JP4790265B2 - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患(例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、心臓血管病、ならびに真菌性疾患)を処置するための処置方法に関する。本願は、2002年9月4日に出願された、米国仮特許出願番号60/408,029からの優先権を主張する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のCDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてG1期、S期、またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてCDK機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。CDK2およびCDK4は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期を介してS期への進行のために必要とされ、そしてCDK2は、G1チェックポイントの主要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連続を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍原性に寄与する。CDK2経路は、腫瘍抑制機能(例えば、p52、RB、およびp27)および癌遺伝子活性化(サイクリンE)のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、CDK2の共アクチベーター(サイクリンE)とインヒビター(p27)との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したCDK2活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、CDK2およびその調節経路に、開発年間の目標を強要させ、有機低分子およびペプチドに競合する多数のアデノシン5’−三リン酸(ATP)が、文献において、潜在的な癌処置のためのCDKインヒビターとして報告されている。特許文献1の第1カラム、第23行〜第15カラム、第10行は、種々のCDKおよびそれらの種々の型の癌に対する関係の、良好な記載を与える。
他の公知のCDKインヒビターとしては、例えば、オロモウシン(olomoucine)(非特許文献2)およびロスコビチン(roscovitine)(非特許文献3)が挙げられる。特許文献2は、CDKインヒビターとしての特定のピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物を記載する。特許文献2からの例示的な化合物は、式IIを有する:
非特許文献4および特許文献3は、CDKインヒビターとして、特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、CDKに関連する1つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
ここで:
Rは、アリールであり、ここで、このアリールは、非置換であっても、1つ以上の部分で置換されていてもよく、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−CH2OR5、−C(O)R5、−SO3H、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−CF3、−OCF3およびヘテロシクリルからなる群より選択され;
R2は、R9、アルキル、アルキニル、、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−CF3、−C(O2)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、1〜6個のR9基で置換されたアルキルからなる群より選択され、このR9基は、同じであっても異なっていてもよく、そして各R9は、独立して、1〜3個のアリールで置換されたアリール、またはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基、
から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよいヘテロアリール基より独立に選択され;
R3は、H、ハロゲン、−R5R6、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
からなる群より選択され、ここで、R3についてのこれらのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造が上記R3についてすぐ上に示されているヘテロシクリルの部分の各々は、置換され得るか、または必要に応じて独立して、1つ以上の部分で置換され得、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)nOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)nNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群より選択され;
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、1つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O 2 )R 5 、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、1つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々の部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO 3 H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より選択されるか;
または必要に応じて、(i)部分−NR5R10におけるR5およびR10、または部分−NR5R6におけるR5およびR6は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、これらのシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または1つ以上のR9基で必要に応じて独立して置換され得;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルお
よびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であっても、必要に応じて1つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF 3 、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、−CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
mは、0〜4であり、そして
nは、1〜4であり、
ただし、以下:(i)Rが非置換フェニルである場合、R2は、アルキル、−C(O2)R6、アリール、またはシクロアルキルではなく、そして(ii)Rがヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、R2は、ハロゲンであるのみである。
1つの実施形態において、本発明は、構造式IIIによって表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
または
である。
である。
上記および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである:
「患者」は、ヒトと動物との両方を包含する。
水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約2〜約12個の炭素原子を、鎖中に含む;そしてより好ましくは、約2〜約4個の炭素原子を、鎖中に含む。分枝鎖とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、1つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
ては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
において、2および5の印のついた炭素に直接結合する−OHは存在しない。
の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、すい臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、を含む癌腫:
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍;
繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間充織起源の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍;そして
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む(しかし、これらにこれらに限定されない)、種々の癌の処置において有効なものであり得る。
悪性細胞の進行を阻止するか、もしくは腫瘍再発を阻害するかのいずれかにより、侵襲性癌の発生を阻害するものとして定義される。
g−Plough Corporation製)のようなインターフェロン;ホルモン療法の併用;アロマターゼの併用;ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンよりなる群から選択される、一以上の抗癌剤との併用(同時に投与されるか、または連続的に投与される)において、有用であり得る。
投薬レジメンは、2回〜4回に分割された用量において、約1mg/日〜約500mg/日、好ましくは1mg/日〜200mg/日の範囲であり得る。
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノ−ル:MeOH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光学:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
一般的に、本発明に記載される化合物は、下記の一般経路により調製され得る。t−ブトキシドカリウムおよびギ酸エチルを用いた開始ニトリルの処理(スキーム1)は、中間
体エノール2を生じ、これはヒドラジンを用いた処理において、望ましく置換された3−アミノピラゾールを生じる。適切に官能化された5型ケトエステルを用いた3型化合物の縮合は、スキーム3に示すようなピリドン6を生じる。この一般的な経路において使用されるケトエステルは、市販されたものであっても、スキーム2に例示されるように作製されたものであってもよい。
(スキーム2)
9型塩化物は、POCl3を用いたピリドン8の処理により調製され得る。R2がHと同じである場合、この位置における置換は、求電性のハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電性の芳香族置換により、9型化合物上で可能である。
6型複合体においてR3がOEtである場合、12型二塩化物は、スキーム4に概説されるように、容易に調製され得る。7塩化物の選択的な置換は、13型の化合物を生じ、これは、14型生成物へと容易に変換され得る。
スキーム5に示すような15型化合物においては、スルホン酸の塩素化により16を生じ、続いて直接的なアミン置換により、17型化合物を生じる。
(調製実施例1)
独国特許DE19834047A1,p19の手順に、従った。無水THF(40mL)中のKOtBu(6.17g、0.055mol)溶液に、無水THF(4mL)中のシクロプロピルアセトニトリル(2.0g、0.025mol)および、ギ酸エチル(4.07g、0.055mol)の溶液を、添加(液滴(dropwise))した。沈殿物がすぐに形成した。この混合物を12時間撹拌する。減圧下で濃縮し、Et2O(50
mL)を用いて、残渣を撹拌する。得られた残留Et2O(2×50mL)をデカントし、および洗浄し、そして減圧下で、残渣からEt2Oを除去する。冷水(20mL)に残渣を溶解し、12N HClを用いてpH4〜5に調節する。この混合物をCH2Cl2(2×50mL)を用いて抽出する。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒドを生じる。
調製実施例1、工程A由来の生成物(2.12g、0.0195mol)、NH2NH2・H2O(1.95g、0.039mol)および氷CH3CO2H(1.8g、0.029mol)の1.8g(0.029mol)を、EtOH(10mL)に溶解させた。これを6時間還流させ、そして真空下で、濃縮させた。この残渣を、CH2Cl2(150mL)にスラリーし、そしてpHを、1N NaOHを用いて9に調整した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、ろう状の橙色固体としての生成物を生じる。
表2のカラム2に示すニトリルを置き換える以外は、調製実施例1に示したものと本質的に同一の手順により、表2のカラム3の化合物を、調製した。
(調製実施例4)
