CN102361877B - 作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为TRPA(瞬时受体电位亚族A)调节剂的新型噻吩并嘧啶二酮衍生物。特别地，本文描述的化合物适于治疗或预防由TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供制备本文描述的化合物的方法、合成用的中间体、药物组合物以及治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

Description

作为TRPA1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物
相关申请 
本申请要求享有2009年3月23日提交的印度专利申请No.665/MUM/2009、2009年9月23日提交的No.2213/MUM/2009和2009年12月16日提交的No.2906/MUM/2009以及2009年4月21日提交的美国临时申请No.61/171,355、2009年10月15日提交的No.61/251,994和2010年1月12日提交的No.61/294,470的权益，在此并入它们的内容作为参考。 
技术领域
本专利申请涉及作为TRPA1调节剂的具有瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)活性的噻吩并嘧啶二酮衍生物。 
背景技术
瞬时受体电位(TRP)通道或受体是疼痛受体。它们被分为7个亚族：TRPC(经典，canonical)、TRPV(香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP(多囊素，polycystin)、TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(锚蛋白，ANKTM 1)和TRPN(NOMPC)家族。TRPC家族基于序列功能相似性可以分为4个亚族(i)TRPC1、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv)TRPC4、TRPC5。目前TRPV家族具有6个成员。与TRPV1、TRPV2、TRPV3或TRPV4相比，TRPV5和TRPV6彼此更密切相关。TRPA1与TRPV3最密切相关，并且与TRPV5和TRPV6相比，与TRPV1和TRPV2更密切相关。TRPM家族具有8个成员。组成包括以下成员：创始成员TRPM1(melastatin或LTRPC1)、TRPM3(KIAA1616或LTRPC3)、TRPM7(TRP-PLIK、ChaK(1)、LTRPC7)、TRPM6(ChaK2)、TRPM2(TRPC7或LTRPC2)、TRPM8(TRP-p8或CMR1)、TRPM5(MTR1或LTRPC5)和TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPML家族由粘脂蛋白构成，其包括TRPML1(mucolipin 1)、TRPML2(mucolipin 2)和TRPML3(mucolipin 3)。TRPP家族由两组通道构成：被预测具有6次跨膜结构域的通道和具有11次跨膜结构域的通道。TRPP2(PKD2)、 TRPP3(PKD2L1)、TRPP5(PKD2L2)都被预测具有6次跨膜结构域。TRPP1(PKD1，PC1)、PKD-REJ和PKD-1L1都被认为具有11次跨膜结构域。TRPA家族的唯一哺乳动物成员是ANKTM1。 
据认为，TRPA1在伤害感受性神经元中表达。神经***的伤害感受性神经元感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPA1是膜结合的并且最有可能作为异源二聚体电压门控通道。据认为，其具有特定的二级结构，其N-末端装填有大量的锚蛋白重复序列，并被认为形成弹簧样的结构。TRPA1被各种有害刺激激活，包括冷的温度(在17℃下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及环境刺激物(MacPherson L.J.等人，Nature，2007，445；541-545)。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸，形成共价连接的加成物而激活TRPA1离子通道。在组织炎症/损伤期间产生的各种内源性分子已被确定为TRPA1受体的病理激活体。这些包括由于在炎症期间造成的氧化应激而产生的过氧化氢、烯醛4-HNE(一种细胞内脂质过氧化产物)和环戊烯酮***素15dPGJ2(在炎症/过敏性反应中从PGD2产生)。TRPA1也以受体依赖性方式由在组织损伤期间在外周末梢释放的舒缓激肽(BK)激活。 
TRPA1和其他TRP受体之间的区别在于，TRPA1配体结合持续数小时，因而生理反应(例如，疼痛)大大延长。因此，为使亲电子试剂解离，需要有效的拮抗剂。 
WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099、WO2007/073505、WO 2004/055054和WO 2005/089206记载了TRP通道作为治疗疼痛和相关病症的标靶。 
在努力发现用于治疗急性和慢性疼痛的更好镇痛剂以及研发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的治疗时，需要对于TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的更有效和更安全的治疗性治疗。 
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物： 
(I) 
或其药学上可接受的盐， 
其中， 
R1和R2，可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy和(CH2)nNHCORx； 
R3选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和环烯基； 
L是连接基，选自-(CRxRy)n-、-O-(CRxRy)n-、-C(O)-、-NRx-、-S(O)mNRx-、-NRx(CRxRy)n-和-S(O)mNRx(CRxRy)n； 
Z1和Z2独立地是硫或CRa；条件是Z1或Z2之一总是硫且另一个是CRa； 
Ra选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx和ORx； 
U选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的5元杂环或者取代或未取代的6元杂环，所述5元杂环选自噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-***和1，2，4-***，所述6元杂环选自嘧啶、吡啶和哒嗪； 
V选自氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRy、-C(O)Rx和-SO2NRxRy；或U和V一起可以形成任选包含选自O、S和N的一个或多个杂原子的任选取代的3～7元饱和或不饱和的环状环； 
Rx和Ry每一个独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基；和 
‘m’和‘n’每一个独立地选自0～2。 
根据一个实施方案，提供一种式(Ia)的化合物： 
Figure BDA0000093862890000041
或其药学上可接受的盐， 
其中， 
R1和R2，可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy和(CH2)nNHCORx； 
Ra选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx和ORx； 
U选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的5元杂环或者取代或未取代的6元杂环，所述5元杂环选自噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-***和1，2，4-***，所述6元杂环选自嘧啶、吡啶和哒嗪； 
V选自氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRy、-C(O)Rx和-SO2NRxRy；或U和V一起可以形成任选包含选自O、S和N的一个或多个杂原子的任选取代的3～7元饱和或不饱和的环状环； 
Rx和Ry每一个独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基；和 
‘m’和‘n’每一个独立地选自0～2。 
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。 
根据一个实施方案，具体提供的是其中Ra是氢或(C1-C4)烷基的式(Ia)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是(C1-C4)烷基的式(Ia)的化合物，优选甲基。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的5元杂环的式(Ia)的化合物，优选噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑或噻二唑。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的6元杂环的式(Ia)的化合物，优选嘧啶。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘V’是取代或未取代的芳基的式(Ia)的化合物，优选苯基。在该实施方案中，苯基上的取代基可以是一个或多个并且独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、烷基(例如，叔丁基)、卤代烷基(例如，CF3)和卤代烷氧基(例如，OCHF2、OCF3、OCH2CF3或OCH2CH2CF3)。 
根据一个实施方案，提供一种式(Ib)的化合物： 
Figure BDA0000093862890000051
或其药学上可接受的盐， 
其中， 
U、V、R1、R2和Ra是按上述定义的。 
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。 
根据一个实施方案，具体提供的是其中Ra是氢的式(Ib)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是甲基的式(Ib)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的5元杂环的式(Ib)的化合物，优选噻唑。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘V’是取代或未取代的芳基的式(Ib)的化合物，优选苯基。在该实施方案中，苯基上的取代基可以是一个 或多个并且独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、烷基(CH2CH(CH3)2)、卤代烷基(例如，CF3)和卤代烷氧基(例如，OCHF2、OCF3或OCH2CF3)。 
根据一个实施方案，提供一种式(Ic)的化合物： 
Figure BDA0000093862890000061
或其药学上可接受的盐， 
其中， 
R1、R2和Ra，可以相同或不同，每一个独立地是氢或(C1-C4)烷基；和 
R4、R5、R6、R7、R8和R9，可以相同或不同，每一个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基。 
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。 
根据一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是甲基的式(Ic)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氟、三氟甲基或三氟甲氧基的式(Ic)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R8是氢的式(Ic)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R9是氢的式(Ic)的化合物。 
根据一个实施方案，提供一种式(Id)的化合物： 
Figure BDA0000093862890000062
(Id) 
或其药学上可接受的盐， 
其中， 
R1、R2和Ra，可以相同或不同，每一个独立地是氢或(C1-C4)烷基；和 
R4、R5、R6、R7、R8和R9，可以相同或不同，每一个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基。 
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。 
根据一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是甲基的式(Id)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氟、三氟甲基或三氟甲氧基的式(Id)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R8是氢的式(Id)的化合物。 
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R9是氢的式(Id)的化合物。 
应该理解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)在结构上包括本文所描述种类的化学结构可预期的所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。 
特别可以预期的是，根据本专利申请中记载的方法测量，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物关于TRPA1活性的人类IC50小于250nM，优选地，小于100nM，更优选地，小于50nM。 
本文中使用作为TRPA1调节剂的本发明化合物，因为对于一种TRP亚型比其他亚型选择性更大，例如，对于TRPA1比TRPC6、TRPV5、TRPV6、TRPM8、TRPV1、TRPV2、TRPV4和/或TRPV3中的一种或多种选择性大2倍、5倍、10倍，更优选大至少20、40、50、60、70、80或至少100或者甚至1000倍。 
根据另一个方面，本专利申请提供一种药物组合物，其含有至少一种本文描述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种本文描述的化合物。本专利申请描述的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(如载 体或稀释剂)组合或由载体稀释，或封装在胶囊、香袋、纸或其他容器形式的载体内。 
本发明的化合物可以作为含有例如0.1～99.5％(更优选地，0.5～90％)的活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物给予。最终剂量取决于接受治疗的病症、给予途径以及患者的年龄、体重和病情，并由医生确定。 
本发明的化合物可用于制造用来治疗本文公开的任何疾病的药物。本文描述的化合物和药物组合物用于调节TRPA1受体，其中调节被认为与各种疾病状态相关。 
本发明的化合物可以单独给予或与其他治疗剂联合给予。例如，TRPA1调节剂与一种或多种消炎剂、抗粉刺剂、抗皱剂、抗瘢痕剂、抗银屑病剂、抗增殖剂、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂、抗偏头痛剂、角质层分离剂或头发生长抑制剂共同给予。 
根据另一个方面，本专利申请还提供一种在有需要的受试者中抑制TRPA1受体的方法，包括给予所述受试者其量可有效地抑制所述受体的一种或多种本文描述的化合物。 
具体实施方式
定义
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。 
术语“烷基”是指具有1～8个碳原子的仅由碳和氢原子组成且不具有不饱和度的直链或支链的烃链基团，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基链。除非有相反说明或描述，本文描述的所有烷基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。 
术语“烯基”是指具有2～约10个碳原子的含有碳-碳双键并且可以是直链或支链的脂肪族烃基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有烯基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。 
术语“炔基”是指具有2～约12个碳原子的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基(具有2～约10个碳原子的基团是优选的)，例如，乙炔基、 丙炔基和丁炔基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有炔基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。 
