JP2013047273A - 可溶化血漿フラクションから蛋白質フィブリノーゲン、第xiii因子および生物学的グルーを分離し、そして該蛋白質の凍結乾燥濃縮物を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、可溶化血漿フラクションから蛋白質フィブリノーゲン、第XIII因子および生物学的グルーを分離し、そして該蛋白質の凍結乾燥濃縮物を調製するための方法であって、弱塩基型のアニオン交換体でのクロマトグラフィー精製、該FXIIIを沈殿さ
せる少なくとも1つの化学薬剤の添加によるフィブリノーゲンからのFXIIIの分離、およ
び得られる精製フィブリノーゲン含有上澄み溶液の回収、ダイアフィルトレーションと続いての該溶液の凍結乾燥を包含する方法に関する。
【選択図】なし
Description
によって活性化された、生物学的グルー(biological glues)は、例えば特許文献1〜3において記載されるように、病院おける組織修復(例えば、皮膚移植、神経および動脈縫合)において効果的に使用される。これらのプロダクト中の第XIII因子またはトランスグルタミナーゼの存在は、それを不溶性にするインターカテナリー共有結合(intercatenary covalent bindings)の形成によるフィブリンの安定化に寄与する。場合によっては、こ
れらのプロダクトはむしろ、それらの治療作用を実行することができるためには、精製された第XIII因子の外部からの供給を必要とする、複合フィブリノーゲン産生プロセス(complex fibrinogen production processes)によって得られる。
の単離は、周知であり、そしてCohnおよびNitschmann(非特許文献1,2)によって最初に記載された。より最近の方法は、種々の血漿源の沈殿技術と、濾過、クロマトグラフィー、ウイルス不活性化技術などとを組み合わせる。特許文献1〜5が、例として引用され得る。
、特許EP 0 771 324に従うかまたは関連蛋白質(associated proteins)(例えば、FXIII、第VIII因子、フィブロネクチン、フォン・ビルブラント因子)を更に含有するフィブリノーゲンに富む(特に、特許文献7)生物学的グルーのいずれかの、濃縮物または組成物
を調製する種々の方法が行われている。
給源を利用する異なる方法を結果として使用する別個の製造ラインの使用を必要とする。更に、場合に応じて、これらの方法は、該蛋白質との望まれない反応(例えば、酸化)へ導き得る、残存金属を溶出液へ放出する傾向にあるキレート化金属に基づくアフィニティーゲル(特許文献8)のような、高価なクロマトグラフィー支持体を必要とし得る。この
ことは、これらの3つの精製された有効成分が共に必要である場合、工業規模で行うことの扱いにくさという問題を生じさせる。これらの問題は、このようにして得られる異なる蛋白質をウイルス不活性化ならびに/あるいはウイルスおよび他の望まれない汚染物質(例えば、プリオン)除去処理へ供する場合に、なおより明確である。
定の蛋白質の安定化に適用され得、そしてその特徴がフィブリノーゲンのそれとは異なる共存する(accompanying)蛋白質に適用され得ない。
白質溶液中に存在する非常に小さなサイズのノン−エンベロープウイルス(例えば、A型肝炎ウイルス)のほぼ完全な除去を開示しているが、望まれないウイルスまたはプリオンの透過の危険性が常に存在する。
、行われ得る。このような処理が組み合わされる場合、ウイルス不活性化方法に依存して、例えばナノ濾過を支配する上述の物理的および化学的パラメータに対して、付随する有害な影響を発しない、殺ウイルス性賦形剤および/または保護安定剤を選択することが必須である。
可溶化血漿フラクションから蛋白質フィブリノーゲン、第XIII因子および、フィブリノーゲンおよび第XIII因子に基づく生物学的グルー(biological glue)を分離し、そして
該蛋白質の凍結乾燥濃縮物を調製するための方法であって、以下の工程:
a)以下の工程を包含するクロマトグラフィー精製工程:
i)弱塩基型のアニオン交換体に該可溶化フラクションをロードする工程(該交換体は、アルカリ性pHの所定のイオン強度を有する緩衝液で予め平衡化されており、従って該生物学的グルーの保持を可能にする)、
ii)該緩衝液のイオン強度の増加による該生物学的グルーの溶出工程、
b)該FXIIIを沈殿させる少なくとも1つの化学薬剤の、該生物学的グルー溶出液の少
なくとも一部への添加による、フィブリノーゲンからのFXIIIの分離、および精製フィブ
リノーゲンの得られる上澄み溶液の回収工程、ならびに
c)該フィブリノーゲン、生物学的グルーおよび再可溶化FXIII溶液のダイアフィルト
レーション、続いての該溶液の凍結乾燥、
を包含する方法に関する。
これは、洗浄後、当業者によって公知の、中性pHを有する任意の好適な緩衝液中に溶解される。例えば、このような緩衝液は、各成分を、それぞれ、好ましくは0.12M、0.01Mおよび0.05Mの濃度で含有する、約7.4のpHを有する、塩化ナトリウム、クエン酸三ナトリウムおよびL−アルギニンに基づく。
)、第VII因子、第IX因子および第X因子(FX)のような望まれない蛋白質の除去を確実にする。この精製されたフラクションは、本発明の続いてのプロセス工程を行うために、使用されるまで凍結され得る。
などで入手可能である。
