CN102317265B - 用于治疗炎性疾病的2,4-嘧啶二胺化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了由式(I)表示的2，4-嘧啶二胺化合物、用于制备该化合物的方法、和利用该化合物治疗炎性疾病的方法、抑制IL-23产生的方法和/或刺激IL-10产生的方法。

Description

用于治疗炎性疾病的2,4-嘧啶二胺化合物
相关申请的交叉引用 
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2009年1月14日提交的美国临时专利申请No.61/144,616的优先权，其全部内容通过引用并入本文。 
引言 
白介素23(IL-23)是一种异二聚体细胞因子，由两个亚基p40和p19组成。IL-23在针对感染的炎症反应中起作用，并且与多发性硬化、炎症性肠病和癌症的发展有关。白介素10(IL-10)是一种能够抑制多种促炎细胞因子合成的抗炎细胞因子。 
炎症是血管组织对有害刺激物如病原、受损细胞或刺激剂的复杂生物反应。然而，未检查到发生的炎症可导致宿主疾病，如炎性关节炎、类风湿性关节炎、枯草热和动脉粥样硬化。 
炎症可分为急性或慢性的。急性炎症是身体对有害刺激物的最初反应，通过血浆和白细胞从血液进入受损组织的移动增加来实现。生化事件的级联扩大炎症反应并使其成熟，牵涉局部血液***、免疫***、和受损组织中的各种细胞。急性炎症是短期的过程，特征是炎症的典型迹象-肿胀、变红、疼痛、发热和失去功能-由于组织被血浆和白细胞浸润。其在有害刺激物存在时发生，当刺激物已被去除、破坏、或被瘢痕形成(纤维化)隔开时停止。 
长期炎症称为慢性炎症，导致在炎症部位存在的细胞类型逐步转变，特征是炎症过程的组织同时破坏和愈合。慢性炎症是病理状态，特征是共存的活跃性炎症、组织破坏和试图修复。慢性炎症特征不是 以上列出的急性炎症的典型迹象。相反，慢性发炎组织的特征是单核免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)浸润、组织破坏、和试图愈合，这包括血管发生和纤维化。内源性的原因包括持续的急性炎症。外源性的原因各异，包括细菌感染、长时间暴露于化学剂如二氧化硅、或自身免疫反应如类风湿性关节炎。 
免疫***的细胞利用信号级联将增强的反应放大为实际或觉察到的损害。当不适当地引发信号级联时，炎症反应变得致病。例如，自身免疫疾病是免疫***放大针对内在抗原的反应的结果。许多抗炎剂通过抑制信号级联起作用，如通过阻断细胞内或细胞间效应子。例如，糖皮质激素模拟天然免疫抑制剂皮质醇在转录水平阻断基因，而环加氧酶抑制剂是结合在细胞中加工内部信号分子的酶并且抑制该酶的小分子。 
发明概要
本文描述了2，4-嘧啶二胺化合物。还描述了用于制备该化合物的方法，和用于治疗炎性疾病的方法。进一步描述了用于抑制IL-23产生的方法。 
详述 
除非上下文另外清楚地指明，否则本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数含义。进一步注意的是，撰写权利要求书时可能排除任何任选的要素。如此，这种声明意图用作与权利要求要素的描述联合使用的排他性术语如“单独”、“仅仅”等等，或使用“负(negative)”限制的在先基础。 
在提供数值的范围之处，应理解的是，本发明涵盖该范围的上限和下限之间的每个居中值(除非上下文另外清楚地指明，否则该居中值到下限单位的十分之一)、以及在该所述范围中的任何其它所述数值或居中值。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在较小范围 内，并且也包括在本发明中，服从于所述范围中任何具体排除的限值。当所述范围包括上下限值之一或两者时，排除这些包括上下限值之一或二者的范围也包括在本发明内。 
本文描述了由下式(I)表示的2，4-嘧啶二胺化合物： 
在式(I)中，X表示(CH2)m，其中m是1至4的整数且其中一个或多个CH2任选地被O、S或N(R01)代替，其中R01表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，m是2。在进一步的实施方案中，X表示(CH2)2。本文所用的术语“烷基”表示直链和支链的烷基。C1-C7烷基的具体例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基、和其支链异构体，如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。本文所用的术语“环烷基”表示单环和二环的烷基。C3-C8环烷基的具体例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基、其取代的异构体，如甲基环戊基、甲基环己基、和其二环异构体，如螺[3，4]辛基和螺[3，3]庚基等等。 
Y表示(CH2)n，其中n是2至5的整数且其中一个或多个CH2任选地被O、S或N(R02)代替，其中R02表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，n是3。在进一步的实施方案中，Y表示(CH2)3。 
Z表示杂原子，如N(R1)、O和S，其中R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
在一个实施方案中，R1表示C1-C7烷基，如CH3。在进一步的实施方案中，Z表示N(C1-C7烷基)，如N(CH3)。 
由 表示的适当的二环结构的具体例子包括但不限于以下： 
其中任何环原子和桥头原子任选地被O、S或N(R0)代替，其中R0表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基，其中 可连接于环B中的任何环原子(由Z表示的原子除外)。在一个实施方案中， 连接于碳环原子。 
本领域技术人员将理解，本文具体描述和/或阐释的许多化合物、以及各种化合物物质可表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构。术语“互变异构体”是指仅仅原子的电子键合和/或质子位置不同的分子的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或包含-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式，如吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、***类和四唑类。本领域技术人员将认识到，其它互变异构环原子排列是可能的。例如，公开的化合物可包括立体元素，如一个或多个手性中心和/或双键，因此可作为立体异构体存在，如顺-反异构体、E或Z异构体、对映异构体和非对映异构体及其混 合物，包括外消旋和光学活性的混合物。术语“立体异构体”是指其原子连接相同但其空间中原子排列不同的异构分子。术语“对映异构体”是指是彼此不能重叠的完全镜像的立体异构体的化合物。术语“非对映异构体”是指不是彼此镜像的一对立体异构体，两种立体异构体之间一个或多个立体中心不同，或两种立体异构体之间的一个或多个手性中心具有相对的构象。术语“外消旋”是指光学活性异构体和其对映异构体的等摩尔混合物。 
在某些实施方案中，公开的2，4-嘧啶二胺化合物是呈药学上可接受的盐的形式。通常，药学上可接受的盐是大致上保留母体化合物的一种或多种期望的药理活性并适于向受治疗者施用的盐。本发明公开的化合物的例子包括至少一个碱性氨基。因此，这种化合物的药学上可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适用于与本化合物形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，例如氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸等。适用于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括但不限于，乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、羟基磺酸(如，甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(如，苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。 
在式(I)中， 当连接于立体元素如手性中心或双键时，表示该键可以任一种构型连接。继续参考式(I)，当连接于二环结构 时， 表示可能的相对或绝对立体化学的键。具有这种 二环***的本文所述的化合物可具有以内向构型、外向构型、或二者连接的取代基。立体化学描述符“内”是指朝向余下两个桥的较大者的桥取代基。如果取代基朝向余下的较小桥，其称为“外”取代基。在具有手性中心的化合物中，符号 用来表示，手性中心可以具有的构型是R或S、或二者。 
在某些实施方案中，以上二环结构具有下式： 
结构 具有内向构型。如上所述，本文公开的化合物可以多种互变异构形式存在。例如，酮化合物可以烯醇形式、酮形式及其混合物存在。尽管说明书和权利要求书中的各种化合物名称、式和化合物图可以表示可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式中的仅仅一种，应理解的是，还预期包含公开的化合物的互变异构、构象异构、光学异构和/或几何异构形式、以及这些各种不同异构形式的混合物。 
在式(I)中，p是0或1。 
在式(I)中，R2表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基。R4表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基。在一个实施方案中，R2和R4是H。 
在式(I)中，R3表示H、卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基。本文所用的术语“烷氧基”表示具有直链或支链烷基的基团。C1-C7烷氧基的具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基及其支链异构体，如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的术语“卤代-”表示卤素，包括氟-、氯-、溴-和碘-，例如，氟-和氯-。卤代烷基和卤代烷氧基可在烷基链的任何适当的位置具有一个或多个卤素取代基。 
