩尔)和173毫克3-氨基吡唑(2.08毫摩尔)在10毫升乙醇中的混合物中加入508毫克5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(2.08毫摩尔)。混合物在回流温度加热1小时并冷却至室温。溶液浓缩并将粗产物使用DM/MeOH(95/5)作为洗脱液在硅胶上纯化。分离出590毫克浅黄色固体44(收率＝56％)。分析性LC/MS方法A：(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：505；RT：3.79分钟。
实施例45：4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
300毫克固体44(0.59毫摩尔)溶于4毫升DCM并加入0.184毫升氯甲酸苄基酯(1.3毫摩尔)，然后加入0.385毫升DIEA(2.36摩尔)和20毫克DMAP(0.16毫摩尔)。反应混合物在室温下振荡过夜，然后倒入到80毫升10％(w/v)KH2SO4溶液并使用40毫升乙酸乙酯萃取 两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。残余物用10毫升TFA/DCM(50/50)溶液在室温下直接处理1小时。溶液真空浓缩。所得残余物的一半溶于2毫升乙醇并直接用于最后一步。溶液在微波辐射下用过量刚制备的1-环氧乙基甲基-哌啶(通过在室温下在10毫升甲醇中过夜搅拌274毫克表溴醇(2毫摩尔)和0.198毫升哌啶(2毫摩尔)制备)处理。混合物在150℃在微波下辐射15分钟。溶液浓缩并将所得残余物使用制备的HPLC纯化。分离出29毫克预期化合物45(收率＝4％)。分析性LC/MS方法A：(2-85％ ACN/H2O梯度进行7分钟)EIMS([M+H]+)：546。RT：2.67分钟。
实施例46-50
4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物(实施例50)
使用与实施例45相同的方法，使用3-(4-氟苯氧基)-苯甲醛作为醛制备化合物50。向1.07克N-Boc-3，5-二酮哌啶(5毫摩尔)和415毫克3-氨基吡唑(5毫摩尔)在10毫升乙醇中的混合物中加入962毫克的3-(4-氯苯氧基)苯甲醛(5毫摩尔)。混合物在回流温度加热1小时并冷却至室温。溶液浓缩并将粗产物使用DCM/MeOH(95/5)作为洗脱液在硅胶上纯化。分离出1.33克浅黄色固体46(收率＝54％)。分析性LC/MS方 法A：EIMS([M+H]+)：493；RT：3.28分钟(梯度30-90％乙腈进行7分钟)。
1.21克上述固体(2.46毫摩尔)溶于20毫升DCM并加入0.184毫升氯甲酸苄基酯(4.92毫摩尔)，然后加入1.6毫升DIEA(9.84摩尔)和20毫克DMAP(0.16毫摩尔)。反应混合物在室温下振荡过夜，然后倒入到80毫升10％(w/v)KH2SO4溶液并使用40毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物使用DCM/MeOH 98/2作为洗脱液在硅胶上纯化。分离出1.6克所需化合物47(定量收率)。分析性LC/MS方法A：EIMS([M+H]+)：627；RT：4.52分钟(梯度30-90％乙腈进行7分钟)。
产物47用20毫升的TFA/DCM(50/50)溶液在室温下直接处理1小时。溶液真空浓缩。所得产物使用DCM/MeOH 98/10作为洗脱液在硅胶上纯化。分离出0.91克预期化合物48(收率＝64％)。分析性LC/MS方法A：EIMS([M+H]+)：527；RT：2.66分钟(梯度30-90％乙腈，7分钟)。
53毫克48(0.1毫摩尔)和21毫克4-环氧乙基甲基-吗啉(0.15毫摩尔)在1毫升乙醇中的溶液在回流温度加热2小时。冷却后，混合物倒入到80毫升水中并使用50毫升DCM萃取两次。合并的有机萃取物用50毫升0.5N HCI、盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。
残余物49使用0.01毫摩尔钯载于炭在氢气气氛下直接氢化。反应搅拌过夜然后在Celite
上过滤。滤液浓缩并将粗产物使用制备的LC/MS方法A直接纯化。分离出45毫克所需化合物50(收率＝85％)。分析性LC/MS方法A：EIMS([M+H]+)：536，RT：3.77分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例51和52：
4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物(实施例52)
向50毫克化合物44(0.1毫摩尔)在1毫升EtOH和1毫升DMF的溶液中加入21毫克4-环氧乙基甲基-吗啉(0.15毫摩尔)。溶液在微波辐射下在150℃加热20分钟。溶液浓缩并将残余物使用制备的LC/MS方法A直接纯化。然后化合物51用2毫升TFA/DCM(50/50)溶液在室温下处理1小时。最终产物通过制备的LC/MS(方法A)纯化。分离出19毫克所需化合物52(收率＝29％)。分析性LC/MS方法A：EIMS([M+H]+)：548，RT：2.58分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例53：4-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-7-(3，5-二甲基-异
唑-4-羰基)-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向26.3毫克(0.05毫摩尔)化合物48在0.5毫升DCM的溶液中依次加入12毫克3，5-二甲基异
唑-4-碳酰氯(0.75毫摩尔)、16微升DIEA(0.1毫摩尔)和5毫克DMAP(0.04毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜然后倒入到20毫升水中并使用10毫升DCM萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。所得残余物溶于1毫升甲醇和0.1毫升乙酸的混合物中。化合物使用Pd/C在氢气气氛下氢化。20 小时氢化作用后，混合物在Celite上过滤并将滤液真空浓缩。粗产物通过制备的LC/MS(方法A)纯化，产生2.3毫克产物53。(收率＝7.4％)。分析性方法A[M+H]+：516。RT：4.45分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
已经根据相同方法制备了以下化合物：
分析性LC/MS条件：方法A，梯度5至85％乙腈，7分钟
表3
实施例57：7-乙酰基-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向25毫克(0.048毫摩尔)化合物48在1毫升DCM的溶液中依次加入6微升乙酸酐(0.06毫摩尔)和16微升DIEA(0.1毫摩尔)。溶液搅拌过夜并倒入到20毫升水中。混合物用15毫升DCM萃取两次。合并的有机萃取物用10％硫酸二氢钾溶液、水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物使用Pd/C作为催化剂在氢气气氛下直接氢化。反应混合物搅拌过夜然后在Celite上过滤。滤液真空浓缩并将所得残余物通过制备的LC/MS(方法A)纯化。分离出1.1毫克所需产物57(收率＝4％)。分析性LC/MS方法A：EIMS([M+H]+)：435。RT：3.71分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例58：9-乙酰基-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向25毫克(0.048毫摩尔)化合物46在0.5毫升DCM的溶液中依 次加入11微升乙酸酐(0.11毫摩尔)和33微升DIEA(0.2毫摩尔)。溶液在室温下搅拌2小时并倒入到20毫升水中。混合物用15毫升DCM萃取两次。合并的有机萃取物用10％硫酸二氢钾溶液和水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物用1毫升TFA/DCM(50/50)溶液在室温下直接处理1小时。混合物真空浓缩并将所得残余物通过制备的LC/MS(方法A)纯化。分离出23毫克所需产物58(收率＝52％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：435。RT：4.33分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例59：4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-甲基-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
向30毫克(0.075毫摩尔)化合物3和14微升甲基碘(0.225毫摩尔)在1毫升DMF的溶液中加入31毫克碳酸钾(0.225毫摩尔)。溶液在室温下搅拌20小时并倒入到20毫升水中。混合物用15毫升DCM萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过制备的LC/MS(方法A)纯化。分离出2.2毫克所需产物59(收率＝6％)。分析性LC/MS方法A：EIMS([M+H]+)：418，RT：2.54分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例60：3-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物
醛的制备：向300毫克3-羧基苯甲醛(2毫摩尔)和382毫克4-(三氟甲氧基)苄胺(2毫摩尔)在5毫升DCM的溶液中依次加入540毫克1-羟基苯并***(HOBt)(4毫摩尔)和0.63毫克二异丙基碳二亚胺(DIC)(4毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜然后倒入到20毫升10％ KH2SO4溶液中。混合物用15毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用20毫升水和20毫升盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩得到670毫克3-甲酰基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-苯甲酰胺(收率＝85％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：324，RT：5.24分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。如实施例2所示制备化合物60，由21.3毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.1毫摩尔)、8.3毫克3-氨基吡唑(0.1毫摩尔)和32.3毫克3-甲酰基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-苯甲酰胺(0.1毫摩尔)在0.5毫升乙醇和0.5毫升DMF的混合物中开始，通过制备的LC/MS纯化后得到22.5毫克产物60。(方法A，收率＝38％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：484，RT：2.51分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例61：3-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物
使用如60所述相同的方法由3-(三氟甲氧基)苄胺开始制备化合物61。制备的LC/MS(方法A，收率＝43％)分离后得到25.5毫克所需化合物。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：484，RT：2.47分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例62：4-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物
醛的制备：向300毫克4-羧基苯甲醛(2毫摩尔)和382毫克3-(三氟甲氧基)苯胺(2毫摩尔)在5毫升乙酸乙酯的溶液中加入830毫克二环己基碳二亚胺(DCC)(4毫摩尔)。反应混合物在60℃加热过夜然后倒入到60毫升1N HCl溶液中。混合物用30毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用50毫升水、50毫升碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物在硅胶上纯化得到233毫克4-甲酰基-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(收率＝38％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：310，RT：5.60分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从30.9毫克上述醛(0.1毫摩尔)开始并使用与实施例2相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝43％)后得到22.3毫克产物62。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：470，RT：2.61分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
使用相同方法得到以下实施例：
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表4
实施例65：4-氯-N-[3-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物
醛的制备：向242毫克3-氨基苯甲醛(2毫摩尔)和250微升4-氯苯甲酰氯(2毫摩尔)在5毫升DMF的溶液中加入700微升DIEA(4 毫摩尔)。反应在110℃在微波下辐射10分钟。形成的沉淀过滤并用甲醇洗涤。670毫克4-氯-N-(3-甲酰基-苯基)-苯甲酰胺以白色固体分离(收率＝85％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：260。
从26毫克上述醛(0.1毫摩尔)开始并使用与实施例2相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝53％)后得到25毫克产物65。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：420，RT：2.14分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例66：4-氯-N-[5-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物
化合物66使用如65所述相同的方法制备。266毫克4-氯-N-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺由256毫克2-氨基-噻唑-5-甲醛(2毫摩尔)和250微升4-氯苯甲酰氯(2毫摩尔)制备(收率＝26％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：282，RT：6.10分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。从27毫克上述醛(0.1毫摩尔)开始，制备的LC/MS(方法A，收率＝28％)纯化后分离出15.2毫克所需化合物66。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：427，RT：2.53分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例67：1-(4-氯-苯基)-3-[3-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-苯基]-脲；具有三氟乙酸的化合物
醛的制备：360毫克3-氨基苯甲醛(0.3毫摩尔)和460毫克4-氯-异氰酸苯酯(0.3毫摩尔)在3毫升DMF的混合物在110℃微波辐射10分钟。形成的沉淀过滤得到所需1-(4-氯-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)-脲。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：351，RT：5.30分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从27毫克上述醛(0.1毫摩尔)开始并使用与实施例2相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝42％)后得到23毫克产物67。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：435，RT：2.26分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例68：4-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；具有三氟乙酸的化合物
醛的制备：向610毫克4-氯磺酰基苯甲醛(3毫摩尔)和460毫克4-三氟甲氧基苯胺(3毫摩尔)在2毫升二氯乙烷的混合物中加入2毫升吡啶(25毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌5小时然后倒入到100毫升10％ HCI溶液中。混合物用30毫升DCM萃取两次。合并的有机萃取物用30毫升水、30毫升碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，溶液使用 MgSO4干燥并浓缩。粗产物使用DCM/AcOEt 90/10作为洗脱液在硅胶上纯化。以白色固体分离出0.48克4-甲酰基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺(收率＝47％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：346，RT：5.53分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从34.5毫克上述醛(0.1毫摩尔)开始并使用与实施例2相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝31％)后得到19毫克产物68。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：506，RT：2.56分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例69：N-(4-氯-苯基)-4-(5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-4-基)-苯磺酰胺；具有三氟乙酸的化合物
产物69使用如实施例68所述相同的方法制备。450毫克N-(4-氯-苯基)-4-甲酰基-苯磺酰胺由256毫克4-氯磺酰基苯甲醛(3毫摩尔)和250微升4-氯苯胺(3毫摩尔)制备(收率＝51％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：296，RT：5.20分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从29.6毫克上述醛(0.1毫摩尔)开始并且使用与实施例2相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝33％)纯化后分离出18.8毫克所需化合物69。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：456，RT：2.28分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例70：4-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
醛的制备：向0.82克2-巯基-5-甲基苯并咪唑(5毫摩尔)在10毫升无水THF的溶液中加入200毫克氢化钠悬浮液(矿物油中60％悬浮液)(5毫摩尔)。反应混合物在回流温度加热1/2小时。反应混合物然后冷却至室温并滴加5毫升THF中的0.71克5-硝基糠醛(5毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1/2小时然后倒入到200毫升水中。混合物用75毫升EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4 干燥并浓缩。粗产物使用DCM/MeOH 97/3作为洗脱液在硅胶上纯化。以黑色玻璃状固体分离出1.07克5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(收率＝83％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：259，RT：3.64分钟(梯度0-50％乙腈，7分钟)。
从51.7毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝46％)后得到48.5毫克产物70。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：418，RT：2.48分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例2和4中所述方法，得到以下实施例71和72。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表5
实施例73：4-[5-(5-氟-苯并噻唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由402毫克5-氯-2-巯基苯并噻唑(2毫摩尔)和282毫克5-硝基-2-糠醛(2毫摩尔)和80毫克NaH得到5-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(304毫克)(收率＝52％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：296，RT：3.47分钟(梯度30-90％乙腈，7分钟)。
从50毫克上述醛(0.17毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(收率＝3％)后得到2.6毫克产物73。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：455，RT：3.97分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例2和4中所述方法，得到以下实施例74和75。
分析性LC/MS条件：梯度2至80％乙腈，7分钟
表6
实施例76：4-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由1.08克5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑(5毫摩尔)、0.71克5-硝基-2-糠醛(5毫摩尔)和200毫克NaH得到5-(5-二氟甲氧基-1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(417毫克)(收率＝27％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：311，RT：4.0分钟(梯度0-50％乙腈，7分钟)。
