JP2012515208A - 炎症性障害の治療のための2,4−ピリミジンジアミン化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、第119条(e)項の下、2009年1月14日に出願された米国特許仮出願第61/144,616号に対する優先権の利益を主張するものであり、前述明細書は、その内容全体が参照により組み込まれる。
インターロイキン23(IL−23)は、2つのサブユニットであるp40およびp19からなる、ヘテロ二量体サイトカインである。IL−23は、感染に対する炎症性応答において役割を果たし、多発性硬化症、炎症性腸疾患および癌の発症に関与するとされてきた。インターロイキン10(IL−10)は、様々な炎症誘発性サイトカインの合成を阻害することができる抗炎症性サイトカインである。
は環B内の、Zで表される原子以外の任意の原子と連結していてもよい。ある実施形態では、
は炭素原子と連結している。
は、キラル中心または二重結合のような立体要素と連結している場合、その結合はいずれかの立体配置で連結できることを示している。さらに式(I)に関して、二環構造
は、可能な相対または絶対立体化学のいずれかの結合を表す。このような二環系を有する本明細書に記載の化合物は、エンド配置、エキソ配置またはその両方で連結した置換基を有し得る。「エンド」という立体化学記述語は、残りの2つの架橋のうちの大きい側に向いている架橋置換基を指す。置換基が残りの小さい側の架橋に向いている場合、それは「エキソ」置換基と呼ぶ。キラル中心を有する化合物では、記号
は、キラル中心がRもしくはSまたは両方の立体配置を有し得ることを示すために使用される。
、
および
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が、任意にO、SまたはN(R01)で置換されており、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が、任意にO、SまたはN(R02)で置換されており、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合物を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す。
がエンド配置を有する結合を表す、上記実施形態のいずれか1つによる化合物。
R7はH、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10を表し、R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;あるいは
R6およびR7は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する。
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
pは0または1であり;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択されるか;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすために、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す。
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択されるか;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすために、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す。
治療され得る呼吸器障害としては、気道の任意の部分を冒し得る呼吸器系の疾患または障害が挙げられる。特定の疾患は呼吸器症状を引き起こすが、こうした疾患は、最初は感染、例えば、感冒ウイルス、気管支炎、肺炎および結核などにより引き起こされる。その他の障害は、例えばアレルゲンなどによる肺組織の刺激により引き起こされる。こうした障害としては、花粉症およびその他の呼吸器アレルギーならびに喘息が挙げられる。特定の実施形態では、受容者は下気道障害の危険性があるか、またはそれに罹患している。これらには、気管支炎、単純性および粘液膿性慢性気管支炎、詳細不明の慢性気管支炎(慢性気管支炎NOS、慢性気管炎および慢性気管気管支炎)、肺気腫、その他の慢性閉塞性肺疾患、喘息、喘息発作重積状態ならびに気管支拡張症が含まれる。
一実施形態では、実施形態の化合物を、炎症に関連した心血管障害に罹患している患者に投与する。これらには、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患および狭心症が含まれるが、これに限定されない。
慢性炎症は多くの増殖性障害の危険因子である。例えば、様々な疾患において、気道平滑筋量が、気道平滑筋細胞の大きさ(肥厚)および数(過形成)の連動した増加により増加する。筋細胞移動も気道平滑筋量調節の役割を果たす。例えば、上皮下線維症および気道平滑筋(ASM)細胞過形成を伴った慢性細胞性炎症および気管壁リモデリングが慢性喘息の特徴である。さらに、心血管障害では血管平滑筋および免疫細胞が刺激される。
別の実施形態では、実施形態の化合物を、炎症性障害または関節もしくは結合組織の治療または予防のために投与し得る。このような疾患としては、関節リウマチ、エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症(全身性硬化症)、皮膚筋炎、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症、変形性関節症、敗血症性関節炎、線維筋痛症、痛風、偽痛風、強直性脊椎炎、反応性関節炎(ライター症候群)、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎および反応性関節障害のような脊椎関節症、血管炎、例えば結節性多発動脈炎、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、血清病、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病(皮膚粘膜リンパ節症候群)およびバージャー病(閉塞性血栓血管炎)などが挙げられる。さらに、自己免疫状態、例えば急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー肉芽腫症など。