适当的卤代烷基的具体例子包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氯乙基、1-氯丙基、3-氯丙基、1-氯丁基、1-氯戊基、1-氯己基、4-氯己基、4-氯丁基等等。 
适当的卤代烷氧基的具体例子包括但不限于氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，2-二氯乙氧基、1-氯丙氧基、3-氯丙氧基、1-氯丁氧基、1-氯戊氧基、1-氯己氧基、4-氯己氧基、4-氯丁氧基等等。 
在一个实施方案中，C1-C7卤代烷基是CHF2或CF3。在进一步的实施方案中，R3表示F、CF3、CN、NO2或COOCH2CH3。在另一个实施方案中，R3表示F。 
在式(I)中，R5表示取代的芳基或杂芳基。本文所用的术语“取代的”或“取代基”表示原子或键合原子的组代替母体分子中的氢原子。在一个实施方案中，R5包含的芳基或杂芳基具有6至14个环原子。本文所用的术语“芳基”表示单环和多环芳族体系。在一个实施方案中，R5包含的芳基表示取代的苯基或萘基。本文所用的术语“杂芳基”表示具有一个或多个，例如多达5个选自O、S和N的杂原子的单环 和多环芳族体系。在一个实施方案中，杂芳基包含一个或两个O、S或N(R03)，其中R03表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。适当的杂芳基的具体例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基等等。 
当R5表示取代的杂芳基时，该杂芳基可经由环中任何原子连接于N2原子，例如经由碳原子。 
在一个实施方案中，R5包含的取代的芳基或杂芳基是二取代的。在进一步的实施方案中，二取代发生在与芳基或杂芳基连接于N原子的位置间位和对位的位置。在另一个实施方案中，R5表示取代的具有6个环原子的芳基或杂芳基。 
在进一步的实施方案中，R5表示下式： 
其中R6和R7各自独立地表示H、卤素、氰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-SO2-R8、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烯基、C3-C8环烯基-SO2-R8、芳基、-SO2-芳基、芳基-SO2-R8、杂环基、-SO2-杂环基、杂环-SO2-R8基或-SO2-NR9R10；或R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成环。R8和R9各自独立地表示C1-C7烷基或C3-C8环烷基，R10表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
在进一步的实施方案中，R5表示下式： 
其中R6表示卤素、氰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基；R7表示H、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-SO2-R8、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烯基、C3-C8环烯基-SO2-R8、芳基、-SO2-芳基、芳基-SO2-R8、杂环基、-SO2-杂环基、杂环-SO2-R8基或-SO2-NR9R10。R8和R9各自独立地表示C1-C7烷基或C3-C8环烷基，R10表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
在一个实施方案中，R6表示Cl、CN、CF3或OCHF2。 
本文所用的术语“环烯基”表示单环烯基和二环烯基二者。C3-C8环烯基的具体例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基及其取代的衍生物，如甲基环丁烯基、甲基环戊烯基、甲基环己烯基等等，和其二环异构体。 
本文所用的术语“杂环基”表示具有一个或多个杂原子的芳族、脂肪族和不饱和、单环和多环基团。多环基团可包含两个或多个螺环、稠环或桥环。 
在一个实施方案中，该杂环基具有1至3个环。在另一个实施方案中，该杂环基具有3至14个碳环原子，其中至少一个碳环原子被杂原子如O、S或N(R03)代替，其中R03表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
杂环基可经由在其中的任何环原子连接。在一个实施方案中，R7表示经由N环原子连接的杂环基。 
适当杂环基的具体例子包括但不限于吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃基、呋咱基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基等等。在这些基团中，连接可发生在其中的杂环原子或碳环原子。 
在一个实施方案中，R7具有下式： 
其中q表示0或1，R11表示H或C1-C7烷基。在进一步的实施方案中，R8表示甲基。 
在另一个实施方案中，R7表示下式之一： 
-H，-OCH3，-SO2CH3， 
可选地，R6和R7可联合与它们所键合的碳原子一起形成杂环。例如，R6和R7可联合与它们所键合的碳原子一起形成以下环之一： 
R110是H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基。R111是H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基。在某些实施方案中，R110是H或C1-C7烷基。在某些实施方案中，R111是H或C1-C7烷基。 
可选地，R6和R7可联合与它们所键合的碳原子一起形成杂环。例如，R6和R7可联合与它们所键合的碳原子一起形成以下环之一： 
在一个实施方案中，2，4-嘧啶二胺化合物具有下式(II)至(V)之一： 
上式(II)至(V)中的R1、R3、R5、R6、R7和p具有对式(I)定义的相同含义。在一个实施方案中，R6表示卤素或C1-C7卤代烷基，例如Cl或CF3。 
在一个实施方案中，该化合物具有内向构型的式(I)，其中X表示(CH2)2，Y表示(CH2)3，Z表示N(R1)，其中R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基，p是0或1，R2和R4是H，R3表示卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基或C1-C7卤代烷基，R5表示下式： 
R6表示卤素、氰基、C1-C7卤代烷基或C1-C7卤代烷氧基，R7表示H、C1-C7烷氧基、杂环基、-SO2-杂环基或杂环-SO2-R8基，其中R8表示C1-C7烷基或C3-C8环烷基。在进一步的实施方案中，R3表示F。在另一个进一步的实施方案中，R6表示Cl、CN、CF3或OCHF2。在另一个进一步的实施方案中，R7表示： 
H、C1-C7烷氧基、 
其中q表示0或1，R11表示H或C1-C7烷基。 
在另一个实施方案中，该化合物具有内向构型的式(I)，其中X表示(CH2)2，Y表示(CH2)3，Z表示N(R1)，其中R1表示H、C1-C7烷 基或C3-C8环烷基，p是0或1，R2和R4是H，R3表示卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基或C1-C7卤代烷基，R5表示下式： 
R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成以下环之一： 
在进一步的实施方案中，R3表示F。 
在另一个实施方案中，该化合物具有内向构型的式(I)，其中X表示(CH2)2，Y表示(CH2)3，Z表示N(R1)，其中R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基，p是0，R2和R4是H，R3表示F、CF3、CN、NO2或COOCH2CH3，R5表示式 R6表示Cl、CN、CF3或OCHF2，R7表示：H、C1-C7烷氧基、 
其中q表示0或1，R11表示H或C1-C7烷基。在进一步的实施方案中，R3表示F。 
在另一个实施方案中，该化合物具有内向构型的式(I)，其中X表示(CH2)2，Y表示(CH2)3，Z表示N(R1)，其中R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基，p是0，R2和R4是H，R3表示F、CF3、CN、NO2或COOCH2CH3，R5表示式 R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成以下环之一： 
在进一步的实施方案中，R3表示F。在另一个进一步的实施方案中，R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成 
公开的化合物进一步在以下非限制性实施方案中描述。 
实施方案1：根据下式(I)的化合物： 
其中 
X表示(CH2)m，其中m是1至4的整数且一个或多个CH2任选地被O、S或N(R01)代替，其中R01表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基； 
Y表示(CH2)n，其中n是2至5的整数且一个或多个CH2任选地被O、S或N(R02)代替，其中R02表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基； 
Z表示N(R1)、O或S，其中R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基； 
表示具有内向构型、外向构型或其混合物的键； 
p是0或1； 
R2表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基； 
R3表示H、卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基； 
R4表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基；和 