持体上に保持される。本方法は、前記生物学的グルー溶出工程の前に、保持されていない蛋白質および汚染物質が除去されるまで、前記平衡化緩衝液での前記アニオン交換体の洗浄工程を包含し得る。この洗浄工程は、支持体上でのこの緩衝液のパーコレーション(percolation)によって、該交換体上に保持されていないか弱く保持されている、フィブリ
ノーゲンを含有する溶液中に存在する蛋白質(例えば、免疫グロブリンG(IgG)、A(IgA)およびM(IgM)ならびにアルブミン)ならびに汚染物質(contaminants)(例えば、化学的ウイルス不活性化剤)が濾液中へ通過することを可能にする。洗浄時間は、280nmの波長での濾液の光学密度(OD)を測定することによって、決定される。実際には、ベースラインのそれに対応するODの値は、上述の化合物が有効に排除され
たという良好な指標である。
沈殿剤(chemical precipitating agent)(これは、所望の効果を得ることを可能にする濃度で水溶液の形態で存在し得る)の添加による、FXIIIの沈殿によって行われる。好ま
しいのは、例えばクエン酸ナトリウム、そして特にはクエン酸三ナトリウムのような、クエン酸塩1Mに基づく水溶液である。従って、FXIIIの沈殿物と、フィブリノーゲンに高
度に富む上澄みとが分離される。FXIII沈殿物の非常に効率的な回収は、5μmのフィル
ターにおける濾過によって達成され得る。
る。特には、それは、そのpHが6.9〜7.1の範囲内にある、混合物Aの緩衝液中に溶解され、その結果、その濃度が、正常な血漿のそれよりも約100倍高い活性に対応するようになる。そのようなものとして、FXIII沈殿物は、例えば、その濃度が約1〜5g
の総蛋白質/lのものとなる様式で可溶化され得る。
3〜8分の時間での凍結乾燥プロダクトの迅速な可溶化を可能にすべきである。好ましいダイアフィルトレーション緩衝液は、本出願人によって出願された特許出願FR 04 02001
を参照して、混合物Aを含有し、そして6.9〜7.1の範囲内のpHを有する。
うことであることに、注意されるべきである。従って、ダイアフィルトレーションの実施は、簡略化されそして最適化されることになる。
によって行われ得る。好ましくは、ウイルス不活性化化学薬剤は、Tween(登録商標)−TnBPの混合物、より好ましくはTriton(登録商標)(オクトキシノール)−TnBPの混合物であり、これらの典型的な濃度は、それぞれ、0.3%(v/v)および1%(p/v)である。このウイルス不活性化は、本方法のいずれの段階においてでも組み込まれ得るが、それは、賢明には、クロマトグラフィー精製工程の工程a)の前に行われ得る。従って、それは、不活性化剤の効率的な除去に寄与する。
化学的ウイルス不活性化処理を完全にするために、提供され得る。濾過時間およびウイルス保持の効率が最適化される限り、他のナノメーターフィルターが使用され得るが、35nmのフィルターが効率的には使用され得る。ナノ濾過は、工程a)において得られる溶出液を用いて、または、そういう場合が生じるならば、ダイアフィルトレートされたフィブリノーゲン、生物学的グルーおよび再可溶化されたFXIII溶液を用いて、凍結乾燥前に
行われる。クロマトグラフィー精製の化学的パラメータ、およびダイアフィルトレーションのそれらの賢明な選択は、その性能を変化させることなく、ナノ濾過を行うという順応性を可能にする。
前のウイルス不活性化および/または除去工程の少なくとも1つで不活性化および/または除去されなかった、非エンベロープウイルスを不活性化するために、凍結乾燥プロダクトフィブリノーゲン、生物学的グルーおよびFXIIIに対して、典型的な条件下、80℃で
72時間、行われ得る。
、例えば0.8〜0.1μmのフィルターを使用する現在の様式で行われる。特に、それらは、可溶化されたプレ精製された血漿フラクション、工程b)において得られた生物学的グルーの溶出液および/または問題の3つの化合物のダイアフィルトレートされた溶液に関する。
る濃縮物に依存して、約30U/ml〜約700U/ml、好ましくは100U/ml〜400U/mlの値の範囲内の活性を示す。
明化濾過(lenticular clarifying filtrations)へ、そして0.2μmのフィルターで
の滅菌濾過へ、供する。
へ、130〜150mosmolkg−1のオスモル濃度で、該プレ精製された溶液を注入する。これらの条件下、生物学的グルーを構成する、フィブリノーゲンおよび第XIII因子が、該支持体に保持される。同一の緩衝液での数回の引き続いての洗浄によって、該支持体に弱く保持されたまたは保持されていない蛋白質は、そしてTween(登録商標)およびTnBPも、濾液中に除去される。
での総蛋白質含有量は、約4.0g/溶液lである。
溶化させる。
osmolkg−1のオスモル濃度で、上述の混合物A’に対してのダイアフィルトレーションについてそのとき使用したものと同じフィルターにおけるダイアフィルトレーションへ供し、塩化ナトリウムを除去することも可能となる。
Claims (20)
- 可溶化血漿フラクションから蛋白質フィブリノーゲン、第XIII因子および、フィブリノーゲンおよび第XIII因子に基づく生物学的グルー(biological glue)を分離し、そして
該蛋白質の凍結乾燥濃縮物を調製するための方法であって、以下の工程:
a)以下の工程を包含するクロマトグラフィー精製工程:
i)弱塩基型のアニオン交換体に該可溶化フラクションをロードする工程(該交換体は、アルカリ性pHの所定のイオン強度を有する緩衝液で予め平衡化されており、従って該生物学的グルーの保持を可能にする)、
