JP2012530757A - 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、式(I)の新規な化合物、医薬組成物及びそれを必要とする患者にそのような化合物を投与することによって疾患及び病状を処置する方法に関する。
糖尿病は、公衆衛生上の懸念としての影響が世界中にわたって関心を持たれている、ますます蔓延してきている慢性疾患である。米国糖尿病協会は、米国の人口のほぼ7%が本症を患っており、そして米国の健康管理に使われる費用の10分の1が糖尿病及びその合併症に費やされていると推定している。1型糖尿病は、一般にインスリンを生産する体の不全に起因する。2型糖尿病は、糖尿病のより一般的な種類であり、一般に、相対的なインスリン欠乏と組み合わさるインスリン抵抗性に起因する。加えて、糖尿病前症を有していると言うことができる、すなわち、通常の血糖値より高いが、まだ2型糖尿病と診断されるのに十分高くはない、何百万もの米国人がいる。
手短に言うと、本発明は、一般的に新規な化合物、ならびにそれらの調製方法及び使用、ならびにそれらを含む医薬組成物を目的とする。さらに具体的には、該新規な化合物は、GPR119受容体アゴニストとして有用である。第一の態様において、本発明は、以下の一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、n、p、q及びArは、以下に定義したとおりである]で示される、その互変異性体及び立体異性体、又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む化合物に関する。
上述のとおり、本発明は、一般的にGPR119受容体アゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造(I):
[式中:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各々のアリール及びヘテロアリールは、場合により1〜5個のR4で置換されており;
R1は、各々の出現において独立してC1−4アルキル、F、ヒドロキシ、C1−4アルキル−O−、−CO2R7又は−C(=O)N(R6)2であり;
R2は、各々の出現において独立してC1−4アルキル、F、ヒドロキシ又はC1−4アルキル−O−であり;
R3は、RAlk、アリール−C1−4アルキル、ヘテロ環−C1−4アルキル、−C(=O)R6、−CO2R5、−SO2R5、−C(=X)N(R6)2、アリール又はヘテロ環であり、ここで各々のアルキル、RAlk、アリール及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R4は、各々の出現において独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、RAlk、−NO2、−C(=O)H、−C(=O)R5、−C1−3−アルキル−C(=O)R5、−CO2H、−CO2R5、−C(=O)N(R6)2、−C1−3−アルキル−C(=O)N(R6)2、−SO2N(R6)2、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2−O−R5、RAlk−O−、RAlk−S−、−N(R6)2、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6アルキル、−NR6C(=O)R5、−NR6S(=O)2R5、−NR6C(=O)N(R6)2、−NR6C(=O)OR7、−NR6C(=NR6)N(R6)2又は−NR6S(=O)2N(R6)2であり、ここで各々のアルキル、RAlk、アリール及びヘテロ環は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜5個の置換基により置換されており;
R5は、RAlk、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環−C1−3−アルキル又はアリール−C1−3−アルキルであり、ここで各々のアルキル、RAlk、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R6は、各々の出現において独立してH、RAlk、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6−アルキル、アリール又はアリール−C1−3−アルキルであり、ここで各々のRAlk、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−N(R7)2、C1−4アルキル−O−及び−CO2R7より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R7は、各々の出現において独立してH又はC1−4アルキルであり;
R8は、各々の出現において独立してシアノ、ヒドロキシ、RAlk、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6アルキル、ハロゲン、オキソ、C1−4ハロアルキル、−NO2、−C(=O)H、−CO2R7、−OC(=O)RAlk、−C(=O)N(R6)2、−SO2N(R6)2、−S(=O)RAlk、−S(=O)2RAlk、C1−6アルキル−O−、ハロC1−4アルキル−O−、−N(R6)2、−SR6、−NR6C(=O)RAlk、−NR6S(=O)2RAlk、−NR6C(=O)ORAlk、−NR6C(=O)N(R6)2又は−NR6S(=O)2N(R6)2であり、ここで各々のRAlk、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−N(R7)2、C1−4アルキル−O−、−NR6CO2R6、−NR6SO2R6及び−CO2R7より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
RAlkは、各々の出現において独立してC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C4−8−シクロアルケニル又はC4−8−シクロアルケニル−C1−3−アルキルであり;
Xは、O又はSを表し;
nは、各々の出現において0、1又は2であり;
pは、各々の出現において0又は1であり;そして
qは、0、1又は2である]を有し、その任意の互変異性体及び立体異性体を、又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む。
Ar−E1の実施態様に従って、基Arは、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでアリールはフェニル又はナフチルを表し、ヘテロアリールは、N、O及びSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族の単環、又はN、O及びSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8、9又は10員の芳香族の二環式の環を表し、ここで、各々の単環のアリール又はヘテロアリール基において、2個の隣接するC及び/又はN原子は、C3−5−アルキレン又はC3−5−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで1又は2個のCH2−基は、O、S、NH、N(C1−3−アルキル)、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−より選択される基で置き換えられていてもよく、そして1又は2個のCH−基がNで置き換えられていてもよく、前記アリール又はヘテロアリール基は、場合によりR4より各々独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
実施態様R4−E1に従って、基R4は各々の出現において独立して、F、Cl、CN、−NO2、RAlk、RAlk−O−、HCO、RAlk−C(=O)−、HO−C(=O)−、RAlk−O−C(=O)−、RAlk−S(=O)−、RAlk−S(=O)2−、RAlk−O−S(=O)2−、(R6)2N−C(=O)−、(R6)2N−C(=O)−C1−3−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−3−アルキル、ヘテロ環−C(=O)−、ヘテロ環−C(=O)−C1−3−アルキル、ヘテロ環−N(R6)−C(=O)−、ヘテロ環−N(R6)−C(=O)−C1−3−アルキル、ヘテロ環−C1−3アルキル−N(R6)−C(=O)−、ヘテロ環−C1−3アルキル−N(R6)−C(=O)−C1−3−アルキル、(R6)2N−S(=O)2−、RAlk−C(=O)−O−C1−3−アルキル、RAlk−O−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル−C(=O)−O−C1−3−アルキル、RAlk−S(=O)2−C1−3−アルキル、(R6)2N−C1−3−アルキル、ヘテロ環−C1−3−アルキル−N(R6)−C1−3−アルキル、RAlk−C(=O)−N(R6)−、RAlk−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル、RAlk−O−C(=O)−N(R6)−、RAlk−O−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル、RAlk−アルキル−S(=O)2−N(R6)−、RAlk−S(=O)2−N(R6)−C1−3−アルキル、(R6)2N−C(=O)−N(R6)−、(R6)2N−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル、(R6)2N−S(=O)2−N(R6)−、(R6)2N−S(=O)2−N(R6)−C1−3−アルキルを表し、
ここで各々のRAlk、アルキル及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
ここでRAlkは、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、C1−6アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル又はC3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキルを意味し、又はさらにより好ましくは、C1−6アルキル、C3−7−シクロアルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルを意味し;そして
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、N、O及びSより独立して選択される1〜4個のヘテロ原子(ここでN及びSヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Nヘテロ原子は場合により第四級であってもよい)を含む、4、5もしくは6員の単環又は8、9もしくは10員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−より選択される基を含んでもよく;
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−S−オキシドを表し、ここで前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル環と縮合していてもよく;そして
ここでR6は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合によりHO−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−C(=O)−より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、さらにより好ましくは、R6は、H又はC1−4−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により先に本明細書で定義されたとおりに置換されており;そして
ここでR8は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、F、Cl、CN、−OH、オキソ、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−(O=)C−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、H2N−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−NH−C1−3−アルキル−、(C1−3−アルキル)2N−C1−3−アルキル−、ヘテロ環−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、1〜3個のF原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、1又は2個のC1−3−アルキル基で置換されている。
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており;
ここでヘテロ環は、上記及び下記に定義されたとおりであるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、N、O及びSより独立して選択される1〜4個のヘテロ原子(ここでN及びSヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Nヘテロ原子は場合により第四級であってもよい)を含む、4、5もしくは6員の単環又は8、9もしくは10員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−より選択される基を含んでもよく;
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−S−オキシドを表し、ここで前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル環と縮合していてもよく;そして
ここでR6は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、HO−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−C(=O)−で置換されており、さらにより好ましくは、R6はH又はC1−4−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、先に本明細書で定義されたとおりに置換されており;そして
ここでR8は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、F、Cl、CN、−OH、オキソ、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−(O=)C−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、H2N−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−NH−C1−3−アルキル−、(C1−3−アルキル)2N−C1−3−アルキル−、ヘテロ環−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、1〜3個のF原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、1又は2個のC1−3−アルキル基で置換されている。
ここで、Lは、単結合又はC1−3−アルキルであり、特にLは、単結合又は−CH2−であり;そして、
ここで、R6は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはH、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル及びシクロアルキル基は、場合によりHO−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−C(=O)−で置換されており;そして
好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリルを表し、ここでヘテロ環基は、場合によりハロゲン、HO−、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、C1−4−アルキル−O−C1−3−アルキル−、H2N−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−NH−C1−3−アルキル−又は(C1−3−アルキル)2N−C1−3−アルキル−で置換されており;ここで各々のアルキル基は、場合により1〜3個のF原子で置換されており、そしてここで各々のアルキル基は、場合により−OH又はC1−3−アルキル−O−で置換されている。
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、N、O及びSより独立して選択される1〜4個のヘテロ原子(ここでN及びSヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Nヘテロ原子は場合により第四級であってもよい)を含む、4、5もしくは6員の単環又は8、9もしくは10員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−より選択される基を含んでもよく;
ここで、R8は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、F、Cl、CN、NO2、−OH、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−(O=)C−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、H2N−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−NH−C1−3−アルキル−、(C1−3−アルキル)2N−C1−3−アルキル−を表し、ここで各々のアルキル基は、1〜3個のF原子により置換されていてもよい。
ここで各々のアルキル、ヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、N、O及びSより独立して選択される1〜4個のヘテロ原子(ここでN及びSヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Nヘテロ原子は場合により第四級であってもよい)を含む、4、5もしくは6員の単環又は8、9もしくは10員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−より選択される基を含んでもよく;
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニルを表し;そして
ここでR6は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合によりHO−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−C(=O)−で置換されており、さらにより好ましくは、R6は、H又はC1−4−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、先に本明細書で定義されたとおりに置換されており;そして
ここでR8は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、F、Cl、CN、−OH、オキソ、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、HOOC−、C1−4−アルキル−O−(O=)C−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、H2N−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−NH−C1−3−アルキル−、(C1−3−アルキル)2N−C1−3−アルキル−、ヘテロ環−C1−3−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、1〜3個のF原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、1又は2個のC1−3−アルキル基で置換されている。
を表す。
実施態様R3−E1に従って、基R3は、RAlk、RAlk−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール−C1−3−アルキル−C(=O)−、ヘテロ環−C(=O)−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−C(=O)−、RAlk−O−C(=O)−L−、アリール−O−C(=O)−L−、アリール−C1−3−アルキル−O−C(=O)−L−、ヘテロ環−O−C(=O)−L−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−O−C(=O)−L−、RAlk−NRN−C(=X)−L−、ヘテロ環−NRN−C(=X)−L−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−NRN−C(=X)−L−、アリール−NRN−C(=X)−L−、アリール−C1−3−アルキル−NRN−C(=X)−L−、RAlk−S(=O)2−L−、アリール−S(=O)2−L−、アリール−C1−3−アルキル−S(=O)2−L−、ヘテロ環−S(=O)2−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−S(=O)2−L−、アリール−L−及びヘテロアリール−L−からなる群より選択され、
ここでLは、単結合又はC1−3−アルキルであり、好ましくは単結合又は−CH2−であり;そして
ここで各々のRAlk、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、好ましくはR8より各々選択される1〜3個の置換基で置換されており、
ここでRAlkは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはC1−6アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル又はC3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキルを意味するか、又はさらにより好ましくは、C1−6アルキル、C3−7−シクロアルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルを意味し;そして
ここでXは、O又はS、好ましくはOを表し;そして