术语“烷氧基”是指结合到与核心结构连接的氧原子上的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。除非有相反说明或描述，本文描述的所有烷氧基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。 
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指视情况而被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基，其中烷基和烷氧基按上述定义的。术语“卤代”在本文中与术语“卤素”可交替使用，是指F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、4，4，4-三氟丁基、4，4-二氟环己基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基等。“卤代烷氧基”的例子包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1-溴乙氧基等。除非有相反说明或描述，本文描述的所有“卤代烷基”和“卤代烷氧基”都可以是直链或支链的、取代或未取代的。 
术语“环烷基”是指3～约12个碳原子的非芳香单环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的例子包括但不限于全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基、桥接环基团或螺双环基团(例如，螺(4，4)壬-2-基)。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烷基都可以是取代或未取代的。 
术语“环烷基烷基”是指具有3～约8个碳原子的直接连接到烷基上的含有环状环的基团。环烷基烷基可以在烷基中的任何碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类基团的非限制性例子包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烷基烷基都可以是取代或未取代的。 
术语“环烷基烷氧基”用于指被环烷基取代的烷氧基，其中‘烷氧基’和‘环烷基’是按上述定义的(在最广泛方面或在优选方面)。环烷基烷氧基的例子包括环丙基甲氧基、1-或2-环丙基乙氧基、1-、2-或3-环丙基丙氧基、1-、2-、3-或4-环丙基丁氧基、环丁基甲氧基、1-或2-环丁基乙氧基、1-、2-或3-环丁基丙氧基、1-、2-、3-或4-环丁基丁氧基、环戊基甲氧基、1-或2-环戊基乙氧基、1-、2-或3-环戊基丙氧基、1-、2-、3-或4-环戊基丁氧基、环己基 甲氧基、1-或2-环己基乙氧基和1-、2-或3-环己基丙氧基。优选地，‘环烷基烷氧基’是(C3-6)环烷基-(C1-6)烷氧基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烷基烷氧基都可以是取代或未取代的。 
术语“环烯基”是指具有3～约8个碳原子的具有至少一个碳-碳双键的含有环状环的基团，如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烯基都可以是取代或未取代的。 
术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳香体系，其中这些环可以稠合。如果这些环稠合，则这些环中的一个环必须是完全不饱和的并且稠环可以是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“稠合”是指第二个环通过使两个相邻原子与第一个环共用(即，共享)而存在(即，连接或形成)。术语“稠合(fused)”相当于术语“稠合(condensed)”。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有芳基都可以是取代或未取代的。 
术语“芳烷基”是指直接结合在按上述定义的烷基上的按上述定义的芳基，例如，-CH2C6H5或-C2H4C6H5。除非有相反说明或描述，本文描述的所有芳烷基都可以是取代或未取代的。 
术语“杂环环”是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1～5个杂原子构成的稳定的3-至15-元环基团。为了本发明的目的，杂环环基团可以是单环、双环或三环环系，可以包括稠合、桥接或螺环系并且杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可以任选地被季铵化；而且环基团可以是部分或完全饱和的(即，杂环或杂芳基)。这类杂环环基团的例子包括但不限于吖丁啶基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲哚嗪基、萘啶基、全氢化氮杂环庚烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、噁唑啉基、***基、茚满基、异噁唑基、异噁唑啉基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉 基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。杂环环基团可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂环环都可以是取代或未取代的。 
术语“杂环基”是指按上述定义的杂环环基团。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂环基都可以是取代或未取代的。 
术语“杂环基烷基”是指直接连接到烷基上的杂环环基团。杂环基烷基可以在烷基中的任何碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂环基烷基都可以是取代或未取代的。 
术语“杂芳基”是指芳香族杂环环基团。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂芳基都可以是取代或未取代的。 
术语“杂芳烷基”是指直接连接到烷基上的杂芳基。杂芳烷基可以在烷基中的任何碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂芳烷基都可以是取代或未取代的。 
除非另有规定，本文中使用的术语“取代”是指用以下取代基中的任一个或多个或任何组合来取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COORx′、-C(O)Rx′、-C(S)Rx′、-C(O)NRx′Ry′、-C(O)ONRx′Ry′、-NRx′CONRy′Rz′、-N(Rx′)SORy′、-N(Rx′)SO2Ry′、-(＝N-N(Rx′)Ry′)、-NRx′C(O)ORy′、-NRx′Ry′、-NRx′C(O)Ry′、-NRx′C(S)Ry′、-NRx′C(S)NRy′Rz′、-SONRx′Ry′、-SO2NRx′Ry′、-ORx′、-ORx′C(O)NRy′Rz′、-ORx′C(O)ORy′、-OC(O)Rx′、-OC(O)NRx′Ry′、-Rx′NRy′C(O)Rz′、-Rx′ORy′、 -Rx′C(O)ORy′、-Rx′C(O)NRy′Rz′、-Rx′C(O)Ry′、-Rx′OC(O)Ry′、-SRx′、-SORx′、-SO2Rx′和-ONO2，其中Rx′、Ry′和Rz′独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳烷基或取代或未取代的杂环环。 
术语“治疗”状态、障碍或病症包括：(a)预防或延缓状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述状态、障碍或病症在患有或易患有所述状态、障碍或病症的受试者中发展但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)减轻疾病，即，造成所述状态、障碍或病症或它的至少一种临床或亚临床症状消退。 
术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其他动物，如家畜(例如，家庭宠物，包括猫、狗)和非家畜(例如，野生动物)。 
“治疗有效量”是指当给予至需要治疗状态、障碍或病症的受试者时化合物的量足以使这种治疗有效。“治疗有效量”随着化合物、疾病、其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性而变化。 
本专利申请中描述的化合物可以形成盐。构成本专利申请一部分的药学上可接受的盐的非限制性例子包括无机碱的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。 
本发明的某些化合物，包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，能够以立体异构体形式存在(例如，非对映异构体和对映异构体)。本发明包括这些立体异构体形式(包括非对映异构体和对映异构体)和它们的混合物。本发明化合物的各种立体异构体形式可以通过本领域已知的方法相互分离，或者可以通过立体专一性或不对称合成获得给定的异构体。本文描述的化合物的互变异构形式和混合物也是可预期的。 
药物组合物
本专利申请的药物组合物含有至少一种本文描述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述 药物组合物含有其量足以抑制受试者(例如，人)中TRPA1的本文描述的化合物。通过下述分析可以测量落入式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)内的化合物的抑制活性。 
本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)组合或由载体稀释，或封装在胶囊、香袋、纸或其他容器形式的载体内。 
药物组合物可以通过本领域已知的技术制备。例如，活性化合物可以与载体混合或由载体稀释，或封装在安瓿、胶囊、香袋、纸或其他容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时，它可以是用作活性化合物的媒介、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如，在香袋中。 
药物组合物可以是常规的形式，例如，胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部应用的产品。 
治疗方法
本发明的化合物和药物组合物可以被给予以治疗可通过抑制TRPA1而治疗的任何障碍、病症或疾病。例如，本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗或预防由TRPA1受体的活性介导或与其相关的以下疾病、病症和障碍：疼痛、慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、化疗诱发的神经病变、眼部刺激、支气管红肿、皮肤刺激(特应性皮炎)、冻疮(冻伤)、痉挛、紧张症、全身僵硬症、帕金森病、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、缺血症、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性障碍、食管炎、食管反流病(GERD)、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒症。治疗效果与TRPA1的抑制之间的连接关系记载在例如Story，G.M.等人，Cell，2003，112，819-829；McMahon，S.B.和Wood，J.N.，Cell，2006，124，1123-1125；Voorhoeve，P.M.等人，Cell，2006，124，1169-1181；Wissenbach，U，Niemeyer，B.A.和Flockerzi，V.Biology of the Cell，2004，96，47-54中；本文引用这些参考文献。 
疼痛可以是急性或慢性的。虽然急性疼痛通常是自限性的，然而慢性疼痛持续3个月或更长时间，这可能会导致患者的个性、生活方式、功能性能力和生活的整体质量发生重大变化(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook ofMedicine；J.C.Bennett & F.Plum(eds.)，第20版，1996，100-107)。疼痛的感觉可以由任意数量的物理或化学刺激触发，介导对这种有害刺激的反应的感觉神经元被称为“伤害感受器”。伤害感受器是由各种各样的有害刺激激活的初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，包括化学、机械、热和质子(pH＜6)形式的刺激。伤害感受器是感知身体遭受损害的部位并对其响应的神经。它们发出组织刺激、即将发生的伤害或者实际伤害的信号。当被激活时，它们向大脑传输疼痛信号(经由外周神经以及脊髓)。 
慢性疼痛可以分为伤害感受性或神经性的。伤害感受性疼痛包括组织损伤诱发的疼痛以及与关节炎相关的炎性疼痛。神经性疼痛由对外周或中枢神经***的感觉神经的损害所引起，并且由异常体感处理维持。疼痛通常是相当局部化的，并且持续和经常伴随着疼痛或悸痛特点。内脏痛是涉及内部器官的伤害感受性疼痛的亚型。它往往是偶发的和不良局部化的。伤害感受性疼痛通常是有时间限制的，这意味着在组织损伤愈合时，疼痛通常消退(关节炎是一种显著例外，因为它是没有时间限制的)。 
通用制备方法
使用本领域技术人员已知的技术，通过方案1-10所示的反应路线以及通过其他方法，制备本文描述的化合物，包括通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物以及具体例子。此外，在以下合成方案中，如果提到具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，则应该理解，可以使用其他适合的酸、碱、试剂、偶联剂等，并且这些也包括在本发明的范围内。通过使用通用反应路线得到的化合物可能是不够纯的。通过使用本领域技术人员已知的纯化有机化合物的任何方法可以纯化这些化合物，例如，结晶或者使用合适比例的不同溶剂的硅胶或氧化铝柱色谱法。所有可能的立体异构体也预期在本发明的范围内。 
用于合成通式(I)的噻吩并嘧啶基乙酰胺的通用技术示于方案1，其中Z1、Z2、R1、R2、R3、U、V和L是按说明书中上述定义的。在适合的偶联剂如1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)以及在适合溶剂 中的碱存在下，式(1)的化合物与式(2)的胺发生偶联反应，生成式(3)的化合物。在碱和溶剂存在下式(3)的化合物与适合的式(4)的烷化剂发生选择性N-烷基化，生成通式(I)的化合物。 
方案1 
Figure BDA0000093862890000151
用于合成通式(Ia′)的噻吩并[2，3-d]嘧啶基乙酰胺的通用技术示于方案2，其中R1、R2、U和V是按上述定义的。合成从市售的式(5)的1，3-二烷基巴比妥酸开始。根据报道的过程制备已知的6-氯-5-甲酰基-1，3-二甲基尿嘧啶(6)(Singh，J.S.等人，Synthesis 1988，342-344)，包括用POCl3和DMF使中间体(5)甲酰化。用甲醇中的羟基胺处理6-氯-5-甲酰基-1，3-二烷基尿嘧啶(6)，然后用三氯氧磷脱水，生成式(7)的6-氯-5-氰基-1，3-二甲基尿嘧啶。在适合的碱存在下用式(8)的巯基乙酸烷基酯(其中R是烷基)处理式(7)的化合物，通过偶联反应，然后原位环化，生成式(9)的氨基酯。这种转化类似于Motoi，Y.等人，J.Heterocyclic Chem.，1990，717-721中的记载。氨基酯(9)经重氮化，然后用卤化铜(如溴化铜或碘化铜)进行卤素取代，生成式(10)的中间体，其中X是卤素。式(10)的芳基卤化物经在钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯(0)存在下与式(11)的烯丙基硼酸频那醇酯反应，生成式(12)的烯丙基衍生物[例如，类似于Kotha等人，Synlett 2005，12，1877-1890中记载的Suzuki-Miyaura偶联的过程]。在高温下，在喹啉存在下，使用铜使式(12)的烯丙基噻吩衍生物水解和脱羧，生成式(14)的烯丙基噻吩并嘧啶二酮[过程类似于Ludo.，E.J.Kennis.等人，Biorg.& Med.Chem.Lett.，2000，10，71-74和Mashraqui，S.H.等人，Tetrahedron，2005，61，3507-3513所报道的]。在碱性条件下在甲醇中式(14)的化合物发生臭氧分解，然后用水性酸使酯(15)水解，生成式(16)的化合物(这种转化类似于Mohler，D.L.等人，Synthesis，2002，745-748中的记载)。通过使用标准酰胺偶联法使式(16)的化合物与式(2)的胺偶联，生成通式(Ia′)的化合物。 
方案2 
Figure BDA0000093862890000161