R5表示取代的芳基或杂芳基。 
实施方案2：根据实施方案1所述的化合物，其中X表示(CH2)2。 
实施方案3：根据实施方案1或2所述的化合物，其中Y表示(CH2)3。 
实施方案4：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中Z表示N(R1)，且其中R1表示H、C1-C7烷基。 
实施方案5：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中 表示具有内向构型的键。 
实施方案6：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中p是0或1。 
实施方案7：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中p是0。 
实施方案8：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中R2和R4各自表示H。 
实施方案9：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中R3表示H、卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基。 
实施方案10：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中R3表示F、CF3、CN、NO2或COOCH2CH3。 
实施方案11：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中R3表示F。 
实施方案12：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中R5表示取代的具有6个环原子的芳基或杂芳基。 
实施方案13：根据前述实施方案任一项所述的化合物，其中R5表示下式之一： 
其中R6表示卤素、氰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基；和 
R7表示H、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基 -SO2-R8、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烯基、C3-C8环烯基-SO2-R8、芳基、-SO2-芳基、芳基-SO2-R8、杂环基、-SO2-杂环基、杂环-SO2-R8基或-SO2-NR9R10，其中R8和R9各自独立地表示C1-C7烷基或C3-C8环烷基，R10表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基；或 
R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成环。 
实施方案14：根据实施方案13所述的化合物，其中R7包含的杂环基是芳族、脂肪族或不饱和的。 
实施方案15：根据实施方案13所述的化合物，其中R7包含的杂环基是螺旋、稠合或桥连的。 
实施方案16：根据实施方案13所述的化合物，其中R7包含的杂环基具有3至14个碳环原子，其中至少一个碳原子被O、S或N(R03)代替，其中R03表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
实施方案17：根据实施方案13所述的化合物，其中R7包含的杂环基具有1至3个环。 
实施方案18：根据实施方案13所述的化合物，其中R7包含的杂环基选自以下组成的组：吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃基、呋咱基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、吲哚基和喹啉基。 
实施方案19：根据前述实施方案13至18任一项所述的化合物，其中R6表示Cl、CN、CF3或OCHF2。 
实施方案20：根据实施方案19所述的化合物，其中R6表示Cl或CF3。 
实施方案21：根据实施方案20所述的化合物，其中R6表示CF3。 
实施方案22：根据前述实施方案13至21任一项所述的化合物，其中R7表示下式： 
H、C1-C7烷氧基、 
其中q表示0或1，R11表示H或C1-C7烷基。 
实施方案23：根据实施方案22所述的化合物，其中R7表示下式： 
实施方案24：根据实施方案23所述的化合物，其中R8表示甲基或环丙基。 
实施方案25：根据实施方案13所述的化合物，其中R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成以下的环之一： 
实施方案26：根据实施方案25所述的化合物，其中R6和R7联合与它们所键合的碳原子一起形成 
本文所述的化合物的非限制性具体例子如下： 
N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，4-嘧啶二胺 
N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，4-嘧啶二胺 
5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-N2-[4-(4-甲基磺酰基哌嗪子基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺 
5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-N2-[4-(4-甲基哌嗪子基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺 
N2-[3-氯-4-(4-甲基磺酰基哌嗪子基)]苯基-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，4-嘧啶二胺 
本文所述的化合物优选地不涵盖以下化合物： 
其中R61表示卤素，尤其是氯。 
在其组合物方面的一个方面中，本实施方案提供式(VI)化合物： 
其中 
R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基； 
R2表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基； 
R3表示H、卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基； 
R4表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基； 
p是0或1； 
Q1、Q2、Q3、Q4和Q5独立地选自C和N； 
R6、R7、R100、R101和R102独立地选自H、卤素、氰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-SO2-R8、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烯基、C3-C8环烯基-SO2-R8、芳基、-SO2-芳基、芳基-SO2-R8、杂环基、-SO2-杂环基、杂环-SO2-R8基或-SO2-NR9R10；或 
邻位的任意两个R6、R7、R100、R101和R102联合与它们所键合的碳原子一起形成环；和 
R6、R7、R100、R101和R102中的任一个不存在，以满足化学价要求； 
其中R8和R9各自独立地表示C1-C7烷基或C3-C8环烷基，和 
R10表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
在其组合物方面的一个方面中，本实施方案提供式(VII)化合物： 
其中 
R1表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基； 
R2表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基； 
R3表示H、卤素、氰基、硝基、(C1-C7烷氧基)羰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基或C1-C7卤代烷氧基； 
R4表示H、C1-C7烷基或C2-C8烷酰基； 
Q1、Q2、Q3、Q4和Q5独立地选自C和N； 
R6、R7、R100、R101和R102独立地选自H、卤素、氰基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-SO2-R8、C3-C8环烷基、-SO2-C3-C8环烯基、C3-C8环烯基-SO2-R8、芳基、-SO2-芳基、芳基-SO2-R8、杂环基、-SO2-杂环基、杂环-SO2-R8基或-SO2-NR9R10；或 
邻位的任意两个R6、R7、R100、R101和R102联合与它们所键合的碳原子一起形成环；和 
R6、R7、R100、R101和R102中的任一个不存在，以满足化学价要求； 
其中R8和R9各自独立地表示C1-C7烷基或C3-C8环烷基，和 
R10表示H、C1-C7烷基或C3-C8环烷基。 
在某一实施方案中，如以下方案I所示，本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代的尿嘧啶合成。 
方案I 
在方案I中，X、Y、Z、p、R2、R3、R4和R5与对式(I)定义的相同。根据方案I，尿嘧啶A-1在标准条件下利用标准脱水-卤化剂如POCl3在2-位和4-位二卤化，产生2，4-二氯嘧啶A-2。也可使用有机合成领域技术人员已知的其它卤化剂。取决于嘧啶二胺A-2中R3取代基的性质，C4位的氯化物比C2位的氯化物对亲核试剂更有反应性。可以利用这种不同的反应性，通过首先将2，4-二氯嘧啶A-2与一当量胺A-3反应产生4N-取代的-2-氯-4-嘧啶胺A-4，然后与胺A-5反应产生2，4-嘧啶二胺衍生物A-6，其中N4氮可以被选择性地烷化，如利用烷化剂，采用离去基团“LG”，以获得式A-6’化合物。 
通常，如在方案I中说明的那样，C4离去基团如卤化物对亲核试剂更具反应性。但本领域技术人员应当意识到，R3取代基的性质可能会改变其反应性。例如，当R3是三氟甲基时，通常获得4N-取代-4-嘧啶胺A-4和相应的2N-取代-2-嘧啶胺的50∶50混合物。还可通过调节溶剂和其它合成条件(如温度)控制反应的区域选择性，这在本领域中是公知的。 
