JP2012521407A - Trpa1調節因子としてのチエノピリミジンジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2009年3月23日出願の印国特許出願第665/MUM/2009号;2009年9月23日出願の印国特許出願第2213/MUM/2009号;2009年12月16日出願の印国特許出願第2906/MUM/2009号;2009年4月21日出願の米国仮出願第61/171,355号;2009年10月15日出願の米国仮出願第61/251,994号;及び2010年1月12日出願の米国仮出願第61/294,470号の利益を主張し、これらは全て、参照することにより本願に援用するものとする。
(式中、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、及び(CH2)nNHCORxから選択され;
R3は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され;
Lは、−(CRxRy)n−、−O−(CRxRy)n−、−C(O)−、−NRx−、−S(O)mNRx−、−NRx(CRxRy)n−、及び−S(O)mNRx(CRxRy)nから選択されるリンカーであり;
Z1及びZ2は、独立して、硫黄又CRaであるが、
但し、Z1又はZ2のいずれか一方は常に硫黄であり、他方はCRaであり;
Raは、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx、及びORxから選択され;
Uは、置換又は非置換アリール;チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、1,2,3−トリアゾール、及び1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換5員複素環;又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換6員複素環から選択され;
Vは、水素、シアノ、ニトロ、−NRxRy、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−C(O)ORx、−ORx、−C(O)NRxRy、−C(O)Rx、及び−SO2NRxRyから選択されるか;
或いは、U及びVは、O、S、及びNから選択される1以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている3〜7員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく:
各出現時において、Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
各出現時において、「m」及び「n」は、独立して、0以上且つ2以下から選択される)。
(式中、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、及び(CH2)nNHCORxから選択され;
Raは、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx、及びORxから選択され;
Uは、置換又は非置換アリール;チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、1,2,3−トリアゾール、及び1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換5員複素環;又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換6員複素環から選択され;
Vは、水素、シアノ、ニトロ、−NRxRy、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−C(O)ORx、−ORx、−C(O)NRxRy、−C(O)Rx、及び−SO2NRxRyから選択されるか;
或いは、U及びVは、O、S、及びNから選択される1以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている3〜7員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく:
各出現時において、Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
各出現時において、「m」及び「n」は、独立して、0以上且つ2以下から選択される)。
(式中、U、V、R1、R2、及びRaは、上記定義の通りである)。
(式中、
R1、R2、及びRaは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は(C1−C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ,シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される)。
(式中、
R1、R2、及びRaは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は(C1−C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ,シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される)。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤(薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等)とを含む。前記医薬組成物は、対象(例えば、ヒト)においてTRPA1を阻害するのに十分な量の本明細書に記載される化合物を含むことが好ましい。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)で表される化合物の阻害活性は、以下に記載するアッセイによって測定することができる。
本発明の化合物及び医薬組成物を投与して、TRPA1の阻害によって治療可能な任意の障害、症状、又は疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、TRPA1受容体の活性に媒介されるか又は関連する以下の疾患、症状、及び障害の治療又は予防に好適である:疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、化学療法−誘発性ニューロパシー、眼刺激、気管支刺激、皮膚刺激(アトピー性皮膚炎)、凍傷(冷傷)、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒。治療効果とTRPA1阻害との関係は、例えば、Story G.M. et al.Cell,2003,112,819−829;McMahon S.B. and Wood J.N.,Cell,2006,124,1123−1125;Voorhoeve P.M. et al.Cell,2006,124,1169−1181;Wissenbach, U,Niemeyer B.A. and Flockerzi, V.Biology of the Cell,2004,96,47−54及びこれらに引用されている参照文献に説明されている。