用于合成式(Ia)的噻吩并[2，3-d]嘧啶基乙酰胺的技术示于方案3，其中Ra是烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)以及R1、R2、U和V是按上述定义的。使用丙二腈、适宜的醛和硫粉通过一锅法3-组分偶联反应(Gewald合成)制备式(18)的官能化的噻吩(Byrn，S.R.等人，J.Pharm，Sci.，2001，90，371)。通过有机合成领域公知的转化路线将式(18)的化合物转化为式(19)的化合物。用三光气使式(19)的化合物环化，生成式(20)的化合物，经选择性N-烷基化，生成式(21)的化合物。使式(21)的化合物卤化(例如，在BF3-***或三氟甲烷磺酸存在下利用N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺)，生成式(22)的化合物。这种转化根据George，O.L.等人，J.Am.Chem.soc.，2004，126，15770-15776中报道的过程。按方案1所述，在Pd(0)存在下式(22)的芳基卤化物与式(11)的烯丙基硼酸发生Suzuki-Miyaura偶联，生成式(23)的烯丙基噻吩。可以通过本领域技术人员已知的方法使式(23)的化合物转化为式(24)的化合物[例如，Postema，M.H.D.等人，J.Org.Chem.，2003，68，4748-4754]。式(24)的化合物可以通过文献中公知的氧化方法转化为式(25)的化合物。通过使用标准酰胺偶联法使式(25)的化合物与式(2)的胺偶联，生成通式(Ia)的化合物。 
方案3 
Figure DEST_PATH_RE-GDA0000093862950000011
用于合成式(Ib′)的噻吩并[3，4-d]嘧啶基乙酰胺的通用技术示于方案4，其中R1、R2、U和V是按上述定义的。可以通过两种不同的方法制备已知的6-甲基尿嘧啶衍生物(26)。在一种技术中，如Egg，H.等人，Synthesis，1982，1071-1073所报道的，N，N-二甲基脲在吡啶存在下与乙酸酐缩合。可选择地，根据Siverman，R.B.等人，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，6434-6439报道的过程，通过6-甲基尿嘧啶的烷基化可以制备中间体(26)。在催化量的路易斯酸例如ZnCl2存在下中间体(26)发生Friedel-Crafts酰化，生成式(27)的化合物。类似的过程由Tsupak，E.B.等人，J.Chemistry HeterocyclicCompounds，2003，39，953-959]报道。根据Tormyshey，V.M.等人，Synlett，2006，2559-2164中所述的，式(27)的化合物经由Gewald合成而环化，生成预期的式(28)的5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶二酮。在适合的碱如氢化钠存在下，在适合的溶剂中，式(28)的化合物与碳酸二烷基酯反应，生成式(29)的二酯。使用适合的碱如氢化钠或使用DMSO/NaCl/水，使式(29)的化合物发生脱烷氧羰基反应，生成式(30)的噻吩并[3，4-d]嘧啶二酮酯。通过使用适合的碱如氢化钠，在适合的溶剂如干甲苯或二甲苯存在下，使式(30)的酯与适宜的式(2)的胺发生偶联反应，生成通式(Ib′)的化合物。 
方案4 
Figure DEST_PATH_RE-GDA0000093862950000021
用于合成式(Ib)的噻吩并[3，4-d]嘧啶基乙酰胺的另一种技术示于方案5，其中Ra是烷基如甲基、乙基、丙基等以及R1、R2、U和V是按上述定义的。在适合的碱如二异丙基酰胺锂存在下，用式RaX的烷基卤化物处理在方案4中制备的尿嘧啶衍生物(26)，生成式(31)的化合物。相似的技术由Hiriyakkanavar，J.等人，Tetrahedron Lett.1992，33(41)，6173-6176报道。式(31)的中间体发生Friedel-Crafts酰化，生成酮(32)。式(32)的化合物经由Gewald合成而环化，生成预期的式(33)的噻吩并[3，4-d]嘧啶二酮。按方案4所述，通过在强碱如氢化钠存在下使式(33)的化合物与碳酸二烷基酯反应，然后发生脱烷氧羰基反应，可以使式(33)的化合物转化成式(34)的酯。通过使用适合的碱如氢化钠，在适合的溶剂如干甲苯或二甲苯存在下，使式(34)的酯与适宜的式(2)的胺发生偶联反应，生成通式(Ib)的化合物。 
方案5 
用于合成式(Ib′)的噻吩并[3，4-d]嘧啶基乙酰胺的一种替代技术示于方案6，其中R1、R2、U和V是按上述定义的。根据Shirahashi，M.等人，YakugakuZasshi，1971，91，1372所述的，用三氯氧磷和干DMF使尿嘧啶衍生物(26)发生甲酰化，生成式(35)的5-甲酰基衍生物。用羟基胺盐酸盐处理5-甲酰基衍生物(35)，然后用三氯氧磷脱水，生成式(36)的5-氰基衍生物。类似技术 由Hirota，K.等人，Heteocycle，1998，47，871-882报道。在Gewald反应条件下，通过使式(36)的中间体与硫粉和吗啉反应，获得式(37)的氨基噻吩。氨基噻吩(37)经重氮化，然后用金属卤化物如溴化铜或碘化铜进行卤化物取代，生成式(38)的卤化物衍生物。式(38)的芳基卤化物可以通过在Pd(0)催化剂存在下与式(11)的烯丙基硼酸频那醇酯发生Suzuki-Miyaura偶联反应而转化成式(39)的烯丙基噻吩。按方案1所述，式(39)的烯丙基噻吩通过末端双键的氧化裂解可以转化成式(40)的噻吩并[3，4-d]嘧啶基乙酸。通过使用标准酰胺偶联法使式(40)的化合物与通式(2)的胺偶联，生成通式(Ib′)的化合物。 
方案6 
Figure BDA0000093862890000191
用于合成式(Ic)或(Id)的化合物的通用技术示于方案7，其中Ra是氢或烷基以及R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9是按上述定义的。通过使用标准酰胺偶联法使式(25)的化合物与式(46)的胺偶联，生成通式(Ic)的化合物。 
相似地，通过使用标准酰胺偶联法使式(40)的化合物与式(46)的胺偶联，生成通式(Id)的化合物。 
方案7 
Figure BDA0000093862890000201
方案8示出式(46)的2-氨基-4-芳基噻唑的合成(其中R4、R5、R6、R7、R8和R9是按上述定义的)，使用已知技术，从式(45)的苯乙酮制备。某些二和三取代的苯乙酮不是市售的，它们可以从式(41)的相应的苯甲酸衍生物按三个步骤制备。因此，在催化量的DMF存在下，在干二氯甲烷中，使用草酰氯使式(41)的酸转化成相应的式(42)的酰氯。在适合的碱如三乙胺存在下，通过用式(43)的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理，使式(42)的酰氯转化成相应的式(44)的Weinerb酰胺。将烷基碘化镁加到式(44)的Weinreb酰胺上，生成式(45)的苯乙酮衍生物。 
如方案8所示，可以通过两种技术使式(45)的苯乙酮衍生物转化为式(46)的2-氨基-4-取代的芳基噻唑。在第一种情况下，苯乙酮转化成相应的苯甲酰甲基溴，然后在适合的溶剂如四氢呋喃中在回流条件下与硫脲反应。可选择地，式(45)的苯乙酮衍生物可以通过在回流乙醇中与硫脲及碘反应一步转化成2-氨基-4-芳基噻唑(46)(Carroll，K.等人，J.Am.Chem.Soc.，1950，3722和Naik，S.J.；Halkar，U.P.，ARKIVOC，2005，xiii，141-149)。 
方案8 
式(48)的2-氨基-4-芳基咪唑胺的合成(其中R4、R5、R6、R7、R8和R9 是按上述定义的)示于方案9。因此，在乙酸中使式(45)的苯乙酮衍生物与溴反应，生成苯甲酰甲基溴，经在回流温度下在乙腈中与乙酰基胍反应，生成式(47)的N-乙酰基咪唑。式(47)在酸性条件下发生N-脱乙酰作用，生成式(48)的2-氨基-4-芳基咪唑。这种过程类似于由Thomas，L.等人，J.Org.Chem.，1994，59，7299-7305报道的过程。 
方案9 
Figure BDA0000093862890000211
用于合成本发明化合物的一些5-氨基-3-苯基吡唑是市售的。非市售的3-氨基-1-芳基吡唑按方案10制备。在适合的碱如乙醇钠或甲醇钠存在下，在回流乙醇中，式(49)的苯肼衍生物与丙烯腈反应，生成式(50)的化合物的二氢衍生物。按Duffin，G.F.等人，J.Chem.Soc.，1954，408-415所述的，中间体(50)经用N-溴琥珀酰亚胺氧化，生成式(51)的3-氨基-1-芳基吡唑衍生物(其中R4、R5、R6、R7和R8是按上述定义的)。 
方案10 
实验
除非另有说明，处理包括在括号内表明的有机相和水相之间分配反应混合物、分离各层和用硫酸钠干燥有机层、溶剂的过滤和蒸发。除非另有提到，纯化包括利用硅胶色谱技术的纯化，一般使用适合极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。在括号内表明不同的洗脱剂体系的使用。以下缩写用在本文中：DMSO-d6：六氘代二甲亚砜；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；J：耦合常数，单位为Hz；RT或rt：室温(22-26℃)。Aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：当量。 
中间体
中间体1
(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸 
Figure BDA0000093862890000221
步骤1 6-氯-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲醛： 
在0℃下将三氯氧磷(690ml)缓慢加到干N，N-二甲基甲酰胺(180ml)中。然后，混合物升至室温。分批加入1，3-二甲基巴比妥酸(60g，384.27mmol)并回流45min。减压蒸馏出过量的三氯氧磷和DMF，粘稠残余物倒入冰冷却的水(2000ml)中。反应混合物升至室温，用氯仿萃取(3×500ml)。合并有机萃取物，用Na2SO4干燥，并浓缩。然后，获得的粗物质在己烷(150ml)中的10％乙酸乙酯中搅拌，得到58g产物，淡黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.41(s，3H)，3.69(s，3H)，10.18(br s，1H)。 
步骤2 6-氯-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲醛肟：在1h内向步骤1中间体(56g，262.37mmol)和羟基胺盐酸盐(22.8g，327.97mmol)在甲醇(525ml)中的混合物中滴加KOH(18.3g，327.97mmol)在水(32ml)中的溶液，同时反应混合物保持在低于10℃。混合物在室温下搅拌1h，过滤收集生成的肟沉淀，用水(2×250ml)、甲醇(2×150ml)洗涤，干燥得到46.3g产物，淡黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.51(s，3H)，7.94(s，1H)，11.40(br s，1H)。 
步骤3 6-氯-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈：在室温下将步骤2中间体(46g，263.48mmol)滴加到三氯氧磷(410ml)中，反应再搅拌2h。减压蒸发过量的三氯氧磷。得到的粗残余物用***洗涤几次，用水研磨。过滤得到的固体，用甲醇洗涤，干燥得到33.4g产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.38(s，3H)，3.69(s，3H)。 
步骤4 5-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：将步骤3中间体(32g，160.00mmol)、巯基乙酸乙酯(19.4ml，176.88mmol)和无水碳酸钠(17.0g，105.99mmol)在乙醇(800ml)中的混合物搅拌下回流3h。反应混合物冷却到室温。过滤收集得到的固体，用水、乙醇洗涤，干燥得到41.6g产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.6Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.49(s，3H)，4.29(q，J＝6.9Hz，2H)， 6.83(br s，2H)。 
步骤5 5-溴-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：在10-15min内向亚硝酸叔丁酯(26.3ml，220.21mmol)在乙腈(590ml)中的搅拌溶液中缓慢加入溴化铜(31.5g，220.21mmol)。在室温下滴加步骤4中间体(41.4g，146.191mmol)。反应在65℃下加热3h。混合物冷却到室温，用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，加入1N HCl(200ml)，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。然后，得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用氯仿中的3％乙酸乙酯，得到24.6g产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，3.42(s，3H)，3.57(s，3H)，4.39(q，J＝6.9Hz，2H)。 
步骤6 5-烯丙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：在氮气气氛中向步骤5中间体(24.5g，70.60mmol)在干THF(350ml)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(46.0g，141.20mmol)和烯丙基硼酸频那醇酯(23.8ml，127.08mmol)，混合物脱气10min。加入四(三苯基膦)钯(0)(8.1g，7.06mmol)，反应在氮气气氛中回流24h。反应混合物用水(250ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并萃取物，浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的5％乙酸乙酯，得到4.62g产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，3.41(s，3H)，3.56(s，3H)，4.18-4.24(m，2H)，4.31-4.40(m，2H)，4.99-5.15(m，2H)，5.95-6.03(m，1H)。 
步骤7 5-烯丙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸：向步骤6中间体(4.6g，14.93mmol)在乙醇(50ml)中的搅拌溶液中加入1.25M KOH水溶液(15.5ml)，混合物回流2h。减压浓缩溶剂，用1N HCl酸化。过滤分离出的固体，干燥得到3.50g产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.42(s，3H)，3.56(s，3H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，5.01-5.18(m，2H)，5.95-6.05(m，1H)。 
步骤8：5-烯丙基-1，3-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：将铜粉(231mg，3.642g atom)加到步骤7中间体(3.4g，12.142mmol)在喹啉(60ml)中的悬浮液中，生成的混合物在氮气中在235℃下搅拌加热3h。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和水洗涤。合并有机层，干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的5％乙酸乙酯， 得到2.17g产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.41(s，3H)，3.55(s，3H)，3.71(s，2H)，5.09-5.15(m，2H)，5.97-6.10(m，1H)，6.50(s，1H)。 
步骤9(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸甲酯：向步骤8中间体(2.14g，9.033mmol)在二氯甲烷(106ml)中的溶液中加入2.5M NaOH的甲醇溶液(60ml)。溶液冷却(-78℃)，臭氧气体鼓泡通过90min。反应混合物升至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的5％乙酸乙酯，得到1.35g产物，淡黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.39(s，3H)，3.47(s，3H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，6.70(s，1H)。 