从63毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝9％)后得到10毫克产物76。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：470，RT：3.15分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例77：4-[5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由0.82克5-甲氧基-2-苯并咪唑啉酮(5毫摩尔)、0.71克5-硝基-2-糠醛(5毫摩尔)和200毫克NaH得到5-(5-甲氧基-1-苯并咪唑-2-基氧基)-呋喃-2-甲醛(15毫克)(收率＝1.2％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：259，RT：2.53分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从15毫克上述醛(0.06毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝8％)后得到2.5毫克产物77。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：418，RT：1.03分钟(梯度10-95％乙腈，7分钟)。
实施例78：4-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9- 六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由1克4-甲基-1H-2-巯基咪唑(8.75毫摩尔)、1.23克5-硝基-2-糠醛(8.75毫摩尔)和350毫克NaH得到5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1.84克)(收率＝100％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：209，RT：0.53分钟(梯度0-50％乙腈，7分钟)。
从41.7毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝58％)后得到56毫克产物78。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：368，RT：2.15分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例79：4-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由1.8克5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑(10毫摩尔)、1.41克5-硝基-2-糠醛(10毫摩尔)和400毫克NaH得到5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1.8克)(收率＝66％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：274，RT：4.13分钟(梯 度0-50％乙腈，7分钟)。
从54.9毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝41％)后得到45.1毫克产物79。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：434，RT：2.93分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例2和4中所述方法，得到以下实施例80和81。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表7
实施例82：4-[5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由0.82克2-巯基-1-甲基苯并咪唑(5毫摩尔)、0.71克5-硝基-2-糠醛(5毫摩尔)和200毫克NaH得到5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1.52克)(收率＝85％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：259，RT：1.64分钟(梯度2-85％乙腈，7分钟)。
从51.7毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝50％)后得到53.3毫克产物82。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：418，RT：2.74分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例2和4中所述方法，得到以下实施例83和84。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表8
实施例85：4-[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由2.2克5，6-二氯-2-巯基苯并咪唑(10毫摩尔)、1.41克5-硝基-2-糠醛(10毫摩尔)和400毫克NaH得到5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1.24克)(收率＝40％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：313，RT：4.64分钟(梯度0-50％乙腈，7分钟)。
从62.6毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝19％)后得到26毫克产物85。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：472，RT：4.13分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
使用相同步骤得到以下实施例：
由上述醛开始并分别使用实施例2和4中所述方法，得到以下实施例86和87。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表9
实施例88：4-[5-(5-氯-苯并唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例70所述相同的方法，由1.03克5-氯-2-巯基苯并
唑(5.5毫摩尔)、0.78克5-硝基-2-糠醛(5.5毫摩尔)和223毫克NaH得到5-(5-氟-苯并唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.58克)(收率＝37％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：280，RT：4.67分钟(梯度0-50％乙腈，7分钟)。
从55.9毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，制备的LC/MS(方法A，收率＝9％)后得到10.2毫克产物88。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：439，RT：4.25分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例89：9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
硝基苯胺中间体制备：
在三乙胺(2.7毫升，19.5毫摩尔)的存在下，4-氨基-3-硝基苯酚(2克，13毫摩尔)使用二氟甲烷(20毫升)中的叔丁基二甲基氯硅烷(2.94克，19.5毫摩尔)在室温下处理16小时。反应混合物用水洗涤，使用MgSO4干燥并在减压下浓缩以橙色粉末得到1.9克5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-硝基-苯胺。收率为55％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝5.09分钟，m/z＝269.12(阳离子模式)。
邻-苯二胺中间体制备：
甲醇(40毫升)中的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-硝基-苯胺(1.9克，7.08毫摩尔)引入到具有10％钯载于炭催化剂(0.226克)的氢化容器中。反应混合物在氢气气氛下(P＝1巴)在80℃加热3小时。然后反应混合物在Celite
上过滤并在减压下浓缩。
残余物溶于10毫升乙酸乙酯并且通过硅胶塞(40毫升)过滤，其使用600毫升乙酸乙酯洗涤。有机滤液真空浓缩，得到2.55克4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-邻-苯二胺，无须另外纯化用于下一步中。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.12分钟，m/z＝239.15(阳离子模式)。
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
1，1′-硫羰基二咪唑(1.87克，10.5)分份加入到4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-邻-苯二胺(2.5克，10.5毫摩尔)在25毫升四氢呋喃的溶液中并将混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩、溶于300毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×100毫升)。有机相然后使用MgSO4 干燥、过滤并浓缩。残余物在二异丙醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到2.07克2-巯基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并咪唑。收率：70％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.79分钟，m/z＝281.36(阳离子模式)。
醛中间体制备：
在0℃将2-巯基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并咪唑(2.07克，7.38毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)溶液滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，0.472克，11.8毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)的混合物中。在室温下搅拌该混合物3小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(1.04克，7.38毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。然后加入水(10毫升)并将混合物在减压下浓缩。残余物溶于最小量乙酸乙酯并且通过硅胶塞(20毫升)过滤，其使用500毫升乙酸乙酯洗脱。有机滤液在减压下浓缩并且在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120毫升)上纯化，以褐色油得到1.4克5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛。收率＝51％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.62分钟，m/z＝375.05(阳离子模式)。
叔丁基二甲基硅烷基保护的中间体的制备：
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.412克，2.67毫摩尔)、5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(1.0克，2.67毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.299克，2.67毫摩尔)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩。残余物在依次用环己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和环己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)洗脱的硅胶柱(50克)上纯化，以橙色固体得到376毫克9-{5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝23％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.68分钟，m/z＝605.11(阳离子模式)。
9-{5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(376毫克，0.62毫摩尔)用四-N-丁基氟化铵(162毫克，0.62毫摩尔)在室温 下在四氢呋喃(5毫升)处理5小时。反应混合物然后在减压下浓缩和将残余物在用二氯甲烷和甲醇(9/1，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(40克)纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩并且残余物用乙腈(20毫升)、戊烷(20)、二异丙醚(20)洗涤并真空干燥，以浅黄色粉末得到154毫克9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝50％。分析性LC/MS(方法C)：m/z＝489(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝491(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位。
1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,25(m，2H)；2,57(m，1H)；2,79(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,13(s，1H)；5,94(d，J＝3,5Hz，1H)；6,63(d宽，J＝8,5Hz，1H)；6,76(d，J＝3,5Hz，1H)；6,77(m宽，1H)；6,78(d，J＝3,5Hz，1H)；7,10至7,39(m宽，1H)；8,40(s，1H)；8,92至9,28(m宽，1H)；11,4(s宽，1H)；12,1(m宽，1H)。
以下实施例使用相同方法得到：
从实施例88所述醛开始，使用实施例4所述方法得到以下实施例90。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表10
实施例91：7，7-二甲基-4-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物
化合物91如实施例4所示由41.7毫克(0.2毫摩尔)5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(参见实施例78制备)和28毫克双甲酮(0.2毫摩尔)开始制备。制备的LC/MS(方法A，收率＝43％)后分离出49.4毫克所需化合物。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：396，RT：2.53分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
实施例92：4-{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-2，4，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-5-酮
使用如实施例70所述相同的方法，由1克5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(4.45毫摩尔)、0.63克5-硝基糠醛(4.45毫摩尔)和178毫克NaH(4.45毫摩尔)得到5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(1.5克)。(收率＝100％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：319，RT：3.91分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从64.2毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，使用DCM/MeOH 97/3作为洗脱液在硅胶上色谱分离后得到56毫克产物92(收率58％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：478，RT：3.48分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例4和2中所述方法，得到以下实施例93和94。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表11
实施例95：4-[5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-1，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮
使用如实施例70所述相同的方法，由1克2-巯基-5-三氟甲基苯并咪唑(4.6毫摩尔)、0.65克5-硝基糠醛(4.6毫摩尔)和180毫克NaH(4.6毫摩尔)得到5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(1.4克)。(收率＝99％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：313，RT：4.78分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从63毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，使用DCM/MeOH 97/3作为洗脱液在硅胶上色谱分离后得到43毫克产物95(收率46％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：472，RT：3.84分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例4和2中所述方法，得到以下实施例96和97。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表12
实施例98：4-[5-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮
使用如实施例70所述相同的方法，由1克4，5-二甲基-2-巯基-1H-咪唑(7.96毫摩尔)、1.12克5-硝基糠醛(7.96毫摩尔)和320毫克NaH(7.96毫摩尔)得到5-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(2克)。(收率＝100％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：223，RT：2.34分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从44.5毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，使用DCM/MeOH 97/3作为洗脱液在硅胶上色谱分离后得到36.4毫克产物98(收率37％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：382，RT：2.31分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
由上述醛开始并分别使用实施例4和2中所述方法，得到以下实施例99和100。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表13
实施例101：4-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻吩-2-基]-1，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮
醛的制备：0.82克2-巯基-5-甲基-苯并咪唑(5毫摩尔)、0.6毫升5-溴-2-噻吩甲醛(5毫摩尔)和1.4克碳酸钾在10毫升DMF中的混合物在110℃加热2小时。混合物冷却至室温，然后倒入到200毫升水中并使用50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并浓缩。粗产物在使用DCM/MeOH作为洗脱液的硅胶上提纯向得到0.65克5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻吩-2-甲醛。(收率＝47％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：275，RT：3.42分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
从54.9毫克上述醛(0.2毫摩尔)开始并使用与实施例3相同的方法，使用DCM/MeOH 97/3作为洗脱液在硅胶上色谱分离后得到78.8毫克产物101(收率91％)。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：434，RT：3.07分钟(梯度2-80％乙腈，7分钟)。
以下实施例使用相同方法得到：
由上述醛开始并分别使用实施例4和2中所述方法，得到以下实施例102和103。
分析性LC/MS条件：方法A，梯度2至80％乙腈，7分钟
表14
实施例104：9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯；具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例2所述相同的方法，由42毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.2毫摩尔)、38毫克3-氨基-2-乙氧羰基吡咯盐酸盐(0.2毫摩尔)、51毫克5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.2毫摩尔)和32微升DIEA(0.2毫摩尔)得到化合物104。制备的LC/MS(方法A)后，分离出8.5毫克所需产物104(收率：7％)。分析性L/MS方法A：([M+H]+)：476，RT：2.98分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例105：9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯：具有三氟乙酸的化合物
使用如实施例3所述相同的方法，由22.4毫克1，3-环己烷二酮(0.2毫摩尔)、38毫克3-氨基-2-乙氧羰基吡咯盐酸盐(0.2毫摩尔)、51毫克5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.2毫摩尔)和33微升DIEA(0.2毫摩尔)得到化合物105。制备的LC/MS(方法A)后，分离出7.7毫克所需产物105(收率：7％)。分析性L/MS方法A：([M+H]+)：475，RT：3.94分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例105的另一制备方法：