ここでRNは、H又はC1−4−アルキル、好ましくはH又はメチルを表し;そして
ここでR8は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、F、Cl、Br、C1−4−アルキル、CF3−、C2−4−アルケニル、C1−4−アルキル−O−、C1−4−アルキル−O−C(=O)−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、C1−3−アルキル−S(=O)2−、フェニルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により1〜3個のF原子で置換されており;そしてここでフェニルは、場合により、ハロゲン、CN、−OH、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−からなる群より選択される一種以上の置換基で置換されており;そして
ヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−C1−3−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルを表し;そして
ここでアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはフェニルを表し;そして
ここでヘテロアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はフラニルを表し;そして
ここで各々のアリール又はヘテロアリール基において、2個の隣接するC及び/又はN原子は、C3−5−アルキレン又はC3−5−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで1又は2個のCH2−基はO、S、NH、N(C1−3−アルキル)、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−より選択される基により置き換えられていてもよく、そしてここで1又は2個のCH−基がNで置き換えられていてもよい。
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜5個の置換基により、好ましくはR8より各々独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており;そして
ここで、Xは、O又はS、好ましくはOを表し;そして
ここで、RNは、H又はC1−3−アルキル、好ましくはH又はメチルを表し;そして
ここでR8は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、F、Cl、Br、C1−4−アルキル、CF3−、C2−4−アルケニル、C1−4−アルキル−O−、C1−4−アルキル−O−C(=O)−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、C1−3−アルキル−S(=O)2−、フェニルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により1〜3個のF原子で置換されており;そしてここで、フェニルは、場合によりハロゲン、CN、−OH、C1−4−アルキル−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−及び(C1−3−アルキル)2N−からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
ここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−C1−3−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はチアゾリルを表し;そして
ここでアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはアリールは、フェニルを表し;そして
ここでヘテロアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はフラニルを表し;そして
ここで各々のアリール又はヘテロアリール基において、2個の隣接するC及び/又はN原子は、C3−5−アルキレン又はC3−5−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで、1又は2個のCH2−基は、O、S、NH、N(C1−3−アルキル)、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−より選択される基で置き換えられていてもよく、そしてここで1又は2個のCH−基が、Nで置き換えられていてもよい。
ここでフェニル環において、2個の隣接するCH基は、−O−CH2−O−又は−O−CH2−CH2−O−架橋基を介して結合していてもよく、
ここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−C1−3−アルキル−ピペラジニル、モルホリニルを表し、ここでヘテロ環は、フェニルで置換されていてもよく;そして
ここで各々のヘテロ環、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、場合によりF、Cl、Br、CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C1−4−アルキル−O−、CF3、CF3−O−、C1−3−O−C(=O)−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており、
ここでアルキルは、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
ここでシクロアルキルは、C1−3−アルキルで置換されていてもよく、
ここでRNは、H又はC1−3−アルキル、好ましくはH又はメチルを表す。
ここで各々のピリミジニルは、F、Cl、Br、CN、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C1−4−アルキル−O−、CF3、CF3−O−、C1−3−O−C(=O)−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−からなる群より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキルは、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
ここでシクロアルキルは、C1−3−アルキルで置換されていてもよい。
実施態様RAlk−E1に従って、基RAlkは、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C4−8−シクロアルケニル又はC4−8−シクロアルケニル−C1−3−アルキルからなる群より選択される。
実施態様R1−E1に従って、基R1は、C1−4−アルキル、F、ヒドロキシ、C1−4アルキル−O−、−CO2R7又は−C(=O)N(R6)2からなる群より選択される。
実施態様R2−E1に従って、基R2は、C1−4アルキル、F、ヒドロキシ又はC1−4アルキル−O−からなる群より選択される。
実施態様R5−E1に従って、基R5は、RAlk、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環−C1−3−アルキル又はアリール−C1−3−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のアルキル、RAlk、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
実施例R6−E1に従って、基R6は、H、RAlk、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6−アルキル、アリール又はアリール−C1−3−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のRAlk、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−N(R7)2、C1−4アルキル−O−及び−CO2R7より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
実施態様R7−E1に従って、基R7は、H又はC1−4アルキルからなる群より選択される。
実施態様R8−E1に従って、基R8は、シアノ、ヒドロキシ、RAlk、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6−アルキル、ハロゲン、オキソ、C1−4−ハロアルキル、NO2、H−C(=O)−、R7O−C(=O)−、RAlk−C(=O)−O−、(R6)2N−C(=O)−、(R6)2N−S(=O)2−、RAlk−S(=O)−、RAlk−S(=O)2−、C1−6アルキル−O−、ハロC1−4アルキル−O−、(R6)2N−、R6S−、RAlk−C(=O)−R6N−、RAlk−S(=O)2−R6N−、RAlkO−C(=O)−R6N−、(R6)2N−C(=O)−R6N−又は(R6)2N−S(=O)2−R6N−からなる群より選択され、ここで各々のRAlk、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、(R7)2N−、C1−4アルキル−O−、R6O−C(=O)−R6N−、R6−S(=O)2−R6N−及びR7−O−C(=O)−より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
実施態様X−E1に従って、基Xは、O又はSを表す。
実施態様X−E2に従って、基Xは、Oを表す。
実施態様n−E1に従って、指数nは、0、1又は2である。
実施態様n−E2に従って、指数nは、0である。
実施態様p−E1に従って、指数pは、0又は1である。
実施態様p−E2に従って、指数pは、1である。
実施態様q−E1に従って、指数qは、0、1又は2である。
実施態様q−E2に従って、指数qは、1である。
その互変異性体、立体異性体及びエステル、ならびにその溶媒和物、水和物及び塩、特に薬学的に許容される塩を含み、
ここで各々の式(I)、(I.1)〜(I.27)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)及び(XV)において、基Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及び指数n、p、qは、上記及び下記で定義されたとおりであり;そして
Q、U、V、Wは、定義されたとおりのHal及び/又はR4により置換されていてもよいCHを表し、ここで1又は2個の基Q、U、V及びWは、Nを表していることができ;
nは、独立して0、1又は2;好ましくは0であり;
pは、独立して0又は1;好ましくは1であり;
qは、0又は1、好ましくは1であり;
rは、0、1又は2、好ましくは1であり;
sは、0、1、2、3又は4、好ましくは1、2、3又は4、さらにより好ましくは1であり;ここでr+s≦5であり:
Halは、F又はCl、好ましくはFであり;
Arは、実施態様Ar−E1、Ar−E2、Ar−E3、Ar−E4、Ar−E5又はAr−E6より選択され;
R1は、実施態様R1−E1又はR1−E2より選択され;
R2は、実施態様R2−E1又はR2−E2より選択され;
R3は、実施態様R3−E1、R3−E2、R3−E3、R3−E4、R3−E4a又はR3−E5より選択され;
R4は、実施態様R4−E1、R4−E2、R4−E2a、R4−E2b、R4−E3、R4−E4、R4−E4a又はR4−E5より選択される。
ここで、
Q、U、V、Wは、定義されたとおりのHal及び/又はR4により置換されていてもよいCHを表し、ここで1又は2個の基Q、U、V及びWは、Nを表すことができ;
Halは、F又はCl、好ましくはFであり;
rは、0、1又は2、好ましくは1であり;
sは、0、1、2、3又は4、好ましくは1、2、3又は4、さらにより好ましくは1又は2であり;ここでr+s≦5であり:
R1は、実施態様R1−E1又はR1−E2より選択され;
R2は、実施態様R2−E1又はR2−E2より選択され;
nは、独立して0、1又は2;好ましくは0であり;
pは、独立して0又は1;好ましくは1であり;
qは、0又は1、好ましくは1であり;
それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はその任意の溶媒和物又は水和物を含む。
化合物は、環式アミノアルコールのN−アリール化(典型的には、芳香族求核置換反応によるハロ芳香族の置換による)、続いてTPAP及びNMOのような酸化剤を用いてのアルコールのケトンへの酸化によって調製した。ヒドロキシルアミンを用いての反応は、次にオキシムを導き、これは次にハロ環式アミンと反応させることができ、最終生成物を与える。
化合物はまた、光延条件下での環式のアミノアルコールと2−ヒドロキシ−イソインドール−1,3−ジオンのカップリング、続いての、ヒドラジンを用いてのフタルイミドの脱保護によって調製することもできる。ヒドロキシルアミンは、次にboc保護された環式のアミノケトンと反応し、そして、アミンは酸性条件において脱保護されて、遊離の第二級アミンを生成する。化合物(I)は、芳香族求核置換反応、ハロ芳香族化合物を用いるBuckwaldカップリング又はアリールボロン酸を用いるカップリングによるハロ芳香族化合物の置換を含む多くの方法で生成することができる。
ヒドロキシルアミンは、遊離のアミノシクロケトンと反応することができ、オキシムを与える。アミンは次に、先に記載されているようにアリール化することができ、そして、N−Bocは、例えば、求核芳香族置換によるハロ芳香族化合物の置換、又は求電子アルキル化剤との反応、アルデヒドを有する還元的アミノ化又はハロ芳香族化合物を用いるBuckwaldカップリングによって誘導体化を可能にするために脱保護することができる。
あるいは、フタルイミド及びbocで保護された中間体は、まずN−Boc、次にN−フタルイミドを順次脱保護することができ、Bocアミノ環式ケトンと反応することができるアミノヒドロキシルアミンを与える。遊離アミンは先に記載されたように誘導体化することができ、そして、N−bocは脱保護することができ、そして、先に記載されているように、遊離アミンがアリール化される。
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかし本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は、示される意味を有しており、そして以下の慣例が順守される。
[式中、カルボキシ基は、プロピル基の3番目の炭素原子に結合している]を表す。用語「1−メチルプロピル−」、「2,2−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基:
を表す。
特に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲にわたって、与えられた化学式又は名は、互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びそのラセミ体ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の、任意の前述の形態の混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩及び、遊離の化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物のようなその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、本明細書において、堅実な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、そして妥当な便益/危険率に相応している、そのような化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために使用される。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
用語「C1−n−アルキル」(ここでnは2からnの整数である)は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。例えば、用語C1−5−アルキルは、基H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−及びH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
用語「C1−n−アルキレン」(ここでnは1〜nの整数である)は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、1〜n個の炭素原子を含む、非環式、直鎖又は分枝鎖の、二価のアルキルラジカルを表す。例えば用語「C1−4−アルキレン」は、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C(CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−及び−C(CH3)(CH2CH3)−を含む。
用語「C2−n−アルケニル」は、前記基の少なくとも2個のそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1−n−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「C2−3−アルケニル」は、−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH2を含む。
用語「C2−n−アルケニレン」は、前記基の少なくとも2個のそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1−n−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「C2−3−アルケニレン」は、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−を含む。
用語「C2−n−アルキニル」は、前記基の少なくとも2個のそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1−n−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「C2−3−アルキニル」は、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHを含む。
用語「C2−n−アルキニレン」は、前記基の少なくとも2個のそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1−n−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「C2−3−アルキニレン」は、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−を含む。
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで用いられる用語「カルボシクリル」は、1つから4つの環を含み、ここでそのような環がペンダント(pendent)様式で結合していてもよく、又は縮合していてもよい、炭素のみからなる単又は多環式の環構造を意味する。用語「カルボサイクル」は、完全に飽和及び芳香環系及び部分的に飽和した環系を指す。用語「カルボサイクル」は加えて、スピロ系及び架橋系を包含する。
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかの、用語「C3−n−シクロアルキル」(ここでnは4〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。例えば用語「C3−7−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかの、用語「C3−n−シクロアルケニル」(ここでnは3〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有し、少なくともその二つが二重結合によって互いに結合している、環式の、不飽和であるが非芳香族であり、非分枝鎖の炭化水素基を表す。例えば用語「C3−7−シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。
本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の5又は6員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含む、炭素環式、芳香族の単環式の基を表す。アリールは、非限定的に、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含む。より好ましくは、本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを表す。
「ヘテロアリール」は、5〜10員でかつ、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−を含むN、O、Sより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、少なくとも1個の炭素原子を含み、そして単及び二環式の環を含む、芳香族の複素環を意味し、そしてここで、N及びSヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてNヘテロ原子は場合により第四級であってもよい。代表的なヘテロアリールは、(非限定的に)フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
「ヘテロ環」(本明細書において「複素環」としても表される)は、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−を含むN、O、Sより独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、そしてここでN及びSヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてNヘテロ原子は場合により第四級であってもよい、任意の上記ヘテロ環が、ベンゼン環ならびに三環式(及びさらに多い)複素環と縮合している二環式の環を含む、5〜7員の単環式、又は7〜14員の多環式のヘテロ環を意味する。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。ヘテロ環は、上記と同義のヘテロアリールを含む。したがって、上記羅列した芳香族ヘテロアリールに加え、ヘテロ環はまた(非限定的に)モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
