JP2012512881A - 1−[4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル]−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)化合物Iのヘミフマル酸塩を含有する溶液を提供するステップ;ならびに
(ii)該溶液を、低下させた温度および/または圧力条件で、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Cの結晶の形成が起こるような時間さらすステップ
を含む、前記方法が提供される。
本発明者らは、化合物Iを、取り扱い、加工し、および患者に投与するために製剤化することを好都合に可能にする多数の有利な薬学的性質(例えば、好適な安定性および低吸湿性を含む)を有するヘミフマル酸塩として得ることができることを今般見出した。
さらなる態様により、本発明は化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aを提供する。
(i)化合物Iのヘミフマル酸塩を含有する溶液を提供するステップ;ならびに
(ii)該溶液を、低下した温度および/または圧力条件で、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aの結晶の形成が起こるような時間さらすステップ
を含む、前記方法が提供される。
さらなる態様により、本発明は化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Bを提供する。
さらなる態様により、本発明は化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Cを提供する。
(i)化合物Iのヘミフマル酸塩を含有する溶液を提供するステップ;ならびに
(ii)該溶液を、低下した温度および/または圧力条件で、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Cの結晶の形成が起こるような時間さらすステップ
を含む、前記方法が提供される。
さらなる態様により、本発明は、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Dを提供する。
さらなる態様により、本発明は化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Eを提供する。
本発明のさらなる態様により、化合物Iの遊離塩基とフマル酸とを適当な溶媒の存在下に反応させるステップを含む、化合物Iのヘミフマル酸塩を調製する方法が提供される。
(i)化合物Iのヘミフマル酸塩を含有する溶液を提供するステップ;ならびに
(ii)該溶液を、低下した温度および/または圧力条件で、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Cの結晶の形成が起こるような時間さらすステップ
を含む、前記方法も提供する。
(i)化合物Iのヘミフマル酸塩を含有する溶媒を提供するステップ;ならびに
(ii)該液体を、低下した温度および/または圧力条件で、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aの結晶の形成が起こるような時間さらすステップ
を含む、前記方法も提供する。
(i)化合物Iのヘミフマル酸塩を含有する溶媒を提供するステップであって、溶液が上昇した温度で提供され、結晶形にあるヘミフマル酸塩を含有するステップ;ならびに
(ii)該液体を、低下した温度および/または圧力条件で、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aの結晶の形成が起こるような時間さらすステップ
を含み、
ステップ(ii)に先だって、溶液が、溶液温度が上昇した温度を超えるレベルに上げられ、次に上昇した温度より下のレベルに下げられた後、上昇した温度を超える値に温度を再び上げる温度サイクルを通ってサイクルされる、前記方法が提供される。
本発明により、化合物Iのヘミフマル酸塩(本明細書において定義したその結晶形AからEのいずれか1つを含む)は、経口的に、静脈内に、皮下に、バッカルとして、直腸に、皮膚に、鼻腔に、気管に、気管支に、任意の他の非経口的経路により、または吸入により、薬学的に許容される投与形態にある塩、すなわちその結晶形AからEの1つを含む医薬製剤の形態で投与することができる。
1.01 例えば上記の様なリンパ球により媒介される障害または疾患を、そのような治療が必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.02 器官もしくは組織移植拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患もしくは状態、または筋肉疾患を、そのような治療が必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.03 例えば上記のような急性もしくは慢性移植拒絶またはT細胞に媒介される炎症性もしくは自己免疫疾患を、そのような治療が必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.04 無秩序な血管形成、例えばスフィンゴシン−I−ホスフェート(SIP)媒介血管形成を、それが必要な対象において阻害または制御する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.05 新血管形成過程により媒介されるまたは無秩序な血管形成に関連する疾患を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.06 癌を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.07 末梢神経障害を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.08 ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄多発神経根筋障害(CIPD)、伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー、および異常蛋白性脱髄末梢神経障害から選択される末梢神経障害を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.09 慢性炎症性脱髄多発神経根筋障害(CIPD)を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.10 多発性硬化症を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.11 ブドウ膜炎を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.12 炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.13 炎症性腸疾患を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.14 クローン病を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.15 潰瘍性大腸炎を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.16 感染性疾患(例えば細菌のまたはウイルス感染)を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.17 ウイルス感染を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