当反应混合物经微波加热时，方案I中描绘的反应会进行地更迅速。当以此方式加热时，可使用下述条件：在Smith反应器(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中，在密封试管中(在20巴压力下)在乙醇中加热至175，持续5-20分钟。 
尿嘧啶A-1起始原料可以从商业渠道购得，或使用有机化学标准技术制备。可用作方案I中的起始原料的市售尿嘧啶包括，例如但不限于，尿嘧啶(Aldrich#13，078-8；CAS登记号66-22-8)；5-溴尿嘧啶(Aldrich#85，247-3；CAS登记号51-20-7)；5-氟尿嘧啶(Aldrich#85，847-1；CAS登记号51-21-8)；5-碘尿嘧啶(Aldrich#85，785-8；CAS登记号696-07-1)；5-硝基尿嘧啶(Aldrich#85，276-7；CAS登记号611-08-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(Aldrich#22，327-1；CAS登记号54-20-6)。其它5-取代的尿嘧啶可购自General Intermediates of Canada，Inc.，Edmonton，CA和/或Interchim，Cedex，France，或者可以使用标准技术制备。本文公开了教导合适的合成5-取代的尿嘧啶的方法的大量教科书参考文献。 
胺A-3和胺A-5可从商业渠道购得，或者可以使用标准技术合成。例如，可以使用标准化学技术从硝基前体合成合适的胺。还参见Vogel，1989，Practical Organic Chemistry(实用有机化学)，Addison Wesley Longman，Ltd.和John Wiley&Sons，Inc.。用于合成本公开的化合物的适当A-3胺的例子包括但不限于以下： 
用于制备本公开的化合物的适当A-3胺的其它例子对于本领域技术人员在考虑本公开文件后将变得明显，可如本领域技术人员已知地合成，或购自商业来源。这种A-3胺的例子可从Aldrich，Milwaukee，Wisconsin获得；其它供应商可通过Available Chemical Directory(可获得的化学品目录)找出。 
本领域技术人员应当理解，在一些情况下，胺A-3和A-5和/或尿嘧啶A-1上的取代基R3包括在合成过程中需要保护的官能团。所使用的任何保护基的确切性质取决于被保护的官能团性质，这对于本领域技术人员是明显的。选择合适保护基以及其连接和去除的合成策略的指导可以参见，例如，Greene&Wuts，Protective Groups in Organic合成(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)及其所引用的参考文献(以后称为“Greene&Wuts”)。 
利用5-氟尿嘧啶(Aldrich#32，937-1)作为起始材料的方案I的具体实施方案在以下方案Ia中阐释。 
方案Ia 
在方案Ia中，X、Y、Z、p、R2和R5与对方案I定义的相同。不对称的2N，4N-二取代的-5-氟-2，4-嘧啶二胺A-10可通过2，4-二氯-5-氟嘧啶A-8与一当量胺A-3反应(以产生2-氯-N4-取代的-5-氟-4-嘧啶胺A-9)，然后与一个或多个当量胺A-5反应获得。 
在某一实施方案中，本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代的胞嘧啶合成，如以下方案IIa和IIb所示。 
方案IIa 
在方案IIa中，X、Y、Z、p、R3和R5与对方案I定义的相同，PG表示保护基团。参考方案IIa，首先用适当的保护基团PG保护胞嘧啶A-11的C4外环胺以产生N4-保护的胞嘧啶A-12。关于在本文中可用的保护基团的具体指导，参见Vorbrüggen和Ruh-Pohlenz，2001，Handbook of Nucleoside Synthesis(核苷合成手册)，John Wiley&Sons，NY，第1-631页(“Vorbrüggen”)。保护的胞嘧啶A-12在标准条件下利用标准卤化试剂在C2位卤化，产生2-氯-4N-保护的-4-嘧啶胺A-13。与胺A-5反应获得A-14，其在C4外环胺脱保护后获得A-15。A-15与胺A-3反应产生2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。 
方案IIb 
在方案IIb中，X、Y、Z、p、R3和R5与此前对方案I定义的相同，PG表示保护基团。参考方案IIb，胞嘧啶A-11可分别与胺A-3 或保护的胺A-18反应以产生N4-取代的胞嘧啶A-16或A-19。然后这些取代的胞嘧啶可如前所述地卤化、脱保护(在N4-取代的胞嘧啶A-19的情况下)并与胺A-5反应产生2，4-嘧啶二胺A-6。 
可作为方案IIa和IIb中的起始材料的市售胞嘧啶包括但不限于胞嘧啶(Aldrich#14，201-8；CAS登记号71-30-7)；N4-乙酰基胞嘧啶(Aldrich#37，791-0；CAS登记号14631-20-0)；5氟胞嘧啶(Aldrich#27，159-4；CAS登记号2022-85-7)；和5-(三氟甲基)-胞嘧啶。可作为方案IIa中的起始材料的其它适当的胞嘧啶可从General Intermediates of Canada，Inc.，Edmonton，CA和/或Interchim，Cedex，France获得，或利用标准技术制备。本文以下提供了教导合适的合成方法的大量教科书参考文献。 
在某一实施方案中，本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代的2-氨基-4-羟基嘧啶合成，如以下方案III所示。 
方案III 
在方案III中，X、Y、Z、p、R3和R5与此前对方案I定义的相同，LG是离去基团。参考方案III，2-氨基-4-羟基嘧啶A-21与芳化剂A-22反应产生N2-取代的-4-羟基嘧啶A-23，然后其如此前所述地卤化，产生N2-取代的-4-卤素-2-嘧啶胺A-24。与胺A-3进一步反应提供2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。 
可在方案III中用作起始材料的适当的市售2-氨基-4-羟基嘧啶A-21可从General Intermediates of Canada，Inc.，Edmonton，CA和/或Interchim，Cedex，France获得，或可利用标准技术制备。本文以下提供了教导合适的合成方法的大量教科书参考文献。 
教导通常可用于合成嘧啶的方法、以及方案I-III中所述的起始材料的参考文献是本领域已知的。对于具体指南，读者参考Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，在The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷(Weissberger，A.编著)中，1962，Interscience Publishers，(A Division of John Wiley&Sons)，New York(“Brown I”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，在The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷，增补I(Weissberger，A.和Taylor，E.C.编著)中，1970，Wiley-Interscience，(A Division of John Wiley&Sons)，New York(Brown II”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，在The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷，增补II(Weissberger，A.和Taylor，E.C.编著)中，1985，An Interscience Publication(John Wiley&Sons)，New York(“Brown III”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”在The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第52卷(Weissberger，A.和Taylor，E.C.编著)中，1994，John Wiley&Sons，Inc.，New York，第1-1509页(Brown IV”)；Kenner，G.W.和Todd，A.，在Heterocyclic Compounds(杂环化合物)，第6卷(Elderfield，R.C.编著)中，1957，John Wiley，New York，第7卷(嘧啶)；Paquette，L.A.，Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)，1968，W.A.Benjamin，Inc.，New York，第1-401页(尿嘧啶合成在第313，315页；嘧啶二胺合成在第313-316页；氨基嘧啶二胺合成在第315页)；Joule，J.A.，Mills，K.和Smith，G.F.，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第3版，1995，Chapman and Hall，London，UK，第1-516页；Vorbrüggen，H.和Ruh-Pohlenz，C.，Handbook of Nucleoside Synthesis(核苷合成手册)，John Wiley&Sons，New York， 2001，第1-631页(酰化保护嘧啶在第90-91页；嘧啶的硅烷化在第91-93页)；Joule，J.A.，Mills，K.和Smith，G.F.，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第4版，2000，Blackwell Science，Ltd，Oxford，UK，第1-589页；和Comprehensive Organic Synthesis(综合有机合成)，第1-9卷(Trost，B.M.和Fleming，I.编著)，1991，Pergamon Press，Oxford，UK。 