別の実施形態では、実施形態の化合物を、糖尿病、糖尿病前症および関連障害の治療予防または開始遅延のために投与し得る。糖尿病の関連障害としては、高血糖症、グルコース恒常性異常、インスリン抵抗性、症候群X、代謝障害、糖尿病性脂質代謝異常が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、治療または予防される疾患は2型糖尿病である。一実施形態では、糖尿病進展の危険性がある患者に、開始を防ぐために予防的治療を施す。糖尿病の患者または糖尿病進展の危険性のある患者は、いくつかの危険因子により特定することができる。重要な危険因子の1つが年齢および肥満である。一般に、45歳以上で体重過多(肥満度指数が25以上)の患者は糖尿病進展の危険性がある。
mL=ミリリットル
s=一重項
d=二重項
t=三重項
q=四重項
m=多重項
dd=二重項の二重項
br=広幅
nM=ナノモル
μg=マイクログラム
ng=ナノグラム
MS=質量スペクトルまたは質量分析法
LC=液体クロマトグラフィー
DMSO=ジメチルスルホキシド
μL=マイクロリットル
mM=ミリモル
rpm=毎分回転数
5−フルオロ−N4−(エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−N2−[4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンの合成
N2−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニル−5−フルオロ−N4−(エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミンの合成
N2−(3−シアノ)フェニル−5−フルオロ−N4−(エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミンの合成
5−フルオロ−N4−(エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−N2−[4−(4−メチルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンの合成
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−フルオロ−N4−(エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミンの合成
インビトロでのIL−10およびIL−23アッセイ
略語
THP−1:ヒト急性単球白血病細胞系
IFNγ:インターフェロンガンマ
SAC:熱殺菌およびホルマリン固定したスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)細胞
IKK2VI阻害剤:(5−フェニル−2−ウレイド)チオフェン−3−カルボキサミド
材料
THP−1細胞ならびに1%P/Sおよび10%FBSを含有するRPMI増殖培地
IFNγ(Peprotech、カタログ番号300−02)
白色透明底96ウェルプレート(Fisher、カタログ番号07−200−587、Corning #3903)
SAC(Calbiochem社製12%溶液、カタログ番号507858)
CELL TITER GLO(登録商標)試薬(Promega、カタログ番号G7573)
陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、カタログ番号401483)
材料
96ウェル高結合不透明白色プレート(Pierce社製、カタログ番号15042)
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液
ブロッキング溶液:PBS中0.5%カゼイン(BDH社製、カタログ番号440203H)
希釈溶液:PBS中1%BSA(Fisher社製10%BSA、カタログ番号37525)
捕捉抗体:ラット抗ヒトIL−23(p19)(e−Biosciences、カタログ番号14−7238−85)
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL−12(p40/p70)(e−biosciences、カタログ番号13−7129−85);二次HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&D Systems、カタログ番号DY998)
rHuman−IL−23(e−biosciences、カタログ番号34−8239)
(提案される開始濃度=RPMI細胞培地中5ng/mL)
細胞培養上清(IFN□(50ng/mL−1000U/mL)で予備刺激し、0.01%SACで刺激したTHP−1細胞由来、65μL)
SUPERSIGNAL(登録商標)ELISA Pico Chemiluminescent substrate[Pierce、カタログ番号37069]
10.5mLのPBSに抗IL23(p19)捕捉抗体(2.5μg/mL)50μLを加え、十分に混合し、Pierce社製96ウェル白色プレートの各ウェルにコーティング溶液を100μL加え、カバーをして、4℃で一晩インキュベートした。
抗IL23(p19)抗体コーティングプレートを、TBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を使用)、0.5%カゼイン200μLを用いて、室温で1.5〜2時間振盪し、プレートをブロッキングした。
TBSTを用いてプレートを2回洗浄し、上清(65μL/ウェル)を上記予備ブロッキング/IL23(p19)抗体コーティング96ウェルプレートに移し、室温で1.5時間、振盪によりインキュベートした。
材料
96ウェル高結合不透明白色プレート(Pierce社製、カタログ番号15042)
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液
ブロッキング溶液:PBS中0.5%カゼイン(BDH社製、カタログ番号440203H)
希釈溶液:PBS中1%BSA(Fisher社製10%BSA、カタログ番号37525)
捕捉抗体:ウサギ抗ヒトIL−10(e−Biosciences、カタログ番号14−7108−85)