反応は、(K.O.Olsen,J.Org.Chem.,(1987)52,4531−4536)に概説されるように行った。そのため、−65℃〜−70℃でTHF中のリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを加えた(液滴)。得られた溶液を、30分間撹拌し、そして酸塩化物を、THF溶液として加えられた。反応混合物を、30分間、−65℃〜−70℃にて撹拌し、次いで1N HCl溶液の添加により、処理を終了させた。得られた二相の混合物は、周囲温度まで温めさせた。得られた混合物を、EtOAc(100mL)を用いて希釈し、有機層を、回収した。水層を、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。有機層を、混合し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して粗製β−ケトエステルを生じた。これは、続く濃縮において、使用した。
表3のカラム2に示す酸塩化物を置き換える以外は、調製実施例4に示したものと本質的に同一の手順により、表3のカラム3に示すβ−ケトエステル調製した:
(表3)
(調製実施例11)
THF中の酸溶液に、Et3Nを加え、続いて−20℃〜−30℃で、イソブチルクロロホルメートを加えた。混合物を、−20〜−30℃にて、30分間撹拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリドを、アルゴン下で濾過し、そして、濾液を、−65℃〜−70℃にてLDA−EtOAc反応混合物(方法Aに概説されるように調製した)に加えた。1N HClの添加後、続く反応混合物の慣用的な精密検査、および溶媒の蒸発後、粗製β−ケトエステルを、単離した。この粗製物質を、続く濃縮において、使用した。
表4のカラム2に示す酸塩化物を置き換える以外は、調製実施例11に示したものと本質的に同一の手順により、表4のカラム3に示す化合物を調製した:
(表4)
(調製実施例14)
3−アミノピラゾール(2.0g、24.07mmol)およびエチルベンゾイルアセテート(4.58mL、1.1当量)の酢酸溶液(15mL)を、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やして、減圧下で濃縮した。得られる固体をEtOAcで希釈して濾過して、白色固体(2.04g、40%収率)を得た。
表5のカラム2に示されるアミノピラゾールおよび表5のカラム3に示されるエステルを置換するだけで、本質的には、調製実施例14に記載した同一の手順によって、表5のカラム4に示される化合物を調製した。
(調製実施例33)
酢酸(5.0mL)および水(10mL)中のエチルベンゾイルアセテート(1.76mL、1.1当量)および3−アミノ−4−シアノピラゾール(1.0g、9.25mmol)を、72時間加熱還流した。得られる溶液を室温まで冷やして、減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。得られる沈殿物を濾過して、酢酸エチルで洗浄して減圧下で乾燥した(0.47g、21%収率)。
米国特許第3,907,799号の手順に従った。ナトリウム(2.3g、2当量)を、エタノール(150mL)に少しずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解したとき、3−アミノピラゾール(4.2g、0.05mol)およびジエチルマロネート(8.7g、1.1当量)を加えて、得られる溶液を3時間加熱還流した。得られる懸濁液を室温まで冷やして、濾過した。このフィルタケーキをエタノール(100mL)で洗浄して、水(250mL)に溶解した。得られる溶液を、氷浴中で冷まして、濃HClを用いてpH1〜2に調整した。得られる懸濁液を濾過して、水(100mL)で洗浄して、減圧下で乾燥して、白色固体(4.75g、63%収率)を得た。
表5.1のカラム2に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例33.10に示したものと本質的に同一の手順により、表5.1のカラム3に示される化合物を調製する。
(調製実施例34)
調製実施例14で調製される化合物(1.0g、4.73mmol)のPOCl3(5mL)およびピリジン(0.25mL)溶液を室温にて3日間攪拌した。得られるスラリーをEt2Oで希釈して、濾過して、そしてこの固体残渣をEt2Oで洗浄した。合わせたEt 2 O洗浄物を0℃まで冷却し、氷で処理した。活発な反応が停止すると、生じた混合物をH 2 Oで希釈し、分離し、水相をEt 2 Oで抽出した。合わせた有機物を水および飽和NaClで洗浄して、Na 2 SO 4 で乾燥して、濾過して、濃縮して、淡黄色固体(0.86g、79%収率)を得た。LCMS:MH+=230。
表6のカラム2に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例34に示したものと本質的に同一の手順により、表6のカラム3に示される化合物を調製した。
(調製実施例53.15)
POCl3(62mL)を、窒素下5℃まで冷まして、ジメチルアニリン(11.4g、2.8当量)および調製実施例33.10で調製される化合物(4.75g、0.032mol)を加えた。この反応混合物を60℃まで温めて、一晩攪拌した。反応混合物を30℃まで冷まして、POCl3を減圧下で最後まで蒸留した。この残渣をCH2Cl2(300mL)に希釈して氷に注いだ。15分攪拌した後、混合物のpHを、固体NaHCO3を用いて7〜8に調整した。相を分離して、有機相を水(3×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過して濃縮した。ジメチルアニリンを溶出するための溶出剤として50:50 CH2Cl2:ヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。次いで、溶出剤を75:25 CH2Cl2:ヘキサンに変えて、所望の生成物(4.58g、77%収率)を溶出した。MS:MH+=188。
表6.10のカラム2に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例53.15に示したものと本質的に同一の手順により、表6.10のカラム3に示される化合物を調製する。
(調製実施例54)
調製実施例34(0.10g、g、0.435mmol)で調製される化合物のCH3CN(3mL)溶液を、NBS(0.085g、1.1当量)で処理した。この反応混合物を室温で1時間攪拌して、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、20%EtOAcのヘキサン溶液を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0.13g、100%収率)。LCMS:MH+=308。
表7のカラム2に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例54に示したものと本質的に同一の手順により、表7のカラム3に示される化合物を調製した。
(調製実施例68):