已经发现，本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物调整某些细胞因子的活性，可用于治疗受治疗者的炎症疾病。本文公开的某些化合物提升抗炎细胞因子的产生和/或减少促炎细胞因子的产生。这种化合物可用于治疗多种炎症病症，其例子在以下讨论。在一方面，化合物提升一种抗炎细胞因子IL-10的产生。其它公开的化合物抑制IL-23产生。IL-23的促炎作用已经有充分记载，抗-IL-23抗体疗法目前正用于治疗多种炎症和自身免疫病症。公开的化合物的某些实施方案既增强IL-10产生又抑制IL-23产生。在一个实施方案中，公开的化合物在抑制IL-23产生的浓度增强IL-10产生。在某些实施方案中，公开的化合物响应于炎症刺激而抑制IL-23产生。例如，这种IL-23抑制性化合物可抑制IL-23产生，抑制性浓度(IC50)值小于约0.01μM，或甚至小于约1nM，达约20μM，如从约0.1μM到约10μM或如约0.05μM到约1μM。增强IL-10产生的公开的化合物通常提高IL-10水平从小于2倍-如约10％到约30％或从约20％到约90％-到约10倍。这些化合物的某些例子不显著抑制IL-23，但主要通过增加IL-10产生来施加其抗炎作用。在某些实施方案中，增加IL-10产生的化合物还增加IL-23产生。如果这种化合物增加IL-10产生比增加IL-23产生更有效，这种化合物也可以是抗炎的。提高IL-10水平的本文公开的化合物通常提高IL-10水平的EC50为从约0.01μM，或甚至小于约1nM，到约20μM，如从约0.1μM到约10μM或从约0.05μM到约1μM。 
在某些实施方案中，抑制IL-23产生的化合物还增强IL-10产生。然而，某些公开的化合物可以抑制IL-23和IL-10二者产生。通常这 种化合物也认为是抗炎的。例如，在某些实施方案中，公开的抗炎化合物抑制IL-23产生比抑制IL-10产生更有效，例如更有效从约2倍到约10倍，如更有效从约2倍到约5倍。在其它实施方案中，抗炎化合物抑制IL-23产生与抑制IL-10一样有效，但仍施加总的抗炎作用。 
用于检验本文提供的化合物以鉴定具备抗炎活性的化合物的标准生理学、药理学和生化方法是可获得的。可用于评价抗炎活性的体外和体内测定是本领域技术人员已知的。适于检验化合物的IL-23抑制活性和IL-10增强活性的方法也是可获得的，这种方法的例子在本文描述。 
术语“炎性疾病”或“炎症疾病”用来指与炎症相关的异常，包括一大组的病症。炎性疾病可与急性炎症和/或慢性炎症相关。 
通常，炎性疾病包括但不限于呼吸道病症(包括哮喘、COPD、慢性支气管炎和囊性纤维化)；心血管相关病症(包括动脉粥样硬化、血管成形术后、再狭窄、冠状动脉病和心绞痛)；关节的炎症疾病(包括类风湿病和骨关节炎)；皮肤病症(包括皮肤炎、湿疹性皮肤炎和银屑病)；移植后晚期和慢性实质器官排斥；多发性硬化；自身免疫病症(包括***性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、斯耶格伦氏综合征、风湿性多肌痛、颞动脉炎、贝切特氏病、巴雷综合征、韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎)；炎性肾病(包括炎性多肾病)；血管炎(包括Churg-Strauss综合征、高安氏动脉炎)；脂肪组织炎性疾病；自身免疫病症；增殖性病症(包括卡波西肉瘤和平滑肌细胞的其它增殖性病症)；炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；过敏反应；炎性肌病(包括如皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎)；和白血病缺陷(包括Chediak-Higashi氏综合征和慢性肉芽肿病)。 
呼吸道病症 
可治疗的呼吸道病症包括呼吸***的疾病或病症，可能影响呼吸道的任何部分。某些疾病导致呼吸症状，尽管疾病最初是由感染造成，如感冒病毒、支气管炎、肺炎和肺结核。其它病症由肺组织刺激引起，如，例如被过敏原刺激。这些病症包括枯草热和其它呼吸过敏以及哮喘。在某些实施方案中，宿主处于下呼吸道病症风险中，或患有下呼吸道病症。这些包括支气管炎、简单和粘液脓性慢性支气管炎、未指明的慢性支气管炎(包括慢性支气管炎NOS、慢性气管炎和慢性气管支气管炎)、肺气肿、其它慢性阻塞性肺病、哮喘、哮喘持续状态和支气管扩张症。 
在哮喘中，支气管和细支气管通常暂时地收缩和发炎。通常牵涉肺刺激剂的其它病症包括肺气肿(其可由包括烟雾、香烟的烟、感染和该病症的遗传倾向的多种因素导致)喉炎、肺癌、呼吸窘迫综合征(RDS)，其是指影响成人和幼儿的一组指示肺严重功能障碍的症状，尤其是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。慢性呼吸衰竭(或慢性阻塞性肺病；COPD)是长期或持续的病症，特征是呼吸或呼吸性功能障碍，导致氧合率或排出二氧化碳的能力减少。 
本文所用的术语“哮喘”包括任何哮喘病症，特征是阵发性呼吸困难的复发攻击(即“可逆的阻塞性气道疾病”)，伴有因为支气管痉挛性收缩(所谓的“支气管痉挛”)的喘息。根据各实施方案可治疗或甚至预防的哮喘病症包括过敏性哮喘和支气管变应性，其特征在于致敏人群中由包括以下的多种因素引发的表现：运动，尤其是剧烈运动(“运动造成的支气管痉挛”)、刺激性颗粒(花粉、尘、棉花、猫皮屑)、以及轻度至中度哮喘、慢性哮喘、严重慢性哮喘、严重和不稳定哮喘、夜间哮喘、和精神紧张。 
其它呼吸道病症包括过敏性和非过敏性鼻炎、以及气道和肺的非恶性增殖性疾病和/或炎症疾病。过敏性鼻炎通常是指鼻粘膜的任何过敏反应，并且包括枯草热(季节性过敏性鼻炎)和常年性鼻炎(非季节性过敏性鼻炎)，特征是季节性或常年性喷嚏、流鼻涕、鼻充血、瘙 痒和目痒、红眼和流泪。非过敏性鼻炎是指嗜曙红粒细胞增多的非过敏性鼻炎，见于具有阴性皮肤测试结果的患者和鼻分泌物中具有大量嗜曙红粒细胞的患者。 
气道或肺的非恶性增殖性疾病和/或炎症疾病是指以下一种或多种(1)肺泡炎(如外源性过敏性肺泡炎)和药物毒性，如例如由细胞毒性剂和/或烷化剂造成的；(2)血管炎，如韦格纳肉芽肿病、过敏性肉芽肿病、肺血管瘤病和特发性肺纤维化、慢性嗜曙红粒细胞性肺炎、嗜曙红粒细胞肉芽肿和肉样瘤病(sarcoidoses)。 
在一个实施方案中，使用各实施方案的化合物减少这些病症的症状，包括咳嗽、呼吸急促、胸痛、喘息、发绀、杵状指、喘鸣(呼吸时的鸣声)、咳血(咳出血)和呼吸衰竭。使用这些化合物可减少因为肺不能去除二氧化碳而引起的呼吸性酸中毒。 
在另一个实施方案中，化合物的使用改善肺功能。 
心血管相关病症 
在一个实施方案中，向患有与炎症相关的心血管病症的患者施用各实施方案的化合物。这些包括但不限于动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠状动脉病和心绞痛。 
通常，心血管病症是牵涉心脏和/或血管(动脉和静脉)的一类疾病。尽管该术语技术上是指影响心血管***的任何疾病，但是通常用来指与动脉粥样硬化有关的疾病(动脉疾病)。 
心血管炎性疾病包括动脉粥样硬化、血管成形术后、再狭窄、冠状动脉病、心绞痛和其它心血管疾病。在某些实施方案中，该病症是非心血管炎性疾病，如类风湿病和骨关节炎、皮肤炎、银屑病、囊性纤维化、移植后晚期和慢性实质器官排斥、湿疹性皮肤炎、卡波西肉瘤或多发性硬化。在又一实施方案中，可选择本文公开的化合物以治疗由单核白细胞介导的抗炎病症。在替代实施方案中，可施用化合物 以治疗手术或血管成形术不可治疗的小血管病、或手术不是选项的其它血管病。化合物还可用于在血管再形成手术之前稳定患者。 
通常，不稳定的动脉粥样硬化斑块是多种因素的结果，但共同地由炎性细胞浸润表征。医学研究强烈地支持炎症在动脉粥样硬化斑块的病理发生、进展和破坏中的作用。临床研究已经证明炎症的***标志是临床事件的强的预测物，对动脉粥样硬化和其风险因素的具体治疗已经与炎性标志减少相关联。大多数心血管事件发生在“不明显”狭窄的位置，因为炎症可导致比“明显的”限流斑块更多的这些较小动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂。事实上，对斑块内炎性细胞的直接目视是不稳定冠心病的预测物。炎症的来源是不确定的；已经提出多种感染剂为这一炎性过程的刺激物。平滑肌细胞增殖也牵涉在慢性心血管病理如动脉粥样硬化中，更直接地牵涉在例如，血管成形术后再狭窄中。 
动脉、小动脉和毛细管的疾病通常包括动脉粥样硬化、外周血管疾病，包括雷诺氏综合征、血栓闭塞性血管炎(Buerger)和其它指定的外周血管疾病如间歇性跛行。 
增殖性病症 
慢性炎症是许多增殖性病症的风险因素。例如，在多种疾病中，由于气道平滑肌细胞在大小(肥大)和数目(增生)上的协调增加，气道平滑肌质量增加。肌细胞迁移也可用于调整气道平滑肌质量。例如，慢性细胞炎症和气道壁重整伴随上皮下纤维化和气道平滑肌(ASM)细胞增生是慢性哮喘的特征。此外，在心血管病症中，血管平滑肌和免疫细胞被刺激。 
尤其是，炎症是发展包括结肠癌的癌症的风险因素，实验研究和观测研究的数据表示，炎症在结肠直肠癌的致癌途径早期起作用，可能促进结肠直肠腺瘤进展为腺癌。 
其它炎性疾病 
在另一个实施方案中，可施用各实施方案的化合物用于治疗或预防关节或***的炎性疾病。这些病症包括类风湿性关节炎、红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、硬皮病(***性硬化)、皮肌炎、多软骨炎、多肌炎、风湿性多肌痛、骨关节炎、脓毒性关节炎、纤维肌痛、痛风、假性痛风、脊柱关节病，如强直性脊椎炎、反应性关节炎(莱特尔氏病)、牛皮癣性关节病、肠病性脊椎炎和反应性关节病、血管炎，如结节性多动脉炎、亨-舍二氏紫癜、血清病、韦格纳肉芽肿病、巨细胞动脉炎、颞动脉炎、高安氏动脉炎、贝切特氏病、川崎病(皮肤粘膜***综合征)和伯格病(闭塞性血栓血管炎)。此外，自身免疫病症如急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、强直性脊椎炎(ankylosing spondylitisis)、抗磷脂抗体综合症、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩氏病、糖尿病、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、川崎病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力(Mmyasthenia gravis)、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏病、斯耶格伦氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血和韦格纳肉芽肿病。 