或者，实施例105还可通过3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(31.5克，204毫摩尔)、5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(50克，204毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(22.95克，204毫摩尔)在2.5升1-丁醇中在回流温度下反应3小时得到。反应混合物然后在减压下浓缩。残余物再悬浮在1升乙醇并被加热到回流温度2小时并且冷却至室温。通过过滤收集形成的不溶性物质，用乙醇(0.4升)、异丙醚(0.4升)、戊烷(0.4升)洗涤并真空干燥。残余物再悬浮在2升乙腈中、加热到回流温度2小时并且冷却至室温。通过过滤收集不溶性物质，并用乙腈(0.6升)、二异丙醚(0.6升)、戊烷(0.6升)洗涤并真空干燥，以浅灰色粉末以碱形式得到41.5克9-[5-(1H苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝43％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.32分钟，m/z＝475.06(阳离子模式)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,88(m，2H)；2,25(m，2H)；2,58(m，1H)；2,79(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,15(s，1H)；5,97(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,82(d，J＝3,5Hz，1H)；7,12至7,17(m，2H)；7,47(m宽，2H)；8,40(s，1H)；11,4(s，宽，1H)；12,4(m宽，1H)。
实施例106：9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
430毫克(1.76毫摩尔)5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛混合到10毫升乙醇中的197毫克(1.405毫摩尔)双甲酮、335毫克(1.76毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯盐酸盐、742毫克(5.741毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺中。搅拌的反应混合物回流过夜。冷却到室温后，反应混合物在减压下浓缩到一半，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水并用盐水洗涤然后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。所得油状残余物溶于10毫升二氯甲烷并在预装填的120克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：100/0至70/30v/v的环己烷/乙酸乙酯；速率：50毫升/分钟进行50分钟、70/30至50/50v/v进行10分钟，然后50/50至40/60v/v进行30分钟)上通过色谱纯化。合并含有所需产物的级分并且在减压下浓缩至干燥，以47％收率得到330毫克所需化合物。
分析性LC/MS方法B：[M+H+]＝503.3；保留时间：3.61分钟，68％UV。
实施例107：10-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-氧代-2，4，5，6，7，8，9，10-八氢-2，4-二氮杂-环庚[f]茚-3-甲酸乙酯；具有三氟乙酸的化合物
使用实施例105中所述方法，由51毫克5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.2毫摩尔)、38毫克3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯盐酸盐(0.2毫摩尔)和28毫克1，3-环庚烷二酮(0.2毫摩尔)开始得到产物107。分析性LC/MS方法A：([M+H]+)：489，RT：4.69分钟(梯度5-85％乙腈，7分钟)。
实施例108：9-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
14毫升四氢呋喃(THF)中的1.16克2-巯基-5-甲基苯并咪唑滴加到100毫升三颈烧瓶，然后加入309毫克氢化钠。混合物在回流温度搅拌30分钟，接着加入7毫升THF中的1克5-硝基糠醛。反应介质冷却至室温(大约20℃)然后倒入到200毫升水和100毫升乙酸乙酯(EtOAc) 的混合物中。有机层分离并将水层用EtOAc萃取两次(2×100毫升)。合并有机层，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。收集到1.8克5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。分析性LC/MS方法B：RT：2.98分钟；[M+H]+：259；80％ UV纯度。
步骤2：9-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(标题化合物)
3毫升乙醇中的774微摩尔3-氨基-2-乙氧羰基吡咯盐酸盐、774微摩尔5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤1)、774微摩尔1，3环己烷二酮和400微升N，N-二异丙基乙胺倒入到适于微波辐射的烧瓶中(Personal Chemistry model Emrys Optimizer instrument)。烧瓶塞住，然后在100℃进行辐射700秒钟。冷却至20℃后，反应混合物在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(Analogix型lntelliflash 280仪器，SiO2 75克；洗脱液EtOAc/环己烷；10/90到80/20.(v/v)，速率：25毫升/分钟)。合并含有预期化合物的级分并且在减压下浓缩。剩余油溶解在0.5毫升二氯甲烷(DCM)中然后通过加入少量二异丙醚结晶。收集到60毫克固体。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,25(m，2H)；2,38(s，3H)；2,57(m，1H)；2,79(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,96(d，J＝3,0Hz，1H)；6,80(d大，J＝3,0Hz，2H)；6,98(m大，1H)；7,15-7,45(m大，2H)；8,42(s，1H)；11,40(m大，1H)；12,3(m大，1H)。
MS：ES，m/z＝489＝MH+。
实施例109：6，6-二甲基-9-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
1.5毫升乙醇中的387微摩尔3-氨基-2-乙氧羰基吡咯盐酸盐、387微摩尔5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自实施例108步骤1)、387微摩尔双甲酮和202微升N，N-二异丙基乙胺倒入到适于微波辐射的烧瓶中(Personal Chemistry model Emrys Optimizerinstrument)。烧瓶塞住，然后在100℃进行辐射700秒钟。冷却至20℃后，反应混合物在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(Analogix型lntelliflash 280仪器，SiO2 40克；洗脱液EtOAc/环己烷；30/70到75/25.(v/v)，速率：25毫升/分钟，70分钟)。合并含有预期化合物的级分并且在减压下浓缩。剩余油溶解在0.5毫升二氯甲烷(DCM)中然后通过加入少量二异丙醚结晶。以固体收集到62毫克预期化合物。
300MHz 1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：
以下信号属于一种物质(在光谱中丰度75％)：0,92(s，3H)；1,00(s，3H)；1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；2,05(d，J＝16,5Hz，1H)；2,18(d，J＝16,5Hz，1H)；2,38(s，3H)；2,45-2,65(m部分隐藏，2H)；4,25(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,98(d，J＝3,0Hz，1H)；6,77(d，J＝3,0Hz，1H)；6,82(d大，J＝3,0Hz，1H)；6,98(dd，J＝2,0和8,5Hz，1H)；7,24(s大，1H)；7,34(d，J＝8,5Hz，1H)；8,30(s，1H)；11,40(m大，1H)。
MS：ES，m/z＝517＝MH+。
实施例110：9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
在氩气气氛下，2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(1.8克，10.0毫摩尔)悬浮在25毫升四氢呋喃(THF)中。然后加入575毫克(12.0毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后滴加5-硝基-2-糠醛(1.4克，10.0毫摩尔)在30毫升THF中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着将其倒在冰上并使用50毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残余物在异丙醚中研磨并将所得悬浮液搅拌1小时。固体过滤，用异丙醚洗涤两次并干燥。以浅黄色粉末得到0.75克5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。滤液在减压下浓缩并将残余物在预装填的90克15-40微米柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。以浅黄色粉末得到0.92克另外的5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛，熔点：94-99℃。
步骤2：9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
462.5毫克(3.0毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和822.9毫克(3.0毫摩尔)5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤1)在15毫升乙醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌1小时。然后加入1，3-环己烷二酮(336.4毫克，3.0毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热16小时。混合物然后冷却到0℃，过滤并将沉淀用异丙醚洗涤。然后固体在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇/三氟乙酸98/1/1，v/v/v；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/环己烷50/50-75/25 v/v；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。以黄色粉末得到330毫克9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，熔点140℃。LCMS：m/z 505：[M+H]+(基峰)；m/z 503：[M-H]-(基峰)。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以如下制备：
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯盐酸盐(5.0克，26.2毫摩尔)在氩气气氛下溶于25毫升二氯甲烷并滴加13.1毫升(26.2毫摩尔)2N氢氧化钠溶液。反应混合物剧烈搅拌1小时然后滗析。水相用25毫升二氯甲烷萃取。合 并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在二异丙醚中研磨并浓缩至干燥。以灰白色粉末得到3-氨基-2-乙氧羰基吡咯(3.93克)。EI：m/z 154：[M]+ m/z 126：[M]+-C2H5 m/z 108：[M]+-OC2H5 (基峰)m/z 80：108-CO。
实施例111：9-[5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
步骤1：6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
385.4毫克(2.5毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和685.8毫克(2.5毫摩尔)5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛在15毫升乙醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌1小时。然后加入N-Boc-3，5-二酮哌啶(533.1毫克，2.5毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热16小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇/三乙胺92/4/4 v/v/v；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 80/20 v/v；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/环己烷 50/50-75/25 v/v；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。以黄色粉末得到500毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯，熔点156-166℃。LCMS：m/z 606：[M+H]+(基峰)；m/z 604：[M-H]-(基峰)。
步骤2：9-[5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯溶入10毫升二氧六环之中。然后缓慢地加入10.0毫升(40.0毫摩尔)盐酸在二氧六环中的4N溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩至干燥。残余物稀释到二氯甲烷之中，用水处理并滗析。有机相分离并将水相用1N氢氧化钠溶液处理直至pH为10。用二氯甲烷萃取接着用乙酸乙酯萃取后，合并乙酸乙酯萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。以浅黄色粉末得到150毫克9-[5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯，熔点248℃。LCMS：m/z 506：[M+H]+(基峰)；m/z 504：[M-H]- (基峰)。合并二氯甲烷萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇90/10 v/v)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。以浅黄色粉末另外得到124毫克9-[5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯。
实施例112：9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：5-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-硫醇(1.51克，10.0毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在80毫升四氢呋喃中。然后加入0.72克(15.0毫摩尔)氢化钠。反 应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(1.41克，10.0毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，接着将其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶、过滤并使用乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥。以结晶亮褐色粉末得到1.34克5-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。熔点：188℃。
步骤2：9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
69.2毫克(0.45毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和110.0毫克(0.45毫摩尔)5-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤1)在5毫升乙醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌1小时。然后加入1，3-环己烷二酮(50.3毫克，0.45毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热16小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的30克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 100/0到90/10 v/v)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的30克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：甲苯/2-丙醇85/15 v/v)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的25克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：甲苯/2-丙醇 85/15 v/v)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的15克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇/三乙胺92/4/4 v/v/v)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。以黄色粉末得到37毫克9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，熔点190-202℃。LCMS：m/z 476：[M+H]+(基峰)；m/z 474：[M-H]-(基峰)。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例113：9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
步骤1：6-叔丁氧基-9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
308.3毫克(2.0毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和490.5毫克(2.0毫摩尔)5-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛在10毫升正丁醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌0.5小时。然后加入N-Boc-3，5-二酮哌啶(426.5毫克，2.0毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热2小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 100/0到90/10 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在预装填的70克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙腈/甲醇 60/40/0-75/20/5 v/v/v；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物在***中研磨、过滤并在减压下干燥。以黄色粉末得到320毫克6-叔丁氧基-9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1,29(t，J＝7.0Hz，3H)；1.41(大s，9H)；3.75(大m，1H)；4.13(d，J＝17.5Hz，1H)；4.15(掩蔽的m，1H)；4.28(q，J＝7.0Hz，2H)；4.97(d，J＝17.5Hz，1H)；5.21(s，1H)；5.95(d，J＝3.5Hz，1H)；6.82(d，J＝3.5Hz，1H)；6.88(d，J＝3.5Hz，1H)；7.17(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)；7.86(大d，J＝8.0Hz，1H)；8.25(大d，J＝5.0Hz，1H)；9.20(大m，1H)；11.5(s，1H)；13.1(宽m，1H)。
步骤2：9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯(307.0毫克，0.53毫摩尔)溶入10毫升二氧六环之中。然后缓慢地加入10.0毫升(40.0 毫摩尔)盐酸在二氧六环中的4N溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩至干燥。残余物稀释到80毫升二氯甲烷中，用50毫升1N氢氧化钠溶液处理并滗析。水相用二氯甲烷萃取两次并过滤。固体在乙腈中研磨并过滤(操作重复一次)，然后在减压下干燥。以米色粉末得到226毫克9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS：m/z477：[M+H]+(基峰)；m/z 475：[M-H]-(基峰)。C23H20N6O4S计算值：C，57.97；H，4.23；N，17.64；O，13.43；S，6.73。实际值：C，56.08；H，4.49；N，17.26；S，6.13；H2O，3.26％。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例114：9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
5，6-二氟-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(1.0克，5.37毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在50毫升四氢呋喃中。然后加入0.39克(8.06毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0.76克，5.37毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时，接着将其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残余物在预装填的200克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 95/5 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下干燥。残余物从乙酸乙酯/正庚烷中重结晶、过滤并使用正庚烷洗涤，并且在减压下干燥。以结晶褐色粉末得到1.16克5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋 喃-2-甲醛。熔点：133℃。
步骤2：9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