試料の分析のためのHPLC法
保持時間、tR、分
分析的HPLC−MS方法1
プラットフォーム:Agilent 1100 series:オートサンプラー、UV検出器(220nM及び254nM)、MS検出器(APCI)を装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi:MAX-RP、2.0×50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、2.5分間で水中10%アセトニトリル〜水中90%アセトニトリル、90%を1分間維持。アセトニトリル及び水は共に0.025%のTFAを有する。
プラットフォーム:Agilent 1100 series:オートサンプラー、UV検出器(220nM及び254nM)、MS検出器(APCI)を装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi:MAX-RP、2.0×50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分間で水中5%アセトニトリル〜水中95%アセトニトリル、95%を2分間維持。アセトニトリル及び水は共に0.025%のTFAを有する。
プラットフォーム:Agilent 1100 series:オートサンプラー、UV検出器(220nM及び254nM)、MS検出器(エレクトロスプレー)を装備;
HPLCカラム:XTerra MS、C18、5μ、3.0×250mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、46分間で水中10%アセトニトリル〜水中90%アセトニトリル、99%アセトニトリルに急に上げ、99%を8.04分間維持。アセトニトリル及び水は共に0.025%のTFAを有する。
プラットフォーム:Agilent 1100 series:オートサンプラー、UV検出器(220nM及び254nM)、MS検出器(エレクトロスプレー)を装備;
HPLCカラム:Waters XBridge 5μC18 110A、3.0×100mm;
HPLC勾配:1.5mL/分、9.86分間で水中5%アセトニトリル〜水中90%アセトニトリル、0.1分で水中90%アセトニトリル〜水中95%アセトニトリル、95%を1.19分間維持。アセトニトリル及び水は共に0.04%のNH4OHを有する。
プラットフォーム:Gilson 215オートサンプラー、30℃に保持するDionex Thermostatted Column Compartment TCC-100、Dionex PDA-100 Photodiode Array Detector(220nm及び254nm)、Dionex P680 HPLCポンプ、Thermo Finnigan MSQ single quad Mass Spectrometer(APCI);
HPLCカラム:Phenomenex Gemini 5μC18 110A、3.0×100mm;
HPLC勾配:1.5mL/分、9.86分間で水中5%アセトニトリル〜水中90%アセトニトリル、0.1分で水中90%アセトニトリル〜水中95%アセトニトリル95%を1.19分間維持。アセトニトリル及び水は共に0.04%のNH4OHを有する。
プラットフォーム:Agilent 1100 series:オートサンプラー、UV検出器(220nM及び254nM)、MS検出器(APCI)を装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi:MAX-RP、2.0×50mmカラム;
HPLC勾配:HPLC勾配:6.43分間でA中5%のB〜95%のB、総実行時間9.17分。A=水中10mM NH4OH、B=75%MeOH、25% AcN
プラットフォーム:Gilson 215オートサンプラー/フラクションコレクター、UV検出器及びPE Sciex API150EX mass 検出器を備えたShimadzu HPLC;
HPLCカラム:BHK ODS-O/B、5μ、30×75mm
HPLC勾配:35mL/分、7分で水中10%アセトニトリル〜100%アセトニトリル、100%アセトニトリルを3分間維持、0.025%のTFAを有する。
プラットフォーム:Dionex P680A及びP680Pポンプ、Dionex PAD 100 photodiode array detector、Jasco CD 2095 plus キラル検出器、Gilson 215 liquid handler。
分析カラムは0.46×25cm、5μm;分取カラムは2×25cm、5μm。
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
工程1A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オール(1a)
4−ヒドロキシピリジノール(658mg、6.5mmol)及び1,2−ジフルオロ−4−(メタンスルホニル)ベンゼン(1.98g、5.1mmol)を、DMF(5mL)中で合わせた。炭酸ナトリウム(705mg、6.7mmol)を加え、そして混合物を60℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして次に水(10mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)の混合物に注いだ。混合物を酢酸エチル(15mL)で3回抽出し、そして抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮して、粗製の1aを1.46g得て、これを精製せずに続いての工程に用いた:LC-MS 274.1(MH+)。
化合物1a及びNMO(780mg、6.66mmol)を、DCM(30mL)に溶解した。モレキュラーシーブ(4Å、1.5g)を加え、そして撹拌を1時間続けた。TPAP(100mg、0.28mmol)を加え、そして混合物を18時間撹拌した。混合物を濾過し(セライト)、濃縮し、そして残留物をフラッシュLC(10〜50%酢酸エチル及びヘキサン中0.1% TEAで溶離)により精製して、1bを1.12g(1,2−ジフルオロ−4−(メタンスルホニル)ベンゼンからの収率81%)、白色の固体として得た:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.67-7.59(m, 2 H), 7.06(t, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.58(t, J = 6.2 Hz, 4 H), 3.04(s, 3 H), 2.64(t, J = 6.2 Hz, 4 H);LC-MS 272.1(MH+)。
化合物1b(341mg、1.3mmol)及び酢酸ナトリウム三水和物(513mg、3.8mmol)をエタノール(5mL)中で合わせ、そして15分間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(131mg、1.9mmol)を加え、そして加熱を3時間続けた。混合物を室温に冷まし、そして水(30mL)で希釈した。混合物を氷浴中で冷却し、そして得られた白色の沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、1cを266mg(74%)得た:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.98(br s, 1 H), 7.65-7.56(m, 2 H), 7.02(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.42-3.33(m, 4 H), 3.04(s, 3 H), 2.82(t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.54(t, J = 5.7 Hz, 2 H);LC-MS 287.1(MH+)。
化合物1c(31mg、0.11mmol)、4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(38mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(102mg、0.31mmol)及びDMSO(0.3mL)を合わせ、室温で6時間、そして60℃で18時間撹拌した。第二量の4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(72mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(102mg、0.31mmol)を加え、そして加熱を4時間続けた。いくらかの出発物質がなくならなかったため、追加の4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.24mmol)を加え、そして混合物をさらに2時間加熱した。混合物を次に酢酸エチル(5mL)に注ぎ、塩化ナトリウム水溶液(5mL)で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。残留物をメタノール(1mL)に溶かし、そして分取HPLCにより生成して、TFA塩の1−1を8mg(12%)、褐色の油状物として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ・7.64-7.56 (m, 2 H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.22 (quintet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.70-3.66 (m, 2 H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.33 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.25-3.17 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H); LC-MS 370.1(MH+-Boc)、tR = 7.88(方法2)。EC50:29nM。
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程2A:4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピル(2a)
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(3.09g、17mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(2.69g、17mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.32g、17mmol)を、THF(30mL)中で合わせた。DEAD(2.6mL、17mmol)を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュLC(10〜50%酢酸エチル及びヘキサン中0.1% TEAで溶離)により精製して、2aを3.31g(60%)、無色の油状物として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ・7.85-7.81 (m, 2 H), 7.83-7.29 (m, 2 H), 4.91 (quintet, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.43 (septet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.32-3.23 (m, 2 H), 1.99-1.78 (m, 4 H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6 H);; LC-MS 333.1(MH+)。
化合物2a(3.31g、10mmol)をDCM(21mL)に溶解し、そしてヒドラジン水和物(1.52mL、31mmol)で処理した。3時間撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして濾過した。沈殿物を極少量のDCMで洗浄し、そして得られた濾液を真空下で濃縮して、2bを1.27g(63%)、無色の油状物として得た;LC-MS 203.1(MH+)。
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.25g、6.3mmol)及び酢酸ナトリウム三水和物(0.52g、3.8mmol)をエタノール(10mL)中で合わせ、そして15分間加熱還流した。エタノール(4mL)中の化合物2b(1.27g、1.9mmol)を加え、そして加熱を3時間続けた。混合物を室温に冷まし、そして水(60mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(30mL)で3回抽出し、そして合わせた抽出物を塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮して、2cを2.24g(93%)、無色の油状物として得た:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.91(quintet, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.20(septet, J = 3.9 H, 1 H), 3.72-3.68(m, 2 H), 3.56-3.47(m, 4 H), 3.29-3.20(m, 2 H), 2.58(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.33(t, J = 6.2 Hz, 1 H), 1.92-1.86(m、2 H), 1.68-1.54(m, 2 H), 1.47(s, 9 H), 1.23(d, J = 6.3 Hz, 6 H);LC-MS 384.3(MH+)。
化合物2cをDCM(20mL)に溶解し、そしてTFA(20mL)でゆっくりと処理した。混合物を室温で45分間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、そしてPL−HCO3MP樹脂(8.9g、4.2mmol)を加えた。混合物を18時間穏やかに撹拌し、そして次に濾過及び濃縮して、2dを1.27g(71%)、淡黄色の油状物として得た:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.90(quintet, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.19(septet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.72-3.65(m, 2 H), 3.29-3.21(m, 2 H), 2.97(t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.90(t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.55(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.27(t, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.93-1.84(m, 2 H), 1.68-1.56(m, 2 H), 1.28(d, J = 6.0 Hz, 6 H);LC-MS 284.2(MH+)。
化合物2d(24mg、0.085mmol)、1,2−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−ベンゼン(0.13mmol)、DIEA(0.075mL、0.45mmol)及びDMSO(0.3mL)を合わせ、そして130℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷まし、メタノール(0.75mL)を加え、そして混合物を分取HPLCにより精製して、2−1のトリフルオロ酢酸塩を得た。
4−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程3A:4−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(3−1)
化合物2d(44mg、0.16mmol)、3−ブロモ−ピリジン(0.18mmol)、カリウムt−ブトキシド(26mg、0.23mmol)及びトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(9mg、0.03mmol)をTHF(0.3mL)中で合わせ、そして窒素を該混合物に10分間泡立てて通した。トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(7mg、0.008mmol)を加え、そして混合物を50℃で3日間加熱した。混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物をメタノール(1mL)に溶かし、そして分取HPLCにより精製して、トリフルオロ酢酸塩の3−1を油状物として得た:LC-MS 361.4(MH+)、tR = 4.75(方法5)。
4−(2’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピル
工程4A:4−(2’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピル(4−1)
化合物2d(30mg、0.11mmol)、3−ブロモ−2−メチル−ピリジン(0.16mmol)、炭酸セシウム(72mg、0.22mmol)、PddppfCl2(10mg)及びトリイソブチルホスファトラン(15μL)をトルエン(0.5mL)中で合わせた。混合物を80℃で20時間加熱した。混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物をDCM及び水の間に分配した。DCM層を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取HPLCにより精製して、4−1を得た:LC-MS 375.4(MH+)、tR = 7.88(方法6)。EC50:4804nM。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程5A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(5−1)
化合物2−3(50mg、0.12mmol)、ピロリジン(0.17mmol)、DCM(0.5mL)及びNaBH(OAc)3(30mg、0.14mmol)を合わせ、そして室温で20時間撹拌した。混合物をDCM 2mLで希釈し、NaHCO3水溶液(1mL)で洗浄し、そして窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、そして分取HPLCにより精製して、5−1を得た。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程6A:4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(6−1)
化合物2−3(30mg)、4−アミノ−酪酸メチルエステル(11mg)、DCE(2mL)及びNaBH(OAc)3(22mg)を合わせ、そして室温で48時間撹拌した。混合物をDCM 2mLで希釈し、NaHCO3水溶液(1mL)で洗浄し、そして窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、そして分取HPLCにより精製して、6−1を得た:LC-MS 493.5(MH+)、tR = 5.54(方法4)。EC50:40nM。
4−(1−{4−[(2−カルボキシ−エチルアミノ)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程7A:4−(1−{4−[(2−カルボキシ−エチルアミノ)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(7−1)
化合物5−7(15mg)を、MeOH 1mL及び1N NaOH 1mLの混合物中で1.5時間撹拌した。1N NaOH 2mLを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、HCl 1N をpH1になるまで加え、そして生成物をDCMで抽出した。分取HPLCでの精製により、7−1を得た:LC-MS 497.5(MH+)、tR = 5.32(方法2)。EC50:1153nM。
4−{1−[4−((R)−1−アミノ−エチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程8A:4−(1−{2,5−ジフルオロ−4−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(8a)
化合物2−3(500mg、1.18mmol)及び(R)−(+)tert−ブタンスルホンアミド(150mg、1.24mmol)を、THF 8mLに溶解した。Ti(OEt)4(1.04mL、1.6mmol)を加え、そして混合物を室温で8時間撹拌した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(5mL)でクエンチし、そしてセライトパッドを通して濾過した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュLC(ヘキサン中35% EtOAcで溶離)により精製して、イミン500mg(81%)を得て、これを無水THF(2.7mL)に溶解した。Me3Al(0.95mL、1.9mmol)を加え、そして混合物を−60℃に冷却した。MeLi(1.49mL、2.38mmol)を、温度を−60℃に保ちながら30分間滴下し、滴下の完了後、次に混合物を0℃に温め、そして飽和ロッシェル塩溶液(2.5mL)で反応をクエンチした。混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてエーテル(10mL)で希釈した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュLC(ヘキサン中50% EtOAc)による精製で、8aを135mg(24%)得た:LC-MS 453.2(MH+)。
