WO2022127863A1 - 一种羧酸类化合物半富马酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2022127863A1
WO2022127863A1 PCT/CN2021/138790 CN2021138790W WO2022127863A1 WO 2022127863 A1 WO2022127863 A1 WO 2022127863A1 CN 2021138790 W CN2021138790 W CN 2021138790W WO 2022127863 A1 WO2022127863 A1 WO 2022127863A1
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solid
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鲁霞
陈智雄
张晓宇
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苏州晶云药物科技股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the hemi-fumarate Form B only claims its XRPD diffractogram in the claims. It is disclosed in the specification that it has a characteristic peak only at 2.7° ⁇ 0.2° in 2 ⁇ value.
  • the hemi-fumarate Form D only claims its XRPD diffractogram in the claims. It is disclosed in the specification that its X-ray powder diffraction has 2 ⁇ values of 3.5° ⁇ 0.2°, 7.1° ⁇ 0.2°, 10.7° ⁇ 0.2°, 12.0° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ 0.2°, There are characteristic peaks at 21.5° ⁇ 0.2° and 25.2° ⁇ 0.2°.
  • the hemi-fumarate Form E only discloses data for FT-Raman.
  • the hemi-fumarate Form SHF1 in the claim requires X-ray powder diffraction at 2 ⁇ values of 7.5° ⁇ 0.2°, 11.4° ⁇ 0.2°, 12.5° ⁇ 0.2°, 13.3° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2 There are characteristic peaks at 15.6° ⁇ 0.2° and 17.4° ⁇ 0.2°.
  • Described hemi-fumarate Form SHF2 in the claim requires X-ray powder diffraction at 2 ⁇ values of 5.4° ⁇ 0.2°, 8.1° ⁇ 0.2°, 10.9° ⁇ 0.2°, 13.7° ⁇ 0.2°, 15.0° ⁇ 0.2 There are characteristic peaks at °, 16.5° ⁇ 0.2°, 19.2° ⁇ 0.2°, 20.7° ⁇ 0.2°, 22.1° ⁇ 0.2° and 23.2° ⁇ 0.2°.
  • a pharmaceutical composition having an S1P inhibitor which contains the crystal of any one of the above 1, 3, 5 and 7 as an active ingredient.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form 2 has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 12.1° ⁇ 0.2°, 28.7° ⁇ 0.2° and 10.6° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form 2 has 2 ⁇ values of 4.9° ⁇ 0.2°, 23.4° ⁇ 0.2°, 14.8° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 20.6° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 11.3° ⁇ 0.2°, 12.1° ⁇ 0.2°, 28.7° ⁇ 0.2° and 10.6° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form 2 is shown in FIG. 1 .
  • the compound of formula (I) and fumaric acid are added to a cyclic ether solvent, and after stirring, the solid is separated to obtain crystal form 2.
  • the cyclic ether solvent is tetrahydrofuran.
  • the stirring temperature is 5°C to 50°C, preferably 20°C to 30°C.
  • stirring is performed until a solid precipitates out.
  • the stirring time is 1-7 days, preferably 1-3 days.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form 8 has characteristic peaks at one or two locations of 2 ⁇ values of 7.1° ⁇ 0.2° and 23.8° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form 8 has 2 ⁇ values of 10.7° ⁇ 0.2°, 21.5° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 15.6° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2°, 7.1° ⁇ 0.2°, and 23.8° ⁇ 0.2° have characteristic peaks at any 4 positions, or 5 positions, or 6 positions, or 7 positions.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form 8 has 2 ⁇ values of 10.7° ⁇ 0.2°, 21.5° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 15.6° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 7.1° ⁇ 0.2° and 23.8° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form 8 is shown in FIG. 2 .
  • the preparation method of described crystal form 8 is characterized in that,
  • the stirring temperature is 5°C to 50°C, preferably 20°C to 30°C.
  • the stirring time is 1-7 days, preferably 1-3 days.
  • the cyclic ether solvent is tetrahydrofuran.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form 10 has one or two or three 2 ⁇ values of 5.6° ⁇ 0.2°, 21.2° ⁇ 0.2°, and 19.3° ⁇ 0.2°. There are characteristic peaks.
  • the mass ratio of the high polymer to the compound of formula (I) is 1:4-10.
  • the halogenated hydrocarbon solvent is dichloromethane.
  • the high polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, and polycaproic acid. ester, polyethylene glycol, polymethyl methacrylate, sodium alginate or hydroxyethyl cellulose.
  • the temperature of the dissolution, dropwise addition, stirring and precipitation is -20°C to 50°C, preferably 20°C to 30°C.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form 16 has characteristic peaks at one or two positions in the 2 ⁇ value of 27.7° ⁇ 0.2° and 11.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form 16 is shown in FIG. 4 .