在其它实施方案中，治疗某些炎性皮肤病症，如皮肤炎、湿疹性皮肤炎和银屑病。通常，炎性皮肤疾病是包括许多病症的宽的分类，严重度从轻微瘙痒到严重的医学健康并发症。为炎性皮肤病症的其它病症通常包括湿疹、痤疮和红斑痤疮。 
其它病症也可通过施用各实施方案的化合物来治疗。在某些实施方案中，待治疗的病症选自移植后晚期和慢性实质器官排斥；多发性硬化；自身免疫病症(包括***性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、炎性肾病(巴雷综合征、炎性多肾病)、血管炎(韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎)、和罕见病症如风湿性多肌痛、颞动脉炎、斯耶格伦氏综合征、贝切特氏病、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎)。 
糖尿病 
在另一个实施方案中，可施用各实施方案的化合物用于治疗性预防或延迟糖尿病、糖尿病前期和相关病症的发作。糖尿病的相关病症包括但不限于高血糖、糖自身稳态异常、胰岛素抵抗、X综合症、代谢病症、糖尿病血脂异常。在一个实施方案中，待治疗或预防的疾病是2型糖尿病。在一个实施方案中，预防地治疗处于发展糖尿病风险的患者以阻止发作。患有糖尿病或处于发展糖尿病风险的患者可经由多种风险因素鉴定。关键风险因素之一是年龄和肥胖。通常，45岁或以上并超重(体重指数为25或更大)的患者处于发展糖尿病的风险。 
炎性关节病包括因为局部关节炎症而存在的关节炎的病症。类风湿性关节炎通常认为是炎性关节病的一种类型，牵涉许多关节，所有关节都被炎症和其后遗症损伤到某一程度。骨关节炎也称为“变性关节炎”或“变性关节病”，是其中轻度炎症导致关节疼痛的临床综合症，由覆盖关节并用作关节内缓冲的软骨的异常磨损、和润滑关节的滑膜液的破坏或减少造成。在某些实施方案中，本文所述的炎性疾病是炎性关节病，包括但不限于类风湿性关节炎或骨关节炎。银屑病包括影响皮肤和关节的非传染性病症。银屑病造成的鳞状皮肤片称为银屑病斑块，是炎症和过量皮肤产生的区域。在某些实施方案中，本文所述的炎性疾病是银屑病。 
本文使用的术语“治疗”等等通常是指获得期望的药理学和生理学作用，并是指完全消除，以及指被治疗的受治疗者的炎性病症的任何临床地或定量地可测量的减少。“治疗”是为阻止病症的发展或改变病症的病理学或症状而进行的介入。因此，“治疗”是指治疗性治疗和预防或阻止性措施二者。“治疗”还可指明为姑息疗法。 
更具体地，本文所述的用于治疗患有炎性疾病的受治疗者的2，4-吡啶二胺化合物以治疗有效量提供以预防病症(即，在可能暴露于该病症或倾向于该病症，但还没有经历或展示该病症症状的哺乳动物 中，抑制病症的发作或发生，和/或导致病症的临床症状不发展)；抑制病症(即，阻止或减少病症或其临床症状的发展)；或减轻病症(即，导致病症或其临床症状消退)。需要治疗的受治疗者包括已经患有一种或多种炎性疾病的受治疗者以及将在其中预防一种或多种炎性疾病的受治疗者。 
“有需要的受治疗者”是指可受益于本文所述的治疗方法的任何受治疗者或个体。在某些实施方案中，有需要的受治疗者是倾向于发展一种或多种炎性疾病的受治疗者；具有一种或多种炎性疾病但不表现任何临床症状的受治疗者；或具有一种或多种炎性疾病并表现一种或多种炎性疾病的症状的受治疗者。“有需要的受治疗者”是指脊椎动物，如哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人、其它灵长类动物、啮齿类动物(即，小鼠、大鼠和仓鼠)、家畜、运动动物和宠物。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，如人。在某些实施方案中，该方法用于实验动物，用于兽医应用和/或用于开发疾病用的动物模型。 
本文所用的术语向受治疗者“施用”或“引入”化合物是指向受治疗者提供化合物。向受治疗者施用的方法包括大量方便手段的任一种，包括但不限于***施用(如，静脉注射、非肠胃内注射、吸入、经皮递送、口服递送、鼻递送、直肠递送等等)和/或局部施用(如，直接注射到靶组织、经由插管递送到组织、通过植入延时释放材料而递送到靶组织、或经由局部组合物如乳膏、洗剂等等跨皮肤递送)、通过泵等骨内递送到组织中、到脑脊液中、或等等。“口服递送”是指以口服形式施用，如在药学上可接受的载体和/或稀释剂中。口服递送包括吞服化合物以及口部管饲药物。 
另外的施用方式包括含服、舌下、***、皮下、肌内、皮内和气溶胶施用。 
施用方式可包括经由缓释和/或控释药物递送制剂和/或装置递送。“缓释”是指相对于通过口服施用药物的常规制剂实现的，经更长 时间段向***循环释放药物或其活性代谢物。“控释”是零级释放；即，药物随时间释放而不论浓度。可实现单次、多次、持续或间歇施用。 
在一个实施方案中，向具有炎性关节炎如骨关节炎的受治疗者口服施用包含一种或多种本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的组合物。在另一个实施方案中，向具有炎性关节炎如骨关节炎的受治疗者的受影响关节直接注射包含一种或多种本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的组合物。在又一实施方案中，经由向具有炎性关节炎如骨关节炎的受治疗者的受影响关节附近的皮肤施加局部制剂而施用包含一种或多种本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的组合物。 
“治疗有效量”或“药学上有效量”是指当向受治疗者施用以治疗炎性疾病时，本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物足以实现对病症的这种治疗的量。因此，“治疗有效量”是对治疗表示的量，且不超出在合理的医学判断范围内可能导致明显副作用的量(以合理的效益/风险比)。“治疗有效量”将取决于化合物而变化，将由物理和生理学因素确定，所述因素如病症和其严重度、和待治疗的受治疗者的年龄、体重和/或临床史。用于评价治疗性治疗的效果的方法是本领域技术人员已知的。 
待施用的剂量是根据治疗阶段、施用频率、宿主、病症的性质和严重度可变的。剂量可由本领域技术人员确定而不需要过量实验。本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物以足以确保足够剂量单位释放到患者的剂量浓度施用，以提供炎性疾病的期望治疗。可施用活性成分以实现治疗性或预防性血液浓度，例如本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的体内血浆浓度，从约0.01至约10,000ng/cc，如从约0.01至约1,000ng/cc。 
“治疗性或预防性血液浓度”是指在被治疗动物中，经足够的时间段***暴露于足够浓度的化合物或其活性代谢物以实现疾病治疗或阻止发作或减少疾病的严重度。 
例如，本文所述的方法可使用组合物以提供从约0.01至约100mg/kg体重/天的本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物、从约0.01至约10mg/kg体重/天的化合物、或约30mg/kg体重/天的化合物。然而应理解的是，偏离所提供的范围的剂量水平也可以适当地用于治疗指定病症。 
本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物可以呈适用于施用的任何形式。这种可施用形式包括片剂、缓冲片剂、丸剂、胶囊、包肠衣的胶囊、糖衣丸、扁囊剂、粉末剂、颗粒剂、气溶胶、脂质体、栓剂、霜剂、洗剂、软膏剂、皮肤贴片、注射用药(parenterals)、锭剂、口服液体如混悬液、溶液和乳剂(水包油或油包水)、眼用液体和可注射液体、或其缓释形式和/或控释形式。期望的剂量可通过一天里常规间隔的多个增量提供，通过持续输注，或通过缓释和/或控释制剂，或可作为大丸剂、舐剂或糊剂呈现。 
“实用剂量方案”是指对于患者来说实用遵照的药物施用时间表。对于人患者，口服施用药物的实用剂量方案可能是少于10g/天的总剂量。 
在一个实施方案中，通过与一种或多种药学上可接受的载体混合而制备包含一种或多种本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的药物组合物或制剂。如果需要，可加入其它产品，以使得化合物保存最长时间，或优化具体递送方法。此外，本发明方法包括与适于治疗炎性疾病的其它药剂共同(联合或交替)使用包含本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的联合组合物。在某些实施方案中，联合或交替可以是协同的。 
“药学上可接受的载体”或“稀释剂”是指可用于制备药物组合物的载体，其通常是安全的、不会在生物学方面或以其它方式不期望、无毒或不会以其它方式不可接受、与合理的效益/风险比相称、与制剂的其它成分相容，并且包括兽医用途以及人类药学用途可接受的载 体。说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括这种载体的一种和多于一种。 
“药学上可接受的载体”包括与包含一种或多种本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物的组合物的药学施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。这种载体或稀释剂的例子包括但不限于水、盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。药物组合物的体积是基于预期施用方式和单独患者的安全体积，由医学专业人士确定。 