ii)該緩衝液のイオン強度の増加による該生物学的グルーの溶出工程、
b)該FXIIIを沈殿させる少なくとも1つの化学薬剤の、該生物学的グルー溶出液の少
なくとも一部への添加による、フィブリノーゲンからのFXIIIの分離、および精製フィブ
リノーゲンの得られる上澄み溶液の回収工程、ならびに
c)該フィブリノーゲン、生物学的グルーおよび再可溶化FXIII溶液のダイアフィルト
レーション、続いての該溶液の凍結乾燥、
を包含する、方法。 - 前記平衡化緩衝液が、0.2以下、そして好ましくは0.06〜0.2の値の範囲内のイオン強度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記平衡化緩衝液のpHが、7を超えて9まで、好ましくは7.5〜8.2の値の範囲内にある、請求項1または2に記載の方法。
- 前記方法が、前記生物学的グルー溶出工程の前に、保持されていない蛋白質および汚染物質が除去されるまで、前記平衡化緩衝液での前記アニオン交換体の洗浄工程を包含する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的グルー溶出が、そのpHが7.4〜7.6の値に設定された、0.5〜1.3、特には0.9〜1.1の範囲内のイオン強度を有する平衡化緩衝液で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶出緩衝液が、更に、10〜12g/lのクエン酸三ナトリウム、1〜5g/lのリシン、1〜5g/lのグリシン、2〜5g/lのトリス、25〜50g/lのアルギニンおよび5〜15g/lのイソロイシンの混合物を含有する、請求項5に記載の方法。
- 前記FXIIIを沈殿させる化学薬剤が、クエン酸塩1Mに基づく水溶液の形態で存在する
、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記FXIIIの沈殿物が、6.9〜7.1のpHの、10〜12g/lのクエン酸三ナト
リウム、1〜5g/lのリシン、1〜5g/lのグリシン、2〜5g/lのトリス、25〜50g/lのアルギニンおよび5〜15g/lのイソロイシンの混合物を含有する緩衝液中にあるいは水中に再可溶化される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ダイアフィルトレーションが、請求項8に記載の緩衝液に対して行われる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 化学的ウイルス不活性化処理、ナノ濾過(nanofiltration)および乾熱ウイルス不活性化処理からなる群から選択される、ウイルス不活性化ならびに/あるいはウイルスおよび汚染物質除去処理の少なくとも1つの工程を包含する、請求項1〜9のいずれか1項に記
載の方法。 - 前記化学的ウイルス不活性化処理が工程a)の前に行われる、請求項10に記載の方法。
- 前記化学的ウイルス不活性化処理が、Tween(登録商標)−TnBPまたはTriton(登録商標)−TnBPの混合物であるウイルス不活性化化学薬剤によって行われる溶媒−洗浄剤処理(solvent-detergent treatment)からなる、請求項10または11
に記載の方法。 - 前記ナノ濾過が、工程a)において得られる溶出液を用いて、あるいは前記ダイアフィルトレーションされたフィブリノーゲン、生物学的グルーおよび再可溶化FXIII溶液を用
いて、凍結乾燥前に行われる、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記乾熱ウイルス不活性化処理が、前記凍結乾燥プロダクト フィブリノーゲン、生物学的グルーおよびFXIIIについて行われる、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方
法。 - 限外濾過による濃縮工程が、前記ダイアフィルトレーションの工程の前あるいは該工程に続いて、凍結乾燥前に行われる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 工程a)の前に、水酸化アルミニウムでの典型的な前処理によるおよび/または低温での沈殿による、前記可溶化血漿フラクションの初期プレ精製工程を包含する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項8に記載のダイアフィルトレーション緩衝液成分の混合物を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法によって得られ得る、凍結乾燥フィブリノーゲン濃縮物。
- 請求項8に記載のダイアフィルトレーション緩衝液成分の混合物を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法によって得られ得る、凍結乾燥生物学的グルー濃縮物。
- 請求項8に記載のダイアフィルトレーション緩衝液成分の混合物を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法によって得られ得る、凍結乾燥FXIII濃縮物。
- 請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法を行うことによって得られる、治療品質の、請求項17〜19のいずれか1項に記載の凍結乾燥濃縮物。
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