1.18 多発性筋炎を、それが必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つを投与することを含む方法;
2.1 上記段落1.01から1.18までにおいて定義された方法のいずれかにおいて医薬として使用するための、または本明細書において前に言及した病態のいずれか1つの治療のための、化合物Iのヘミフマル酸塩、または本明細書において定義したその結晶形AからEの任意の1つ;
をさらに提供する。
化合物Iのヘミフマル酸塩は、唯一の有効成分として、または他の薬剤、例えば、同種もしくは異種移植の急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫障害の治療または予防のための免疫抑制剤もしくは免疫調節性剤または他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤とともに、それに対する補助剤として投与することができる。例えば、化合物Iのヘミフマル酸塩は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506;mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578またはAP23573;免疫抑制の性質を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981、その他;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキセート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸;ミコフェノラートモフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制同族体、それらのアナログまたは誘導体;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体;他の免疫調節化合物、例えば、CTLA4またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非CTLA4タンパク質配列、例えばCTLA4Ig(例えば、ATCC568629と命名された)またはその変異体、例えばLEA29Yに結合したCTLA4またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子;接着分子阻害剤、例えばLF A−Iアンタゴニスト、ICAM−IもしくはICAM−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストもしくはVLA−4アンタゴニスト;または化学療法剤と組み合せて使用することができる。
i.アロマターゼ阻害剤、
ii.抗エステロゲン、抗雄性ホルモン(特に、前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii.トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv.微小管作用剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
v.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi.ブラジキニンI受容体またはアンジオテンシンIIアンタゴニスト、
vii.シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(硫酸ヘパラン分解を防止)、例えばPI−88、生物学的応答改良剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii.Rasの発癌性イソ型の阻害剤、例えばH−Ras、K−RasもしくはN−Ras、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL−744,832もしくはDK8G557、
ix.テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
x.プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベングアミドまたはそれらの誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばPS−341、および/または
xi.mTOR阻害剤
を含むが、これらに限定されない。
5.治療的に有効で無毒性の量の化合物Iのヘミフマル酸塩および少なくとも第2の薬剤物質、例えば上記のように例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤の、例えば同時にまたは順次の共投与を含む、上で定義された方法。
X線粉末回折
X線粉末回折分析(XRPD)は、標準的方法、例えば、Giacovazzo、C.ら(1995年)、Fundamentals of Crystallography、Oxford University Press;Jenkins、R.およびSnyder、R.L.(1996年)、Introduction to X−Ray Powder Diffractometry、John Wiley & Sons、New York;Bunn、C.W.(1948年)、Chemical Crystallography、Clarendon Press、London;またはKlug、H.P.& Alexander、L.E.(1974年)、X−ray Diffraction Procedures、John Wiley and Sons、New Yorkに開示された方法にしたがって調製された試料に対して実施した。X線分析は、Bruker D8 Advance Powder X線回折計を使用して実施した。試料は粉末として分析し、検体保持器上に粉末として置いた。
示差走査熱量測定法(DSC)は、標準的方法、例えば、Hohne、G.W.H.ら(1996年)、Differential Scanning Calorimetry、Springer、Berlinに記載された方法にしたがって、Perkin Elmer DSC7装置を使用して実施した。