本实施方案涉及本文所述的2，4-嘧啶二胺化合物用于制造药物的用途。 
前述公开在以下非限制性实施例中进一步描述。在以下实施例以及整个申请中，以下缩写具有以下含义。如果未定义，则术语具有其通常公认的含义。 
mL   ＝毫升 
s    ＝单峰 
d    ＝双峰 
t    ＝三峰 
q    ＝四峰 
m    ＝多峰 
dd   ＝双峰的双峰 
br   ＝宽 
nM   ＝纳摩尔 
μg  ＝微克 
ng   ＝纳克 
MS   ＝质谱或质谱法 
LC   ＝液相色谱 
DMSO ＝二甲基亚砜 
μL    ＝微升 
mM     ＝毫摩尔 
rpm    ＝每分钟转速 
实施例
实施例1 
5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-N2-[4-(4-甲基磺酰基哌嗪子基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺的合成 
将内-3-氨基托烷·2HCl(500mg)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(750mg)和NaHCO3(394mg)溶解在甲醇(5mL)中。在室温搅拌反应溶液过夜。蒸发反应溶液，从乙酸乙酯和己烷结晶，获得2-氯-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-嘧啶胺HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.91-2.20(m，10H)，2.63(s，3H)，4.22(br，1H)，8.09(d，J＝3.3Hz，1H)，8.30(br，1H)，10.66(br，1H)ppm。 
将2-氯-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-嘧啶胺HCl盐(80mg)和[4-(4-甲基磺酰基哌嗪子基)-3-三氟甲基]苯胺(80mg)悬浮在异丙醇(1mL)和TFA(5滴)中。在100加热溶液过夜，然后冷却到室温。蒸发溶液，通过HPLC纯化获得5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-N2-[4-(4-甲基磺酰基哌嗪子基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.81-1.96(m，8H)，2.16(m，2H)，2.59(s，3H)，2.88(br，4H)，2.93(s，3H)，3.20(br，4H)，4.29(m，1H)，7.48(m，2H)，7.84(s，1H)，7.90(d，J＝4.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，9.27(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.44，-59.87ppm；LCMS：纯度：98.81％；MS(m/e)：558.11(MH+)。 
以下包括的其它实施例可以相似方式并利用本领域公知的技术制备。 
实施例2 
N2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，4-嘧啶二胺的合成 
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85-2.00(m，6H)，2.10(d，J＝16.2Hz，2H)，2.26(m，2H)，2.66(d，J＝4.5Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.26(m，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(br，1H)，7.77(s，1H)，7.90(d，J＝4.2Hz，1H)，9.08(s，1H)，9.39(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-165.93ppm；LCMS：纯度：98.88％；MS(m/e)：392.13(MH+)。 
实施例3 
N2-(3-氰基)苯基-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，4-嘧啶二胺的合成 
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.89(m，6H)，2.15(m，2H)，2.55(s，3H)，4.31(m，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝3.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.43(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-164.94ppm；LCMS：纯度：98.92％；MS(m/e)：353.24(MH+)。 
实施例4 
5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-N2-[4-(4-甲基哌嗪子基)-3-三氟甲基]苯基-2，4-嘧啶二胺的合成 
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.89-1.99(m，6H)，2.10(m，2H)，2.26(m，2H)，2.67(d，J＝3.9Hz，3H)，2.87(br，4H)，3.01(br，4H)，3.04(s，3H)，4.25(m，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(m，3H)，9.29(s，1H)，9.41(br，1H)，9.68(br，1H)ppm；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-170.77，-60.00ppm；LCMS：纯度：93.19％；MS(m/e)：494.41(MH+)。 
实施例5 
N2-[3-氯-4-(4-甲基磺酰基哌嗪子基)]苯基-5-氟-N4-(内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，4-嘧啶二胺的合成 
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.81-1.92(m，8H)，2.15(m，2H)，2.56(s，3H)，2.93(s，3H)，2.97(t，4H)，3.25(t，4H)，4.28(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，J＝3.6Hz，1H)，9.10(s，1H)ppm； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-166.04ppm；LCMS：纯度：99.31％；MS(m/e)：524.05(MH+)。 
实施例6 
体外IL-10和IL-23测定 
缩写
THP-1：人急性单核细胞白血病细胞系 
IFNγ：干扰素γ 
SAC：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)细胞，热杀死并甲醛固定 
IKK2VI抑制剂：(5-苯基-2-脲基)噻吩-3-甲酰胺 
A.筛选方案
材料
THP-1细胞和包含1％P/S和10％FBS的RPMI生长培养基 
IFNγ(Peprotech，目录号300-02) 
白色透明底96孔板(Fisher，目录号07-200-587，Corning#3903) 
SAC(12％溶液，来自Calbiochem，目录号507858) 
CELL TITER GLO 试剂(Promega，目录号G7573) 
阳性对照IKK2VI抑制剂(Calbiochem，目录号401483) 
将指数生长的THP-1细胞铺板(100μL中100K/孔)到白色透明底96孔板上包含50ng/mL IFNγ(1000U/mL)的标准RPMI培养基(1％P/S+10％FBS)中，将细胞在37培养箱中留置24h。 
培养24h后，向以上细胞培养基加入每孔包含2X浓缩测试化合物的100μL RPMI培养基(化合物通常以从0.01μM至20μM的终浓度测定)。用SAC刺激之前，将板在37预培养1h。 
预孵育化合物1h后，向每孔加入10μL RPMI培养基中20X浓缩SAC溶液，获得0.01％的终浓度，摇动板，在37培养另外18h。 
从每个孔收集155μL上清液，向细胞培养板剩余的50μL/孔加入50μL CELL TITER GLO 试剂。在振动器上培养板1-2分钟，读出发光强度以确定化合物的细胞毒性。 
以上收集的细胞培养上清液用于进行IL23 ELISA(65μL-上清液)和IL10 ELISA(90μL-上清液)，如下所述。 
B.人IL-23(p19/p40)ELISA方案(e-Biosciences)
材料
96-孔高结合不透明白色板(来自Pierce，目录号15042) 
1X PBS；1X TBST洗涤缓冲液 
封闭溶液：PBS中0.5％酪蛋白(来自BDH，目录号440203H) 
稀释溶液：PBS中1％BSA(10％BSA来自Fisher，目录号37525) 
捕获抗体：大鼠抗-人IL-23(p19)(e-Biosciences，目录号14-7238-85) 
检测抗体：初级小鼠生物素化抗-人IL-12(p40/p70)(e-biosciences，目录号13-7129-85)；二级HRP-共轭链霉亲和素(R&D Systems，目录号DY998)。 
rHuman-IL-23(e-biosciences，目录号34-8239) 
(建议的起始浓度＝RPMI细胞培养基中5ng/mL) 
细胞培养上清液(65μL，来自用IFNγ(50ng/mL-1000U/mL)引发并用0.01％SAC刺激的THP-1细胞) 
SUPERSIGNAL ELISA Pico化学发光底物[Pierce，目录号37069] 
包被板： 
向10.5mL PBS加入50μL抗-IL23(p19)捕获抗体(2.5μg/mL)，混合孔，向来自Pierce的96孔白色板的每个孔加入100μL包被溶液，覆盖，在4培养过夜。 
封闭板：