  • the compound of formula (I) and fumaric acid are added to ketones, halogenated hydrocarbons and mixed solvents thereof, and after stirring, the solids are separated and dried to obtain crystal form 16.
  • the mixed solvent is a mixture of acetone and dichloromethane.
  • the stirring time is 1-7 days, preferably 1-3 days.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form 17 has characteristic peaks at one or two positions in the 2 ⁇ value of 5.4° ⁇ 0.2° and 10.2° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form 17 has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 5.4° ⁇ 0.2° and 10.2° ⁇ 0.2°.
  • the compound of formula (I) and fumaric acid are added to ketones, halogenated hydrocarbons and their mixed solvents, and after stirring, the solids are separated to obtain crystal form 17.
  • the ketone solvent is acetone
  • the halogenated hydrocarbon solvent is dichloromethane.
  • the mixed solvent is a mixture of acetone and dichloromethane.
  • the stirring temperature is 5°C to 50°C, preferably 20°C to 30°C.
  • the stirring time is 1-7 days, preferably 1-3 days.
  • the differential scanning calorimetry analysis diagram of the present invention is collected on the Q200 type and Discovery DSC 2500 type differential scanning calorimeter of TA company.
  • the method parameters of the differential scanning calorimetry analysis of the present invention are as follows:
  • thermogravimetric analysis diagram of the present invention is collected on the Discovery TGA 5500 type and Q5000 type thermogravimetric analyzer of TA company.
  • the method parameters of thermogravimetric analysis of the present invention are as follows:
  • the starting material of compound (I) used in the following examples can be prepared according to the prior art, for example, according to the method described in WO2004103306A2, but the starting crystal form is not a limitation for preparing the crystal form of the present invention.
  • the precipitated solid was filtered with a Buchner funnel, dried in a vacuum drying box, taken out after about 24 hours, and the solid was dissolved with 15 ml of methanol/dichloromethane (volume ratio 2:1), and a 0.45-micron pore size was used.
  • the sample solution was filtered into a new 50 ml round-bottomed flask using a teflon filter membrane, and the sample was spin-dried using a rotary evaporator at 40 degrees Celsius, and the sample showed foaming. Subsequently, the foamed sample was placed in a vacuum drying oven to dry for about 24 hours to obtain an amorphous form.
  • the X-ray powder diffraction data is shown in Figure 6, and the 1 H NMR result is shown in Figure 7, and the molar ratio of the compound of formula (I) to fumaric acid is 1:0.5.
  • Diffraction angle 2 ⁇ d value strength% 18.39 4.83 3.00 19.60 4.53 69.50 19.85 4.47 24.53 20.18 4.40 11.21 20.59 4.31 15.90 21.44 4.14 7.11 23.42 3.80 23.82 23.94 3.72 4.83 24.89 3.58 7.25 25.69 3.47 7.98 28.01 3.19 10.52 28.74 3.11 20.83 29.32 3.05 2.25 29.83 3.00 7.51 30.41 2.94 1.79 30.91 2.89 1.68 32.52 2.75 1.12 33.49 2.68 0.59 34.71 2.58 2.80 35.68 2.52 0.66
  • the X-ray powder diffraction data are shown in Table 4, the diffractogram is shown in Figure 3, the TGA and DSC data are shown in Figure 12 and Figure 13, respectively, and the 1 H NMR results are shown in Figure 14, the compound of formula (I) and The molar ratio of fumaric acid was 1:0.5.
  • Example 1 At room temperature, 15 mg of the amorphous solid of the compound of formula (I) hemi-fumarate obtained in Example 1 was weighed and placed in a 2 mL glass vial, and 0.5 mL of dichloromethane was added to obtain a suspension. After about 30 minutes of magnetic stirring (rotation speed is about 1000 rev/min) of this suspension liquid at room temperature, the solid is dried to obtain hemi-fumarate crystal form 10, and its X-ray powder diffraction data are as shown in Table 7. Show.
  • Example 1 10.0 mg of the amorphous solid of the compound of formula (I) hemi-fumarate obtained in Example 1 was weighed into a 5 mL glass vial at room temperature, and 0.1 mL of chloroform was added to obtain a clear solution. Subsequently, the solution was rapidly added to 5.0 ml of ethyl acetate, and the mixed solution was magnetically stirred (the rotation speed was about 1000 rpm) while adding, and the anti-solvent was added in the reverse direction. After stirring at room temperature for 3 days, a solid was precipitated to obtain a half Form 10 of fumarate salt, the X-ray powder diffraction data are shown in Table 8.
  • the X-ray powder diffraction data are shown in Table 9, the diffractogram is shown in Figure 4, the TGA and DSC data are shown in Figure 15 and Figure 16, respectively, and the 1 H NMR results are shown in Figure 17, the compound of formula (I) and The molar ratio of fumaric acid was 1:0.5.