步骤10(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸：将步骤9中间体(1.3g，4.850mmol)和6N H2SO4(12ml)在1，4-二氧六环(12ml)中的混合物在回流温度下搅拌1h，得到均匀的淡黄色溶液。该溶液冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物在***中研磨，过滤收集得到的固体，得到450mg产物，白色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.21(s，3H)，3.45(s，3H)，3.79(s，2H)，7.01(s，1H)，12.22(br s，1H)。 
中间体2
(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸 
Figure BDA0000093862890000241
步骤1 2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲腈：在0℃下向丙醛(87.99g，1514mmol)和硫粉(48.4g，1514mmol)在干DMF(320ml)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(127.7ml，909mmol)。然后，生成的深色溶液在1h内升至室温。将丙二腈(100g，1514mmol)在干DMF(180ml)中的溶液转移至加料漏斗，并进行滴加。生成的褐色混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×500ml)。合并有机萃取物，用水洗涤(2×300ml)，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的10％乙酸乙 酯，得到25.8g产物，淡棕色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，4.60(br s，2H)，6.33(s，1H)。 
步骤2 2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺：搅拌下将步骤1中间体(25.5g，163.46mmol)滴加到浓硫酸(163ml)中，然后，混合物在55℃下加热1h。反应混合物冷却到室温，倒在碎冰上。通过加入液氨使混合物碱化。过滤收集分离出的固体，得到16.8g产物，淡棕色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，5.34(br s，2H)，6.01(br s，2H)，6.33(s，1H)。 
步骤3 6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：向步骤2中间体(16.5g，94.82mmol)在干THF(316ml)中的搅拌溶液中加入三光气(14.07g，47.41mmol)，混合物在氮气气氛中回流过夜。混合物冷却到室温，搅拌下用水稀释(200ml)。过滤收集沉淀出的固体，干燥得到13.8g目标产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，6.82(s，1H)，11.07(br s，1H)，11.79(br s，1H)。 
步骤4 1，3，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：向步骤3中间体(13.5g，74.17mmol)在干DMF(148ml)中的溶液中加入无水K2CO3(51.25g，370.85mmol)，混合物在室温下搅拌1h。搅拌下缓慢加入碘甲烷(34.74g，244.78mmol)，在室温下再搅拌24h。反应混合物用水稀释，过滤沉淀出的固体，用水洗涤，干燥得到12.6g产物，棕色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，3.22(s，3H)，3.42(s，3H)，6.90(s，1H)。 
步骤5 5-碘-1，3，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：向步骤4中间体(12.5g，59.52mmol)在三氟化硼***(300ml)中的搅拌溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(19.9g，89.28mmol)，混合物在室温下在氮气气氛中搅拌3h。反应混合物用水稀释(100ml)，用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并有机层，用水洗涤(2×150ml)，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用氯仿中的2％乙酸乙酯，得到9.7g产物，淡棕色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，3.21(s，3H)，3.42(s，3H)；MS(m/z)337.11(M+H)+。 
步骤6 5-烯丙基-1，3，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：按中间体1的步骤6所述制备该化合物。在四(三苯基膦)钯(0)(3.09g，2.678mmol)和氟化铯(8.13g，53.56mmol)存在下在干THF中使步骤5中间体(9.0g，26.78mmol)与烯丙基硼酸频那醇酯(9.0ml，48.21mmol)偶联，生成4.5g标题化合 物，灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.40(s，3H)，3.51(s，3H)，3.66(d，J＝5.4Hz，2H)，5.00-4.92(m，2H)，6.03-5.90(m，1H)。 
步骤7(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙醛：将四氧化锇(2.5wt.％，叔丁醇中，10mg，0.008mmol)加到步骤6中间体(1.0g，4.0mmol)、高碘酸钠(1.78g，8.48mmol)在THF∶H2O(1∶4，80ml)中的浆料中，生成的混合物在室温下搅拌6h。通过加入饱和硫代硫酸钠溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，生成0.92g标题化合物，白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.38(s，3H)，3.52(s，3H)，4.01(s，2H)，9.79(br s，1H)。 
步骤8(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸：向步骤7中间体(900mg，3.57mmol)和氨基磺酸(693mg，7.142mmol)在丙酮(17.8ml)中的溶液中加入亚氯酸钠(484mg，5.357mmol)在水(5.35ml)中的溶液，反应混合物搅拌2h。蒸发溶剂，用水稀释，用1N HCl酸化。过滤得到的固体，干燥得到375mg标题化合物，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.20(s，3H)，3.42(s，3H)，3.80(s，2H)，12.19(br s，1H)；MS(m/z)249.10(M+H)+。 
中间体3
(6-乙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸 
Figure BDA0000093862890000261
根据制备中间体2所述的程序按8步制备该化合物，除了在第一步中使用丁醛代替丙醛。分离出化合物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.27(m，3H)，2.50-2.78(m，2H)，3.23(s，3H)，3.43(s，3H)，3.80(s，2H)，12.19(br s，1H)。 
中间体4
(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸 
Figure BDA0000093862890000271
根据制备中间体2所述的程序按8步制备该化合物，除了在第一步中使用戊醛代替丙醛。分离出化合物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，2.69(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.35(s，3H)，3.79(s，2H)，12.19(br s，1H)。 
中间体5
(6-异丙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸 
根据制备中间体2所述的程序按8步制备该化合物，除了在第一步中使用异戊醛代替丙醛。分离出化合物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，J＝6.3Hz，6H)，3.20(s，3H)，3.32-3.38(m，1H，与DMSO峰重叠)，3.44(s，3H)，3.83(s，2H)，12.19(br s，1H)。 
中间体6
(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯 
步骤1 1，3，6-三甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：在0℃下向N，N-二甲基脲(10.0g，113.588mmol)和4-二甲基氨基吡啶(13.873g，113.588mmol)在干吡啶(30ml)中的溶液中滴加乙酸酐(32.20ml，340.67mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用2N HCl(250ml)猝灭，用氯仿萃取(2×250ml)。有机层用1N HCl(100ml)、碳酸氢钠溶液(75ml)、盐水(75ml)洗涤，干燥 (Na2SO4)。减压蒸发溶剂，得到10.25g产物，黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.33(s，3H)，3.40(s，3H)，5.62(s，1H)。 
步骤2 5-乙酰基-1，3，6-三甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：将步骤1中间体(10.0g，62.893mmol)、乙酰氯(4.47ml，62.893mmol)和无水氯化锌(8.57g，62.893mmol)在干苯(150ml)中的混合物回流48h。减压下完全蒸发溶剂，用水稀释(500ml)，用氯仿萃取(3×150ml)。合并有机层，用水洗涤(150ml)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的30％乙酸乙酯，得到4.7g产物，淡黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，3.37(s，3H)，3.48(s，3H)。 
步骤3 1，3，5-三甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮：在室温下向步骤2中间体(3.0g，14.150mmol)在干乙醇(56ml)中的搅拌溶液中加入吗啉(1.854ml，21.226mmol)、硫(679.2mg，21.226mmol)和乙酸(424μl，7.075mmol)。回流72h后，反应混合物冷却到室温，用水稀释(150ml)，用乙酸乙酯萃取(150ml)。合并有机层，用碳酸氢钠溶液(75ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液。在蒸发溶剂后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的15％乙酸乙酯，得到1.5g产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.87(s，3H)，3.39(s，3H)，3.46(s，3H)，6.25(s，1H)。 
步骤4(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酸二乙酯：向步骤3中间体(2.3g，10.952mmol)在碳酸二乙酯(43ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％分散体，矿物油中，1.05g，26.29mmol)并回流48h。反应混合物冷却到室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合并有机层，用盐水洗涤(50ml)，用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的12％乙酸乙酯，得到1.56g产物，黄色固体；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝6.9Hz，6H)，3.39(s，3H)，3.48(s，3H)，4.20-4.31(m，4H)，6.40(s，1H)，6.58(s，1H)。 
步骤5(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯：在室温下向步骤4中间体(1.5g，4.237mmol)在干乙醇(17ml)中的搅拌溶液中加入催化量的氢化钠(60％分散体，矿物油中，16.94mg，0.423mmol)并回流2h。减压下完全蒸发溶剂，用水稀释，过滤得到的固体，干燥，得到615mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.2 Hz，3H)，3.38(s，3H)，3.47(s，3H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.44(s，1H)。 
制备2-氨基-4-芳基噻唑的通用程序：
方法1
在0℃下向苯乙酮衍生物(1.0equiv.)在冰乙酸(5vol.)中的溶液中加入液溴(1.0equiv.)，反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。经浓缩得到的粗产物溶解在干THF(10vol.)中，加入硫脲(2.0equiv.)，回流过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠溶液洗涤，有机层用1N HCl处理，使胺形成盐。过滤收集沉淀出的盐。然后，用饱和NaHCO3溶液处理盐，再生成胺。混合物用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机萃取物，用水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到2-氨基-4-芳基噻唑衍生物。 
方法2
将苯乙酮衍生物(1.0equiv.)、硫脲(2.0equiv.)和碘(1.0equiv.)在干乙醇(5vol.)中的溶液回流24h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离各层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，除去碘。乙酸乙酯溶液用1N HCl处理，过滤收集沉淀出的盐。按上面方法1中所述再生成游离胺。 
所有2-氨基-4-芳基噻唑衍生物均通过方法1或方法2从适宜的芳烷基酮开始制备。选定中间体的结构信息和表征数据示于表1。 
表1：选定2-氨基噻唑中间体的结构细节和1H NMR数据 
Figure BDA0000093862890000291
Figure BDA0000093862890000301
制备4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-胺： 
Figure BDA0000093862890000311
步骤1 N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙酰胺：在室温下向2-溴-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(4.5g，15.73mmol)在乙腈(45ml)中的搅拌溶液中加入乙酰基胍(2.38g，23.60mmol)。回流4h后，反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液。在蒸发溶剂后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用氯仿中的2％甲醇，得到1.15g产物，黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，7.58(s，1H)，7.69-7.78(m，3H)，11.31(br s，1H)，11.91(br s，1H)。 