調製実施例35(0.3g、1.2mmol)で調製した化合物のCH3CN(15mL)溶液を、NCS(0.18g、1.1当量)で処理して、得られる溶液を4時間加熱還流した。さらにNCS(0.032g、0.2当量)を添加して生じる溶液を一晩還流にて攪拌した。この反応混合物を室温まで冷まして、減圧下で濃縮して、この残渣を、20%EtOAcのヘキサン溶液を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0.28g、83%収率)。LCMS:MH+=282。
表8のカラム2に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例68に示したものと本質的に同一の手順により、表7のカラム3に示される化合物を調製した。
(実施例1):
調製実施例56由来の生成物(0.12g、0.35mmol)および4−メチルスルホニルアニリン塩酸塩(0.065g、0.9当量)およびiPr2NEt(1.0mL)を48時間100℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷まして、5%(メタノール中10%のNH 4 OH)のCH2Cl2溶液を溶出液として使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製した(0.033g、23%収率)。LCMS:MH+=477。mp=180〜182℃。
表9のカラム2に示される化合物および表9のカラム3に示されるアミンを置き換える以外は、実施例1に示したものと本質的に同一の手順により、表9のカラム4に示される化合物を調製した:
(表9)
選択実施例について、さらなるデータを以下に示す:
(実施例22)
スルファニル酸(3.10g、17.9mmol)およびNaH(60%の鉱物油、1.43g、35.8mmol)の混合物に、窒素下無水DMF(80mL)を加え、この混合物を25℃にて2時間攪拌して、次いで、調製実施例54由来の生成物(5.00g、16.2mmol)を加えた。この混合物を25℃にて24時間攪拌して、次いで、溶媒をエバポレートして、この残渣を、EtOAc:メタノール(4:1)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体(2.32g、32%収率)を得た。LCMS:MH+=447。mp>250℃。
表10のカラム2に示される化合物および表10のカラム3に示されるアミンを置き換える以外は、実施例22に示したものと本質的に同一の手順により、表10のカラム4に示される化合物を調製した:
(表10)
(実施例27)
無水1,2−ジクロロエタン中の実施例22由来の生成物(44mg、0.10mmol)およびPCl 5 (21mg、0.10mmol)を、窒素下2.5時間攪拌還流した。この混合物を25℃まで冷まして、プロピルアミン(0.20mL、2.4mmol)を加えて、この混合物を25℃にて2時間攪拌した。次いで、溶媒をエバポレートして、この残渣を、CH2CL2:EtOAc(20:1)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体(26mg、54%収率)を得た。LCMS:MH+=486。mp=201〜203℃。
表11のカラム2に示される化合物および表11のカラム3に示されるアミンを置き換える以外は、実施例27に示したものと本質的に同一の手順によって、表11のカラム4に示される化合物を調製した:
(表11)
(実施例68)
調製実施例33由来の生成物(200mg、0.34mmol)の無水CH2Cl2溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えた。この混合物を0℃にて5分攪拌して、次いで25℃にて90分間攪拌して、次いでこれを、固体Na2CO3(10.0g)に注いだ。水(150mL)を加えて、この混合物を、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。抽出物を、Na2SO4で乾燥して、濾過して、溶媒をエバポレートした。この残渣をCH 2 Cl 2 :メタノール:濃NH4OH(10:1:0.1)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体(100mg、60%収率)を得た。LCMS:M+=487。mp=110〜112℃。
実施例21.14で調製される化合物(0.10g、0.25mmol)およびピロリノール(0.12mL、5当量)およびiPr2NEt(0.22mL、5当量)の溶液を24時間加熱還流した(収率:0.09g、80%)。MS:MH+=466。mp=177〜180℃。
表12のカラム2に示されるアミンを置き換える以外は、実施例69に示したものと本質的に同一の手順により、表12のカラム3に示される化合物を調製する。
(実施例79):
実施例21.12で調製される化合物の無水アセトニトリル溶液に、TMSI(4当量)を室温で滴下した。10分後、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られる黄色泡状物を、2N HCl溶液(7ml)で処理して、次いで、すぐにEt2O(×5)で洗浄した。水相のpHを、50%NaOH水溶液を用いて10に調整して、NaClにより溶液を飽和させた後、CH2Cl2(5×)で抽出して単離して、所望の生成物を得る。
表13のカラム2に示される化合物を置き換える以外は、実施例79に示したものと本質的に同一の手順により、表13のカラム3に示される化合物を調製する。
(アッセイ)
(バキュロウイルス構築物):Cyclin Eを、アミノ末端部に5ヒスチジン残基を加えて、PCRによりpVL1393(Pharmingen,La Jolla,California)にクローン化して、ニッケル樹脂上で精製した。発現するタンパク質は、約45kDaであった。CDK2を、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ(YDVPDYAS)を加えて、PCRによりpVL1393にクローン化した。発現するタンパク質は、約34kDaの大きさであった。
アッセイ値により上に実証されるように、本発明の化合物は、優れたCDK阻害特性を示す。
Claims (33)
- 構造式:
Rは、非置換のフェニル、または一つ以上の部分で置換されたフェニルであって、該部分は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、該各部分は、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−CH2OR5、−C(O)R5、−SO3H、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−CF3、−OCF3およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され;
R2は、R9、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−CF3、−C(O2)R6、各R9基が独立に選択された、同じであっても異なっていてもよい1〜6個のR9基で置換されたアルキルからなる群より選択され;