  • the crystalline form 10 of the present invention and Form A disclosed in the prior art were prepared into suspensions with SGF (simulated artificial gastric fluid) and FaSSIF (simulated artificial intestinal fluid in fasting state), respectively, at 1 hour, 2 hours, 4 hours and 24 hours. After equilibration, filtered to obtain a saturated solution. The content of the sample in the saturated solution was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). The test results are shown in Table 11, and the solubility curves are shown in Figures 18 to 19, respectively. The test results show that the solubility of the crystal form 10 of the present invention in SGF and FaSSIF is higher than that of Form A disclosed in the prior art.
  • SGF simulated artificial gastric fluid
  • FaSSIF simulated artificial intestinal fluid in fasting state
  • Example 18 Comparative study on wettability
  • Moisture gain is less than 15% but not less than 2%
  • wet weight gain is less than 0.2%

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Abstract

提供了式(I)半富马酸盐晶型2、晶型8、晶型10和晶型16及其制备方法和用途。式(I)化合物半富马酸盐的晶型2、晶型8、晶型10和晶型16在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物半富马酸盐的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

Description

一种羧酸类化合物半富马酸盐的晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种羧酸类化合物半富马酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)是来源于鞘脂代谢途径的多效性信号分子，其代谢受到多种因素调控。S1P由细胞内的鞘氨醇激酶(sphingosine kinases，SphKs)催化鞘氨醇的磷酸化而合成，可通过转运蛋白释放至细胞外。S1P可通过在胞外结合其特异性G蛋白偶联受体及胞内作用而调节多种重要生物学效应。作为细胞外介质和细胞内信使，S1P在免疫***中也发挥重要的调节作用。S1P参与免疫细胞的迁移、增殖、分化及死亡细胞清除等过程。
1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸是一种强效、高选择性的S1P抑制剂，对自身免疫性疾病有效，目前在多发性硬化症的治疗中取得一定的进展，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2021138790-appb-000001
专利WO2004103306A2公开了式(I)化合物及其合成，公开的合成方法需通过液质联用的方法进行提纯。该制备方法过程繁琐，产率低，需开发更为简单、安全且产率高的制备方法。
在WO2010080409A1中公开了式(I)化合物半富马酸盐的五种晶型(Form A/B/C/D/E)，WO2019144094A1中公开了式(I)化合物半富马酸盐的两种晶型(Form 3/7)，WO2019064184A1中公开了式(I)化合物半富马酸盐的两种晶型(Form SHF1/SHF2)。在这些晶型中，Form A和C在制备条件上较为接近，作出区分较为复杂，工艺实现的难度较大。Form B只有一个衍射峰，结晶度较差。Form E只能从只有一个衍射峰的Form B晾干得到，制备条件苛刻；同时，由于缺少相应数据，Form E的应用前景尚不明确。另外，经比对，Form 3和Form SHF1的XRPD图可以实现重合；同时，Form 3/7和Form SHF1/SHF2均只公开了衍射峰数据，未做出效果评估。因此有必要开发出制备方法简单，工艺可靠的晶型，供后续开发使用。
所述半富马酸盐Form A在权利要求中要求X射线粉末衍射在2θ值为6.9°±0.2°,17.5°±0.2°,18.1°±0.2°,20.4°±0.2°和20.7°±0.2°处有特征峰。
所述半富马酸盐Form B在权利要求中只要求保护其XRPD衍射图。在说明书中公开了其仅在2θ值为2.7°±0.2°有特征峰。
所述半富马酸盐Form C在权利要求中只要求保护其XPRD衍射图。在说明书中公开了 其X射线粉末衍射在2θ值为7.0°±0.2°,9.5°±0.2°,11.3°±0.2°,12.5°±0.2°,15.2°±0.2°,18.0°±0.2°,19.4°±0.2°,21.4°±0.2°,21.8°±0.2°和24.7°±0.2°处有特征峰。
所述半富马酸盐Form D在权利要求中只要求保护其XRPD衍射图。在说明书中公开了其X射线粉末衍射在2θ值为3.5°±0.2°,7.1°±0.2°,10.7°±0.2°,12.0°±0.2°,14.3°±0.2°,20.0°±0.2°,21.5°±0.2°和25.2°±0.2°处有特征峰。
所述半富马酸盐Form E只公开了FT-Raman的数据。
所述半富马酸盐Form 3在说明书中公开了其X射线粉末衍射在2θ值为12.6°±0.2°,15.7°±0.2°,17.5°±0.2°,23.4°±0.2°,11.5°±0.2°,13.5°±0.2°,14.5°±0.2°,19.5°±0.2°和21.9°±0.2°处有特征峰。
所述半富马酸盐Form 7在说明书中公开了其X射线粉末衍射在2θ值为16.4°±0.2°,17.8°±0.2°,18.3°±0.2°,22.7°±0.2°,25.4°±0.2°,13.6°±0.2°,14.2°±0.2°,16.8°±0.2°,21.8°±0.2°和24.4°±0.2°处有特征峰。
所述半富马酸盐Form SHF1在权利要求中要求X射线粉末衍射在2θ值为7.5°±0.2°,11.4°±0.2°,12.5°±0.2°,13.3°±0.2°,14.3°±0.2°,15.6°±0.2°和17.4°±0.2°处有特征峰。
所述半富马酸盐Form SHF2在权利要求中要求X射线粉末衍射在2θ值为5.4°±0.2°,8.1°±0.2°,10.9°±0.2°,13.7°±0.2°,15.0°±0.2°,16.5°±0.2°,19.2°±0.2°,20.7°±0.2°,22.1°±0.2°和23.2°±0.2°处有特征峰。
此外，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面***的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要对化合物(I)半富马酸盐进行多晶型筛选，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物半富马酸盐的四种晶型：晶型2、晶型8、晶型10、晶型16及其用途。本发明还提供四种晶型的制备方法。