利用TBST(利用洗板器)洗涤抗-IL23(p19)-抗体-包被的板2次，在振摇下利用200μL 0.5％酪蛋白在室温封闭板1.5-2h。 
加入上清液和检测：
利用TBST洗涤板2次，转移上清液(65μL/孔)到以上预封闭的/IL23(p19)-抗体-包被的96孔板，在振摇下于RT培养1.5h。 
利用TBST(洗板器)洗涤板4次，加入100μL/孔的检测抗体溶液。检测抗体溶液由2μL生物素标记的抗-IL-12(p40/p70)抗体在11mL1％BSA/PBS溶液(1-5000稀释)中制备。在振摇下于RT培养板1小时。 
再次用TBST洗涤板4次，加入100μL HRP标记的链霉亲和素(R&D Systems)溶液(10μL/10mL 1％BSA溶液)，在振摇下于RT培养另外45min。 
45min后，用TBST洗涤板4次，加入来自Pierce的100μL/孔Super Signal ELISA Pico化学发光底物(3.5mL A+3.5mL B+3.5mLMQ水)，振摇板1-2分钟，然后在读板器上读数以定量由细胞分泌的IL-23的量。 
C.人IL-10 ELISA方案(e-Biosciences)
材料
96-孔高结合不透明白色板(来自Pierce，目录号15042) 
1X PBS；1X TBST洗涤缓冲液 
封闭溶液：PBS中0.5％酪蛋白(来自BDH，目录号440203H) 
稀释溶液：PBS中1％BSA(10％BSA来自Fisher，目录号37525) 
捕获抗体：兔抗-人IL-23(e-Biosciences，目录号14-7108-85) 
检测抗体：初级小鼠生物素化抗-人IL-10(e-biosciences，目录号13-7109-85)；二级HRP-共轭的链霉亲和素(R&D Systems，目录号DY998)。 
rHuman-IL-10(e-biosciences，目录号34-8109) 
(建议的起始浓度＝RPMI细胞培养基中1ng/mL) 
细胞培养上清液(90μL，来自用IFNγ(50ng/mL-1000U/mL)引发并用0.01％SAC刺激的THP-1细胞) 
SUPERSIGNAL ELISA Pico化学发光底物[Pierce，目录号37069] 
包被板： 
向10.5mL PBS加入50μL抗-IL10捕获抗体(2.5μg/mL)，混合孔，向来自Pierce的96孔白色板的每个孔加入100μL包被溶液。覆盖板，在4培养过夜。 
封闭板：
利用TBST(利用洗板器)洗涤抗-IL10抗体-包被的板2次，在振摇下利用200μL0.5％酪蛋白在RT封闭板1.5-2h。 
加入上清液和检测：
利用TBST洗涤板2次，转移上清液(100μL/孔)到以上预封闭的/IL10-抗体-包被的96孔板，在振摇下于RT培养1.5h。 
利用TBST(洗板器)洗涤板4次，加入100μL/孔的检测抗体溶液，检测抗体溶液由2μL生物素标记的抗-IL-10抗体在11mL1％BSA/PBS溶液(1-5000稀释)中制备。在振摇下于RT培养板1小时。 
再次用TBST洗涤板4次，加入100μL HRP标记的链霉亲和素(R&D Systems)溶液(10μL/10mL 1％BSA溶液)，在振摇下于RT培养另外45min。 
45min后，用TBST洗涤板4次，加入来自Pierce的100μL/孔Super Signal ELISA Pico化学发光底物(3.5mL A+3.5mL B+3.5mLMQ水)，振摇板1-2分钟，然后在读板器上读数以定量由细胞分泌的IL-10的量。 
D.结果
这一测定中化合物的数据报告在以下表1中： 
表1 
表1显示测试化合物对用SAC刺激的THP-1细胞中IL-10和IL-23表达水平的影响。“+”表示产生增加，“-”表示产生减少。 
实施例7 
治疗方法 
A.本文所述的具有抗炎活性的化合物通过适当的方法鉴定。患有炎性疾病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该炎性疾病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
B.本文所述的具有抗炎活性的化合物通过适当的方法鉴定。患有银屑病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该银屑病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
C.本文所述的具有抗炎活性的化合物通过适当的方法鉴定。患有克罗恩氏病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述 的化合物治疗，通过施用以有效治疗该克罗恩氏病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
D.本文所述的具有抗炎活性的化合物通过适当的方法鉴定。患有骨关节炎的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该骨关节炎的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
E.本文所述的抑制IL-23产生的化合物通过适当的方法鉴定。患有炎性疾病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该炎性疾病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
F.本文所述的增加IL-10产生的化合物通过适当的方法鉴定。患有炎性疾病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该炎性疾病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
G.本文所述的抑制IL-23产生和增加IL-10产生的化合物通过适当的方法鉴定。患有炎性疾病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该炎性疾病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
H.本文所述的抑制IL-23产生和抑制IL-10产生的化合物通过适当的方法鉴定。患有炎性疾病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该炎性疾病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
I.本文所述的增加IL-10产生和增加IL-23产生的化合物通过适当的方法鉴定。患有炎性疾病的受治疗者通过适当的方法鉴定。该受治疗者用本文所述的化合物治疗，通过施用以有效治疗该炎性疾病的量、在适用于所选施用方式的载体中的该化合物。 
尽管已经参考具体实施方案描述了本发明，但是可进行修改和改变而不偏离本发明的主旨和范围。认为这种修改和改变在如由所附的权利要求书所限定的本发明的权限和范围内。 
所有上述参考文献通过引用全文并入本文，其程度如同具体且单独地指示每篇单独的参考文献通过引用全文并入本文。 

Claims (18)

1.根据下式的化合物：
其中：
R1表示C1-C7烷基；
R6表示卤素、氰基或C1-C7卤代烷基；及
R7表示H、杂环基、杂环-SO2-R8基团或其中R8代表C1-C7烷基，q代表0，R11代表H或C1－C7烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R7包含的杂环基是哌嗪基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R6表示卤素或C1-C7卤代烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R6表示Cl或CF3。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R6表示CF3。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R7表示下式：
H或
7.如权利要求6所述的化合物，其中R8表示甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示CH3。
9.如权利要求1所述的化合物，由下式之一表示：
10.一种组合物，包含一种或多种权利要求1所述的化合物。
11.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括：
(a)将取代或未取代的尿嘧啶与卤化剂反应，获得2,4-二氯嘧啶化合物；
(b)将所述2,4-二氯嘧啶化合物与内-3-氨基托烷反应，获得4N-取代的-4-嘧啶胺衍生物；
(c)将所述4N-取代的-4-嘧啶胺衍生物与R5NH2反应，获得2,4-嘧啶二胺衍生物，其中R5代表取代芳基。
12.治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物用于制备治疗炎性疾病的药物的用途：
其中：
R1表示C1-C7烷基；
R6表示卤素、氰基或C1-C7卤代烷基；及
R7表示H、杂环基、杂环-SO2-R8基团或其中R8代表C1-C7烷基，q代表0，R11代表H或C1－C7烷基。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述炎性疾病是：(a)银屑病；(b)克罗恩氏病；或(c)骨关节炎。
14.治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物用于制备在受治疗者中抑制IL-23产生的药物的用途：
其中：
R1表示C1-C7烷基；
R6表示卤素、氰基或C1-C7卤代烷基；及
R7表示H、杂环基、杂环-SO2-R8基团或其中R8代表C1-C7烷基，q代表0，R11代表H或C1－C7烷基。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述受治疗者是人。
16.治疗有效量的一种或多种根据下式的化合物用于制备刺激IL-10产生的药物的用途：
17.如权利要求16所述的用途，其中所述化合物抑制IL-23产生。
18.治疗有效量的下式的化合物用于制备抑制IL-23产生和抑制IL-10产生的药物的用途：
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