步骤2 4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-胺：向步骤1中间体(1.1g，3.829mmol)在甲醇(20ml)和水(20ml)的混合物中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(2ml)，生成的混合物回流24h。反应混合物冷却到室温，用碳酸钾溶液碱化(pH＝10)，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机层干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液。在蒸发溶剂后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用氯仿中的5％甲醇，得到290mg产物，黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.55(br s，2H)，7.32(s，1H)，7.59-7.67(m，3H)，11.30(br s，1H)。 
制备4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-胺： 
步骤1 N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙酰胺：根据所述程序制备标题化合物，使用2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(1.7g，6.00mmol)和乙酰基胍(0.91g，9.01mmol)在乙腈(17ml)中的溶液，得到460g产物，黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.07(s，3H)，5.50(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.39(t，J＝7.8，1H)，7.47-7.64(m，3H)，7.92(s，1H)。 
步骤2 4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-胺：根据所述程序制备标题化合物，使用步骤1中间体(450mg，1.578mmol)在甲醇-水(22ml)和浓H2SO4(1ml)的混合物中的溶液，得到130mg产物，黄色固体；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.75(br s，2H)，7.08(d，J＝8.1，1H)，7.21(s，1H)，7.41(t，J＝7.8，1H)，7.55-7.64(m，2H)，11.30(br s，1H)。 
制备1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-胺 
通过在适合的碱如乙醇钠存在下在回流乙醇中，使4-溴苯肼与丙烯腈反应，然后用N-溴琥珀酰亚胺氧化，制备标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(br s，2H)，5.84(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(s，1H)。 
通过在适合的碱如碳酸钾存在下在回流乙二醇单乙基醚中，使4-溴苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，然后用胍盐酸盐环化，制备4-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.69(br s，2H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，8.29(d，J＝4.8，1H)。 
合成中使用的3-(4-氯苯基)异噁唑-5-胺、5-(4-溴苯基)异噁唑-3-胺、3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺、5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺是市售的并且可以从Aldrich购得。 
通过使噻吩并嘧啶乙酸衍生物与适宜的芳基胺偶联合成本文描述的示例性实施例。 
实施例
实施例的制备的通用程序
方法A： 
向羧酸衍生物(1.0equiv.)在1，2-二氯乙烷中的搅拌溶液中加入EDCI(1.2equiv.)、HOBt(0.3equiv.)和4-二甲基氨基吡啶(0.1equiv.)，混合物在室温下搅拌10-15min。然后，加入适宜的胺(1.0equiv.)，混合物在相同温度下搅拌48h。减压蒸发溶剂，得到的残余物用甲醇稀释，在室温下搅拌30min。过滤收集分离出的固体。固体产物通过用异丙醇或甲醇重结晶进一步纯化， 得到目标产物。 
方法B： 
向羧酸衍生物(1.0equiv.)在四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺(3∶1)的混合物中的搅拌溶液中加入EDCI(2.0equiv.)，混合物搅拌30min。加入适宜的胺(1.0equiv.)和DMAP(0.2equiv.)，混合物搅拌下在80℃下再保持24h。减压蒸发大部分四氢呋喃，通过加入2N盐酸将混合物酸化至pH 6.0。过滤收集沉淀出的固体。产物通过结晶或通过使用甲醇-氯仿混合物的硅胶柱色谱法进一步纯化。 
方法C： 
向适宜的噻唑胺(1.2equiv.)在干甲苯中的搅拌溶液中加入氢化钠，混合物在室温下搅拌30min。加入噻吩并嘧啶乙酸酯(1.0equiv.)，混合物加热回流过夜。混合物冷却，通过加入2N盐酸酸化至pH 6.0。过滤收集沉淀出的固体。产物通过结晶或通过使用甲醇-氯仿混合物的硅胶柱色谱法进一步纯化。 
实施例1
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.471mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(66mg，0.393mmol)偶联，得到27mg产物，白色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.46(s，3H)，4.05(s，2H)，7.07(s，1H)，7.91(s，1H)，12.70(br s，1H)；APCI-MS(m/z)404.97(M+H)+。 
实施例2
N-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000341
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(163mg，0.851mmol)、HOBt(28mg，0.212mmol)和DMAP(8.60mg，0.079mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(200mg，0.709mmol)与4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(149mg，0.709mmol)偶联，得到95mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.06(s，2H)，7.07(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，12.41(br s，1H)；APCI-MS(m/z)445.27(M+H)+。 
实施例3
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000342
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(135mg，0.708mmol)、HOBt(24mg，0.177mmol)和DMAP(7.21mg，0.059mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体1(150mg，0.590mmol)与4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(155mg，0.590mmol)偶联，得到40mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.07(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.87(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，12.44(br s，1H)；ESI-MS(m/z)497.03(M+H)+。 
实施例4
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure DEST_PATH_RE-GDA0000093862950000041
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(91mg，0.393mmol)偶联，得到42mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝6.3Hz，6H)，1.83-1.90(m，1H)，2.48(d，J＝6.9Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，4.06(s，2H)，6.88(s，1H)，7.04(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，2H)，10.73(br s，1H)；APCI-MS(m/z)469.14(M+H)+。 
实施例5
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure DEST_PATH_RE-GDA0000093862950000042
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(92mg，0.481mmol)、HOBt(16mg，0.120mmol)和DMAP(5mg，0.040mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(102mg，0.401mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(105mg，0.401mmol)偶联，得到16mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.07(s，1H)，7.83-8.01(m，4H)，12.51(br s，1H)；ESI-MS(m/z)499.05(M+H)+。 
实施例6
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000361
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(92mg，0.481mmol)、HOBt(16mg，0.120mmol)和DMAP(5mg，0.040mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(102mg，0.401mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(105mg，0.401mmol)偶联，得到23mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.06(s，2H)，7.07(s，1H)，7.64(t，J＝9.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.08-8.36(m，2H)，12.48(br s，1H)；ESI-MS(m/z)499.10(M+H)+。 
实施例7
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000362
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(135mg，0.708mmol)、HOBt(24mg，0.177mmol)和DMAP(7.21mg，0.059mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体1(150mg，0.590mmol)与4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(155mg，0.590mmol)偶联，得到35mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.08(s，2H)，7.08(s，1H)，7.70-7.84(m，3H)，8.23-8.28(m，1H)，12.52(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.21(M+H)+。 
实施例8
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.471mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(103mg，0.393mmol)偶联，得到21mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.07(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.20(M-H)-。 
实施例9
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000371
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(103mg，0.393mmol)偶联，得到40mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.08(s，2H)，7.07(s，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.77(t，J＝6.9Hz，1H)，8.30-8.37(m，1H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.51(M+H)+。 
实施例10
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000372
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在 下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(109mg，0.393mmol)偶联，得到35mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.06(s，2H)，7.07(s，1H)，7.59(t，J＝8.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.00-8.06(m，2H)，12.44(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.11(M-H)-。 
实施例11
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000381
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.471mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(109mg，0.393mmol)偶联，得到35mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.07(s，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93-8.01(m，1H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)515.02(M+H)+。 
实施例12
N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000382
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.471mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(96.5mg，0.393mmol)偶联，得到40mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.06(s，2H)，7.07(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.89(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，12.43(br s，1H)；APCI-MS(m/z)479.32(M-H)+。
实施例13
N-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure DEST_PATH_RE-GDA0000093862950000051
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.471mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(110mg，0.393mmol)偶联，得到20mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.08(s，1H)，7.55(t，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.34(q，J＝6.9Hz，1H)，12.50(br s，1H)；ESI-MS(m/z)517.09(M+H)+。 