R,R−スルホニルアミド(1.78g、3.28mmol)をMeOH(14.6mL)に溶解し、4N HCl(0.94mL、3.8mmol)を滴下し、そして室温で1時間撹拌した。反応を次に2N NaOHで塩基性になるまでクエンチし、次に濃縮し、そしてエーテル(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュLC(DCM中0%〜20% MeOHで溶離)により精製して、4−{1−[4−((R)−1−アミノ−エチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル8−1を1.31g(91%)得た:LC-MS 439.2(MH+)、tR = 4.39(方法2)。EC50:538nM。
4−[1−(4−カルボキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程9A:4−[1−(4−カルボキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(9−1)
アセトニトリル4mL中の、2−3(0.35g、0.83mmol)、NaH2PO4(26mg、0.17mmol)及び35% H2O2(0.1mL、1.2mmol)の混合物に、アセトニトリル2mL中のNaOCl(131mg、1.2mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、1N HCl(15mL)で酸性化し、そして酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、9−1を褐色の油状物として得た:LC-MS 440.0(MH+)、tR = 3.01(方法5)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程10A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(10−1)
水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、15mmol)を、メタノール35mL中の化合物2−3(3.2g、7.56mmol)に0℃で加え、撹拌を2時間続けた。混合物をNaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、そしてDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュLC(30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、10−1を得た:LC-MS 408.2(MH+-18)、tR = 5.71(方法2)。EC50:9nM。
4−[1−(4−アセトキシメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程11A:4−[1−(4−アセトキシメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピル(11−1)
化合物10−1(37mg、0.097mmol)、無水酢酸(25μL)、トリエチルアミン(24μL、0.17mmol)及びDCM(0.5mL)を合わせ、そして室温で20時間撹拌した。混合物を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、11−1を得た:LC-MS 408.1(MH+-OAc)、tR= 6.72(方法4)。EC50:67nM。
4−{1−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程12A:4−{1−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(12−1)
化合物10−1(40mg、0.094mmol)、tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(17mg、0.097mmol)、DMAP(3mg、0.024mmol)、EDC(22mg、0.11mmol)及びDCM(1mL)をこの順番で合わせ、そして反応混合物を20時間撹拌した。混合物を次にNaHCO3水溶液(1mL)で洗浄し、窒素気流下で濃縮し、そしてJonesフラッシュLC(溶離剤:ヘキサン中10〜40%酢酸エチル+0.1%トリエチルアミン)により精製して、12−1を得た:LC-MS 408.2(ベンジリウム断片)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程13A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(13−1)
メタンスルホニル無水物(0.14mL)を、DCM 9.5mL中の化合物10−1(334mg、0.78mmol)及びトリエチルアミン(0.22mL、1.6mmol)に0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、9等分した。一つの部分をNaSO2Me(2mmol)で処理し、そして室温で20時間撹拌した。THF 0.5mLを加え、そして混合物を、蓋を開けて50℃に加熱してDCMを蒸発させ、バイアルを次に密閉し、そして50℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、13−1を得た:LC-MS 488.4(MH+)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程14A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(14−1)
メタンスルホニルクロリド(30μL)を、DCM 2mL中の化合物10−1 0.11g及びトリエチルアミン0.1mLの混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてDCMで2回抽出した。合わせたDCMの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を2等分し、そして一つの部分を密閉バイアル中で、ピラゾール(18mg)、トリエチルアミン(0.1mL)及びDMF 1mLと合わせた。バイアルを120℃で20分間、マイクロ波中で加熱し、次に水を加え、そして残留物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、14−1を得た:LC-MS 476.2(MH+)。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程15A:4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピル(15−1)
メタンスルホニルクロリド(30μL)を、DCM 2mL中の化合物10−1 0.11g及びトリエチルアミン0.1mLの混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてDCMで2回抽出した。合わせたDCMの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を2等分した。
平行して、DMF 0.5mL中のオキサゾリドン(10mg)の溶液を、DMF 1mL中の水素化ナトリウム(20mg)の懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。平行して調製した前記メシラートの一部をDMF 1mLに加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、15−1を得た:LC-MS 495.5(MH+)。
4−(1−{4−[(3−エチル−ウレイド)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程16A:4−[1−(4−アミノメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(16a)
THF(1mL)中の、10−1(30mg、0.07mmol)、トリフェニルホスフィン(19mg)、フタルイミド(11mg)及びDEAD(12μL)の混合物を、室温で3日間撹拌した。混合物を窒素気流下で濃縮し、そしてDCM(0.2mL)、エタノール(0.5mL)及びヒドラジン(50μL)と合わせた。混合物を室温で20時間撹拌し、濾過し、そして窒素気流下で濃縮した。粗製の混合物をメタノールに溶かし、そして分取HPLCにより精製して、16aを褐色の油状物として得た:LC-MS 408.2(MH+ -17)。
エタノール30mL中の2−2(0.92g)及び塩化ニッケル(0.28g、1当量)の混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、3当量)を分割して加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に酢酸エチル及びエタノールを用いてセライト上で濾過し、そして有機層を蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして生成物を0.1N HClで2回抽出した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、次に水酸化アンモニウムで塩基性のpHになるまで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出して、16aを0.56g得た。
DCM 1mL中の16a(23mg)及びトリエチルアミン(0.1mL)の溶液に、イソシアン酸エチル(過剰量)を1滴加え、反応混合物を30分間室温で撹拌した。混合物を次に水でクエンチし、そしてDCMで抽出して、粗生成物33mgを得て、これを分取HPLCで精製して、16−1を得た:LC-MS 496.2(MH+)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルホニルウレイドメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程17A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルホニルウレイドメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(17−1)
16a 25mg及びスルファミド(7mg、1.2当量)を密閉バイアル中で水0.5mL及びメタノール0.5mLと合わせた。混合物を100℃で一晩撹拌し、次に混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、そして分取HPLCで精製して、17−1を得た:LC-MS 504.2(MH+ -17)、tR = 5.06(方法5)。EC50:312nM。
4−(1−{4−[(アセチル−メチル−アミノ)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程18A:4−(1−{4−[(アセチル−メチル−アミノ)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(18−1)
DMF 0.3mL中の60% NaH(20mg)の懸濁液に、DMF 0.3mL中の16−2(20mg)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次にMe2SO4(30μL)を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を分取HPLCで精製して、18−1を得た:LC-MS 481.4(MH+)。
4−{1−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程19A:4−{1−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(19−1)
2−3 20mg及びエタン−1,2−ジアミン(3μL、1当量)をDCM 1mLと合わせた。0℃でNBS(9mg、1当量)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。Na2S2O3水溶液、続いてNaHCO3水溶液を加え、そして生成物をDCMで抽出した。粗物質を次に分取HPLCで精製して、19−1を得た:LC-MS 464.2(MH)、tR= 5.53(方法5)。10μMで53%の刺激。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程20A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(20−1)
メタノール1mL中のTosMIC(8mg、0.9当量)及びK2CO3(20mg、3当量)の混合物に、室温でTHF 1mL中の2−3(20mg、1当量)をゆっくりと加えた。反応混合物を60℃で3時間加熱し、次にこれを室温に冷まし、そして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして分取HPLCで精製して、20−1を得た:LC-MS 463.4(MH)。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,3]ジチアン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程21A:4−[1−(4−[1,3]ジチアン−2−イル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(21a)
2−3(20mg)及びプロパン−1,3−ジチオール(5μL、1当量)を、DCM 1mL中で合わせた。ヨウ素1mgを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。Na2S2O3水溶液を加え、そして生成物をDCMで抽出した。濃縮及び分取HPLCでの精製で、21aを得た:LC-MS 514.4(MH)。
21a(55mg)をDCM 0.5mLに溶解させ、そして−78℃に冷却した。DCM 1mL中のmCPBA(24mg、1当量)を加え、そして混合物を室温で2日間撹拌した。溶液をNa2CO3水溶液で2回、次に水で洗浄し、そして得られた粗物質を分取HPLCで精製して、21−1をジアステレオ異性体の15:85混合物として得た:LC-MS 530.2(MH)、tR= 5.58(方法5)。EC50:143nM。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程22A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(22−1)
2−40 50mg、イミダゾール(16mg、2当量)、CuBr(2mg、0.1当量)、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4mg、0.2当量)、炭酸セシウム(72mg、2.1当量)及びDMSO(0.4mL)を密閉したバイアル中で合わせ、そして120℃で一晩加熱した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製の残留物を分取HPLCで精製して、22−1を得た:LC-MS 462.1(MH)。
4−[1−(4−カルバムイミドイル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程23A:4−[1−(4−カルバムイミドイル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(23−1)
THF 2mL中の2−2(80mg)の溶液に、LiHMDS(1M 溶液0.76mL、4当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に蒸発させ、そして分取HPLCで精製して、23−1を得た:LC-MS 438.3(MH)、tR= 5.38(方法5)。10μMで3%刺激。
4−[1−(3−アミノ−4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程24A:4−[1−(3−アミノ−4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(24−1)
nBuOH 1mL中の2−2(50mg)及びヒドラジン水和物(60μL、10当量)混合物を、密閉バイアル中、110℃で2日間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を次に分取HPLCで精製して、24−1を得た:LC-MS 433.4(MH)、tR= 5.58(方法5)。
4−[1−(3−アミノ−4,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程25A:4−[1−(3−アミノ−4,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(25−1)
nBuOH 1mL中の2−2(50mg)及びメチルヒドラジン(60μL、10当量)の混合物を、密閉バイアル中、110℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗物質を分取HPLCで精製して、25−1を得た:LC-MS 447.1(MH)、tR= 5.58(方法5)。
4−[1−(3−アミノ−4,7−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程26A:4−[1−(3−アミノ−4,7−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(26−1)
DMF 2mL中のN−ヒドロキシ−アセトアミド(27mg、3当量)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(40mg、3当量)を加え、そして混合物を室温で20分間撹拌した。2−2(50mg)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を分取HPLCで精製して、26−1を得た:LC-MS 434.3(MH)、tR= 5.58(方法5)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−チオフェン−2−イル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程27A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−チオフェン−2−イル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(27−1)
2−40 30mg、炭酸セシウム41mg(2当量)、2−チオフェンボロン酸(20mg、2当量)、DMF 1mL及び水0.2mL中の触媒量の(PPh3)4(5%mol)を密閉バイアル中で合わせ、そして110℃までで2時間加熱した。室温に冷却した後、生成物を酢酸エチルで抽出し、そして粗製の残留物を分取HPLCで精製して、27−1を得た:LC-MS 478.4(MH)。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程28A:4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(28−1)
2−40(50mg)、Pd2dba3(10mg、10%mol)、BINAP(7mg、10%mol)、N−メチルピペラジン(42mg、4当量)及びカリウムtert−ブタノール(18mg、1.5当量)を、密閉バイアル中で脱気したトルエン0.4mLと合わせ、そして110℃までで1時間加熱した。室温で水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製の残留物を分取HPLCで精製して、28−1を得た:LC-MS 494.1(MH)。
4−[1−(4−ジメチルカルバモイル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程29A:4−[1−(4−ジメチルカルバモイル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(29−1)
9−1(30mg、0.071mmol)、ジメチルアミン(0.1mmol)及びHOBT(0.2mmol)をDCM(1mL)中で合わせ、そして室温で10分間撹拌した。EDC(0.2mmol)を加え、そして混合物を18時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液2mLで洗浄し、濃縮し、メタノール1mLに溶かし、そして分取HPLCで精製して、29−1を得た:LC-MS 467.4(MH)。
4−{1−[4−(カルボキシメチル−カルバモイル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程30A:4−{1−[4−(カルボキシメチル−カルバモイル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(30−1)
9−1(32mg、0.073mmol)、アミノ−酢酸メチルエステル(0.11mmol)及びHOBT(15mg、0.11mmol)を、DCM(1mL)中で合わせ、そして室温で10分間撹拌した。EDC(19mg、0.1mmol)を加え、そして混合物を18時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液2mLで洗浄し、濃縮し、そしてジオキサン0.5mLに溶かした。1N NaOH 0.5mLを加え、そして混合物を60℃で1時間撹拌した。これを次に室温に冷まし、2N HCl 0.5mLを用いて酸性化し、そして酢酸エチル(1.5mL)で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、そして分取HPLCで精製して、30−1を得た:LC-MS 497.4(MH)。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メチルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程31A:4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メチルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(31−1)
9−1(32mg、0.073mmol)、アミノ−酢酸メチルエステル(0.11mmol)及びHOBT(15mg、0.11mmol)を、DCM(1mL)中で合わせ、そして室温で10分間撹拌した。EDC(19mg、0.1mmol)を加え、そして混合物を18時間撹拌した。溶液をNaHCO3水溶液2mLで洗浄し、濃縮し、そしてDCM 1mLに溶かした。TFA 1mLを加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。これを次に窒素気流下で濃縮し、そして分取HPLCで精製して、31−1を得た:LC-MS 496.5(MH)。