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL−10(e−biosciences、カタログ番号13−7109−85);二次HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&D Systems、カタログ番号DY998)
rHuman−IL−10(e−biosciences、カタログ番号34−8109)
(提案される開始濃度=RPMI細胞培地中1ng/mL)
細胞培養上清(IFNγ(50ng/mL−1000U/mL)で予備刺激し、0.01%SACで刺激したTHP−1細胞由来、90μL)
SUPERSIGNAL(登録商標)ELISA Pico Chemiluminescent substrate[Pierce、カタログ番号37069]
10.5mLのPBSに抗IL10捕捉抗体(2.5μg/mL)50μLを加え、十分に混合し、Pierce社製96ウェル白色プレートの各ウェルにコーティング溶液を100μL加えた。プレートにカバーをして、4℃で一晩インキュベートした。
抗IL10抗体コーティングプレートを、TBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を使用)、0.5%カゼイン200μLを用いて、室温で1.5〜2時間振盪してブロッキングした。
TBSTを用いてプレートを2回洗浄し、上清(100μL/ウェル)を上記予備ブロッキング/IL10抗体コーティング96ウェルプレートに移し、室温で1.5時間、振盪によりインキュベートした。
このアッセイによる化合物のデータを下の表1に報告する:
治療法
A.抗炎症活性を有する本明細書に記載の化合物を適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
Claims (35)
- 式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R01)で置換され、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R02)で置換され、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す)
による化合物。 - 式:
で表される、請求項1に記載の化合物。 - R5が、6個の環原子を有する置換アリールまたはヘテロアリールを表す、請求項1に記載の化合物。
- R5が、下式:
R6はハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;かつ
R7はH、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10を表し、R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;あるいは
R6およびR7は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し、
ただし、R6がハロゲンであり、Xが(CH2)2であり、Yが(CH2)3であり、かつZがN(R1)である場合、R1〜R4およびR7のうちの1つまたは複数はHではない)
のうちの1つを表す、請求項3に記載の化合物。 - R7に包含される複素環基が:
(a)芳香族、脂肪族または不飽和、スピロ、融合または架橋である;
(b)3〜14個の炭素環原子を有し、そのうちの少なくとも1つがO、SまたはN(R03)で置換されており、R03はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;
(c)1〜3個の環を有する;および/または
(d)アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、フリル、フラザニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリルおよびキノリニルからなる群より選択される、
請求項4に記載の化合物。 - 式:
- R6が、ハロゲンまたはC1〜C7ハロアルキルを表す、請求項6に記載の化合物。
- R6が、ClまたはCF3を表す、請求項7に記載の化合物。
- 式:
- R6がCF3を表す、請求項9に記載の化合物。
- R7が次の式:H、C1〜C7アルコキシ、
- R8が、メチルまたはシクロプロピルを表す、請求項11に記載の化合物。
- (a)R3がFを表し;
(b)R2および/またはR4がHを表し;ならびに/あるいは
(c)Xが(CH2)2を表し、Yが(CH2)3を表し、かつZがN(R1)を表す、
請求項1に記載の化合物。 - R1がCH3を表す、請求項13に記載の化合物。
- 下式:
、
、
および
のうちの1つで表される、請求項1に記載の化合物。 - 1つまたは複数の請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)置換または非置換ウラシルをハロゲン化剤と反応させて、2,4−ジクロロピリミジン化合物を得ることと
(b)前記2,4−ジクロロピリミジン化合物を
(c)前記4N−置換−4−ピリミジンアミン誘導体をR5NH2と反応させて、2,4−ピリミジンジアミン誘導体を得ることと、
(d)前記2,4−ピリミジンジアミン誘導体をR2−LG(式中、R2はHではなく、かつLGは離脱基を表す)と反応させることにより、R4がHである請求項1に記載の化合物を得ることと
を含む方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)置換または非置換シトシンをN4−保護−シトシンに変換することと、
(b)前記N4−保護−シトシンをハロゲン化剤と反応させて、2−クロロ−4N−保護−ピリミジンアミンを得ることと、
(c)前記2−クロロ−4N−保護−ピリミジンアミンをR5NH2と反応させて、4N−保護−2,4−ピリミジンジアミン誘導体を得ることと、
(d)前記4N−保護−2,4−ピリミジンジアミン誘導体を脱保護して、2,4−ピリミジンジアミン誘導体を得ることと、
(e)前記2,4−ピリミジンジアミン誘導体を
を含む方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)置換または非置換シトシンを脱保護された
(b)前記N4−置換シトシン誘導体をハロゲン化剤と反応させて、2−クロロ−N4−置換−ピリミジンアミン誘導体を得ることと、