实施例14
[N-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺]钠 
在室温下向实施例13的化合物(50mg，0.096mmol)在干THF(1ml)中的溶液中加入氢化钠(60％分散体，矿物油中，5mg，0.106mmol)，搅拌2h。减压除去过量的溶剂，得到的固体用己烷(2×5ml)、干***(5ml)洗涤，充分干燥，得到50mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，3.46(s，3H)，3.81(s，2H)，6.89(s，1H)，7.04(s，1H)，7.40(t，J＝9.6Hz，1H)，8.41(q，J＝6.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)517.09(M+H)+。 
实施例15
N-{4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000401
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(110mg，0.393mmol)偶联，得到27mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.08(s，2H)，7.08(s，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.98-8.04(m，1H)，12.56(br s，1H)；APCI-MS(m/z)517.06(M+H)+。 
实施例16
N-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000402
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(110mg，0.393mmol)偶联，得到30mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.87(s，1H)，8.06(s，1H)，12.51(br s，1H)；APCI-MS(m/z)517.01(M+H)+。 
实施例17
N-[4-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4- 四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000411
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.447mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(86mg，0.373mmol)偶联，得到38mg产物，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.05(s，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，12.39(s，1H)；APCI-MS(m/z)483.05(M+H)+。 
实施例18
N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000412
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.447mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-(3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(97mg，0.373mmol)偶联，得到21mg产物，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.97-7.85(m，2H)，12.45(s，1H)；APCI-MS(m/z)511.02(M+H)+。 
实施例19
N-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000421
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(171mg，0.895mmol)、HOBt(30mg，0.223mmol)和DMAP(9.11mg，0.074mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体2(200mg，0.746mmol)与4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(157mg，0.746mmol)偶联，得到13mg产物，黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，12.40(br s，1H)；APCI-MS(m/z)461.11(M+H)+。 
实施例20
N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000422
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.445mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(3.7ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(91mg，0.373mmol)偶联，得到13mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，12.45(br s，1H)。APCI-MS(m/z)495.40(M+H)+。 
实施例21
N-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000423
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.447mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(80mg，0.373mmol)偶联，得到15mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.36(s，3H)，3.18(s，3H)；3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.28-7.46(m，2H)，7.59(s，1H)，7.78-7.87(m，1H)，12.48(br s，1H)。APCI-MS(m/z)510.95(M+H)+。 
实施例22
N-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000431
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.447mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(4.5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(3ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(97mg，0.373mmol)偶联，得到25mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)；3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.22(t，J＝6.6Hz，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.46(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，12.43(br s，1H)；ESI-MS(m/z)463.06(M+H)+。 
实施例23
N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000432
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.445mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(4.5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(3.7ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-[4- 氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(97mg，0.373mmol)偶联，得到28mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.24-8.30(m，2H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.09(M+H)+。 
实施例24
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000441
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.447mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体2(100mg，0.373mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(97mg，0.373mmol)偶联，得到24mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，8.01-7.85(m，4H)，12.49(s，1H)；APCI-MS(m/z)513.14(M+H)+。 
实施例25
N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000442
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(154mg，0.805mmol)、HOBt(27.2mg，0.201mmol)和DMAP(8.19mg，0.0071mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(7ml)中，使中间体2(180mg，0.671mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(187mg，0.671mmol)偶联，得到17.5mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.58(t，J＝9.0Hz，1H)，7.74(s，1H)， 8.00-8.06(m，2H)，12.40(br s，1H)；APCI-MS(m/z)529.00(M+H)+。 
实施例26
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000451
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(154mg，0.805mmol)、HOBt(27.2mg，0.201mmol)和DMAP(8.19mg，0.0071mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(7ml)中，使中间体2(180mg，0.671mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(187mg，0.671mmol)偶联，得到54mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，3.44(s，3H)，4.06(s，2H)，7.65(t，J＝9.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0，1H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)529.06(M+H)+。 
实施例27
N-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(214mg，1.119mmol)、DMAP(13.5mg，0.119mmol)存在下，在THF∶DMF的混合物(3∶1，2.8ml)中，使中间体2(150mg，0.559mmol)与4-(2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-胺(156mg，0.559mmol)偶联，得到27mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.53(2s，6H)，4.04(s，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.33(q，J＝8.7Hz，1H)，10.96(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.14(M+H)+。 
实施例28
N-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000461
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(120mg，0.626mmol)、HOBt(21mg，0.156mmol)和DMAP(6.38mg，0.052mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体2(140mg，0.522mmol)与4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-胺(126mg，0.522mmol)偶联，得到30mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.20(s，3H)，3.44(s，3H)，4.10(s，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.68(s，1H)，7.72-7.80(m，1H)，11.38(br s，1H)，11.68(br s，1H)；APCI-MS(m/z)494.11(M+H)+。 
实施例29
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000462
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(128mg，0.671mmol)、HOBt(22mg，0.167mmol)和DMAP(6.83mg，0.055mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体2(150mg，0.559mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-胺(137mg，0.559mmol)偶联，得到16.5mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，3.20(s，3H)，3.44(s，3H)，3.98(s，2H)，7.57(s，1H)，7.70-7.80(m，3H)，11.40(brs，1H)，11.83(br s，1H)；APCI-MS(m/z)496.26(M+H)+。 
实施例30
N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(6-乙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000471
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(122mg，0.638mmol)、HOBt(21mg，0.159mmol)和DMAP(6.4mg，0.053mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(5.3ml)中，使中间体3(150mg，0.531mmol)与4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(107mg，0.531mmol)偶联，得到10mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.79(q，J＝7.8，2H)，3.18(s，3H)，3.47(s，3H)，4.07(s，2H)，7.87-7.93(m，3H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，12.48(br s，1H)；ESI-MS(m/z)464.31(M-H)-。 