4−(1−フェニル−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程32A:4−(1−フェニル−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(32−1)
2d(50mg、0.18mmol)、Pd2dba3(3mg)、キサントホス(5mg)、NaOtBu(23mg)及びフェニルブロミド(75μL)を、トルエン0.5mLと合わせ、そして100℃で20時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、32−1を得た:LC-MS 360.4(MH)。
4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,4’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程33A:4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,4’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(33−1)
2d(50mg、0.18mmol)を、DCM 1mL中の、ボロン酸(0.35mmol)、4Åモレキュラーシーブ(150mg)及びCu(OAc)2(5mg、0.025mmol)の混合物に加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、次に濾過し、濃縮し、メタノールに溶解させ、そして分取HPLCで精製して、33−1を得た:LC-MS 395.1(MH)。
4−[1−(4−アミノ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程34A:4−[1−(4−アミノ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(34−1)
アセトニトリル16mL中の2−62(1.54g、3.49mmol)の溶液に、2N NaOH(1mL中NaOH 1.3g)中のヒドロ亜硫酸ナトリウム(純度85%、3.82g、18.7mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を水(200mL)及び酢酸エチル(150mL)で希釈し、そして層を分離した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、そして合わせた抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。この油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:0.1%トリエチルアミンを含むヘキサン中酢酸エチル0〜50%)で精製して、34−1 0.58g(収率41%)を得た。
4−[1−(4−アセチルアミノ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程35A:4−[1−(4−アセチルアミノ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(35−1)
DCM 1mL中の34−1(72.5mg、0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.07mmol)の溶液に、無水酢酸(0.02mL、0.21mmol)を加え、そして混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で除去し、DCMに再溶解させ、そして分取HPLCで精製して、35−1を得た:LC-MS 453.1(MH)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−グアニジノ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程36A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−グアニジノ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(36−1)
DCM 1mL中の34−1(72.5mg、0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.07mmol)の溶液に、塩化水銀(60mg、0.22mmol)及びジ−Boc−チオウレア(60mg、0.22mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。次にDCM(40mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液に水(40mL)を加え、そして層を分離した。水層をDCM(2×40mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。この油状物をDCM(5mL)に溶解し、そしてTFA(2mL、25.96mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮し、そしてDCMに溶解させ、分取HPLCでの精製により、36−1を得た:LC-MS 453.1(MH)、tR= 5.05(方法2)。EC50:1320nM。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ウレイド−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程37A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ウレイド−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(37−1)
THF(1mL)及び水(1mL)中の34−1(72.5mg、0.18mmol)の溶液に、シアン酸カリウム(30mg、0.37mmol)、酢酸(0.2mL)及び水(1.8mL)を加えた。二相の溶液を室温で2時間撹拌し、次に濃縮し、DCMに溶解し、そして分取HPLCで精製して、37−1を得た:LC-MS 454.1(MH)、tR= 6.42(方法2)。EC50:71nM。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルホニルウレイド−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程38A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルホニルウレイド−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(38−1)
ベンゼン(6.5mL)中のイソシアン酸クロロスルホニル(1.51mL、17.39mmol)の溶液に、ベンゼン1mL中のt−BuOH(1.7mL、17.77mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、そして溶液を3時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、白色の固体3.5g(収率93%)を得た。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−((E)−2−メトキシカルボニル−ビニル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程39A:4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−((E)−2−メトキシカルボニル−ビニル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(39−1)
2−3(50mg、0.12mmol)及び(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(50mg、0.15mmol)をDCM 1mL中で合わせ、そして室温で20時間撹拌した。溶液を蒸発させ、そして分取HPLCで精製して、39−1を得た:LC-MS 480.4(MH)。
4−{1−[4−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程40A:4−{1−[4−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(40−1)
2−3(50mg、0.12mmol)及びイリド(50mg、0.15mmol)を、DCM 1mL中で合わせ、そして室温で18時間撹拌した。溶液を蒸発させ、THF(0.5mL)で希釈し、1N NaOH(0.3mL)を加え、そして溶液を55℃で4時間加熱した。混合物を1N HCl(3mL)で希釈し、そしてDCM(2×3mL)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、そして分取HPLCで精製して、40−1を得た:LC-MS 466.3(MH)、tR = 3.29(方法5)。EC50:2571nM。
4−{1−[2−フルオロ−4−ホルミル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程41A:4−{1−[2−フルオロ−4−ホルミル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(41−1)
2−3(30mg、0.007mmol)、炭酸セシウム(60mg、0.18mmol)及びエチレングリコール(0.2mL)を合わせ、そして100℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールで希釈し、そして分取HPLCで精製して、41−1を得た:LC-MS 448.4(MH-OH)、tR= 5.56(方法5)。
4−{1−[4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルオキシメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程42A:4−{1−[4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルオキシメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(42−1)
10−1(0.5g、1.19mmol)、Boc−L−バリン(0.27g、1.28mmol)、DMAP(36mg)及びEDC(0.27g)をDCM 10mL中で合わせ、そして室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュLC(溶離剤:0.1%トリエチルアミンを有するヘキサン中0〜40%EtOAc)により精製して、42−1を無色の油状物として得た:LC-MS 525.2(MH-Boc)、tR= 10.38(方法2)。EC50:928nM。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルフィニル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程43A:1,2,4−トリフルオロ−5−メチルスルファニル−ベンゼン(43a)
BuLi(ヘキサン中2.5M 溶液11.5mL、29mmol)を、エーテル(55mL)中の2,4,5−トリフルオロブロモベンゼン(4.69g、22mmol)に−78℃で加え、そして混合物を10分間撹拌した。Me2S2(4.3mL、49mmol)を加え、そして混合物を30分間かけて室温に温めた。水5mLを加え、そして混合物を濃縮し、ヘキサン(75mL)に溶かし、水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製の1,2,4−トリフルオロ−5−メチルスルファニル−ベンゼン 43aを得て、これを次の工程でさらに精製しないで用いた。
DCM(20mL)中のMCPBA(4.93g、22mmol)を、DCM(40mL)中の43a(22mmol)の氷冷した溶液に加えた。2時間後、混合物を水(30mL)及び飽和NaHCO3(30mL)で希釈し、そして20分間撹拌した。有機層を取り除き、そして水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュLC(ヘキサン中10〜40% EtOAc+0.1%トリエチルアミン)により精製して、1,2,4−トリフルオロ−5−メタンスルフィニル−ベンゼン43b(0.41g、収率24%、HPLC、LC−MS 195.0(MH))及び1,2,4−トリフルオロ−5−メタンスルホニル−ベンゼン43c(0.63g、14%)を白色の粉末として得た。
2d(0.78g、1.76mmol)及び43b(0.66g、3.39mmol)を、DMSO(8mL)中のジイソプロピルエチルアミン(0.91mL、5.5mmol)と合わせ、そして120℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル20mLに注ぎ、水(20mL)及びブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中50〜90% EtOAc+0.1%トリエチルアミン)により精製して、4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルフィニル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル43−1を得た。この物質をトルエン及びヘキサンから再結晶化して、43−1を白色の粉末として得た:HPLC、LC-MS 458.1(MH)、tR = 6.98(方法2)。EC50:58nM。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程44A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(44−1)
DCM 2mL中の34−1(49mg、0.12mmol)及びトリエチルアミン(17μL、0.12mmol)の溶液に、塩化メシル(10μL、0.13mmol)を加えた。2時間後、第二の当量のトリエチルアミン(17μL、0.12mmol)及び塩化メシル(10μL、0.13mmol)を加えた。1時間後、混合物をブラインで洗浄し、濃縮し、そして分取HPLCで精製して、44−1を得た:LC-MS 489.1(MH)、tR= 7.31(方法2)。EC50:170nM。
4,5−ジフルオロ−2−メチル−ベンズアミド
工程45A:4,5−ジフルオロ−2−メチル−ベンズアミド(45a)
DCM 10mL中の4,5−ジフルオロ−3−メチル安息香酸(0.59g、3.4mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.5mL、5.7mmol)及びDMF(0.01mL、0.13mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次に濃縮し、そしてTHF(7mL)に溶かした。水酸化アンモニウム(14N 、1mL、14mmol)を0℃で加え、そして混合物を30分間撹拌した。溶液を濃縮し、DCM(2×50mL)に溶解し、そして合わせた抽出物をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、45aを白色の固体として得た(527mg、収率90%)。
4−(5’−ブロモ−3’−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程46A:4−(5’−ブロモ−3’−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(46a)
DMSO 2mL中の、2d(0.22g、0.71mmol)、3−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン(0.2g、0.95mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を130℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュLC(ヘキサン中0〜30%EtOAc+0.1%トリエチルアミン)により精製して、46a(92mg、収率28%)を得た:HPLC、LC-MS 457.1(MH)。
46a(92mg、0.2mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(29mg、0.28mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.03mmol)、L−プロリン(6mg、0.06mmol)及び水酸化ナトリウム(3mg、0.06mmol)を、DMSO 0.6mL中で合わせ、そして100℃で2日間加熱した。混合物を冷却し、水(5mL)に注ぎ、そしてEtOAc(5mL)で抽出した。EtOAcを蒸発させ、そして残留物を分取TLC(EtOAcを用いて溶離)で精製して、46−1を無色の油状物として得た(38mg、収率42%):HPLC、LC-MS 457.0(MH)。
4−[1−(4−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル及び4−{1−[5−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−4−シクロプロパンスルホニル−2−フルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程47A:4−[1−(4−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(47−1)及び4−{1−[5−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−4−シクロプロパンスルホニル−2−フルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(47b)
2−40(25mg)、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム(13mg、2当量)、ヨウ化銅(1mg、10%mmol)、L−プロリン(2mg、25%mmol)及び水酸化ナトリウム(0.5mg、25%mmol)を、DMSO 0.4mL中で合わせ、そして110℃で2日間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。EtOAcを蒸発させ、そして残留物を分取HPLCで精製して、47−1を得て(LC-MS 500.2(MH)、tR= 6.01(方法5)、EC50:43nM)、47bを副生成物として得た(LC-MS 595.3(MH)、tR= 3.72(方法5))。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程48A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(48−1)
THF 1mL中の9−1(0.09mmol)40mg及びトリエチルアミン(20μL、0.13mmol)の溶液に、0℃でクロロギ酸エチル(12μL、0.13mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次に水(0.5mL)中のNaBH4(15mg、0.39mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液(4mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×4mL)で抽出した。合わせた抽出物を窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取HPLCにより精製して、48−1を得た:LC-MS 408.1(MH+-18)。
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程49A:4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(49−1)
NaH(60%、10mg、0.25mmol)を、DMF 0.3mL中の48−1(36mg、0.085mmol)の溶液に0℃で加えた。10分後、MTBE中のヨウ化メチル(2M 、0.6mL、1.2mmol)を加え、そして反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(2mL)でクエンチし、そして酢酸エチル1mLで抽出した。有機抽出物を、窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取TLC(溶離剤:ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、49−1を得た:LC-MS 408.1(MH+-MeOH)、tR = 8.77(方法2)。EC50:265nM。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程50A:4−[1−(4−アセチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(50a)
化合物2d(0.22g、0.78mmol)、1−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−エタノン(0.22mL)、DIEA(0.22mL、1.33mmol)及びDMSO(2mL)を合わせ、そして130℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中10〜40%EtOAc+0.1%トリエチルアミン)により精製して、4−[1−(4−アセチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル50aを211mg(収率62%)得た:LC-MS 438.0(MH+)。
NaBH4(0.15g、3.9mmol)を、メタノール5mL中の50a(0.15g、0.34mmol)の撹拌した溶液に0℃で加えた。1時間後、混合物を飽和NaHCO310mLで希釈し、そして20分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(25mL)に注ぎ、ブライン(25mL)で2回洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をAS−Hカラム(ヘキサン中5%EtOH+0.1%トリエチルアミンを用いて溶離)で精製して、4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル50−1の二種の鏡像異性体を得た;LC-MS 422.2(MH+-18)、tR = 6.45(方法2)。EC50:48nM。第一の鏡像異性体78mg及び第二の鏡像異性体46mgが得られた。