1.式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型2、即晶型2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为4.9±0.2°,23.4°±0.2°和14.8°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000002
2.上述1所述的晶型2的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将式(I)化合物和富马酸加入至环醚类溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型2。
3.式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型8、即晶型8，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述 晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为10.7°±0.2°,21.5°±0.2°和18.9°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000003
4.上述3所述的晶型8的制备方法，其特征包括，
(1)将式(I)化合物和富马酸加入至纯水中，搅拌后，分离固体，得到晶型8；或
(2)将式(I)化合物半富马酸盐无定形样品加入至环醚类、纯水或其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型8。
5.式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型10、即晶型10，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,22.5°±0.2°和16.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000004
6.上述5所述的晶型10的制备方法，其特征包括，
(1)将式(I)化合物和富马酸溶解于卤代烃类或烷基腈类溶剂，挥发溶剂，直至固体析出，得到晶型10；或
(2)将式(I)化合物半富马酸盐无定形样品加入至卤代烃类、烷基腈类、纯水或其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型10；或
(3)将式(I)化合物半富马酸盐无定形样品置于卤代烃类溶剂气氛中气固渗透，得到晶型10；或
(4)将式(I)化合物半富马酸盐溶解于卤代烃类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷基腈类溶剂，边搅拌边滴加，固体析出，得到晶型10；或
(5)将式(I)化合物半富马酸盐溶解于卤代烃类溶剂中，将其迅速加入酯类溶剂中，边搅拌边滴加，固体析出，得到晶型10。
7.式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型16、即晶型16，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为8.1°±0.2°,24.9°±0.2°和19.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000005
8.上述7所述的晶型16的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物和富马酸加入至酮类、卤代烃类及其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，晾干后得到晶型16。
9.药物组合物，其包含上述1、3、5和7中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
10.具有S1P抑制剂的药物组合物，其含有上述1、3、5和7中任一项所述的晶体作为有效成分。
11.多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症和/或复发缓解型多发性硬化症的预防药或治疗药，其含有上述1、3、5和7中任一项所述的晶体作为有效成分。
与现有技术相比，本发明提供的式(I)化合物半富马酸盐晶型2、8、10、16，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物半富马酸盐的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1晶型2的XRPD图
图2晶型8的XRPD图
图3晶型10的XRPD图
图4晶型16的XRPD图
图5晶型17的XRPD图
图6无定形的XRPD图
图7无定形的 1H NMR图谱
图8晶型2的 1H NMR图谱
图9晶型8的TGA曲线
图10晶型8的DSC曲线
图11晶型8的 1H NMR图谱
图12晶型10的TGA曲线
图13晶型10的DSC曲线
图14晶型10的 1H NMR图谱
图15晶型16的TGA曲线
图16晶型16的DSC曲线
图17晶型16的 1H NMR图谱
图18不同晶型在SGF中的溶解度曲线
图19不同晶型在FaSSIF中的溶解度曲线
图20晶型8在25C/60％RH和40C/75％RH条件下稳定性测试的XRPD对比图
图21晶型8的动态水分吸附图
图22晶型10的动态水分吸附图
图23晶型8的粒径分布图
图24 Form A的粒径分布图
具体实施方式
式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型2、即晶型2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为4.9°±0.2°,23.4°±0.2°和14.8°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000006
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为19.6°±0.2°,20.6°±0.2°,11.3°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为19.6°±0.2°,20.6°±0.2°和11.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为12.1°±0.2°,28.7°±0.2°,10.6°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为12.1°±0.2°,28.7°±0.2°和10.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为4.9°±0.2°,23.4°±0.2°,14.8°±0.2°,19.6°±0.2°,20.6°±0.2°,11.3°±0.2°,12.1°±0.2°,28.7°±0.2°,10.6°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为4.9°±0.2°,23.4°±0.2°,14.8°±0.2°,19.6°±0.2°,20.6°±0.2°,11.3°±0.2°,12.1°±0.2°,28.7°±0.2°和10.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型2的X射线粉末衍射图如图1所示。