一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)で表される化合物、並びに特定の実施例に記載される化合物を含む本明細書に記載される化合物は、スキーム1〜10に記載される反応スキーム及びその他の方法を用いて、当業者に公知の技術によって調製される。更に、以下の合成スキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒等に言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。一般的な反応スキームを用いることにより得られる化合物は、純度が不十分であってもよい。これら化合物は、例えば、好適な比で様々な溶媒を用いて、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、又はアルミナカラムクロマトグラフィー等の当業者に公知である有機化合物の精製法のいずれかによって精製することができる。可能性のある立体異性体も全て、本発明の範囲内であると想定される。
変換する。式(19)の化合物をトリホスゲンで環化させることにより式(20)の化合物を得、選択的なN−アルキル化を行って式(21)の化合物を得た。式(21)のハロゲン化(例えば、BF3−エーテル又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下では、N−ブロモスクシンイミド又はN−ヨードスクシンイミド)を行い、式(22)の化合物を得た。この変換は、George、O.L.et al、によりJ.Am.Chem.soc.、2004、126、15770−15776に報告されている手順に従っている。Pd(0)の存在下で、式(22)のアリールハライドと式(11)のアリルボロン酸との鈴木−宮浦カップリングを行うことにより、スキーム1に記載されているように式(23)のアリルチオフェンを得る。式(23)の化合物の式(24)の化合物への転換は、当業者に知られた方法により行うことができる(例えば、Postema、M.H.D.et al、J.Org.Chem.、2003、68、4748−4754)。式(24)の化合物は、文献によく知られた酸化方法により、式(25)の化合物に変換することができる。標準的なカップリング法を用いて、式(25)の化合物を式(2)のアミンとカップリングさせることにより、一般式(Ia)で表される化合物を得る。
同様に、一般的なアミドカップリング法を用いて、式(40)の化合物を式(46)のアミンとカップリングさせることにより、一般式(Id)で表される化合物を得る。
式(45)のアセトフェノン誘導体の、式(46)の2−アミノ−4−置換アリールチアゾールへの変換は、スキーム8に記載するように2種のアプローチで行うことができる。一方の場合には、アセトフェノンを対応するフェナシルブロミドに変換し、続いて還流条件でテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中でチオウレアと反応させた。式(45)のアセトフェノン誘導体はまた、還流エタノール中でチオウレア及びヨウ素と反応させることにより、2−アミノ−4−アリールチアゾール(46)に1工程で変換することもできる(Carroll,K.et al,J.Am.Chem.Soc.,1950,3722、及びNaik,S.J.;Halkar,U.P.,ARKIVOC,2005,xiii,141−149)。
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示す有機相と水相とに反応混合物を分配し、層を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾取し、溶媒留去することを含む。精製は、特に言及しない限り、一般的に、移動相として好適な極性の酢酸エチル/石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。様々な溶出剤系の使用を括弧内に示す。文章中では以下の略記を用いる、DMSO−d6:ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;J:単位がHzであるカップリング定数;RT又はrt:室温(22℃〜26℃);Aq.:水溶液;AcOEt:酢酸エチル;equiv.又はeq.:当量。
中間体1
(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸
(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸
(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸
(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸
(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸
エチル(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセテート
方法1
アセトフェノン誘導体(1.0当量)の氷酢酸(5体積)溶液に0℃の液体臭素(1.0当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。前記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を無水THF(10体積)に溶解させ、チオ尿素(2.0当量)を添加し、一晩還流させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を1NのHClで処理して、アミンの塩を形成させた。沈殿した塩を濾取した。次いで、前記塩をNaHCO3飽和溶液で処理して、アミンを再生成させた。混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒留去して、2−アミノ−4−アリール−チアゾール誘導体を得た。
アセトフェノン誘導体(1.0当量)、チオ尿素(2.0当量)、及びヨウ素(1.0当量)の無水エタノール(5体積)溶液を24時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ素を除去した。酢酸エチル溶液を1NのHClで処理し、沈殿した塩を濾取した。上記方法1に記載の通り遊離アミンを再生成させた。
方法A:
カルボン酸誘導体(1.0当量)の1,2−ジクロロエタン攪拌溶液に、EDCI(1.2当量)、HOBt(0.3当量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を添加し、混合物を室温で10〜15分間攪拌した。続いて、適切なアミン(1.0当量)を添加し、混合物を同温で48時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をメタノールで希釈し、室温で30分間攪拌した。分離した固体を濾過により回収した。固体生成物をイソプロパノール又はメタノールからの再結晶化により更に精製して、所望の生成物を得た。
カルボン酸誘導体(1.0当量)のテトラヒドロフラン及びN,N−ジメチルホルムアミド(3:1)混合物の攪拌溶液にEDCI(2.0当量)を添加し、混合物を30分間攪拌した。適切なアミン(1.0当量)及びDMAP(0.2当量)を添加し、混合物を攪拌下で更に24時間80℃に維持した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、2Nの塩酸を添加することにより混合物をpH6.0に酸性化した。析出した固体を濾過により回収した。結晶化又はメタノール−クロロホルム混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を更に精製した。