308.3毫克(2.0毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和560.5毫克(2.0毫摩尔)5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤1)在10毫升乙醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌1小时。然后加入1，3-环己烷二酮(224.3毫克，2.0毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热16小时。然后混合物在冰浴中冷却并将沉淀过滤。滤液在减压下浓缩至干燥，并且残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/环己烷 50/50 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物从乙酸乙酯/正庚烷中然后从乙酸乙酯中重结晶、过滤并在减压下干燥。以灰白色结晶粉末得到189毫克9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔点：160-170℃。LCMS：m/z 511：[M+H]+(基峰)；m/z 509：[M-H]-(基峰)。滤液在减压下浓缩至干燥，并且残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。以灰白色粉末另外得到220毫克9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔点：160-170℃。LCMS：m/z 511：[M+H]+(基峰)；m/z 509：[M-H]-(基峰)。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例115：9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
步骤1：6-叔丁氧基-9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
308.3毫克(2.0毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和560.5毫克(2.0毫摩尔)5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛在10毫升乙醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌1小时。然后加入N-Boc-3，5-二酮哌啶(426.5毫克，2.0毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热16小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/环己烷 50/50 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物从乙酸乙酯中重结晶、过滤并使用乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥。以黄色粉末得到420毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS：m/z 612：[M+H]+(基峰)；m/z 610：[M-H]-(基峰)。
步骤2：9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯
6-叔丁氧基-9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯(420.0毫克，0.69毫摩尔)溶入10毫升二氧六环之中。然后缓慢地加入10.0毫升(40.0毫摩尔)盐酸在二氧六环中的4N溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩至干燥。残余物稀释到二氯甲烷之中，用水处理并滗析。有机相分离并将水相用1N氢氧化钠溶液处理直至pH为10。用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。以米色粉末得到194毫克9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯。熔点190-196℃。LCMS：m/z 512：[M+H]+(基峰)；m/z 510：[M-H]-(基峰)。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例116：9-[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.0克，4.56毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在50毫升四氢呋喃中。然后加入0.33克(6.85毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0.64克，4.57毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1h小时，接着将其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残余物在预装填的200克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/环己烷 50/50 v/v：速率：50毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物在异丙醚中研磨，过滤并在减压下干燥。以黄色粉末得到0.93克5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。熔点：170℃。
步骤2：9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
231.3毫克(1.5毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和469.7毫克(1.5毫摩尔)5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤1)在7.5毫升正丁醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌直到彻底的溶解。然后加入1，3-环己烷二酮(168.2毫克，1.5毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热1.5小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇100/0至90/10 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物从乙醇中重结晶并将所得固体过滤，使用乙醇洗涤并在减压下干燥。以米色结晶粉末得到431毫克9-[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔点180℃。LCMS：m/z 543：[M+H]+(基峰)。EA。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例117：9-[5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇(1.51克，10.0毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在80毫升四氢呋喃中。然后加入0.72克(15.0毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(1.41克，10.0毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时，接着将其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液并过滤。滤液用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在预装填的70克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙腈/甲醇 75/20/5至90/0/10v/v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物在二***中研磨，过滤并在减压下干燥。以结晶黄色固体得到270毫克5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。LCMS：m/z 246：[M+H]+(基峰)；m/z 244：[M-H]-(基峰)。
步骤2：9-[5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
154.2毫克(1.0毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和245.3毫克(1.0毫摩尔)5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤1)在10毫升正丁醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌15分钟。然后加入1，3-环己烷二酮(112.1毫克，1.0毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热2小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩。残余物在乙醇中研磨，过滤并用二***洗涤。固体在预装填的70克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 100/0至80/20 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色 谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。以米色粉末得到178毫克9-[5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS：m/z 476：[M+H]+(基峰)。C24H21N5O4S分析计算值：C，60.62；H，4.45；N，14.73；O，13.46；S，6.74。实际值：C，59.41；H，4.47；N，14.33；S，6.41；H2O，2.11％。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例118：9-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-甲醛
1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(1.0克，6.66毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在50毫升四氢呋喃中。然后加入479毫克(9.99毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入2-氟-1，3-噻唑-5-甲醛(983毫克，6.66毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着将其过滤。固体用四氢呋喃洗涤并在减压下干燥。然后残余物在水中稀释并用乙酸乙酯萃取两次和二氟甲烷萃取一次。合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。以浅黄色粉末得到1.23克2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-甲醛，熔点：188℃。
步骤2：9-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
308.3毫克(2.0毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和522.7毫克(2.0毫摩尔)2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-甲醛(得自步骤1)在10毫升正丁醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌0.5小时。然后加入1，3-环己 烷二酮(224.3毫克，2.0毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热2小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的70克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：乙酸乙酯；速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物在乙醇中研磨，过滤，用***洗涤并在减压下干燥。以黄色粉末得到313毫克9-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔点194℃。LCMS：m/z 492：[M+H]+(基峰)；m/z 490：[M-H]-(基峰)。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例119：(+)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯和(-)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(304毫克)通过制备手性HPLC拆分(柱：Pirkle Whelk 01 SS 10微米730克360×60毫米；洗脱溶剂：正庚烷/乙醇 70/30 v/v+0.1％二异丙基乙胺；速率：90-125毫升/分钟；检测＝254纳米)。以黄色粉末得到118毫克(+)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS：m/z 475：[M+H]+(基峰)；m/z 473：[M-H]-(基峰)。对映体纯度(手性HPLC柱：Pirkle Whelk 01 SS 10微米250×4.6毫米；洗脱溶剂：正庚烷/乙醇 70/30 v/v+0.1％二异丙基乙胺；速率：1毫升/分钟；检测 ＝254纳米)：＞99％。αD＝+192.8°+/-2.7(c＝1.822毫克/0.5毫升CH3OH)。以黄色粉末得到110毫克(-)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS：m/z475：[M+H]+(基峰)；m/z 473：[M-H]-(基峰)。对映体纯度：＞98％。αD＝-160.1°+/-2.1(c＝2.590毫克/0.5毫升CH3OH)。
实施例120：(+)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯和(-)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-1，4，5，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮(162毫克)通过制备手性HPLC拆分(柱：Pirkle Whelk 01SS 10微米730克360×60毫米；洗脱溶剂：正庚烷/2-丙醇/甲醇 50/40/10v/v/v+0.1％三乙胺；速率：90-125毫升/分钟；检测＝254纳米)。以结晶浅黄色固体得到69毫克(+)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。MS EI：m/z 403：[M]+ m/z 187：[M]+ -C11H7N2OS(基峰)m/z 159：187-CO。对映体纯度(手性HPLC柱：Pirkle Whelk 01 SS 10微米250×4.6毫米；洗脱溶剂：正庚烷/2-丙醇/甲醇 50/40/10 v/v/v +0.1％三乙胺；速率：1毫升/分钟；检测＝254纳米)：＞99％。αD＝+215.5°+/-2.9(c＝1.991毫克/0.5毫升CH3OH)。以结晶浅黄色固体得到84毫克(-)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。MS EI：m/z 403：[M]+ m/z 254：[M]+ -C7H5N2S(基峰)；m/z 187：254-C4H2O。对映体纯度：＞98％。αD＝-204.7°+/-2.7(c＝2.190毫克/0.5 毫升CH3OH)。
实施例121：9-[5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇
向1，2-二氨基-3，4-二氟代苯(996毫克，6.9毫摩尔)在25毫升微波管中的20毫升乙醇的溶液中加入2.0毫升(33.3毫摩尔)二硫化碳。将微波管封住并将反应混合物在120℃微波加热两次20分钟，接着加入1.0毫升(16.6毫摩尔)二硫化碳并微波加热20分钟。加入二硫化碳2.0毫升(33.3毫摩尔)并在150℃微波加热30分钟。然后反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物溶入乙酸乙酯中并在减压下浓缩至干燥。残余物二异丙醚中研磨，过滤并用二异丙醚洗涤一次。固体在减压下干燥。以***固体得到0.35克6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇。LCMS-DAD-ELSD：185(-)：[M-H]-；186(+)：[M+H]+。
步骤2：5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇(0.34克，1.81毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在20毫升四氢呋喃(THF)中。然后加入130毫克(2.71毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0.25克，1.81毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着将其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残余物在预装填的70克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/THF 100/0至80/20 v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的30克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲 烷/甲醇 100/0至95/5 v/v：速率：20毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。以浅黄色蛋糖霜得到0.28克5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。LCMS-DAD-ELSD：281(+)：[M+H]+。
步骤3：9-[5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
148.5毫克(0.96毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和269.9毫克(0.96毫摩尔)5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤2)在10毫升正丁醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌20分钟。然后加入1，3-环己烷二酮(108.0毫克，0.96毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热2小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩。残余物在乙醇中吸收，冷却至0℃，研磨，过滤并使用乙醇洗涤3次。以淡黄色结晶粉末得到127毫克9-[5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，熔点：144-148℃。LCMS-DAD-ELSD：509(-)：[M-H]-；511(+)：[M+H]+。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例122：8-氧代-9-[5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
步骤1：4，5，6-三氟-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮
在氩气气氛下向1，2-二氨基-3，4，5-三氟苯(2.5克，15.4毫摩尔)在20毫升四氢呋喃的溶液中加入2.3毫升(38.6毫摩尔)二硫化碳。反应混合物在回流温度加热3小时，接着加入2.3毫升(38.6毫摩尔)二硫化碳并回流16小时。加入二硫化碳2.3毫升(38.6毫摩尔)并回流8小时，接着 加入2.3毫升(38.6毫摩尔)二硫化碳并回流16小时。然后反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：环己烷/乙酸乙酯 90/10 v/v：速率：35毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物在预装填的90克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇100/0然后98/2，v/v：速率：40毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。以灰白色固体得到0.72克4，5，6-三氟-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮。LCMS-DAD-ELSD：203(-)：[M-H]-；205(+)：[M+H]+。
步骤2：5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛
4，5，6-三氟-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(0.72克，3.52毫摩尔)在氩气气氛下悬浮在40毫升四氢呋喃中。然后加入0.3克(7.1毫摩尔)氢化钠。反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出已经停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0.5克，3.5毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌88小时，接着将其倒在40毫升冰-水混合物上并使用60毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下浓缩。残余物稀释进入50毫升水和100毫升二氯甲烷。水相用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用100毫升水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在预装填的30克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 100/0到98/2，v/v：速率：30毫升/分钟)上通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并且在减压下浓缩至干燥。残余物在二***中吸收并在减压下浓缩至干燥。以浅黄色蛋糖霜得到0.28克5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。熔点152℃。
步骤3：8-氧代-9-[5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
190毫克(1.23毫摩尔)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和367毫克(1.23毫摩尔)5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步骤2)在6.5毫升正丁醇中的悬浮液在氩气气氛下在室温搅拌15分钟。然后加入1，3-环己烷二酮(138毫克，1.23毫摩尔)并将反应混合物在回流温度加热2小时。然后混合物冷却到室温并在减压下浓缩。残余物在5毫升乙醇中吸收，冷却至0℃并研磨。将固体过滤，用1毫升乙醇洗涤并使用5毫升二异丙醚洗涤3次，并且在减压下干燥。以黄色结晶粉末得到144 毫克8-氧代-9-[5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔点：186℃。LCMS-DAD-ELSD：527(-)：[M-H]-；529(+)：[M+H]+。