所述的晶型2的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物和富马酸加入至环醚类溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型2。
在本发明的一个实施方式中，所述环醚类溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，搅拌至有固体析出。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1～7天，优选1～3天。
式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型8、即晶型8，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为10.7°±0.2°,21.5°±0.2°和18.9°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000007
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为15.6°±0.2°和14.3°±0.2°中的一处或两处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为15.6°±0.2°和14.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为7.1°±0.2°和23.8°±0.2°中的一处或两处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为7.1°±0.2°和23.8°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为10.7°±0.2°,21.5°±0.2°,18.9°±0.2°,15.6°±0.2°,14.3°±0.2°,7.1°±0.2°,23.8°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为10.7°±0.2°,21.5°±0.2°,18.9°±0.2°,15.6°±0.2°,14.3°±0.2°,7.1°±0.2°和23.8°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型8的X射线粉末衍射图如图2所示。
所述的晶型8的制备方法，其特征包括，
(1)将式(I)化合物和富马酸加入至纯水中，搅拌后，分离固体，得到晶型8。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，搅拌至有固体析出。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1～7天，优选1～3天。
(2)将式(I)化合物半富马酸无定形样品加入至环醚类、水或其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型8。
在本发明的一个实施方式中，所述环醚类溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一个实施方式中，所述混合溶剂为四氢呋喃和水的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述混合物中四氢呋喃与水的体积比为9～0.1:1。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌温度为0℃到50℃，优选0℃至5℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1天～10天，优选7～10天。
式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型10、即晶型10，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,22.5°±0.2°和16.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000008
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为16.9°±0.2°,13.8°±0.2°,15.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为16.9°±0.2°,13.8°±0.2°和15.2°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为5.6°±0.2°,21.2°±0.2°,19.3°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为5.6°±0.2°,21.2°±0.2°和19.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,22.5°±0.2°,16.0°±0.2°,16.9°±0.2°,13.8°±0.2°,15.2°±0.2°,5.6°±0.2°,21.2°±0.2°,19.3°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,22.5°±0.2°,16.0°±0.2°,16.9°±0.2°,13.8°±0.2°,15.2°±0.2°,5.6°±0.2°,21.2°±0.2°和19.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型10的X射线粉末衍射图如图3所示。
所述的晶型10的制备方法，其特征包括，
(1)将式(I)化合物和富马酸溶解于卤代烃类溶剂中，挥发溶剂，直至固体析出，得到晶型10。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解与挥发温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物与式(I)化合物的质量比为1:4～10。
(2)将式(I)化合物半富马酸盐无定形样品加入至卤代烃类、烷基腈类、水或其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型10。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，所述烷基腈类溶剂为乙腈。
在本发明的一个实施方式中，所述混合溶剂为乙腈和水的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述混合物中乙腈与水的体积比为49～0.5:1。
在本发明的一个实施方式中，所述乙腈悬浮搅拌过程中，加入了高聚物。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1～7天，优选1～3天。
(3)将式(I)化合物半富马酸盐无定形样品置于卤代烃类溶剂气氛中气固渗透一段时间，得到晶型10。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，所述气固渗透时间为1～4周，例如2周。
在本发明的一个实施方式中，所述气固渗透温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
(4)将式(I)化合物半富马酸盐溶解于卤代烃类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷基腈类溶剂，边搅拌边滴加，搅拌一段时间后，固体析出，得到晶型10。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，所述烷基腈类溶剂为乙腈。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、滴加、搅拌、析出温度为-20℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1～7天，例如3天。