实施例31
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(6-乙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000472
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(156mg，0.814mmol)、DMAP(10mg，0.081mmol)存在下，在干THF∶DMF(3∶1，14ml)中，使中间体3(115mg，0.407mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(106mg，0.407mmol)偶联，得到15mg产物，灰白色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.79(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.45(s，3H)，4.07(s，2H)，7.80-8.04(m，4H)，12.51(br s，1H)。APCI-MS(m/z)527.09(M+H)+。 
实施例32
N-[4-(2，4-二氟-3-三氟甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(6-乙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000481
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(271mg，1.41mmol)、DMAP(17mg，0.141mmol)存在下，在干THF∶DMF(3∶1，3.54ml)中，使中间体3(200mg，0.709mmol)与4-(2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-胺(199mg，0.709mmol)偶联，得到13mg产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.99(q，J＝8.1Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.52(s，3H)，4.03(s，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.33(q，J＝8.4Hz，1H)，10.98(br s，1H)；APCI-MS(m/z)545.08(M+H)+。 
实施例33
N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(6-乙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000482
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(102mg，0.531mmol)、HOBt(18mg，0.132mmol)和DMAP(5.4mg，0.044mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4.5ml)中，使中间体3(125mg，0.443mmol)与4-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(123mg，0.443mmol)偶联，得到18mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.45(s，3H)，4.07(s，2H)，7.28(t，J＝72.3Hz，1H)，7.76-7.87(m，3H)，12.47(br s，1H)；ESI-MS(m/z)464.31(M-H)-。 
实施例34
N-{4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(6-乙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000491
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(122mg，0.638mmol)、HOBt(21mg，0.159mmol)和DMAP(6.5mg，0.053mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(3ml)中，使中间体3(150mg，0.531mmol)与4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(165mg，0.531mmol)偶联，得到60mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，J＝7.5Hz，3H)；2.78(q，J＝7.8Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.45(s，3H)，4.06(s，2H)，4.86(q，J＝8.7Hz，2H)，7.62-7.79(m，3H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)575.75(M+H)+。 
实施例35
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000492
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(258mg，1.349mmol)、DMAP(16mg，0.134mmol)存在下，在干THF∶DMF(3∶1，3.37ml)中，使中间体4(200mg，0.674mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(176mg，0.674mmol)偶联，得到12mg产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94-1.04(m，3H)，1.54-1.60(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，3.18(s，3H)，3.45(s，3H)，4.07(s，2H)，7.85-8.00(m，4H)，12.47(br s，1H)；ESI-MS(m/z)540.85(M+H)+。 
实施例36
N-{4-[4-二氟甲氧基-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000501
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(194mg，1.012mmol)、DMAP(12.3mg，0.101mmol)存在下，在THF∶DMF的混合物(3∶1，2.53ml)中，使中间体4(150mg，0.506mmol)与4-[4-二氟甲氧基-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(140mg，0.506mmol)偶联，得到12mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.06(m，3H)，1.45-1.64(m，2H)，2.64-2.84(m，2H)，3.17(s，3H)，3.45(s，3H)，4.06(s，2H)，7.28(t，J＝73.2Hz，1H)，7.75-7.87(m，3H)，12.46(br s，1H)。APCI-MS(m/z)557.57(M+H)+。 
实施例37
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(6-异丙基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(85mg，0.445mmol)、HOBt(15mg，0.111mmol)和DMAP(4.5mg，0.037mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(3.7ml)中，使中间体5(110mg，0.371mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(97mg，0.371mmol)偶联，得到46mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.0Hz，6H)，3.18(s，3H)，3.38-3.43(m，1H)，3.46(s，3H)，4.10(s，2H)，7.86-8.05(m，4H)，12.52(br s，1H)；APCI-MS(m/z)541.09(M+H)+。 
实施例38
N-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000511
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与3-(4-氯苯基)异噁唑-5-胺(76mg，0.393mmol)偶联，得到50mg产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.47(s，3H)，4.01(s，2H)，6.67(s，1H)，7.07(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，11.90(br s，1H)；APCI-MS(m/z)429.17(M-H)-。 
实施例39
N-[5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与5-(4-溴苯基)异噁唑-3-胺(94mg，0.393mmol)偶联，得到45mg产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.47(s，3H)，3.99(s，2H)，7.05(s，1H)，7.33(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，11.20(br s，1H)；APCI-MS(m/z)475.01(M+H)+。 
实施例40
N-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000513
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-胺(93.5mg，0.393mmol)偶联，得到45mg产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.46(s，3H)，3.95(s，2H)，6.75(s，1H)，7.02(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.41(s，1H)，10.82(br s，1H)；APCI-MS(m/z)475.95(M+H)+。 
实施例41
N-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000521
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.471mmol)、HOBt(16mg，0.117mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(6ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(76mg，0.393mmol)偶联，得到36mg产物，灰白色固体； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.46(s，3H)，3.93(s，2H)，6.86(s，1H)，7.01(s，1H)，7.50(d，J＝8.4，1H)，7.70(d，J＝8.1，1H)，10.51(s，1H)，12.86(br s，1H)；ESI-MS(m/z)428.22(M-H)-。 
实施例42
N-[5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000522
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与5-(4-溴苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(101mg，0.393mmol)偶联，得到45mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.47(s，3H)，4.11(s，2H)，7.09(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，12.85(br s，1H)；APCI-MS(m/z)493.93(M+H)+。 
实施例43
N-[4-(4-溴苯基)嘧啶-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000531
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(90mg，0.472mmol)、HOBt(16mg，0.118mmol)和DMAP(5mg，0.039mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(4ml)中，使中间体1(100mg，0.393mmol)与4-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺(98mg，0.393mmol)偶联，得到28mg产物，灰白色固体；1HNMR(300MHz，CF3CO2D)δ3.57(s，3H)，3.77(s，3H)，4.45(s，2H)，7.18(s，1H)，7.80-7.86(m，2H)，8.06-8.18(m，3H)，8.64-8.70(m，1H)；APCI-MS(m/z)485.96(M)+。 
实施例44
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000532
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(148mg，0.638mmol)偶联，得到17mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(d，J＝6.9Hz，6H)，1.82-1.92(m，1H)，2.48(d，J＝7.5Hz，2H)，3.48(s，1H)，3.49，(s，3H)，4.40(s，2H)，6.48(s，1H)，7.06(s，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，2H)，10.57(br s，1H)；APCI-MS(m/z)469.20(M+H)+。 
实施例45
N-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000541
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(133mg，0.637mmol)偶联，得到90mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.38(s，3H)，4.55(s，2H)，7.01(s，1H)，7.49(d，J＝8.4，2H)，7.68(s，1H)，7.93(d，J＝7.8，2H)，12.59(br s，1H)；APCI-MS(m/z)447.09(M+H)+。 
实施例46
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(3-三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(155mg，0.638mmol)偶联，得到42mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.55(s，2H)，7.02(s，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.88(s，1H)，8.20-8.26(m，2H)，12.66(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.05(M+H)+。 
实施例47
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(4-三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000551
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(155mg，0.638mmol)偶联，得到23mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.40(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.81(d，J＝8.1，2H)，7.86(s，1H)，8.12(d，J＝8.4，2H)，12.66(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.11(M+H)+。 