適切なチアゾールアミン(1.2当量)の無水トルエン攪拌溶液に水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。チエノピリミジン酢酸エステル(1.0当量)を添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、2Nの塩酸を添加することによりpH6.0に酸性化した。析出した固体を濾過により回収した。結晶化又はメタノール−クロロホルム混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を更に精製した。
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(4−イソブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
[N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド]ナトリウム
N−{4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(2,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[4−ジフルオロメトキシ−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(4−イソブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(3−トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(4−トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−{4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−ジフルオロ−エトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
(a)Toeth,A.et al.,Life Sciences,2003,73,487−498.(b)McNamara C,R.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,13525−13530に記載されている、変更された手順に従って本発明の実施例をTRPA1活性についてスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法及び手順によって実施することもできる。
TRPA1受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート(AITC)によって誘導される放射性カルシウムの取り込み阻害として測定した。
試験化合物を100%DMSOに溶解させて、10mMの原液を調製し、次いで、0.1%のBSA及び1.8mMのCaCl2を含む普通培地を用いて所望の濃度に希釈した。反応におけるDMSOの最終濃度は、0.5%(v/v)であった。10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mLのG−418を含むF−12 DMEM培地中で、ヒトTRPA1を発現しているCHO細胞を増殖させた。10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mLのZeocinを含むF−12 DMEM培地中で、ラットTRPA1を発現しているCHO細胞を増殖させた。実験日に1ウェル当たり約50,000細胞となるように、アッセイの24時間前に前記細胞を96ウェルプレートに播種した。10分間試験化合物で前記細胞を処理し、次いで、3分間最終濃度30μM(ヒトTRPA1の場合)及び/又は10μM(ラットTRPA1の場合)のAITC及び5μCi/mLの45Ca2+を添加した。前記細胞を洗浄し、1%のTriton X−100、0.1%のデオキシコレート、及び0.1%のSDSを含有するバッファを用いて溶解させた。液体シンチレータを添加した後、Packard TopCountで溶解物の放射活性を測定した。(Toth et al, Life Sciences (2003) 73, 487−498; McNamara CR et al, Proceedings of the National Academy of Sciences,(2007)104,13525−13530)。
試験アンタゴニストの不在下で得られた最大反応の百分率として、濃度反応曲線をプロットした。GraphPad PRISMソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって濃度反応曲線からIC50値を計算することができる。
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
[N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド]ナトリウム
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
Claims (50)
- 式(I):
(式中、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、及び(CH2)nNHCORxから選択され;
R3は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され;
Lは、−(CRxRy)n−、−O−(CRxRy)n−、−C(O)−、−NRx−、−S(O)mNRx−、−NRx(CRxRy)n−、及び−S(O)mNRx(CRxRy)nから選択されるリンカーであり;
Z1及びZ2は、独立して、硫黄又CRaであるが、
但し、Z1又はZ2のいずれか一方は常に硫黄であり、他方はCRaであり;
Raは、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx、及びORxから選択され;
Uは、置換又は非置換アリール;チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、1,2,3−トリアゾール、及び1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換5員複素環;又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換6員複素環から選択され;
Vは、水素、シアノ、ニトロ、−NRxRy、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−C(O)ORx、−ORx、−C(O)NRxRy、−C(O)Rx、及び−SO2NRxRyから選択されるか;
或いは、U及びVは、O、S、及びNから選択される1以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている3〜7員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく:
各出現時において、Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
各出現時において、「m」及び「n」は、独立して、0以上且つ2以下から選択される)。 - Z1又はZ2のいずれか一方が、硫黄である請求項1に記載の化合物。