3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根据实施例110制备。
实施例123：9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
叔丁基二甲基硅烷基-、Boc-保护的中间体的制备：
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.165克，107毫摩尔)、5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(实施例89所述，0.400克，1.068毫摩尔)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.228克，107毫摩尔)在4毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热3小时。反应混合物然后在减压下浓缩，并且残余物在依次用环己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和环己烷/乙酸 乙酯(7/3，v/v)洗脱的硅胶柱(50克)上纯化，以橙色固体得到500毫克6-叔丁氧基-9-{5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝66％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝5.03分钟，m/z＝706.9(阳离子模式)。
Boc-保护的中间体的制备：
6-叔丁氧基-9-{5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.5克，0.71毫摩尔)在室温下用四氢呋喃(5毫升)中的四-N-丁基氟化铵(0.185克，0.71毫摩尔)处理4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并将残余物在用二氯甲烷和甲醇(9/1，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(40克)纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，并将所得固体用乙腈(30 毫升)、戊烷(30毫升)洗涤并真空干燥，得到270毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝64％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.34分钟，m/z＝592.31(阳离子模式)。
6-叔丁氧基-9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.27克，0.46毫摩尔)在二氧六环(20毫升)中的溶液与二氧六环中的4N HCI(1.7毫升)合并。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(50毫升)、戊烷(20毫升)、二异丙醚(20毫升)洗涤并真空干燥，以白色粉末得到176毫克9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝73％。分析性L/MS(方法C)：m/z＝490(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝492(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的500MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；3,72(d宽，J＝16,0Hz，1H)；3,82(d宽，J＝16,0Hz，1H)；4,22(m，1H)；4,27(m，2H)；4,45(d宽，J＝16,0Hz，1H)；5,20(s，1H)；6,37(d，J＝3,5Hz，1H)；6,77(d宽，J＝9,0Hz，1H)；6,88(m，2H)；6,92(d，J＝3,5Hz，1H)；7,38(d，J＝9,0Hz，1H)；9,40(s，1H)；9,56(m宽，1H)；9,90(s宽，1H)；10,2(m宽，1H)；11,7(s宽，1H)。
实施例124：9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸
在圆底烧瓶中，向330毫克(0.657毫摩尔)9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基 硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯在10毫升乙醇和1毫升水的溶液加入263毫克氢氧化钠。在搅拌的同时，反应混合物在40℃加热8小时，并且在30℃过夜。向反应混合物中加入水并使用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤然后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩。所得油状残余物溶于1毫升甲醇和14毫升二氟甲烷，并且在预装填的75克15-40微米硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇 98/2至92/8 v/v 50分钟；速率：40毫升/分钟)通过色谱纯化。合并含有所需产物的级分并在减压下浓缩至干燥，以得到106毫克9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸(34％收率)。分析性LC/MS方法B：[M+H]+：475.5；保留时间：3.01分钟；95％ UV纯度。300MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0,91(s，3H)；0,98(s，3H)；2,05(d，J＝17,0Hz，1H)；2,16(d，J＝17,0Hz，1H)；2,50(d部分掩蔽，J＝17,0Hz，1H)；2,61(d，J＝17,0Hz，1H)；5,14(s，1H)；5,97(d，J＝3,5Hz，1H)；6,73(d，J＝3,0Hz，1H)；6,83(d，J＝3,5Hz，1H)；7,10至7,20(m，2H)；7,40(d大，J＝8,0Hz，1H)；7,52(d大，J＝8,0Hz，1H)；8,32(s大，1H)；11,3(s大，1H)；12,25(m宽，1H)；12,3(s大，1H)。
实施例125：9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酰胺
在圆底烧瓶中，向60毫克(0.126毫摩尔)9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸在2毫升二甲基甲酰胺的溶液依次加入72毫克(0.189毫摩尔)HBTU、14毫克(0.253毫摩尔)氯化铵、74毫克(0.574毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水并且反应混合物 使用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。残余物通过制备的LCMS(方法C)纯化，得到8.9毫克9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酰胺(12％收率)。分析性LC/MS方法B：[M+H]+＝474.5；保留时间：2.90分钟；70％ UV(DAD)纯度。
实施例126：9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
醛中间体制备：在10℃，将1.5克5-(二氟甲氧基)-2-巯基-1H-苯并咪唑(6.94毫摩尔)在20毫升无水四氢呋喃中的溶液在15分钟内加入到0.294克氢化钠(矿物油中60％分散体，7.35毫摩尔)和无水四氢呋喃的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在15分钟内滴加0.979克5-硝基-2-糠醛在20毫升无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时然后倒入到300毫升水中。混合物用150毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，使用MgSO4干燥并在减压下浓缩。然后残余物与异丙基醚一起研磨并真空干燥。以米色粉末分离出1.9克5-(6-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝89％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.38分钟，m/z＝310.99(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.248克，1.61毫摩尔)、5-(6-二氟二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.5克，1.61毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.181克，1.61毫摩尔)在5毫升乙醇中的混合物在回流温度加热2小时。然后反应混合物在减压下浓缩并溶于5毫升乙酸乙酯。 有机相用2毫升水洗涤两次、使用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在使用二氯甲烷和甲醇(99/1，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。残余物在20毫升乙腈中再悬浮，混合物在回流温度加热15分钟然后冷却至室温。通过过滤收集不溶性物质，并且在30℃下真空干燥1小时，以白色粉末得到203毫克9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝23％。分析性LC/MS方法B：m/z＝541(阳离子模式[M+H]+)，m/z＝539(阴离子模式，[M-H]-)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,26(m，2H)；2,59(m，1H)；2,79(m，1H)；4,25(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5.96(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,81(d，J＝3,5Hz，1H)；6.97(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,15(t，J＝74,5Hz，1H)；7,25(s宽 1H)；7,47(d宽，J＝8,5Hz，1H)；8,42(s，1H)；11,4(s宽，1H)；12,55(m宽，1H)。
实施例127：6-叔丁氧基-9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.497克，3.22毫摩尔)、5-(6-二氟二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1克，3.22毫摩尔，实施例126所述)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.687克，3.22毫摩尔)在10毫升乙醇中的混合物在回流温度加热2小时。反应混合物然后在减压下浓缩 并且将残余物在用二氯甲烷和甲醇(99/1，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)纯化。含有预期产物的级分集中，并且依次通过LC/MS方法B在使用在含有0.07％三氟乙酸的水中梯度为含有0.07％三氟乙酸(v/v)20至95％乙腈以30毫升/分钟的流速洗脱的C18 Sunfire柱(30*100毫米，5微米，Waters)和使用二氯甲烷和甲醇(95/5 v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(40g)上再纯化，以橙色粉末250毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝12％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.20分钟，m/z＝642.0(阳离子模式)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；1,41(m宽，9H)；3,47至4,23(m宽部分掩蔽，2H)；4,13(d宽，J＝17,5Hz，1H)；4,27(q，J＝7,0Hz，2H)；4,96(d，J＝17,5Hz，1H)；5,20(s，1H)；5,93(d，J＝3,5Hz，1H)；6,81(d，J＝3,5Hz，1H)；6,86(d，J＝3,5Hz，1H)；6,99(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,16(t，J＝74,5Hz，1H)；7,27(d，J＝2,5Hz，1H)；7,48(d，J＝8,5Hz，1H)；9,20(m宽，1H)；11,5(s宽，1H)。
实施例128：9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
230毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例127)溶于1.4毫升二氧六环并与1.434毫升二氧六环中4N HCI合 并。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，依次用2×2毫升二氧六环和2×2毫升二异丙醚洗涤并真空干燥，以褐色粉末得到107毫克9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝55％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝2.90分钟，m/z＝541.96(阳离子模式)。BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMS0-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；3,79(m，2H)；4,22(m，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,44(d宽，J＝16,5Hz，1H)；5,22(s，1H)；6,27(d，J＝3,5Hz，1H)；6,86(d，J＝3,5Hz，1H)；6,89(d，J＝3,5Hz，1H)；7,01(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,16(t，J＝74,5Hz，1H)；7,29(m宽，1H)；7,50(m宽，1H)；9,39(s，1H)；9,63(m宽，1H)；9,73(m宽，1H)；11,65(s宽，1H)；12,65(m宽，1H)。
实施例129：9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
醛中间体制备：在10℃，将溶于10毫升无水四氢呋喃的5-氯-2-巯基苯并咪唑(1.5克，8.12毫摩尔)在15分钟内滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，0.325克，8.12毫摩尔)在无水四氢呋喃(20毫升)的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在15分钟内滴加溶于20毫升无水四氢呋喃中的5-硝基-2-糠醛(1.146克，8.12毫摩尔)并将反应混合物在室温下另外搅拌16小时。反应混合物然后倒入到300毫升水中并使用150毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用MgSO4干燥并在 减压下浓缩。合并的有机萃取物用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在用环己烷和乙酸乙酯(80/20，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)纯化以得到1.9克5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝88％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.40分钟，m/z＝278.95/1 Cl(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.276克，1.79毫摩尔)、5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.5克，1.79毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.201克，1.79毫摩尔)在5毫升乙醇中的混合物在回流温度加热2小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且在用二氯甲烷和甲醇(99/1，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，然后使用制备的LC/MS方法B在用乙腈在含水10mM甲酸铵pH＝9.0中0-50％梯度以30毫升/分钟流速洗脱12分钟的XbridgeC18柱(Waters，30*100毫米)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。残余物再悬浮在2毫升乙腈中，在回流温度加热并冷却至室温。通过过滤收集不溶性物质，用异丙醚(2×2毫升)洗涤并真空干燥，以白色粉末得到115毫克9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝12％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝509(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝507(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,25(m，2H)；2,58(m，1H)；2,79(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,15(s，1H)；5,98(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(s，1H)；6,83(d，J＝3,5Hz，1H)；7,16(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,46(d，J＝8,5Hz，1H)；7,52(s宽，1H)；8,43(s，1H)；11,0(m宽，1H)；11,4(s宽，1H)。
实施例130：6-叔丁氧基-9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.553克，3.59毫摩尔)、5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1克，3.59毫摩尔，实施例129所述)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.75克，3.59毫摩尔)在10毫升乙醇中的混合物在回流温度加热2小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且在用二氯甲烷和甲醇(99/1，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，然后使用制备的LC/MS方法B在用含有0.07％三氟乙酸的乙腈在含有0.07％三氟乙酸的水中20至95％梯度以30毫升/分钟流速洗脱12分钟的Sunfire C18柱(Waters，30*100毫米)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，以亮橙色粉末得到230毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝11％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝608(阴离子模式，[M-H]-，1Cl)，m/z＝610(阳离子模式，[M+H]+，1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,41(m宽，9H)；3,21至4,23(m宽部分掩蔽，2H)；4,13(d宽，J＝17,5Hz，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,96(d，J＝17,5Hz，1H)；5,20(s，1H)；5,95(d，J＝3,5Hz，1H)；6,81(d，J＝3,5Hz，1H)；6,87(d，J＝3,5Hz，1H)；7,17(dd，J＝2,0和8,5Hz，1H)；7,47(d，J＝8,5Hz，1H)；7,52(d，J＝2,0Hz，1H)；9,18(m宽，1H)；11,5(s宽，1H)。
实施例131：9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
210毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-比咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例130)溶于1.4毫升二氧六环并与1.415毫升二氧六环中的4N HCl合并。反应混合物在室温下搅拌16小时。然后通过过滤收集形成的不溶性物质，用2×1毫升二氧六环和2×1毫升二异丙醚洗涤。然后残余物在使用二氯甲烷和甲醇(95/5，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(12克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，以橙色粉末得到135毫克9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝77％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝508(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)，m/z＝510(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；3,67至3,86(m，2H)；4,22(m，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,45(d，J＝16,5Hz，1H)；5,20(s，1H)；6,39(d，J＝3,5Hz，1H)；6,86(d，J＝3,5Hz，1H)；6,89(d，J＝3,5Hz，1H)；7,19(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,49(d，J＝8,5Hz，1H)；7,56(s宽，1H)；9,36(s，1H)；10,05(m宽，1H)；10,35(m宽，1H)；11,65(s宽，1H)。
实施例132：8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
5毫升四氢呋喃中的4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(0.5克，2.84毫摩尔)和1，1′-硫羰基二咪唑(0.84克，4.73毫摩尔)在室温下搅拌48小时。反应混合物在减压下浓缩并且残余物溶于10毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×3毫升)。有机相用MgSO4干燥并在减压下浓缩。然后残余物在用二氯甲烷洗脱的硅胶柱(32克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩以得到400毫克2-巯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑。收率＝65％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.14分钟，m/z＝218.98(阳离子模式)。