实施例48
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000552
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(165mg，0.638mmol)偶联，得到240mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.40(s，3H)，4.55(s，2H)，7.03(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，12.63(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.09(M+H)+。 
实施例49
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000553
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿 物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(167mg，0.638mmol)偶联，得到90mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.55(s，2H)，7.03(s，1H)，7.61(t，J＝9.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.24-8.30(m，2H)，12.66(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.00(M+H)+。 
实施例50
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000561
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(167mg，0.638mmol)偶联，得到68mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.83-7.97(m，3H)，7.99(s，1H)，12.68(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.09(M+H)+。 
实施例51
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，25mg，0.638mmol)存在下，在干甲苯(4ml)中，使中间体6(90mg，0.319mmol)与4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(100mg，0.382mmol)偶联，得到150mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.39(s，3H)，4.55(s，2H)，7.02(s，1H)，7.68-7.82(m，3H)，8.27(t， J＝7.8Hz，1H)，12.46(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.05(M+H)+。 
实施例52
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(177mg，0.638mmol)偶联，得到35mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，12.65(br s，1H)；APCI-MS(m/z)515.18(M+H)+。 
实施例53
N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000572
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(156mg，0.638mmol)偶联，得到15mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.55(s，2H)，7.03(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.89(d，J＝6.6Hz，1H)，12.65(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.07(M+H)+。 
实施例54
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3- 氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000581
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(167.8mg，0.638mmol)偶联，得到13mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.65(d，J＝8.4，1H)，8.01(s，1H)，8.06(d，J＝10.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，12.68(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.07(M+H)+。 
实施例55
2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000582
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，36mg，0.744mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(177mg，0.638mmol)偶联，得到55mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.55(s，2H)，7.03(s，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.00-8.05(m，2H)，12.63(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.12(M-H)-。 
实施例56
N-{4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000591
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(179mg，0.638mmol)偶联，得到42mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.40(s，3H)，4.57(s，2H)，7.03(s，1H)，7.74(t，J＝7.5，1H)，7.81(s，1H)，8.02(d，J＝6.6，1H)，12.73(br s，1H)；APCI-MS(m/z)517.04(M+H)+。 
实施例57
N-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(179mg，0.638mmol)偶联，得到42mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.51(t，J＝9.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.34(q，J＝6.9Hz，1H)，12.67(br s，1H)；APCI-MS(m/z)517.39(M+H)+。 
实施例58
N-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure DEST_PATH_RE-GDA0000093862950000061
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(179mg，0.638mmol)偶联，得到40mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.87(s，1H)，8.09(s，1H)，12.70(br s，1H)；APCI-MS(m/z)517.04(M+H)+。 
实施例59
N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(176mg，0.638mmol)偶联，得到50mg产物，棕色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.39(s，3H)，4.56(s，2H)，7.03(s，1H)，7.27(t，J＝73.8，1H)，7.77(s，1H)，7.80(s，1H)，7.88(s，1H)，12.64(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.05(M+H)+。 
实施例60
N-{4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺 
Figure BDA0000093862890000611
根据通用程序(方法C)制备标题化合物，包括在氢化钠(60％分散体，矿物油中，43mg，1.062mmol)存在下，在干甲苯(6ml)中，使中间体6(150mg，0.531mmol)与4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(197mg，0.638mmol)偶联，得到45mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.45(s，3H)，4.61(s，2H)，4.91(q，J＝8.7Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.76(d，J＝9.9Hz，2H)，7.86(s，1H)，12.66(br s，1H)；APCI-MS(m/z)547.17(M+H)+。 
药理活性
根据(a)Tóth，A.等人，Life Sciences，2003，73，487-498；(b)McNamaraC，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2007，104，13525-13530中记载的改进程序筛选本发明的示例性实施例的TRPA1活性。可以通过本领域技术人员已知的其他方法和程序进行化合物的筛选。 
使用 45 钙吸收分析筛选TRPA1拮抗剂：
作为对放射性钙的异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱导的细胞吸收的抑制，测量TRPA1受体激活的抑制。 
将测试化合物溶解在100％DMSO中，制备10mM的储备溶液，然后使用含有0.1％BSA和1.8mM CaCl2的普通培养基稀释，获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5％(v/v)。表达CHO细胞的人TRPA1在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg/ml G-418的F-12DMEM培养基中生长。表达CHO细胞的大鼠TRPA1在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg/ml博莱霉素的F-12DMEM培养基中生长。在分析之前24h，将细胞接种在96孔板中，使得在实验那天获得约50,000个细胞/孔。用测试化合物处理细胞10分钟，然后加入终浓度为30μM(对于人TRPA1)和/或10μM(对于大鼠TRPA1)的AITC和5μCi/ml 45Ca+2，保持3分钟。使用含有1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸盐和0.1％SDS的缓冲液洗涤和裂解细胞。 在加入液体闪烁剂后，在Packard TopCount中测量裂解液中的放射性(Toth等人，Life Sciences(2003)73，487-498；McNamara CR等人，Proceedings ofthe National Academy of Sciences，(2007)104，13525-13530)。 
绘制浓度响应曲线，作为在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应％。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，可以从浓度响应曲线计算出IC50值。 
使用上述分析程序测试制备的各化合物，获得的结果针对人和大鼠分别示于表2和表3。对于选定实施例，浓度为1.0μM和10.0μM下的抑制％连同IC50(nM)详细示于各表中。化合物的IC50(nM)值示于表2和表3，其中“A”是指IC50值小于50nM，“B”是指IC50值为50.01～500.0nM。 
表2：本发明化合物的体外筛选结果(人) 
Figure BDA0000093862890000631
表3：本发明化合物的体外筛选结果(大鼠) 
Figure BDA0000093862890000632
Figure BDA0000093862890000641

Claims (13)

1.一种具有以下结构的化合物：
Figure FDA0000424556680000011
或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2是甲基，Ra是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
R8是氢；和
R9是氢。
2.选自以下的化合物：
N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(4-异丁基苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-[4-(3,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
[N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺]钠；
N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(3,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(2,3-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟-3-三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[4-二氟甲氧基-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(6-异丙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
3.下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
4.下式的化合物
Figure FDA0000424556680000041
或其药学上可接受的盐。
5.下式的化合物
Figure FDA0000424556680000042
或其药学上可接受的盐。
6.下式的化合物
Figure FDA0000424556680000043
或其药学上可接受的盐。
7.下式的化合物
Figure FDA0000424556680000044
或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其含有一种或多种如权利要求1～7所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或它们的混合物。
9.如权利要求1～7所述的化合物用于制备用来在有需要的受试者中预防或治疗与TRPA1功能相关的疾病或病症的药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述化合物用于制备用来治疗选自以下的与TRPA1功能相关的疾病或病症的症状的药物：疼痛、神经病变、呼吸疾病和炎性障碍。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物用于制备用来治疗疼痛的药物，其中所述疼痛是慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏痛、癌症疼痛或中风后疼痛。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物用于制备用来治疗神经病变的药物，其中所述神经病变选自糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤和神经退行性疾病。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物用于制备用来治疗呼吸疾病的药物，其中所述呼吸疾病是哮喘、咳嗽或慢性阻塞性肺疾病。
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