(c)前記2−クロロ−N4−置換−ピリミジンアミン誘導体をR5NH2と反応させることにより、R2およびR4がHである請求項1に記載の化合物を得ることと
を含む方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)置換または非置換シトシンを保護された
(b)前記保護N4−置換シトシン誘導体をハロゲン化剤と反応させて、保護2−クロロ−N4−置換−ピリミジンアミン誘導体を得ることと、
(c)前記保護2−クロロ−N4−置換−ピリミジンアミン誘導体をR5NH2と反応させて、保護2,4−ピリミジンジアミン化合物を得ることと、
(d)前記保護2,4−ピリミジンジアミン化合物を脱保護することにより、R2およびR4がHである請求項1に記載の化合物を得ることと
を含む方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)置換2−アミノ−4−ピリミジノールをR5−LG(式中、LGは離脱基を表す)と反応させて、N2−置換−4−ピリミジノールを得ることと、
(b)前記N2−置換−4−ピリミジノールをハロゲン化剤と反応させて、N2−置換4−ハロ−2−ピリミジンアミンを得ることと、
(c)前記N2−置換4−ハロ−2−ピリミジンアミンを
を含む方法。 - 炎症性障害を治療するための方法であって、式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R01)で置換され、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R02)で置換され、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を、治療を必要とする被検体に投与することを含む方法。 - 前記炎症性障害が:(a)乾癬;(b)クローン病;または(c)変形性関節症である、請求項22に記載の方法。
- IL−23産生を阻害するための方法であって、式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R01)で置換され、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R02)で置換され、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を、IL−23産生の阻害を必要とする被検体に投与することを含む方法。 - (a)前記方法が、IL−10産生の刺激をさらに含む;および/または(b)前記被検体がヒトである、請求項24に記載の方法。
- IL−10産生を刺激するための方法であって、式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R01)で置換され、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R02)で置換され、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を、IL−10産生の刺激を必要とする被検体に投与することを含む方法。 - 炎症性障害を治療するための方法であって、
(a)炎症性障害を有する被検体を特定することと、
(b)式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R01)で置換され、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R02)で置換され、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を、前記被検体に投与することと
を含む方法。 - 炎症性障害を治療するための方法であって、
(a)抗炎症活性を有する、下式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R01)で置換され、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
Yは(CH2)nを表し、nは2〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R02)で置換され、R02はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
ZはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
はエンド配置、エキソ配置またはそれらの混合を有する結合を表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す)
の化合物を特定することと、
(b)治療有効量の前記化合物を、治療を必要とする被検体に投与することと
を含む方法。 - 前記化合物がIL−23産生を阻害する、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物がIL−10産生を増加させる、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物がIL−23産生を阻害し、かつIL−10産生を増加させる、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物がIL−23産生を阻害し、かつIL−10産生を阻害する、請求項28に記載の方法。
- 前記化合物がIL−10産生を増加させ、かつIL−23産生を増加させる、請求項28に記載の方法。
- 式(VI):
(式中、
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
pは0または1であり;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすために、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す)
の化合物。 - 式(VII):
(式中、
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすために、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す)
の化合物。
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