動的蒸気収着測定は、DVS−I水蒸気収着分析装置(Surface Measurement Systems Ltd.)またはProjekt Messtechnik SPS11−100nを使用して行った。試料を放置して50%r.h.で平衡させてから、予め設定した湿度プログラム(50−0−95−50%r.h.、5%Δr.h.時間−1および数回の等湿度平衡化期間で走査する)を開始した。
FT−ラマン分光法測定は、Bruker RFS100で実施する。
本明細書においては、特に断りのない限り、化合物Iの遊離塩基形は、WO2004/103306の実施例3に記載されたようにして調製することができる。
EtOH エタノール
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
MEK 2−ブタノン
2PrOH 2−プロパノール
THF テトラヒドロフラン
30gの化合物Iを、WO2004/103306の実施例3の方法を使用して調製した。
方法1
4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンズアルデヒド(4.32g)およびアゼチジン−3−カルボン酸(1.42g)を、75mlのメタノール中に懸濁して23〜27℃の温度で15〜30分間攪拌した。NaBH(OAc)3(3.81g)を、分割して23〜27℃で1〜2時間かけて加えた。反応が完結したら、メタノールを留去した。50mLの酢酸エチルをさらに加えて、次に留去した。次のステップで、50mLの酢酸エチル、2.55mLのメタノールおよび25mLの水を蒸溜残査に加え、混合物を、透明な2相が得られるまで攪拌した。2N NaOHの添加によりpHをpH6に調節して、2相を分離した。有機相を10mlの水で抽出してもとの体積の50%に濃縮した。次に、無水エタノールを加えてもとの体積に戻した。これらの濃縮/蒸溜および無水エタノール添加のステップを2回繰り返した。次に、チャーコール(0.43g)およびCellflock(0.43g)を加えて、混合物を30分間25℃の温度で攪拌してから濾過した。次に、濾液を約50gに濃縮して、0.87gのフマル酸を固体として45℃の温度で加えた。全てのものが溶解したとき、溶液に60mgの1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、(E)−ブタ−2−エン二酸の結晶核を入れた。結晶化は、40〜45℃の温度で1時間の攪拌に続いて、20〜25℃に1〜2時間以内に冷却し、20〜25℃でさらに15〜20時間攪拌することにより完結した。生じた生成物を濾過により回収して洗浄すると、4.9gの1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸、(E)−ブタ−2−エン二酸が白色粉末として得られた。
化合物Iの遊離塩基(400mg)およびフマル酸(89mg)を2mLのEtOH中に加えた。混合物を50℃に2時間加熱して、次に一定速度で攪拌しながら室温に冷却した。それを冷蔵庫中で72時間冷やしてから、真空濾過して白色固体を回収した。
化合物Iの遊離塩基(100mg)および1.5mLの0.125mMフマル酸を1mLのEtOHに加えた。該溶液を40℃に加熱し、放置して蒸発乾固させた。アセトニトリル(2mL)を加えて混合物を攪拌した。定性濾紙を使用して真空濾過により白色固体を回収した。
化合物Iの遊離塩基(100mg)およびフマル酸(22.4mg)を2mLのアセトニトリルに加えた。該溶液を終夜攪拌し、混合物を濾過して白色固体沈殿を回収した。
化合物Iの遊離塩基(400mg)およびフマル酸(89mg)を10mLのアセトニトリルに加えた。該溶液を超音波処理して40℃で30分間加熱し、それから室温に冷却した。アセトニトリルをさらに2mL添加して、溶液をさらに2時間攪拌した。次に、溶液を冷蔵庫に移して72時間置き、真空濾過により白色固体を回収した。
化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形A(33.9mg)を3mlのMEK中に70℃で溶解した。それから直ちに、透明で僅かに黄色を帯びた溶液を冷蔵庫中で貯蔵した。冷蔵庫中に2日貯蔵した後、白色沈殿をP4ガラスフィルタで濾過することにより回収し、試料を通して空気を約3分間吸引した。
化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形A(34.6mg)を5mlのアセトン中に50℃で溶解し、生じた無色透明な溶液を直ちに冷蔵庫中で貯蔵した。1日貯蔵した後、白色沈殿をP4ガラスフィルタで濾過し、試料を通して空気を約3分間吸引した。
80:20のエタノール:水混合物中に4.35%飽和溶液として存在するフマル酸を、二分して、4.35%飽和溶液として50℃の導入温度で反応容器に加える。最初に、フマル酸の10%を加えて、次に溶液に結晶形A(上記方法1〜7により得られる)の結晶核を50℃の温度で入れ、その後第2部分のフマル酸(90%の量)を50℃の導入温度で2時間かけて加える。
XRPD分析は、上記方法1から8の生成物が1−(4−{l−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸(化合物I)のヘミフマル酸塩の結晶形Aであり、上記表1のリストに挙げたピークおよび図1に示した代表的図形と同じかまたは本質的に同じXRPD図形を有することを示した。方法1から8により生成した結晶形Aは、図5に示した代表的図形と同じかまたは本質的に同じFT−ラマンスペクトルも示す。
49.7mgの化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aを10mlのEtOHに溶解して、無色透明な溶液を0.2μmのPTFEフィルタを通して濾過し、周囲条件で放置して、直径9cmの結晶化皿から蒸発させた。2日後に無色の残渣が観察され、皿から掻き出した。結果として微細白色粉末が得られ、分析した。
XRPD分析は、生成物が1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸(化合物I)のヘミフマル酸塩の結晶形Bであり、2.7°(2θ)に単一ピークおよび図2に示したXRPD図形を有することを示した。結晶形Bは図6に示したFT−ラマンスペクトルを有することも見出された。
方法1
103.9mgの化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aを2mlのアセトン/水(1:1)中に70℃で溶解して、無色透明な溶液を直ちに冷蔵庫中に貯蔵した。1日貯蔵した後、白色沈殿をP4ガラスフィルタで濾過し、試料を通して空気を約3分間吸引した。
35.0mgの化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aを1mlの2PrOH中に75℃で溶解して、形成された無色透明な溶液を直ちに冷蔵庫中に貯蔵した。1日貯蔵した後、白色沈殿をP4ガラスフィルタで濾過し、試料を通して空気を約3分間吸引した。生じた微細白色粉末をFT−ラマン分光法およびXRPDにより分析した。