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−C(O)NR5R6、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル
ここで、R3に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルならびに、構造が式R 3 −a、式R 3 −b、式R 3 −c、式R 3 −dであるヘテロシクリル部分の各々は、置換されていてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)nOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)nNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群より独立に選択され;
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、Hまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立に選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−N(R5)Boc、−(CR4R5)nOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−S(O2)NR4R5 、および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より独立に選択されるか;
または、必要に応じて、(i)該部分−NR5R10中のR5およびR10、もしくは、(ii)該部分−NR5R6中のR5およびR6は、一緒に結合して、ヘテロシクリル部分を形成し得;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より独立に選択され;
R8は、R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;そして、
nは1〜4であって、
ここで、
アルキルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして1〜20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基であり;
アルキニルは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして2〜15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基であり;
アリールは、6〜14個の炭素原子を含む、芳香族単環式環または多環式環であり;
ヘテロアリールは、5〜14個の環原子を含む芳香族単環式環または多環式環であり、ここで、該環原子のうちの1つ以上が、炭素以外の元素である;
アリールアルキルは、アリールおよびアルキルが先に定義されたとおりであり、そして、アルキルを介して親部分に結合される、アリール−アルキル基であり;
シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環であり;
ヘテロシクリルは、3〜10個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環または飽和多環式環であり、ここで、該環の原子のうちの1つ以上が、炭素以外の元素である;
アルキニルアルキルは、アルキニルおよびアルキルが先に定義された通りであり、そして、アルキルを介して親部分に結合される、アルキニル−アルキル基であり;
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に定義されたとおりであり、そして、アルキルを介して親部分に結合される、ヘテロアリール−アルキル基であり;
但し、(i)Rが非置換のフェニルである場合、R2は、アルキル、−C(O2)R6、もしくはシクロアルキルではなくて、そして(ii)Rがヒドロキシル基で置換したフェニルである場合、R2は、ハロゲンである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Rは、非置換のフェニルもしくは一つ以上の部分で置換されたフェニルであって、該部分は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、各部分がハロゲン、CN、−OR5、−S(O2)NR5R6、−SO3H、CH2OR5、−S(O2)R6、−C(O)NR5R6、−CF3、−OCF3およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、
R2は、ハロゲン、CF3、CN、低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
R3は、H、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、CN、−OR5、CF3、−OCF3、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、または、ハロゲン、CN、−OR5、CF3、−OCF3、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
R4は、Hまたは低級アルキルであり;
R5は、Hまたは低級アルキルであり;そして、
nは、1または2であり、
ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである、
化合物。 - Rが、非置換フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- RがF、Cl、Br、CN、−SO3H、−S(O2)NR5R6、−S(O2)CH3、−NR5R10、−OH、ヒドロキシメチル、CF3およびモルホリニルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2がF、Cl、Br、CF3、低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、R3は、H、低級アルキル、非置換アリール、または、各部分がF、Cl、Br、CF3、低級アルキル、メトキシおよびCNからなる群より独立に選択される、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されたアリール、または、
化合物。 - 前記低級アルキルがメチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項6に記載の化合物。
- R4がHである、請求項2に記載の化合物。
- R5がHである、請求項2に記載の化合物。