醛中间体制备：溶于5毫升无水四氢呋喃中的2-巯基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(0.65克，2.98毫摩尔)在20分钟内滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，0.095克，3.16毫摩尔)在无水四氢呋喃(2毫升)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在15分钟内滴加溶于5毫升无水四氢呋喃中的5-硝基-2-糠醛(0.42克，2.98毫摩尔)并将反应混合物在室温下另外搅拌16小时。然后加入氢化钠(67毫克，2.23毫摩尔)并将反应混合物在室温下另外搅拌2小时。然后反应混合物在减压下浓缩、溶于乙酸乙酯(50毫升)并用水洗涤(2×10毫升)。有机相使用MgSO4干燥、在减压下浓缩并将残余物在二异丙醚中研磨，通过过滤收集并真空干燥，以米色粉末得到720毫克5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝77％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.73分钟，m/z＝313.01(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.355克，2.31毫摩尔)、5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.72克，2.31毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.259克，2.31毫摩尔)在5毫升乙醇中的混合物在回流温度加热1小时。滤出形成的不溶性物质，在减压下浓缩滤液，并且在用 环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，并且通过制备的LC/MS方法B在用乙腈在10mM含水甲酸铵pH＝9.0中0-50％的梯度以30毫升/分钟流速洗脱12分钟的Xbridge C18柱(Waters，30*100毫米)上纯化，以得到56毫克8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝4％。BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,24(m，2H)；2,57(m，1H)；2,79(m，1H)；4,25(q，J＝7,0Hz，2H)；5,16(s，1H)；6,00(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,86(d，J＝3,5Hz，1H)；7,45(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,64(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,81(s宽，1H)；8,43(s，1H)；11,4(s宽，1H)；12,8(m宽，1H)。
实施例133：9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
4-氯-5-甲苯-1，2-二胺(1克，6.38毫摩尔)和二-2-吡啶硫碳酸酯(2.46克，10.6毫摩尔)在5毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释并用2×30毫升水洗涤。有机相使用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残余物在二异丙醚和戊烷中研磨并且最后真空干燥，以黄色粉末得到1.05克2-巯基-5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑。收率＝83％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.10分钟，m/z＝198.97(阳离子模式)。
醛中间体制备：氢化钠(矿物油中60％分散体，0.338克，8.46毫摩尔)和2-巯基-5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑(1.05克，5.29毫摩尔)在35毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌2小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(0.746克，5.29毫摩尔)在7毫升四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩、溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×30毫升)。有机相用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在二异丙醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到854毫克5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝55％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.64分钟，m/z＝272.97(1Cl，阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.204克，1.32毫摩尔)、5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.388克，1.32毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.149克，1.32毫摩尔)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(34克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，并将残余物再悬浮在5毫升乙腈中并在回流温度加热15分钟。冷却至室温后，通过过滤收集不溶性物质并且真空干燥，得到76毫克9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝11％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝523(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝521(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,26(m，2H)；2,39(s，3H)；2,58(m，1H)；2,79(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,97(d，J＝3,5Hz，1H)；6,78(d，J＝3,5Hz，1H)；6,82(d宽，J＝3,5Hz，1H)；7,42(s宽，1H)；7,52(s宽，1H)；8,42(s，1H)；11,4(s宽，1H)；12,5(m宽，1H)。
实施例134：6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.21克，1.36毫摩尔)、5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.400克，1.36毫摩尔，实施例133所述)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.291克，1.36毫摩尔)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(34克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。然后固体用二异丙醚和戊烷洗涤并且真空干燥，得到338毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝40％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝624(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝622(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；1,41(s宽，9H)；2,38(s，3H)；3,76(m宽，1H)；4,13(m宽，2H)；4,27(q，J＝7,0Hz，2H)；4,96(d，J＝18,0Hz，1H)；5,19(s，1H)；5,93(d，J＝3,5Hz，1H)；6,81(d，J＝3,5Hz，1H)；6,84(d，J＝3,5Hz，1H)；7,40(s宽，1H)；7,50(s宽，1H)；9,19(m宽，1H)；11,5(s宽，1H)；12,5(m宽，1H)。
实施例135：9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
328毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氟-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例134)溶于10毫升二氧六环并与2.16毫升二氧六环中的4N HCI合并。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(10毫升)、二异丙醚(10毫升)和戊烷(10毫升)洗涤并真空干燥，得到290毫克9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝98％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝524(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝522(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；2,39(s，3H)；3,50至3,85(m部分掩蔽，2H)；4,22(m，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,47(d宽，J＝16,5Hz，1H)；5,21(s，1H)；6,32(d，J＝3,5Hz，1H)；6,86(d，J＝3,5Hz，1H)；6,89(d，J＝3,5Hz，1H)；7,44(s，1H)；7,55(s，1H)；9,38(s，1H)；9,80(m宽，1H)；9,98(m宽，1H)；11,65(s宽，1H)。
实施例136：9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
5-氟-3-甲苯-1，2-二胺(1克，6.38毫摩尔)和二-2-吡啶硫碳酸酯(2.37克，10.2毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌16小时。然后通过过滤收集形成的不溶性物质并且在过滤器上干燥以得到945毫克2-巯基-5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑。收率＝75％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.10分钟，m/z＝198.93(1Cl，阳离子模式)。
醛中间体制备：氢化钠(矿物油中60％分散体，0.304克，7.61毫摩尔)和2-巯基-5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑(0.945克，4.76毫摩尔)在15毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌2小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(0.671g，4.56毫摩尔)在7毫升四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩，并且残余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×30毫升)。有机相用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在二异丙醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到911毫克5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝65％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.67分钟，m/z＝292.98(1Cl，阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.158克，1.02毫摩尔)、5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.30克，1.02毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.115克，1.02毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(34克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，并将残余物在二异丙基醚和戊烷中研磨。所得固体然后再悬浮在5毫升乙腈中，在回流温度加热30分钟并冷却至室温后。通过过滤收集不溶性物质并且真空干燥，得到100毫克9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝20％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝523(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝521(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,25(m，2H)；2,44(s，3H)；2,59(m，1H)；2,79(m，1H)；4,25(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,96(d，J＝3,5Hz，1H)；6,77(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d宽，J＝2,5Hz，1H)；6,99(s宽，1H)；7,31(m宽，1H)；8,41(s，1H)；11,4(s宽，1H)；12,6(m宽，1H)。
实施例137：6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.211克，1.37毫摩尔)、5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.40克，1.37毫摩尔，实施例136所述)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.291克，1.37毫摩尔)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并将残余物在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(34克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，并将残余物在二异丙基醚和戊烷中研磨。得到306毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝36％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝624(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝622(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；1,41(s宽，9H)；2,43(s，3H)；3,75(m宽，1H)；4,14(m宽，2H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；5,96(d，J＝17,5Hz，1H)；5,19(s，1H)；5,92(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,82(d，J＝3,5Hz，1H)；6,98(s宽，1H)；7,30(m宽，1H)；9,19(m宽，1H)；11,5(s宽，1H)；12,6(m宽，1H)。
实施例138：9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
290毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例137)溶于10毫升二氧六环并与1.912毫升二氧六环中的4N HCI合并。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(10毫升)、二异丙醚(10毫升)和戊烷(10毫升)洗涤并真空干燥，得到268毫克9-[5-(5-氟-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝93％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝524(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝522(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；2,44(s，3H)；3,50至3,90(m部分掩蔽，2H)；4,23(m，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,45(d宽，J＝16,5Hz，1H)；5,20(s，1H)；6,31(d，J＝3,5Hz，1H)；6,84(d，J＝3,5Hz，1H)；6,87(d，J＝3,5Hz，1H)；7,03(s宽，1H)；7,35(s宽，1H)；9,38(s，1H)；9,80(m宽，1H)；9,96(m宽，1H)；11,65(s宽，1H)。
实施例139：9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
5，6-二氨基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(1克，5.31毫摩尔)和二-2-吡啶硫碳酸酯(2.05克，8.82毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释并用2×30毫升水洗涤。有机相使用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残余物在 二异丙醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以黑色粉末得到763毫克2，2-二氟-5，7-二氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-硫酮。收率＝62％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.10分钟，m/z＝230.87(阳离子模式)。
醛中间体制备：在四氢呋喃(3毫升)中的氢化钠(矿物油中60％分散体，0.212克，5.3毫摩尔)在15分钟内滴加到2，2-二氟-5，7-二氢-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-硫酮(0.763克，3.31毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(0.468克，3.31毫摩尔)在7毫升四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。然后反应混合物在减压下浓缩，并且残余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×30毫升)。有机相使用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在使用二氯甲烷和甲醇(92/5，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩并且残余物在二异丙基醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以褐色粉末得到5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝56％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.66分钟，m/z＝324.97(1Cl，阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.095克，0.62毫摩尔)、5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.20克，0.62毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.069克，0.62毫摩尔)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(34克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。将残余物再悬浮在2毫升乙腈中，在回流温度加热30分钟并冷却至室温。通过过滤收集不溶性物质并且真空干燥，得到19毫克9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝6％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝555(阳离子模式，[M+H]+)，m/z＝553(阴离子模式，[M-H]-)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50 ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,91(m，2H)；2,26(m，2H)；2,60(m部分掩蔽，1H)；2,81(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,13(s，1H)；5,94(s宽，1H)；6,79(m宽，2H)；7,48(m宽，2H)；8,41(s宽，1H)；11,4(s宽，1H)；12,8(m宽，1H)。
实施例140：6-叔丁氧基-9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.142克，0.92毫摩尔)、5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.30克，0.92毫摩尔，实施例139所述)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.197克，0.92毫摩尔)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并将残余物在用环己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(34克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。残余物在二异丙基醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到185毫克6-叔丁氧基-9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝31％。分析性LC/MS：m/z＝656(阳离子模式，[M+H]+)，m/z＝654(阴离子模式，[M-H]-)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,41(s宽，9H)；3,72(m宽，1H)；4,13(m，2H)；4,27(q，J＝7,0Hz，2H)；4,95(d，J＝17,5Hz，1H)；5,18(s，1H)；5,91(d，J＝3,5Hz，1H)；6,82(s宽，2H)；7,49(s宽，2H)；9,17(m宽，1H)；11,5(s宽，1H)；12,75(m宽，1H)。