(5)将式(I)化合物半富马酸盐溶解于卤代烃类溶剂中，将其迅速加入酯类溶剂中，边搅拌边滴加，搅拌一段时间后，固体析出，得到晶型10。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为氯仿。
在本发明的一个实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、滴加、搅拌、析出温度为-20℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌搅拌时间为1～7天，例如3天。
式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型16、即晶型16，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为8.1°±0.2°,24.9°±0.2°和19.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000009
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为25.5°±0.2°,16.3°±0.2°中的一处或两处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为25.5°±0.2°和16.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为27.7°±0.2°,11.4°±0.2°中的一处或两处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为27.7°±0.2°和11.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为8.1°±0.2°,24.9°±0.2°,19.0°±0.2°,25.5°±0.2°,16.3°±0.2°,27.7°±0.2°,11.4°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为8.1°±0.2°,24.9°±0.2°,19.0°±0.2°,25.5°±0.2°,16.3°±0.2°,27.7°±0.2°和11.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型16的X射线粉末衍射图如图4所示。
所述的晶型16的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物和富马酸加入至酮类、卤代烃类及其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，晾干后得到晶型16。
在本发明的一个实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，所述混合溶剂为丙酮和二氯甲烷的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述混合物中丙酮和二氯甲烷的体积比为9～0.1:1。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌与晾干温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1～7天，优选1～3天。
式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型17、即晶型17，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为11.0°±0.2°,22.1°±0.2°和7.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021138790-appb-000010
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为15.9°±0.2°,16.6°±0.2°中的一处或两处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为15.9°±0.2°和16.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为5.4°±0.2°,10.2°±0.2°中的一处或两处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为5.4°±0.2°和10.2°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为11.0°±0.2°,22.1°±0.2°,7.0°±0.2°,15.9°±0.2°,16.6°±0.2°,5.4°±0.2°,10.2°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射在2θ值为11.0°±0.2°,22.1°±0.2°,7.0°±0.2°,15.9°±0.2°,16.6°±0.2°,5.4°±0.2°,10.2°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型17的X射线粉末衍射图如图5所示。
所述的晶型17的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物和富马酸加入至酮类、卤代烃类及其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型17。
在本发明的一个实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。
在本发明的一个实施方式中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，所述混合溶剂为丙酮和二氯甲烷的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述混合物中丙酮和二氯甲烷的体积比为9～0.1:1。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌温度为5℃到50℃，优选20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌时间为1～7天，优选1～3天。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中“室温”如果没有特别说明，通常是指22℃到28℃。。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
1H NMR：核磁共振氢谱
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical(帕纳科)公司的Empyrean型及X'Pert 3型X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Kα1
Figure PCTCN2021138790-appb-000011
1.54060；Kα2
Figure PCTCN2021138790-appb-000012
1.54443
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度(2θ角)