- Rが4−(メチルスルホニル)フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2がCl、Br、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項2に記載の化合物。
- R3が非置換のフェニルまたは−S(O2)NR5R6で置換されたフェニルある、請求項6に記載の化合物。
- R3がtert−ブチルまたはイソプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、
- R3が3−(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が
- R8が(CH2)nOHまたは(CH2)nOCH3であって、nが1または2である、
請求項16に記載の化合物。 - 以下、
- 構造式
- 一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該医薬は少なくとも一つの請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を含有する、使用。
- サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための医薬の製造のための請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該医薬は少なくとも一つの請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を含有し、該疾患が、以下:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、使用。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがCDK2である、請求項21に記載の使用。
- サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための医薬の製造のための請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該医薬は、
一定量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である第一の化合物;および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物;
を含有し、
該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量であり、
該疾患が、以下:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、使用。 - 前記医薬が放射線療法とともに使用されるためのものであることを特徴とする、請求項23に記載の使用。
- 前記抗癌剤が、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]メチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]ベンゾニトリル、(R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、EGFRに対する抗体、イマチニブ、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン(leucovirin)、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項23に記載の使用。
- 治療的に有効量の少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
- 請求項26に記載の薬学的組成物であって、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]メチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]ベンゾニトリル、(R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、EGFRに対する抗体、イマチニブ、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される抗癌剤をさらに一種以上含有する、薬学的組成物。
- 一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の治療的有効量を含む、組成物。
- サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は少なくとも一つの請求項1〜19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の治療的有効量を含有し、該疾患が、以下:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがCDK2である、請求項29に記載の組成物。
- サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、
一定量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である第一の化合物;および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物;
を含有し、
該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量であり、
該疾患が、以下:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;線維肉腫、横紋筋肉腫;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、組成物。 - 前記組成物が放射線療法と共に使用されるためのものであることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- 前記抗癌剤が、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]メチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]ベンゾニトリル、(R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、EGFRに対する抗体、イマチニブ、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン(leucovirin)、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項31に記載の組成物。
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