4−(3’−フルオロ−5’−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程51A:4−(3’−フルオロ−5’−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(51−1)
46a(30mg、0.07mmol)、1,2,4−トリアゾール(0.1mmol)、ヨウ化銅(12mg、0.063mmol)及びtrans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(12μL、0.07mmol)をDMSO(0.5mL)中で合わせ、そして100℃で2日間加熱した。混合物を室温に冷まし、水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(2mL)で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、そして残留物を分取HPLCで精製して、51−1を得た:LC-MS 446.2(MH)。
4−[1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程52A:4−[1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(52−1)
NaBH4(20mg、0.52mmol)を、メタノール(0.4mL)中の2−20(0.047mmol)の撹拌した溶液に加えた。混合物を1時間撹拌し、そしてNaHCO3水溶液3mLでクエンチした。次に酢酸エチル(2×2mL)で抽出し、合わせた抽出物を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、52−1を得た:LC-MS 390.1(MH-18)。
4−(3’−フルオロ−5’−ヒドロキシメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程53A:6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(53a)
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M 、2.5mL、6.3mmol)を、エーテル10mL中の5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン(1g、4.75mmol)に−78℃で加えた。10分後、DMF(5mL)を加え、そして混合物を1時間かけて室温に温めた。混合物をEtOAc 20mLに注ぎ、混合物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製の53a(0.92g)を褐色の油状物として得た:LC-MS 160.0(MH+)。
2d(0.45g、1.6mmol)、6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド53a(0.6g、3.76mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.5mmol)をDMSO 5mLと合わせ、そして60℃で18時間加熱した。混合物を酢酸エチル(30mL)に注ぎ、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、そして濃縮して、粗製の53bを得た。
粗製の53bをメタノール(10mL)に溶かし、氷浴中で冷却し、そしてNaBH4(0.52g、13.7mmol)で処理した。混合物を2時間撹拌し、そしてNaHCO3水溶液(10mL)で処理した。混合物を酢酸エチル40mLで抽出し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中20〜70%酢酸エチル+0.1%トリエチルアミン)により精製して、53−1を296mg得た(収率44%):LC-MS 409.2(MH+)、tR = 5.59(方法2)。EC50:224nM。
4−[3’−フルオロ−5’−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程54A:4−[3’−フルオロ−5’−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(54−1)
塩化メシル(96μL、1.2mmol)を、DCM 5mL中の53−1(0.25g、0.62mmol)及びトリエチルアミン(0.26mL、1.9mmol)の氷冷した溶液に加えた。2時間後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、ブライン(15mL)及び水(15mL)で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をDMFに溶かし、DMF中の4−メチル−1H−ピラゾール(0.8mmol)及び水素化ナトリウム(30mg、60%、0.8mmol)の、前もって5分間撹拌した混合物に加えた。混合物を100℃で2時間加熱し、次に室温に放冷し、水(1.5mL)で希釈し、そしてDCM(2mL)で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、そして混合物をHPLCにより精製して、54−1を得た:LC-MS 473.2(MH+)。
4−(3’−フルオロ−5’−ヒドロキシメチル−6’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程55A:(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノール(55a)
THF 20mL中の2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ニコチン酸(1.11g、5.29mmol)の溶液に、0℃でBH3.THF(1M 、8mL、8mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。K2CO3(4g)を加え、混合物を2時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中10〜50%酢酸エチル+0.1%トリエチルアミン)により精製して、55aを白色の固体として得た(0.57g、収率55%)。
2d(0.48g、1.7mmol)、55a(0.36g、1.86mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.9mmol)を、DMSO 5mL中で合わせ、そして130℃で2日間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(15mL)に注ぎ、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中10〜50%酢酸エチル+0.1%トリエチルアミン)により精製して、55bを黄色の油状物として得た(0.22g、収率30%):LC-MS 425.1(MH+)。
55b(30mg、0.068mmol)、トリメチルボロキシン(25mg、0.2mmol)及び炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)を、ジオキサン0.5mL中で合わせ、そして100℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、窒素気流下で濃縮し、水(2mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。合わせた抽出物を窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取HPLCにより精製して、55−1を無色の油状物として得た:LC-MS 423.1(MH+)、tR= 5.95(方法2)。EC50:206nM。
4−[1−(3,6−ジクロロ−5−ヒドロキシメチル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程56A:3,5,6−トリクロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(56a)
3−アミノ−5,6−ジクロロ−2−ピラジンカルボン酸メチル(2.6g、11.8mmol)、CuCl2(2.37g、17.6mmol)及びイソアミルニトリル(2.07g、17.7mmol)を、アセトニトリル100mL中で合わせ、そして65℃で18時間加熱した。溶液を冷却し、2N HCl(50mL)を用いて酸性化し、水(100mL)で希釈し、そしてDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中10〜50% EtOAc+0.1%トリエチルアミン)により精製して、56aを得た(1.21g、収率42%)。
2d(99mg、0.35mmol)、56a(92mg、0.35mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)を、DMSO 0.5mL中で合わせ、そして室温で18時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、そしてEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗製の56bを得た。この粗物質20mgを分取HPLCにより精製して、56bを得た:LC-MS 488.3(MH+)。
先の工程で得られた粗製の56bを、THF(1mL)及び1N NaOH(1mL)に溶かし、そして50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、1N HCl 5mLで希釈し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の56cを0.13g得た。この物質25mgを分取HPLCにより精製して、56cを得た:LC-MS 474.7(MH+)。
先の工程で得られた粗製の56cを、THF 2mL中のトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)中で合わせ、そして0℃でクロロギ酸エチル(30μL、0.31mmol)を用いて処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、次に水中の水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.84mmol)の撹拌した懸濁液に加え、そして撹拌を3時間続けた。混合物をNaHCO3水溶液(5mL)及び水(5mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取TLC(溶離剤:EtOAc)により精製して、56−1を得た:LC-MS 442.0(MH+-18)、tR= 7.43(方法2)。EC50:35nM。
4−[1−(5−メチルカルバモイル−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程57A:2−[4−(1−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシイミノ)−ピペリジン−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(57a)
2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.2g、0.78mmol)、2d(0.2g、0.71mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を、DMSO 2mL中で合わせ、そして110℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、そしてEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗製の57aを得た。
先の工程で得られた粗製の57aを、THF(3mL)及び1N NaOH(0.6mL)に溶かし、そして50℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、1N HCl 10mLで希釈し、そしてDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の57bを得た。
半量の粗製の57bを、DCM 1mL中のメチルアミン(0.06mmol)、HOBT(7mg、0.06mmol)及びEDC(10mg、0.05mmol)と合わせた。混合物を室温で18時間撹拌し、NaHCO3水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、57−1を得た:LC-MS 487.3(MH+)、tR= 5.20(方法5)。
4−[1−(5−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程58A:4−[1−(5−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(58−1)
半量の粗製の57bを、THF 2mL中のトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)と合わせ、そして0℃でクロロギ酸エチル(30μL、0.31mmol)を用いて処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、次にこれを水中の水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.84mmol)の撹拌した懸濁液に加え、そして撹拌を3時間続けた。混合物をNaHCO3水溶液(5mL)及び水(5mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製して、58−1を得た:LC-MS 460.1(MH+)、tR= 7.49(方法2)。
4−[1−(6−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程59A:2−ブロモ−6−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(59a)
DCM 2mL中の2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(0.1g、0.47mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL)の混合物に、0℃でMsCl(0.1mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次にDCM 20mLで希釈し、そして飽和NaHCO3(15mL)及び水(15mL)の混合物を用いて洗浄した。DCMを蒸発させて、粗製の59aを得た。
DMSO 0.4mL中の、粗製の59a、2d(51mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.07mL)を、100℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷まし、EtOAc(5mL)で希釈し、そしてブライン(3×5mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、59bを得た:LC-MS 495.4(MH+)、tR= 5.11(方法4)。EC50:328nM。
4−[1−(6−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程60A:4−[1−(5−アミノ−2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(60a)
2d(0.12g)、5−クロロ−4−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(0.1g)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を、DMSO 1.2mL中で合わせ、そして110℃で3日間撹拌した。混合物を室温に冷まし、NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、そしてEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン+0.1%トリエチルアミン中10〜50%EtOAc)で精製して、60aを得た。
先の工程で得られた60aを、アセトニトリル(4mL)に溶解し、そして1N NaOH(4mL)中のNa2S2O3(0.42g)で処理した。20時間後、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の60bを得た。
粗製の60bを、DMF 2mL中のTsOH.H2O(50mg)と合わせ、そしてHC(OMe)3(1mL)で処理した。混合物を16時間撹拌し、次に濃縮し、そして分取HPLCで精製して、60−1を得た:LC-MS 418.4(MH+)、tR= 4.64(方法4)。
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−(3Z)−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程61A:4−[ピペリジン−(3Z)−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(61a)
3−Boc−ピペリジノン(0.83mmol)及びNaOAc.3H2O(30mg)を、エタノール1mL中で合わせ、そして65℃で15分間加熱した。2b(167mg、0.83mmol)を加え、そして混合物を65℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、DCM(5mL)に溶かし、NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄し、有機層を分離し、そしてTFA(5mL)で処理した。混合物を室温で45分間撹拌し、濃縮し、NaHCO3(8mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×5mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の61aを得た:LC-MS 284.2(MH+)。
61a及び3,4−ジフルオロメタンスルホニルベンゼン(30mg、0.16mmol)を、DMSO 0.3mL中のジイソプロピルエチルアミン(0.07mL)と合わせ、そして110℃で3日間加熱した。混合物を室温に冷まし、NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、そしてEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を分取HPLCで精製して、61−1を得た:LC-MS 456.2(MH+)。
2−クロロ−5−エチル−ピリジン
工程62A:ベンジル−((E)−ブタ−1−エニル)−アミン(62a)
ベンジルアミン(5.46mL、50mmol)に、0℃でブチルアルデヒド(4.51mL、50mmol)を加えた。混合物を室温に温め、そしてKOH(1.5g)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、水を除去し、そしてKOH 0.5gを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過してKOHを取り除いて、62aを6g(74%)得た。
トルエン10mL中の62a(3.22g、20mmol)に、トリエチルアミン(2.79mL、20mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、そして無水酢酸(1.89mL、20mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。これを次に高真空下で濃縮して、粗製の62bを得た。
DMF(3.8mL)に5℃でPOCl3(1.4mL)を滴下した。5分後、62b(1g、4.9mmol)をDMF 2mLに滴下した。混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、そして1N HCl 50mLを滴下した。溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤:ヘキサン中0〜30%EtOAc)、62cを0.13g(収率19%)得た。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−オキシム
工程63A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−オキシム(63a)。
DCM 30mL中の1−1(1.88g、4mmol)の溶液に、TFA(3mL、40mmol)を加え、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。これを飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで3回抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、63aを1.37g(3.7mmol)得た。
63a 30mg(0.08mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(75μL、0.43mmol)、DMSO(0.3mL)及び2−フルオロピリジン(11.7mg、0.12mmol)を合わせ、そして120℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、そして分取HPLCで精製して、63−1を得た:LC-MS 447.4(MH+)。
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
工程64A:カルボン酸シクロブチルエステル4−ニトロ−フェニルエステル(64a)
DCM中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(80mg、0.4mmol)に、シクロブタノール(31.4mg、0.4mmol)を加えた。トリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。64aを含む反応混合物を、次の工程で直接用いた。