無水200gエタノール(>99.9%)中30.0gの溶液化合物Iおよび20gのフマル酸(濃度5%)の懸濁液を40℃のジャケット温度に加熱する。200rpmのスターラの速度で温度を40℃に1時間保つ。その後、溶液を30℃に冷却して、エタノール溶液を20ミリバールで、溶液から沈殿が出るまで蒸溜する。直ちに懸濁液を濾過して結晶を回収し、次に40℃および10ミリバールで8時間乾燥する。80%の収率が得られる(すなわち5.5g)。
上記方法1および2により得られた白色固体について行われたXRPD分析は、生成物が1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸(化合物I)ヘミフマル酸塩の結晶形Cであり、上記表2のリストに挙げたピークおよび図3に示した代表的図形と同じかまたは本質的に同じXRPD図形を有することを示した。結晶形Cは、図7に示した代表的図形と同じかまたは実質的に同じFT−ラマンスペクトルを有することも見出された。動的蒸気収着測定は、結晶形Cが引湿性ではないことを示した。
100.6mgの化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aを4.5mlのTHF中に溶解して、無色透明の溶液を得た。水を貧溶媒として加え(5.1ml:8.2ml)、一種のエマルションを得た。混合物を20分間攪拌し、2.5mlの水を加えて、溶液を冷蔵庫中で貯蔵した。2日後、白色沈殿が形成されており、それをP4ガラスフィルタで単離した。溶液は、完全には濾過されなかった。試料を通して空気を約2分間吸引して、白色固体をFT−ラマン分光法およびXRPDにより分析した。6日後に、試料をさらに15分間真空下で乾燥し、FT−ラマン分光法およびXRPDで再び分析した。
白色沈殿について実施されたXRPD分析は、生成物が1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸(化合物I)ヘミフマル酸塩の結晶形Dであり、上記表2中のリストに挙げたピークおよび図4に示したXRPD図形を有することを示した。結晶形Dは、図8に示した代表的図形と同じかまたは本質的に同じFT−ラマンスペクトルを有することも見出された。
100.8mgの化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Aを1mlのTHF/水(1:1)中に懸濁し、0.2μmのPTFEフィルタで濾過して、透明で僅かに黄色を帯びた溶液を得た。1mlのn−ヘキサンを貧溶媒として加えると、白色沈殿が出現した。次に混合物をさらに5分間攪拌し、次に0.45μmのPTFE遠心フィルタを通して濾過すると、固体は全てフィルタを通過した。懸濁液を0.45μmのPTFE遠心フィルタでより短い時間で再濾過して上清をデカントし、白色粉末を単離するに任せた。湿ったケーキをFT−ラマン分光法により分析すると、化合物Iのヘミフマル酸塩の結晶形Bのパターンを示した。
Claims (17)
- 1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩。
- 前記塩は、実質的に結晶性である、請求項1に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩。
- 1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形A。
- 前記結晶形は、2θ=20.7°付近に少なくとも1つの特徴的ピークのあるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項3に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形A。
- 前記結晶形は、特徴的ピークが2θ=6.9°、17.5°、18.1°、20.4°、または20.7°付近にあるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形A。
- 前記結晶形は、図1に示したX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項3から5のいずれか一項に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形A。
- 1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形B。
- 前記結晶形は、図2に示したX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項7に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形B。
- 1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形C。
- 前記結晶形は、図3に示したX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項9に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形C。
- 1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形D。
- 前記結晶形は、図4に示したX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項11に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形D。
- 1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩の結晶形E。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩。
- リンパ球により媒介される障害または疾患を、そのような治療が必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の、請求項1から13のいずれか一項に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩を投与することを含む方法。
- 器官または組織移植拒絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患または状態、筋肉疾患を、そのような治療が必要な対象において予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の、請求項1から13のいずれか一項に記載の1−(4−{1−[(E)−4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸ヘミフマル酸塩を投与することを含む方法。
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