本发明所述的差示扫描量热分析图在TA公司的Q200型及Discovery DSC 2500型差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图在TA公司的Discovery TGA 5500型及Q5000型热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的动态水分吸附图在SMS公司的Intrinsic型及Intrinsic Plus型动态水分吸附仪上采集。本发明所述的动态水分吸附测试的方法参数如下：
温度：25℃
保护气体及流量：N 2，200毫升/分钟
dm/dt：0.002％/分钟
最小dm/dt平衡时间：10分钟
最大平衡时间：180分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH-0％RH
相对湿度梯度：10％(0％RH-90％RH-0％RH)、5％(90％RH-95％RH和95％RH-90％RH)
下述实施例中所使用的化合物(I)起始物可根据现有技术制备得到，例如根据WO2004103306A2中所记载的方法制备获得，但起始晶型并非制备本发明晶型的限定条件。
实施例1：半富马酸盐无定形的制备
室温条件下称取1000.2毫克式(I)化合物固体及112.0毫克的富马酸置于20毫升的玻璃小瓶中，在小瓶中加入10毫升的甲基叔丁基醚，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约两天后，析出固体。得到在WO2010080409A1中公开的半富马酸盐晶型A。
将析出固体用布氏漏斗抽滤后，放置于真空干燥箱内干燥，约24小时后取出，用15毫升甲醇/二氯甲烷(体积比2:1)将固体溶清后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的50毫升圆底烧瓶中，在40摄氏度条件下，利用旋转蒸发仪旋干样品，样品显示为发泡状。随后，将发泡状样品放置于真空干燥箱内干燥约24小时，得到无定形。其X射线粉末衍射数据如图6所示， 1H NMR结果如图7所示，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:0.5。
实施例2：半富马酸盐晶型2的制备
室温条件下称取2.2毫克式(I)化合物固体及0.2毫克的富马酸置于2毫升的玻璃小瓶中，在小瓶中加入0.2毫升的四氢呋喃，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约1天后，析出固体，得到半富马酸盐晶型2。其X射线粉末衍射数据如表1所示，衍射图如图1所示， 1H NMR结果如图8所示，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:0.4。
表1
衍射角2θ d值 强度％
4.94 17.90 100.00
5.59 15.80 3.21
10.61 8.34 8.14
11.30 7.83 14.90
12.06 7.34 12.91
13.51 6.55 3.58
13.85 6.39 5.56
14.84 5.97 17.54
15.57 5.69 5.48
17.03 5.21 2.08
17.52 5.06 4.45
衍射角2θ d值 强度％
18.39 4.83 3.00
19.60 4.53 69.50
19.85 4.47 24.53
20.18 4.40 11.21
20.59 4.31 15.90
21.44 4.14 7.11
23.42 3.80 23.82
23.94 3.72 4.83
24.89 3.58 7.25
25.69 3.47 7.98
28.01 3.19 10.52
28.74 3.11 20.83
29.32 3.05 2.25
29.83 3.00 7.51
30.41 2.94 1.79
30.91 2.89 1.68
32.52 2.75 1.12
33.49 2.68 0.59
34.71 2.58 2.80
35.68 2.52 0.66
实施例3：半富马酸盐晶型8的制备
室温条件下称取19.5毫克式(I)化合物固体及2.2毫克的富马酸置于2毫升的玻璃小瓶中，向该小瓶中加入0.5毫升的纯水，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约1天后，析出固体，得到半富马酸盐晶型8。其X射线粉末衍射数据如表2所示，衍射图如图2所示。该样品在约10.7°±0.2°、约21.5°±0.2°、约18.9°±0.2°、约15.6°±0.2°、约14.3°±0.2°、约7.1°±0.2°、约23.8°±0.2°、约11.5°±0.2°、约17.2°±0.2°、约22.3°±0.2°和约25.3°±0.2°处有特征峰。TGA和DSC数据分别如图9和图10所示， 1H NMR结果如图11所示，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:0.5。
表2
衍射角2θ d值 强度％
7.10 12.46 35.42
10.68 8.28 56.40
11.51 7.69 15.87
12.76 6.94 9.17
衍射角2θ d值 强度％
14.27 6.21 29.90
15.58 5.69 25.57
17.20 5.15 32.87
17.86 4.97 17.37
18.93 4.69 24.40
21.48 4.14 100.00
22.29 3.99 14.94
23.81 3.74 31.82
25.28 3.52 3.94
28.79 3.10 4.31
实施例4：半富马酸盐晶型8的制备
室温条件下称取9.8毫克实施例1所述式(I)化合物半富马酸盐，置于2毫升的玻璃小瓶中，向该小瓶中加入0.5毫升的四氢呋喃/水(体积比4/1)，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约3天后，转移至5℃继续搅拌10天，析出固体，得到半富马酸盐晶型8。其X射线粉末衍射数据如表3所示，该样品在约10.7°±0.2°、约21.5°±0.2°、约19.1°±0.2°、约15.7°±0.2°、约14.3°±0.2°、约7.1°±0.2°、约23.8°±0.2°、约11.5°±0.2°、约17.5°±0.2°、约25.1°±0.2°和约12.6°±0.2°处有特征峰。
表3
衍射角2θ d值 强度％
7.10 12.44 20.94
10.68 8.28 38.77
11.51 7.69 78.10
12.64 7.01 30.15
14.26 6.21 24.10
15.70 5.65 32.48
17.49 5.07 43.91
19.10 4.65 23.93
21.48 4.14 100.00
23.82 3.74 37.55
25.14 3.54 14.82
实施例5：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取14.6毫克式(I)化合物固体及1.8毫克富马酸置于2毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升的二氯甲烷，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约1天后，样 品澄清，转移至室温条件下敞口挥发，直至有固体析出，得到半富马酸盐晶型10。其X射线粉末衍射数据如表4所示，衍射图如图3所示，TGA和DSC数据分别如图12和图13所示， 1H NMR结果如图14所示，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:0.5。
表4
衍射角2θ d值 强度％
5.56 15.90 10.12
7.26 12.18 12.78
7.56 11.69 7.85
10.54 8.40 5.56
11.20 7.90 100.00
13.34 6.64 4.02
13.79 6.42 7.53
15.22 5.82 6.55
16.01 5.54 22.88
16.85 5.26 17.47
17.74 5.00 3.46
19.29 4.60 2.90
21.22 4.19 4.55
22.54 3.94 23.14