上記得られた64aの反応混合物に、DCM 0.3mL中の63a(30mg、0.08mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、そして分取HPLCで精製して、64−1を得た:LC-MS 468.4(MH+)。
DCM中の63a(30mg、0.08mmol)の溶液に、トリエチルアミン(33.5μL、0.24mmol)及び2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(14.4μL、0.096mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして分取HPLCで精製して、65−1を得た:LC-MS 482.8(MH+)。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム:
工程66A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム(66−1)
DCM 1mL中の63a(24mg、0.065mmol)に、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド(10.6g、0.098mmol)、トリエチルアミン(27μL、0.19mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27.6mg、0.13mmol)を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮し、そして分取HPLCで精製して、66−1を得た:LC-MS 463.0(MH+)。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−(5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−オキシム:
工程67A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−(5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−オキシム(67−1)
Pd2dba3(1.5mg、0.0016mmol)、キサントホス(2.8mg、0.0048mmol)、NaOtBu(11.5mg、0.12mmol)、63a(29.5mg、0.08mmol)及び2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(27.5mg、0.16mmol)を合わせた。トルエン(0.3mL)を加え、そして混合物に窒素を流し、密閉し、そして100℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして粗製の混合物を分取HPLCで精製して、67−1を得た:LC-MS 461.2(MH+)。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム:
工程68A:N−ヒドロキシ−イソブチルアミジン(68a)
メタノール100mL中のナトリウムメトキシド(43mL、200mmol)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.5g、150mmol)及びイソブチロニトリル(9mL、100mmol)を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、水を加え、DCMで抽出し、そして溶媒を蒸発させて、68aを1.78g(収率17%)、固体として得た。
重炭酸ナトリウム(34mg、0.4mmol)に、水(17μL)及びDCM 1mL中の63a(74mg、0.2mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、そしてシアノゲンブロミド(25mg、0.24mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。硫酸マグネシウムと同様に炭酸ナトリウムを加え、固体を濾過し、そしてDCMを用いてすすいだ。濾液を濃縮して、68bを107mg得た。
68b(35mg、0.066mmol)及び68a(8mg、0.08mmol)を酢酸エチル(1mL)中で合わせ、そして1N ZnCl2(80μL、0.08mmol)を滴下した。1時間後、溶媒を蒸発させた。エタノール1mL及び濃HCl 0.5mLを加え、そして混合物を加熱還流した。溶媒を除去し、そして粗製の混合物を分取HPLCで精製して、68−1を得た:LC-MS 480.2(MH+)、tR = 5.57 (方法5)。
4−(ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程69A:4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(69a)
4−ヒドロキシピペリジンtert−ブチルカルボキシラート(10g、50mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(8.15g、50mmol)、トリフェニルホスフィン(13.1g、50mmol)及びTHF 80mLに、THF 20mL中のDEAD(7.87mL、50mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。混合物をエーテル50mLと2回共沸した。エーテル(40mL)を撹拌下で加え、沈殿物を濾過し、そしてヘキサン中エーテルの1:1混合物60mLを用いて洗浄した。固体をヘキサン中エーテルの1:1混合物50mLに再懸濁させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて物質を20g得て、これを還流しているイソプロパノール7mLに溶解し、そして水3.5mLを滴下した。混合物を加熱還流し、そして激しく撹拌しながら室温に冷ました。結晶化した固体を濾過し、イソプロパノール及び水の1:1混合物10mLで洗浄して、物質10gを得た。この固体を還流しているイソプロパノール15mLに溶解し、そして水5mLをゆっくりと加えた。混合物を撹拌しながら室温に冷ました。固体を濾過し、そして冷イソプロパノールを用いて洗浄して、69aを7.84g(収率45%)得た。
DCM 40mL中の69a(6.93g、20mmol)に、ヒドラジン水和物(2.91mL、60mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、氷浴中で30分間冷却し、次に濾過した。固体をDCM 10mLを用いてすすぎ、そして濾液を蒸発させた。冷蔵庫内で冷却した後、より多くの沈殿した固体及び油状物をDCM 10mLに溶解し、そして濾過した。濾液を蒸発させて、69bを4.31g(収率99%)得た。
DCM 25mL中の4−ピペリジノン(2.5mmol)の溶液に、69b(0.43g、2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。NaOAc(0.27g、2mmol)及びエタノール(10mL)を加え、そして反応混合物を70℃で2時間加熱した。溶液を室温に放冷し、そしてエタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、69cを0.59g得た。
4−(ピペリジン−4−イルオキシイミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程70A:2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(70a)
69a 1.5gを、イソプロパノール(10mL)及び濃HCl 1mLに溶かした。混合物を室温で3時間撹拌し、次に濃HCl 1mLを加え、そして混合物を50℃で撹拌し、室温に冷まし、そしてエーテル10mLを加えた。混合物を−78℃に冷却し、濾過し、そして固体をエーテルで洗浄して、固体の70aを0.6g、HCl塩として得た。
DCM 2mL中の70a 0.28g(1mmol)に、ヒドラジン水和物(0.14mL、3mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を濃縮し、固体を濾過し、そしてDCM 10mLで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の70bを得た。
エタノール20mL中の粗製の70b 1.16g(10mmol)を、boc−ピペリジノン(1.99g、10mmol)及びNaOAc.3H2O(2.04g、15mmol)で処理した。反応物を70℃までで一晩加熱した。エタノールを3mLまで蒸発させ、溶液を水で希釈し、そして微細な沈殿物を濾過した。固体をDCMに溶解し、乾燥させ、そして濃縮して、固体0.65gを得た。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、乾燥させ、そして固体と合わせて、粗製の70cを1.1g得た。
2−クロロ−5−メタンスルホニル−ピリミジン−4−オール
工程71A:2−クロロ−5−メタンスルホニル−ピリミジン−4−オール(71a)
ブチルリチウム(0.88mL、ヘキサン中2.5M 、2.2mmol)を、エーテル5mL中の5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−オール(378mg、1.69mmol)の溶液に−78℃で加えた。混合物を30分間撹拌し、次にMe2S2(0.34mL)を加えた。混合物を1時間かけて室温に温まるにまかせ、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)及びヘキサン(15mL)に注ぎ、水(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物をDCM 10mLに溶かし、−78℃でmCPBA(純度77%、1.14g、5.1mmol)で処理し、そして一晩室温に温めた。飽和NaHCO3(15mL)を加え、そして撹拌を15分間続けた。有機層を分離し、乾燥させ、そして真空下で濃縮して、71aを得た:LC-MS 223.0(MH+)。
(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール
工程72A:(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール(72a)
水素化ホウ素ナトリウム(125mg、4.49mmol)を、メタノール20mL中の2,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(0.62g、3.5mmol)に0℃で加えた。30分後、混合物をNaHCO3(20mL)及び水(20mL)でクエンチし、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、72aを得た:LC-MS 178.0(MH+)。
(2−クロロ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノール72bをまた、この手順を用いて調製した:LC-MS 162.0(MH+)
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム
工程73A:
DCM(5mL)中の63a(135mg、0.35mmol)及びピリジン(85μL、1.05mmol)の溶液を、DCM(6mL)中のトリホスゲン(37mg、0.123mmol)の溶液に加え、そして室温で1時間撹拌した。この溶液0.5mLをバイアルに移し、ピペリジン(0.01mL)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌し、メタノールで希釈し、そしてHPLCにより精製して、73−1を得た。LC-MS 481.4(MH+)。
1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム
工程74A:1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム
63−19(30mg、0.055mmol)、CuI(7.6mg、0.04mmol)、NaI(33mg、0.22mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(7.3mg、0.083mmol)を、1,4−ジオキサン(0.5mL)に加え、そして120℃で16時間加熱した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム74a(17mg)を得た。LC-MS 591.8(MH+)、tR = 8.30(方法2)。
4−(1−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程75A:4−[1−(4−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
2−40(700mg、1.47mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、そしてN2を溶液に通して5分間バブリングすることによって脱気した。ビス(トリ−tertブチルホスフィン)パラジウム(112mg)、次いで2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(5.25mL、ジエチルエーテル中0.5M )を加え、そして混合物を室温でN2下、16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の混合物を、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−[1−(4−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル75a(368mg)を得た。
4−[1−(4−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル75a(368mg)を、DCM(5mL)及びTFA(3mL)に溶解し、そして室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、DCM及び水を加え、そして有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、4−[1−(4−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル75b(300mg)を得た。
4−[1−(4−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル75b(8mg、0.017mmol)を、DCE(0.5mL)及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.01mL)に溶解した。HOBt(4.5mg、0.034mmol)及びEDC(6.5mg、0.034mmol)を加え、そして混合物を室温で16時間撹拌した。MeOHを加え、そして混合物をHPLCにより精製して、4−(1−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル75−1を得た。LC-MS 525.9(MH+)。
4−{4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−安息香酸
工程76A:2,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ安息香酸メチル(5g,26.3mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(2.7g、26.3mmol)及びDIEA(13mL、79mmol)を、密閉フラスコ中でDMSO(20mL)に溶解し、そして120℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl(25ml)及びブライン(25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の反応混合物を、MeOH/DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、アルコール(6g、22.3mmol)を収率85%で得た。アルコール(5.5g、20.3mmol)を無水DCM(200mL)に溶解し、4Åモレキュラーシーブ(3g)、NMO(3g、25.4mmol)及びTPAP(356mg、1mmol)を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。粗製の反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、そしてEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、2,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル76a(4.53g、16.8mmol)を収率83%で得た。
化合物76a(3.5g、13mmol)及び69b(2.8g、13mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の反応混合物を、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オキシム(6g、12.8mmol)を収率99%で得た。オキシム(3g、6.4mmol)をDCM(100mL)に溶解し、そしてTFA(20mL)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。粗製の反応混合物を、DCM(100mL)に再溶解させ、そして有機層を飽和NaHCO3(50mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2,5−ジフルオロ−4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシイミノ)−ピペリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル76b(2.4g、6.4mmol)を定量的収率で得た。
化合物76b(1g、2.8mmol)を、DMSO(5mL)に溶解し、そして2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.5mL、4.1mmol)及びDIEA(1.37mL、8.3mmol)を加えた。試験管を密閉し、120℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてブライン(50mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の反応混合物を、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、エチルピリミジン(1g、2.1mmol)を収率75%で得た。次に、エステルをMeOH(20mL)及びH2O(20mL)中のKOH(0.6g、10.5mmol)でけん化させた。MeOHを真空下で除去し、そして反応混合物をEtOAc(100mL)希釈し、そして1N HCl(20mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4−{4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−安息香酸76−1(0.96g、2.1mmol)を定量的収率で得た。
2−(4−{4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェニル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
工程77A:4−[1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物69c(1.0g、3.4mmol)及び1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼンを、DMSO(5mL)中のiPr2NEt(1.7mL、10.2mmol)と共に140℃で40分間加熱した。1M HCl及びEtOAcを加え、有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。混合物をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−[1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル77a(720mg)を得た。
化合物77a(300mg、0.61mmol)を、20% TFA/DCM(2mL)に溶解し、そして室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をDCMに再溶解した。この溶液を2M NaOH、次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−ピペリジン−4−イル−オキシム77bを得た。
化合物77b及び2−クロロ−5−エチル−ピリミジン(300mg)を、ジイソプロピルエチルアミン(300mg)と、DMSO中、130℃で0.5時間加熱した。水及びEtOAcを加え、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。混合物をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−オキシム77c(170mg)を得た。
化合物77c(170mg、0.34mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、そして溶液にN2を5分間通してバブリングすることによって脱気した。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(32mg)、続けて2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(3mL、ジエチルエーテル中0.5M )を加え、そして混合物を室温、N2下で16時間撹拌した。水及びDCMを加え、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。粗製の混合物を、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(4−{4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル77d(141mg)を得た。
化合物77d(141mg)をDCM(2mL)及びTFA(2mL)に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、DCM及び1M HClを加え、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、(4−{4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェニル)−酢酸77e(126mg)を得た。