- Lが、CH2である請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R1及びR2が、(C1−C4)アルキルである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- (C1−C4)アルキルが、メチルである請求項4に記載の化合物。
- R3が、水素である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Uが、ヘテロアリールである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- ヘテロアリールが、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項7に記載の化合物。
- Vが、置換又は非置換アリールである請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- アリールが、フェニルである請求項9に記載の化合物。
- 式(Ia):
- R1及びR2が、(C1−C4)アルキルである請求項11に記載の化合物。
- (C1−C4)アルキルが、メチルである請求項12に記載の化合物。
- Raが、水素又は(C1−C4)アルキルである請求項11〜13のいずれかに記載の化合物。
- Uが、ヘテロアリールである請求項11〜14のいずれかに記載の化合物。
- ヘテロアリールが、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項15に記載の化合物。
- Vが、置換又は非置換アリールである請求項11〜16のいずれかに記載の化合物。
- アリールが、フェニルである請求項17に記載の化合物。
- 式(Ib):
- R1及びR2が、(C1−C4)アルキルである請求項19に記載の化合物。
- (C1−C4)アルキルが、メチルである請求項20に記載の化合物。
- Raが、水素又は(C1−C4)アルキルである請求項19〜21のいずれかに記載の化合物。
- Uが、ヘテロアリールである請求項19〜22のいずれかに記載の化合物。
- ヘテロアリールが、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項23に記載の化合物。
- Vが、置換又は非置換アリールである請求項19〜24のいずれかに記載の化合物。
- アリールが、フェニルである請求項25に記載の化合物。
- 式(Ic):
(式中、R1、R2、及びRaは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は(C1−C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される)。 - R1及びR2が、(C1−C4)アルキルである請求項27に記載の化合物。
- (C1−C4)アルキルが、メチルである請求項28に記載の化合物。
- R4及びR5が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項27〜29のいずれかに記載の化合物。
- R6及びR7が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項27〜30のいずれかに記載の化合物。
- R8が水素である請求項27〜31のいずれかに記載の化合物。
- R9が水素である請求項27〜32のいずれかに記載の化合物。
- 式(Id):
(式中、R1、R2、及びRaは、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は(C1−C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ,シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される)。 - R1及びR2が、(C1−C4)アルキルである請求項34に記載の化合物。
- (C1−C4)アルキルが、メチルである請求項35に記載の化合物。
- R4及びR5が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項34〜36のいずれかに記載の化合物。
- R6及びR7が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項34〜37のいずれかに記載の化合物。
- R8が水素である請求項34〜38のいずれかに記載の化合物。
- R9が水素である請求項34〜39のいずれかに記載の化合物。
- 以下から選択される化合物:
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(4−イソブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
[N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド]ナトリウム;及び
N−{4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下から選択される化合物:
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;及び
N−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下から選択される化合物:
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−ジフルオロメトキシ−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(4−イソブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;及び
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下から選択される化合物:
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(3−トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(4−トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;及び
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜44のいずれかに記載の化合物から選択される1以上の化合物と、1以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
- それを必要としている対象においてTRPA1機能に関連する疾患又は症状を治療する方法であって、有効量の請求項1〜44のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
- TRPA1機能に関連する疾患又は症状の症候が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択される請求項46に記載の方法。
- 疾患又は症状の症候が、慢性疼痛に関連する請求項47に記載の方法。
- 疾患又は症状の症候が、神経因性疼痛に関連する請求項47に記載の方法。
- 疾患又は症状の症候が、関節リウマチ痛又は変形性関節症痛に関連する請求項47に記載の方法。
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