实施例141：9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
170毫克6-叔丁氧基-9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例140)溶于10毫升二氧六环并与0.94毫升二氧六环中的4N HCI合并。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(10毫升)、二异丙醚(10毫升)和戊烷(10毫升)洗涤并真空干燥，得到150毫克9-[5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝98％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝554(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝556(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；3,65至3,90(m部分掩蔽，2H)；4,23(m，1H)；4,29(q，J＝7,0Hz，2H)；4,45(d宽，J＝17,0Hz，1H)；5,19(s，1H)；6,31(s宽，1H)；6,86(m，2H)；7,54(s，2H)；9,36(s，1H)；9,84(m宽，1H)；10,05(m宽，1H)；11,65(s宽，1H)。
实施例142：9-[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
1，2-二氨基-3，5-二氟代苯(1克，6.94毫摩尔)和1，1′-硫羰基二咪唑(2.05克，11.52毫摩尔)在10毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩，并且残余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×30毫升)。然后有机相使用MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以得到763毫克2-巯基-4，6-二氟苯并咪唑。收率＝61％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝2.49分钟，m/z＝186.95(阳离子模式)。
醛中间体制备：
在0℃，将四氢呋喃(80毫升)中的2-巯基-4，6-二氟苯并咪唑(16克，86毫摩尔)滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，5.5克，86毫摩尔)和四氢呋喃(20毫升)的混合物中。在室温下搅拌该混合物3小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(12.1克，86毫摩尔)在50毫升四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。然后加入水(10毫升)并将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物然后在减压下浓缩。残余物溶于最小量的乙酸乙酯并将溶液通过硅胶塞(50毫升)过滤。硅胶塞用乙酸乙酯(1升)洗涤并将滤液在减压下浓缩。残余物在依次使用环己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和环己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)洗脱的硅胶柱(30克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，以橙色粉末得到6.7克5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝28％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.34分钟，m/z＝281.0(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(3.19克，20.7毫摩尔)、5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(5.80克，20.7毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(2.32克，20.7毫摩尔)在80毫升1-丁醇中的混合物在回流温度 加热3小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物在依次使用环己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和环己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)洗脱的硅胶柱(150克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。将残余物再悬浮在100毫升乙腈中，在回流温度加热30分钟。混合物冷却至室温，并且通过过滤收集不溶性物质。固体用乙腈(400毫升)、二异丙基醚(100毫升)和戊烷(100毫升)洗涤并真空干燥，得到3.8克9-[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝36％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝509(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝511(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-500谱仪上的5400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,24(m，2H)；2,57(m，2H)；2,79(m，1H)；4,25(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,98(d，J＝3,5Hz，1H)；6,78(d，J＝3,5Hz，1H)；6,84(d，J＝3,5Hz，1H)；7,02(m宽，1H)；7,13(m宽，1H)；8,45(s，1H)；11,4(s宽，1H)；13,0(m宽，1H)。
实施例143：9-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
Boc-保护的中间体的制备：
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.165克，1.07毫摩尔)、5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(实施例142所述，0.30克，1.07毫摩尔)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.228克，1.07毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热3小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将 残余物在依次使用环己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和环己烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)洗脱的硅胶柱(40克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。残余物在二异丙醚(20毫升)和戊烷(20毫升)中研磨，通过过滤收集并真空干燥，得到300毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝46％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.31分钟，m/z＝612.21(阳离子模式)。
300毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯在10毫升二氧六环中的溶液与1.8毫升二氧六环中4N HCI合并，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(70毫升)、戊烷(50毫升)、二异丙醚(50毫升)洗涤并真空干燥，以浅褐色粉末得到227毫克9-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝84％。分析性LC/MS(方法C)：m/z＝511(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝512(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-500谱仪上的500MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；3,72(d宽，J＝16,0Hz，1H)；3,81(m，1H)；4,22(m，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,45(d宽，J＝16,0Hz，1H)；5,20(s，1H)；6,40(d，J＝3,5Hz，1H)；6,85(d，J＝3,5Hz，1H)；6,90(d，J＝3,5Hz，1H)；7,06(dt，J＝2,0和11，0Hz，1H)；7,17(dd，J＝2,0和8,5Hz，1H)；9,39(s，1H)；10,1(m宽，1H)；10,4(m宽，1H)；11,65(d，J＝3,5Hz，1H)。
实施例144：4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮
3-氨基吡唑(0.089克，1.07毫摩尔)、5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(实施例142中所述，0.30克，1.07毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.12克，1.07毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热3d时。反应混合物然后在减压下浓缩并将残余物在用环己烷和乙酸乙酯(2/8，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(40克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩，并将所得固体用戊烷(25毫升)和二异丙醚(25毫升)洗涤并真空干燥，以白色粉末得到323毫克4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮。收率＝69％。分析性LC/MS(方法C)：m/z＝438(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝440(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-500谱仪上的500MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,88(m，2H)；2,24(m，2H)；2,55(m部分掩蔽，2H)；5,17(s，1H)；5,97(d，J＝3,5Hz，1H)；6,84(d，J＝3,5Hz，1H)；7,03(t宽，J＝10,5Hz，1H)；7,12(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,44(s，1H)；9,94(s，1H)；12,15(s，1H)；12,95(m宽，1H)。
实施例145：4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-5-酮盐酸盐
Boc-保护的中间体的制备：
3-氨基吡唑(0.089克，1.07毫摩尔)、5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(实施例142所述，0.30克，1.07毫摩尔)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.228克，1.07毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热3小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物在使用环己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)洗脱的硅胶柱(40克)上纯化。含有预 期产物的级分在减压下浓缩，得到360毫克7-叔丁氧基-4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶。收率＝62％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.82分钟，m/z＝541.24(阳离子模式)。
300毫克7-叔丁氧基-4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-5-氧代-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4-b]-1，7-萘啶在10毫升二氧六环中的溶液与2.5毫升二氧六环中4N HCI合并，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(100毫升)、二异丙醚(60毫升)、戊烷(60毫升)洗涤并真空干燥，以橙色粉末得到320毫克4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7，8，9-六氢-吡唑并[3，4b]-1，7-萘啶-5-酮盐酸盐。分析性LC/MS(方法C)：m/z＝439(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝441(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-500谱仪上的500MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：3,50-4,00(m部分掩蔽，2H)；4,12(d宽，J＝16,5Hz，1H)；4,22(m，1H)；5,25(s，1H)；6,36(d，J＝3,5Hz，1H)；6,90(d，J＝3,5Hz，1H)；7,06(dt，J＝2,0和11,0Hz，1H)；7,15(dd，J＝2,0和9,0Hz，1H)；7,55(s，1H)；9,97(m宽，1H)；10,15(m宽，1H)；10,7(s宽，1H)；12,4(m宽，1H)。
实施例146：9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
二-2-吡啶硫碳酸酯(2.31克，9.96毫摩尔)分几部分加入到1，2-二氨基-4-氯-5-氟代苯(1克，6.22毫摩尔)在10毫升四氢呋喃的溶液中，并将混 合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩，并且残余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×30毫升)。然后有机相使用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以黄色粉末得到1.2克2-巯基-5-氯-6-氟苯并咪唑。收率＝95％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝2.90分钟，m/z＝202.95(1Cl，阳离子模式)。
醛中间体制备：
将四氢呋喃(10毫升)中的2-巯基-5-氯-6-氟苯并咪唑(1.2克，5.92毫摩尔)滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，0.379克，9.47毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)的混合物中。在室温下搅拌该混合物2小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(0.836克，5.92毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水(2×30毫升)洗涤。有机相使用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在使用二氯甲烷和甲醇(98/2，v/v)的混合物洗脱的硅胶柱(120克)上纯化，以橙色粉末得到370毫克5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝21％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.58分钟，m/z＝296.98(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.192克，1.25毫摩尔)、5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.37克，1.25毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.14克，1.25毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热2小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物再悬浮在5毫升乙腈中并将混合物在回流温度加热30分钟。混合物冷却至室温并且通过过滤收集不溶性物质，用二异丙基醚(20毫升)、戊烷(20毫升)洗涤并真空干燥，以白色粉末得到363毫克9-[5-(6-氟-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝55％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝525(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)，m/z＝527(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,91(m，2H)；2,25(m，2H)；2,58(m，1H)；2,80(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,97(d，J＝3,5 Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,83(d，J＝3,5Hz，1H)；7,50(d，J＝9,5Hz，1H)；7,65(d，J＝7,0Hz，1H)；8,43(s，1H)；11,4(d，J＝3,5Hz，1H)；12,75(m宽，1H)。
实施例147：9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
Boc-保护的中间体的制备：
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.208克，1.35毫摩尔)、5-(6-氟-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(实施例146所述，0.40克，1.35毫摩尔)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.287克，1.35毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热2小时，并在室温下另外搅拌16小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物再悬浮在7.5毫升乙腈中并在回流温度下加热30分钟。混合物冷却至室温并通过过滤收集不溶性物质，用戊烷(20毫升)、二异丙醚(20毫升)洗涤并真空干燥，得到376毫克6-叔丁氧基-9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝44％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.47分钟，m/z＝628.03(阳离子模式)。
6-叔丁氧基-9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.376克，0.60毫摩尔)在二氧六环(20毫升)中的溶液与二氧六环中4N HCI(2.17毫升)合并，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(40毫升)、戊烷(40毫升)、二异丙醚(40毫升)洗涤并真空干燥，以浅褐色粉末得到310毫克9-[5-(6-氯-5-氟-1H- 苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝92％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝528(阳离子模式，[M+H]+，存在1Cl)，m/z＝526(阴离子模式，[M-H]-，存在1Cl)。
BRUKER AVANCE DRX-500谱仪上的500MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；3,73(m，1H)；3,81(m，1H)；4,23(m，1H)；4,28(m，2H)；4,46(d宽，J＝17,0Hz，1H)；5,19(s，1H)；6,39(d，J＝3,5Hz，1H)；6,86(d，J＝3,5Hz，1H)；6,89(d，J＝3,5Hz，1H)；7,55(d，J＝9,5Hz，1H)；7,70(d，J＝7,0Hz，1H)；9,38(s，1H)；10,05(m宽，1H)；10,35(m宽，1H)；11,7(d，J＝3,5Hz，1H)。
实施例148：9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
二-2-吡啶硫碳酸酯(3.68克，15.9毫摩尔)分几部分加入到4-氟-邻苯二胺(2克，15.9毫摩尔)在20毫升四氢呋喃的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩，并且残余物溶于200毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×60毫升)。然后有机相使用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物在二异丙醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以褐色粉末得到2.24克2-巯基-5-氟苯并咪唑。收率＝84％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝2.32分钟，m/z＝168.97(阳离子模式)。
醛中间体制备：