化合物77e(9mg、0.019mmol)をDCE(0.5mL)に溶解し、4−アミノ−1−メチルピペリジン(0.01mL)、続いてHOBt(4mg、0.03mmol)及びEDC(12mg、0.06mmol)を加え、そして室温で16時間撹拌した。MeOHを加え、そして混合物をHPLCにより精製して、2−(4−{4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシイミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェニル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド77−1を得た。LC-MS 570.2(MH+)。
インビボOGTT法
9〜13週齢の体重250g〜350gのオスのSD(Sprague Dawley)ラット又は9週齢の体重300g〜450gのオスのズッカー糖尿病肥満(Zucker Diabetic Fatty)ラットを一晩、16時間絶食させた。ゼロ時間に血液をtail-nick法を用いて回収し、グルコメーター(Bayer HealthCare)を用いてグルコースを測定した。動物は次に、すぐさまビヒクル(80%ラブラソール、Gattefosse、France)又は3、10もしくは30mg/kgのGPR119アゴニスト(経口、体積2mL/kg)のいずれかを摂取した。30分後、血中グルコースを、グルコース急速静注投与(経口、2g/kg、体積6mL/kg)の前に再度測定した。血中グルコースを、次にグルコース急速静注後10、20、30、60、90、120及び180分に、又はグルコース急速静注後20、40、60、80、100及び120分に測定した。
cAMPアッセイ法
ヒトGPR119受容体を発現する細胞からの、cAMP蓄積の定量的検出を、Perkin Elmer’s LANCE cAMP-384 Kit(Cat#AD0264)を用いて、製造業者のプロトコルに従って達成した。簡潔に言うと、ヒトGPR119受容体(メチオニン1をアミノ酸配列MKTIIALSYIFCLVFADYKDDDDAで置き換え、そしてT327及びS329をアラニンに代えた)の突然変異型を安定的に発現するHEK293細胞を、細胞培養培地(DMEM、10%熱不活性化ウシ胎仔血清、50 I.U./mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、10mM HEPES、20μg/mL G418サルファート)中で、50〜70%の密集度に培養した。アッセイの日、GPR119安定HEK293細胞を組織培養プレートから取り除き、そして1000細胞/ウェルを、20分間37℃で、様々な濃度の試験化合物とともにインキュベートした。cAMP−特異的な抗体を含む検出緩衝液(50mM HEPES、10mM 塩化カルシウム、0.35% Triton X-100、1mg/mL BSA)を次に全てのウェルに加え、そしてそのまま暗所で10分間、室温で平衡化した。平衡化し次第、ユウロピウム標識cAMPトレーサー錯体を含む検出緩衝液を、全てのウェルに加え、そしてそのまま1時間室温で反応させた。1時間後、結合したユウロピウム標識cAMPトレーサーを、Perkin Elmer ViewLuxを用いて測定した。各々のウェルで生成したcAMPの量は、標準曲線から導出した。EC50を、アゴニスト濃度の範囲(30μM〜100pMの範囲にわたる12点)に対するcAMP値の非線形回帰解析を用いて決定した。
EC50値を決定することができない幾つかの化合物については、有効性は単一の濃度(10μM)で得られる%刺激の値で導出している。
単離したラット膵島におけるインスリン分泌アッセイ
ラット膵島を単離し、そしてそのまま11mMグルコースを含むRPMI細胞培養培地(10%FBS、50I.U./mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、10mM HEPES)中で一晩再生させた。一晩37℃、5%CO2/95%空気でインキュベートした後、膵島を、5mMグルコースを有する1×Krebes Ringes HEPES緩衝液(118mM NaCl、4.8mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、20mM HEPES、0.1% BSA、pHをNaOHで7.4に調整した)で5回徹底的に洗浄した。膵島を、アッセイの開始前に、5mM グルコースを有する1×KRH中、37℃でそのまま30分間プレインキュベートした。
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
工程1A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オール(1a)
4−ヒドロキシピペリジン(658mg、6.5mmol)及び1,2−ジフルオロ−4−(メタンスルホニル)ベンゼン(1.98g、5.1mmol)を、DMF(5mL)中で合わせた。炭酸ナトリウム(705mg、6.7mmol)を加え、そして混合物を60℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして次に水(10mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)の混合物に注いだ。混合物を酢酸エチル(15mL)で3回抽出し、そして抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮して、粗製の1aを1.46g得て、これを精製せずに続いての工程に用いた:LC-MS 274.1(MH+)。
4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程14A:4−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(14−1)
メタンスルホニルクロリド(30μL)を、DCM 2mL中の化合物10−1 0.11g及びトリエチルアミン0.1mLの混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてDCMで2回抽出した。合わせたDCMの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を2等分し、そして一つの部分を密閉バイアル中で、ピラゾール(18mg)、トリエチルアミン(0.1mL)及びDMF 1mLと合わせた。バイアルを120℃で20分間、マイクロ波中で加熱し、次に水を加え、そして残留物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取HPLCで精製して、14−1を得た:LC-MS 476.2(MH+)。
4−(5’−メチルスルホニル−3’−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
工程46A:4−(5’−ブロモ−3’−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピリジニル−4−イリデンアミノオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(46a)
DMSO 2mL中の、2d(0.22g、0.71mmol)、3−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン(0.2g、0.95mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を130℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュLC(ヘキサン中0〜30%EtOAc+0.1%トリエチルアミン)により精製して、46a(92mg、収率28%)を得た:HPLC、LC-MS 457.1(MH)。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−オキシム
工程63A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン−4−オンO−ピペリジン−4−イル−オキシム(63a)。
DCM 30mL中の1−1(1.88g、4mmol)の溶液に、TFA(3mL、40mmol)を加え、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。これを飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで3回抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、63aを1.37g(3.7mmol)得た。
63a 30mg(0.08mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(75μL、0.43mmol)、DMSO(0.3mL)及び2−フルオロピリジン(11.7mg、0.12mmol)を合わせ、そして120℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、そして分取HPLCで精製して、63−1を得た:LC-MS 447.4(MH+)。
Claims (16)
- 式(I):
[式中:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、場合により1〜5個のR4で置換されており;
R1は、各々の出現において独立してC1−4アルキル、F、ヒドロキシ、C1−4アルキル−O−、−CO2R7又は−C(=O)N(R6)2であり;
R2は、各々の出現において独立してC1−4アルキル、F、ヒドロキシ又はC1−4アルキル−O−であり;
R3は、RAlk、アリール−C1−4アルキル、ヘテロ環−C1−4アルキル、−C(=O)R6、−CO2R5、−SO2R5、−C(=X)N(R6)2、アリール又はヘテロ環であり、ここで各々のアルキル、RAlk、アリール及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R4は、各々の出現において独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、RAlk、−NO2、−C(=O)H、−C(=O)R5、−C1−3−アルキル−C(=O)R5、−CO2H、−CO2R5、−C(=O)N(R6)2、−C1−3−アルキル−C(=O)N(R6)2、−SO2N(R6)2、−S(=O)R5、−S(=O)2R5、−S(=O)2−O−R5、RAlk−O−、RAlk−S−、−N(R6)2、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環C1−6アルキル、−NR6C(=O)R5、−NR6S(=O)2R5、−NR6C(=O)N(R6)2、−NR6C(=O)OR7、−NR6C(=NR6)N(R6)2又は−NR6S(=O)2N(R6)2であり、ここで各々のアルキル、RAlk、アリール及びヘテロ環は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R5は、RAlk、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環C1−3−アルキル又はアリール−C1−3−アルキルであり、ここで各々のアルキル、RAlk、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R6は、各々の出現において独立してH、RAlk、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6−アルキル、アリール又はアリール−C1−3−アルキルであり、ここで各々のRAlk、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合により1〜4個のハロゲン、ヒドロキシ、−N(R7)2、C1−4アルキル−O−及び−CO2R7で置換されており;
R7は、各々の出現において独立してH又はC1−4アルキルであり;
R8は、各々の出現において独立してシアノ、ヒドロキシ、RAlk、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−6アルキル、ハロゲン、オキソ、C1−4ハロアルキル、−NO2、−C(=O)H、−CO2R7、−OC(=O)RAlk、−C(=O)N(R6)2、−SO2N(R6)2、−S(=O)RAlk、−S(=O)2RAlk、C1−6アルキル−O−、ハロC1−4アルキル−O−、−N(R6)2、−SR6、−NR6C(=O)RAlk、−NR6S(=O)2RAlk、−NR6C(=O)ORAlk、−NR6C(=O)N(R6)2又は−NR6S(=O)2N(R6)2であり、ここで各々のRAlk、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−N(R7)2、C1−4アルキル−O−、−NR6CO2R6、−NR6SO2R6及び−CO2R7より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
RAlkは、各々の出現において独立してC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C4−8−シクロアルケニル又はC4−8−シクロアルケニル−C1−3−アルキルであり;
Xは、O又はSを表し;
nは、各々の出現において0、1又は2であり;
pは、各々の出現において0又は1であり;そして
qは、0、1又は2である]で示される化合物(その任意の互変異性体及び立体異性体又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む)。 - Arが、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、アリールは、フェニル又はナフチルを表し、そしてヘテロアリールは、N、O及びSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族の単環、又はN、O及びSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8、9又は10員の芳香族の二環式の環を表し、ここで、各々の単環のアリール又はヘテロアリール基において、2個の隣接するC及び/又はN原子は、1又は2個のCH2−基がO、S、NH、N(C1−3−アルキル)、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−より選択される基に置換されていてもよく、そして1又は2個のCH−基がNに置換されていてもよい、C3−5−アルキレン又はC3−5−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで前記アリール又はヘテロアリール基は場合により、R4より各々独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、R4は、請求項1又は7に定義されたとおりである、請求項1、2、3又は4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、RAlk、RAlk−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール−C1−3−アルキル−C(=O)−、ヘテロ環C(=O)−、ヘテロ環C1−3−アルキル−C(=O)−、RAlk−O−C(=O)−L−、アリール−O−C(=O)−L−、アリール−C1−3−アルキル−O−C(=O)−L−、ヘテロ環−O−C(=O)−L−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−O−C(=O)−L−、RAlk−NRN−C(=X)−L−、ヘテロ環−NRN−C(=X)−L−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−NRN−C(=X)−L−、アリール−NRN−C(=X)−L−、アリール−C1−3−アルキル−NRN−C(=X)−L−、RAlk−S(=O)2−L−、アリール−S(=O)2−L−、アリール−C1−3−アルキル−S(=O)2−L−、ヘテロ環−S(=O)2−、ヘテロ環−C1−3−アルキル−S(=O)2−L−、アリール−L−及びヘテロアリール−L−からなる群より選択され、
ここで、Lは、単結合又はC1−3−アルキルであり;そして
ここで、各々のRAlk、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;そして
ここで、RAlkは、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C4−8−シクロアルケニル又はC4−8−シクロアルケニル−C1−3−アルキルを表し、そして
ここで、Xは、O又はSを表し;そして
ここで、RNは、H又はC1−4−アルキルを表し;そして
ここで、R8は、請求項1又は9に定義されたとおりである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、F、Cl、CN、−NO2、RAlk、RAlk−O−、HCO、RAlk−C(=O)−、HO−C(=O)−、RAlk−O−C(=O)−、RAlk−S(=O)−、RAlk−S(=O)2−、RAlk−O−S(=O)2−、(R6)2N−C(=O)−、(R6)2N−C(=O)−C1−3−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−3−アルキル、ヘテロ環−C(=O)−、ヘテロ環−C(=O)−C1−3−アルキル、ヘテロ環−N(R6)−C(=O)−、ヘテロ環−N(R6)−C(=O)−C1−3−アルキル、ヘテロ環−C1−3アルキル−N(R6)−C(=O)−、ヘテロ環−C1−3アルキル−N(R6)−C(=O)−C1−3−アルキル、(R6)2N−S(=O)2−、RAlk−C(=O)−O−C1−3−アルキル、RAlk−O−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル−C(=O)−O−C1−3−アルキル、RAlk−S(=O)2−C1−3−アルキル、(R6)2N−C1−3−アルキル、ヘテロ環−C1−3−アルキル−N(R6)−C1−3−アルキル、RAlk−C(=O)−N(R6)−、RAlk−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル、RAlk−O−C(=O)−N(R6)−、RAlk−O−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル、RAlk−アルキル−S(=O)2−N(R6)−、RAlk−S(=O)2−N(R6)−C1−3−アルキル、(R6)2N−C(=O)−N(R6)−、(R6)2N−C(=O)−N(R6)−C1−3−アルキル、(R6)2N−S(=O)2−N(R6)−、(R6)2N−S(=O)2−N(R6)−C1−3−アルキルより選択され、
ここで、各々のRAlk、アルキル及びヘテロ環基は、場合によりR8より各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
ここで、RAlkは、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C4−8−シクロアルケニル又はC4−8−シクロアルケニル−C1−3−アルキルを表し;そして
ここで、R6及びR8は、請求項1、8又は9に定義されたとおりである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R6が、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル及びC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルより選択され、ここで、各々のアルキル基は、場合によりHO−、C1−4−アルキル−O−、H2N−、C1−3−アルキル−NH−、(C1−3−アルキル)2N−、HOOC−及びC1−4−アルキル−O−C(=O)−より各々独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−C1−3-−アルキル、ハロゲン、オキソ、NO2、H−C(=O)−、R7O−C(=O)−、R7−C(=O)−O−、(R6)2N−C(=O)−、(R6)2N−S(=O)2−、R7−S(=O)−、R7−S(=O)2−、C1−6アルキル−O−、(R6)2N−、R6S−、R7−C(=O)−R6N−、R7O−C(=O)−R6N−又は(R6)2N−C(=O)−R6N−より選択され、ここで、各々のアルキル、アリール及びヘテロ環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、(R7)2N−、C1−4アルキル−O−、R6O−C(=O)−R6N−、R6−S(=O)2−R6N−及びR7−O−C(=O)−より各々独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
ここで、R7は、H又はC1−4アルキルを表し、
そしてR6は、請求項1又は8に定義されたとおりである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、場合によりR8より各々独立して選択される1〜3個の置換基(ここで、R8は請求項1又は9に定義されたとおりである)で置換されているC1−6−アルキルより選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各々のnが0であり、pが1であり、そしてqが1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び一種以上の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者におけるGPR119酵素の活性の調節により作用を受ける疾患又は病状の処置のための方法。
- 治療有効量の、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の一種以上の追加の治療薬と組み合わせて患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるGPR119の活性の調節により作用を受ける疾患又は病状の処置のための方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び一種以上の追加の治療薬を、場合により一種以上の薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
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