将四氢呋喃(10毫升)中的2-巯基-5-氟苯并咪唑(2.24克，13.3毫摩尔)滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，0.852克，21.3毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)的混合物中。在室温下搅拌该混合物2小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(1.88克，13.3毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于200毫升乙酸乙酯并用水(2×60毫升)洗涤。有机相使用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物在使用二氯甲烷洗脱的硅胶柱(40克)上纯化，以橙色粉末得到700毫克5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝20％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.08分钟，m/z＝263.05(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.235克，1.52毫摩尔)、5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.40克，1.52毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.171克，1.52毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热2小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物再悬浮在5毫升乙腈中并将混合物在回流温度加热30分钟。混合物冷却至室温并且通过过滤收集不溶性物质，用二异丙基醚(20毫升)、戊烷(20毫升)洗涤并真空干燥，以白色粉末得到377毫克9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝50％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝491(阴离子模式，[M-H]-，m/z＝493(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,89(m，2H)；2,26(m，2H)；2,58(m，1H)；2,80(m，1H)；4,25(q，J＝7,0Hz，2H)；5,14(s，1H)；5,96(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,82(d，J＝3,5Hz，1H)；7,00(dt，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,27(d宽，J＝9,5Hz，1H)；7,45(m宽，1H)；8,42(s，1H)；11,4(s宽，1H)；12,5(m宽，1H)。
实施例149：9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
Boc-保护的中间体的制备：
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.235克，1.52毫摩尔)、5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(实施例148所述，0.40克，1.52毫摩尔)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.325克，1.52毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热2小时，并在室温下另外搅拌16小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物再悬浮在7.5毫升乙腈中并在回流温度下加热30分钟。混合物冷却至室温并通过过滤收集不溶性物质，用戊烷(20毫升)、二异丙醚(20毫升)洗涤并真空干燥，以白色固体得到380毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率＝42％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.1分钟，m/z＝594.03(阳离子模式)。
6-叔丁氧基-9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.380克，0.64毫摩尔)在二氧六环(20毫升)中的溶液与二氧六环中4N HCI(2.32毫升)合并，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(40毫升)、戊烷(40毫升)、二异丙醚(40毫升)洗涤并真空干燥，以橙棕色粉末得到323毫克9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝95％。分析性LC/MS(方法B)：m/z＝492(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝494(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-500谱仪上的500MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；3,69至3,85(m，2H)；4,23(m，1H)；4,29(m，2H)；4,45(d宽，J＝16,0Hz，1H)；5,20(s，1H)；6,36(d，J＝3,5 Hz，1H)；6,87(d，J＝3,5Hz，1H)；6,89(d，J＝3,5Hz，1H)；7,04(dt，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,32(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,49(dd，J＝4,5和9,0Hz，1H)；9,39(s，1H)；9,96(m宽，1H)；10,2(m宽，1H)；11,7(d，J＝3,5Hz，1H)。
实施例150：8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯
2-巯基苯并咪唑中间体制备：
1，1′-硫羰基二咪唑(1.13克，6.25毫摩尔)分几部分加入到4-(三氟甲氧基)-邻苯二胺(1克，5.2毫摩尔)在5毫升四氢呋喃的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物在减压下浓缩，并且残余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗涤(2×30毫升)。然后有机相使用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物在二异丙醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以黄色粉末得到1.26克2-巯基-5-三氟甲氧基-苯并咪唑。定量收率。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.69分钟，m/z＝235.67(阳离子模式)。
醛中间体制备：
将四氢呋喃(10毫升)中的2-巯基-5-三氟甲氧基-苯并咪唑(1.26克，5.38毫摩尔)滴加到氢化钠(矿物油中60％分散体，0.344克，8.61毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)的混合物中。在室温下搅拌该混合物2小时。然后在15分钟内滴加5-硝基-2-糠醛(0.76克，5.38毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于10毫升二氯甲烷，并且通过硅胶塞(40毫升) 过滤。硅胶塞用800毫升环己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)洗脱。合并有机滤液并在减压下浓缩，以油状物得到1.1克5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率＝62％。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝3.77分钟，m/z＝329.0(阳离子模式)。
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.235克，1.52毫摩尔)、5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.50克，1.52毫摩尔)和1，3-环己烷二酮(0.171克，1.52毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物然后在依次用环己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)和环己烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)洗脱的硅胶柱(40克)上纯化。含有预期产物的级分在减压下浓缩。所得固体用乙腈(100毫升)、戊烷(50毫升)洗涤并真空干燥，以白色粉末得到310毫克8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率＝36％。分析性LC/MS(方法C)：m/z＝559(阳离子模式，[M+H]+)，m/z＝557(阴离子模式，[M-H]-)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,28(t，J＝7,0Hz，3H)；1,90(m，2H)；2,25(m，2H)；2,58(m，1H)；2,79(m，1H)；4,26(q，J＝7,0Hz，2H)；5,15(s，1H)；5,98(d，J＝3,5Hz，1H)；6,79(d，J＝3,5Hz，1H)；6,82(d，J＝3,5Hz，1H)；7,11(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,44(s宽，1H)；7,52(d，J＝8,5Hz，1H)；8,41(s，1H)；11,4(s宽，1H)。
实施例151：8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
Boc-保护的中间体的制备：
3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.148克，0.96毫摩尔)、5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(实施例150所述，0.315克，0.96毫摩尔)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.205克，0.96毫摩尔)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流温度加热4小时。反应混合物然后在减压下浓缩并且将残余物在依次用环己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)和环己烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)洗脱的硅胶柱(40克)上纯化，以得到650毫克6-叔丁氧基-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯。定量收率。分析性LC/MS(方法B)：保留时间＝4.53分钟，m/z＝660.00(阳离子模式)。
6-叔丁氧基-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，5，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-b]-[1，7]-萘啶-3-甲酸乙酯(0.65克，0.98毫摩尔)在二氧六环(20毫升)中的溶液与二氧六环中4N HCI(3.57毫升)合并。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集形成的不溶性物质，用二氧六环(100毫升)、戊烷(50毫升)洗涤并真空干燥，以浅褐色粉末得到350毫克8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐。收率＝64％。分析性LC/MS(方法C)：m/z＝558(阴离子模式，[M-H]-)，m/z＝560(阳离子模式，[M+H]+)。
BRUKER AVANCE DRX-400谱仪上的400MHz 1H NMR、d6二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中的化学位移(δ以ppm计)在303K温度以2.50ppm定位：1,29(t，J＝7,0Hz，3H)；3,77(m，2H)；4,25(m部分掩蔽，1H)；4,28(q，J＝7,0Hz，2H)；4,44(d宽，J＝16,5Hz，1H)；5,22(s，1H)；6,30(d，J＝3,5Hz，1H)；6,87(d，J＝3,5Hz，1H)；6,91(d宽，J＝3,5Hz，1H)；7,16(d宽，J＝8,5Hz，1H)；7,49(s宽，1H)；7,56(d宽，J＝8,5Hz，1H)；9,39(s，1H)；9,67(m宽，1H)；9,80(m宽，1H)；11,65(s宽，1H)。
本发明产品可用于抑制Aurora A和/或B激酶的体内活性。
与生物化学试验相关的试验方案：
Aurora 1和2(分别为Aurora B和A)
化合物对Aurora 1和2激酶的抑制作用使用镍螯合物通过放射活性 闪烁试验确定。
Aurora的激酶活性通过使用96孔Flash板在放射性标记的ATP([33P]ATP)的存在下NuMA-组氨酸底物的磷酸化确定，其中镍-螯合物连接到微板的表面。结合到底物NuMA的33P的量与aurora活性成正比。
蛋白质：
蛋白质产生已经在Sanofi-Aventis蛋白质产生组中进行。
-Aurora A：包括N端聚-组氨酸末端的全长重组蛋白质，已经在大肠杆菌中表达并且已经纯化到82％。
-Aurora B：全长蛋白质(N端His标记)，已经在SF9细胞中与稠合到GST蛋白质的INCEP蛋白的C3片段共同表达。该络合物已经使用N端聚-组氨酸末端纯化到50％齐同性。
-NuMA，(与有丝***体系有关的核内蛋白)：424氨基酸的片段(位置1687-2101)，已经在大肠杆菌末端表达(在N端标记，以聚组氨酸末端结束，用作两种Aurora酶的底物)
方案：
使用的Flash板是镍-螯合物96孔板(Perkin Elmer，SMP107型)。
在10nM Aurora-B或Aurora-A，500nM NuMA底物的存在下，待评价的产品在37℃在100微升反应体积/孔中在以下缓冲剂中培养：50mM NaCl、5mM MgCl2、(Aurora-B)或10mM MgCl2(Aurora-A)和1mMDTT。
80微升酶/底物培养缓冲液分布在每个孔中，然后分布以10微升具有不同浓度的待测化合物的溶液。反应通过加入含有0.2μCi[33P]ATP(10μL)1μM ATP(最终浓度)开始。培养30分钟后，反应通过除去反应混合物停止，并且每个孔用300微升Tris/HCI缓冲液洗涤两次。使用Packard Top闪烁计数器测量每个孔的放射性。
酶活性以在30分钟时得到的每分钟计数减去本底噪声(反应介质中没有酶)后表示。测量以Aurora活性与对照组比较的抑制百分数表示。为了产生IC50值，本发明化合物以不同浓度测试，并且抑制百分比以化合物浓度为函数进行拟合，IC50使用Xlfit 4曲线拟合软件计算。 
| 53 | 7371 | |
| 54 | 6097 | |
| 55 | 7198 | |
| 59 | 2217 | 136 |
| 60 | 6500 | |
| 63 | 3300 | |
| 64 | 4100 | |
| 65 | 630 | |
| 67 | 2000 | |
| 70 | 31 | 8 |
| 71 | 187 | 15 |
| 72 | 20 | 6 |
| 73 | 35 | 55 |
| 74 | 302 | 521 |
| 75 | 73 | 183 |
| 76 | 46 | 9 |
| 77 | 2480 | 473 |
| 78 | 331 | 121 |
| 79 | 70 | 15 |
| 80 | 495 | 41 |
| 81 | 33 | 11 |
| 82 | 1336 | 150 |
| 83 | 5020 | |
| 84 | 947 | 177 |
| 85 | 22 | 9 |
| 86 | 82 | 17 |
| 87 | 22 | 8 |
| 88 | 362 | 91 |
| 89 | 355 | 31 |
| 90 | 670 | 194 |
| 91 | 156 | 86 |
| 92 | 2091 | 233 |
| 93 | 1364 | 156 |
| 94 | 9805 | 1223 |
| 95 | 61 | 9 |
| 96 | 58 | 23 |
| 97 | 292 | 47 |
| 98 | 338 | 231 |
| 99 | 135 | 124 |
| 100 | 5441 | 5428 |
| 101 | 1712 | 60 |
| 102 | 596 | 45 |
| 103 | 4721 | 299 |
| 104 | 9 | 7 |
| 105 | 8 | 7 |
| 106 | 17 | 31 |
| 104 | 9 | 7 |
| 105 | 8 | 7 |
| 106 | 17 | 31 |
| 107 | 2941 | 2578 |
| 108 | 41 | 8 |
| 109 | 63 | 17 |
| 110 | 21 | 8 |
| 111 | 1254 | 501 |
| 112 | 31 | 12 |
| 113 | 112 | 23 |
| 114 | 22 | 6 |
| 115 | 48 | 8 |
| 116 | 54 | 6 |
| 117 | 3092 | 194 |
| 119a(+) | 4 | 3 |
| 119b(-) | 738 | 483 |
| 120a(+) | 24 | 4 |
| 120b(-) | 578 | 75 |
| 121 | 10 | 7 |
| 122 | 22 | 7 |
| 123 | 813 | 72 |
| 124 | 20 | 15 |
| 125 | 23 | 11 |
| 126 | 41 | 13 |
| 127 | 566 | 93 |
| 128 | 114 | 17 |
| 129 | 34 | 10 |
| 130 | 434 | 37 |
| 131 | 82 | 10 |
| 132 | 114 | 14 |
| 133 | 31 | 5 |
| 134 | 525 | 47 |
| 135 | 120 | 22 |
| 136 | 18 | 12 |
| 137 | 205 | 93 |
| 138 | 8 | 6 |
| 139 | 124 | 19 |
| 140 | 3902 | 1663 |
| 141 | 87 | 20 |
| 142 | 8 | 3 |
| 143 | 26 | 7 |
| 144 | 28 | 6 |
| 145 | 131 | 16 |
| 146 | 41 | 6 |
| 147 | 67 | 9 |
Claims (19)
1.根据以下通式(I’b)的化合物：
其中：
R2表示被取代的以下基团：苯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基，其中所述取代基包括选自下组的1-4个取代基：卤素、(C1-C6)烷基、OH、OR9、CH2-OR9、SH、SR9、CONHR9、CONHCH2R9、NHCOR9、NHCONHR9、SO2 -NHR9，未取代的苯基或者被卤素取代的苯基；
其中R9选自苯基、苯并咪唑基、吡啶基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并
唑基或咪唑并吡啶基，其未取代或者被1-4个独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、OH、CF3、OCF3、OCH3、OCHF2、(C1-C6)-烷基、苯基，以及卤素取代的苯基；
R7表示选自R8、-COOR8、COR8和CONHR8的取代基；
R5和R6每个独立地表示R8；
R8表示H或(C1-C6)-烷基。
2.根据权利要求1的式(I′b)化合物，其中R2为被取代的以下基团：呋喃基、噻吩基或噻唑基；其中取代基包括选自下组的1-4个取代基：卤素、(C1-C6)烷基、OH、OR9、CH2-OR9、SH、SR9、CONHR9、CONHCH2R9、NHCOR9、NHCONHR9、SO2 -NHR9、未取代的苯基或者被卤素取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R9选自苯基、苯并咪唑基、吡啶基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并唑基或咪唑并吡啶基，其未取代或者被1-4个独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、OH、CF3、OCF3、OCH3、OCHF2、(C1-C6)-烷基、苯基，以及卤素取代的苯基。
4.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R2为被SR9取代的苯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基，R9如权利要求3所定义。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2为被SR9取代的呋喃基或噻吩基，R9如权利要求3所定义。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2为被SR9取代的呋喃基或噻吩基，其中R9为苯并咪唑基或咪唑基，其未取代或者被1-4个独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、OH、CF3、OCF3、OCH3、OCHF2、(C1-C6)-烷基、苯基，以及卤素取代的苯基。
7.根据权利要求1的式(I’b)化合物，其中R5和R6都为氢或都为甲基。
8.根据权利要求1的式(I’b)化合物，其中R5为氢，并且R6为取代或未取代的(C1-C6)-烷基或取代或未取代的苯基。
9.根据权利要求1的式(I’b)化合物，其中R7为-CO2Et基。
10.根据权利要求1的化合物，所述化合物处于消旋形式、富集在一种对映体中，富集在一种非对映体、其互变异构体及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的式(I’b)化合物，其选自：
9-[5-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
6，6-二甲基-9-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
(+)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯和(-)-9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
8-氧代-9-[5-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸，
9-[5-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酰胺，
9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
9-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐，
8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，
以及所述式(I’b)产品与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
12.权利要求1-11中任一项所定义的式(I’b)化合物的制备方法，其特征在于：
a)式(II)的氨基吡咯衍生物(X＝CR7)
b)式(III)的醛
R2-CHO(III)
和
c)式(IV)的二酮衍生物
其中R2、R5、R6和R7如权利要求1所定义，在回流温度下混合在醇溶剂中以产生式(I’b)的粗化合物，然后任选进行脱保护步骤和/或纯化步骤和/或成盐步骤。
13.根据权利要求1-11任意一项式(I’b)的化合物在制备药剂中的应用。
14.包括根据权利要求1-11任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
15.根据权利要求1的化合物在制备用于抑制Aurora激酶的药剂中的应用。
16.根据权利要求15的应用，所述药剂为抑制肿瘤细胞增殖的药剂。
17.根据权利要求1-11中任一项的化合物在生产用于治疗病理疾病的药物产品中的应用。
18.根据权利要求17的应用，其中病理疾病选自癌症、牛皮癣、白血病和狼疮。
19.根据权利要求17的应用，其中病理疾病为癌症。
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