23.97 3.71 2.72
26.62 3.35 2.79
实施例6：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取14.7毫克的实施例1得到的式(I)化合物的半富马酸盐无定形样品置于3毫升的玻璃小瓶中，敞口置于预盛有4毫升二氯甲烷的20毫升玻璃瓶中。封口后置于室温条件下气固渗透约12天时间后，得到半富马酸盐晶型10，其X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
衍射角2θ d值 强度％
5.58 15.85 9.13
7.26 12.18 9.42
7.55 11.71 7.20
10.56 8.38 5.52
11.20 7.90 100.00
13.78 6.43 4.65
15.23 5.82 7.44
衍射角2θ d值 强度％
15.97 5.55 41.69
16.83 5.27 22.33
17.75 5.00 5.89
19.31 4.60 6.43
21.20 4.19 11.47
22.52 3.95 42.98
23.98 3.71 5.84
26.61 3.35 7.31
29.48 3.03 2.64
实施例7：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取9.6毫克的实施例1得到的式(I)化合物半富马酸盐的无定形固体置于2毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升的乙腈/水(体积比19/1)得到悬浊液。将该悬浊液在室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约两天后，分离固体，得到半富马酸盐晶型10，其X射线粉末衍射数据如表6所示。
表6
衍射角2θ d值 强度％
5.58 15.84 3.81
7.28 12.14 25.65
7.58 11.66 23.49
10.60 8.35 9.26
11.20 7.90 100.00
13.82 6.41 17.15
14.62 6.06 5.90
15.36 5.77 17.92
15.98 5.55 48.77
16.74 5.30 28.44
17.85 4.97 12.17
19.26 4.61 6.04
20.84 4.26 5.73
21.27 4.18 10.56
21.65 4.10 8.22
22.49 3.95 31.60
26.70 3.34 5.59
实施例8：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取15毫克的实施例1得到的式(I)化合物半富马酸盐的无定形固体置于2毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升二氯甲烷得到悬浊液。将该悬浊液在室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约30分钟后，将固体晾干，得到半富马酸盐晶型10，其X射线粉末衍射数据如表7所示。
表7
衍射角2θ d值 强度％
5.58 15.83 7.59
7.26 12.17 1.79
10.57 8.37 1.43
11.20 7.90 100.00
13.41 6.60 0.87
13.78 6.43 1.07
15.29 5.80 1.73
15.95 5.56 7.89
16.84 5.26 15.74
17.77 4.99 1.11
19.29 4.60 0.95
21.21 4.19 2.84
22.53 3.95 34.41
24.05 3.70 1.08
26.67 3.34 1.96
29.41 3.04 0.40
31.63 2.83 0.41
34.20 2.62 0.23
实施例9：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取9.7毫克的实施例1得到的式(I)化合物半富马酸盐的无定形固体，及2.3毫克的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素等质量混合)置于2毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升的乙腈得到悬浊液。将该悬浊液在室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约3天后，分离固体，得到半富马酸盐晶型10。
实施例10：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取9.8毫克的实施例1得到的式(I)化合物半富马酸盐的无定形固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入0.1毫升的二氯甲烷以得到澄清溶液。随后磁力搅拌(转速约 为1000转/分钟)得到澄清溶液，并向其中逐滴加入乙腈作为反溶剂，进行反溶剂添加。当乙腈添加至0.3毫升，样品显示为油状，样品在室温条件下磁力搅拌3天后，析出固体，得到半富马酸盐晶型10。
实施例11：半富马酸盐晶型10的制备
室温条件下称取10.0毫克的实施例1得到的式(I)化合物半富马酸盐的无定形固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入0.1毫升的氯仿以得到澄清溶液。随后将该溶液迅速加入至5.0毫升的乙酸乙酯中，边加入边磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)该混合溶液，进行反向反溶剂添加，室温搅拌3天后，析出固体，得到半富马酸盐晶型10，其X射线粉末衍射数据如表8所示。
表8
衍射角2θ d值 强度％
5.60 15.79 5.80
7.27 12.17 7.14
7.64 11.57 5.47
10.21 8.66 4.92
11.20 7.90 100.00
12.27 7.21 1.32
13.85 6.40 6.95
14.80 5.98 2.54
15.35 5.77 3.40
16.05 5.52 8.93
16.43 5.40 12.88
16.82 5.27 12.00
17.23 5.15 4.34
17.83 4.98 1.75
18.37 4.83 1.86
19.38 4.58 0.98
20.84 4.26 1.65
21.30 4.17 2.06
21.65 4.11 2.56
22.46 3.96 24.65
23.26 3.82 2.52
24.55 3.63 1.85
27.04 3.30 0.89
28.26 3.16 0.86
实施例12：半富马酸盐晶型16的制备
室温条件下称取100.4毫克式(I)化合物固体及11.2毫克富马酸置于5毫升的玻璃小瓶中，加入2毫升丙酮和1.5毫升二氯甲烷，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约1天后，固体析出，抽滤后，将固体室温条件下晾干，得到半富马酸盐晶型16。其X射线粉末衍射数据如表9所示，衍射图如图4所示，TGA和DSC数据分别如图15和图16所示， 1H NMR结果如图17所示，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:0.5。
表9
衍射角2θ d值 强度％
8.15 10.85 100.00
11.39 7.77 9.07
16.27 5.45 13.83
16.88 5.25 22.37
17.22 5.15 13.89
17.95 4.94 8.43
19.03 4.66 16.85
22.81 3.90 2.54
24.92 3.57 51.40
25.52 3.49 23.38
26.57 3.35 6.03
27.72 3.22 10.42
30.84 2.90 6.42
实施例13：半富马酸盐晶型17的制备
室温条件下称取100.4毫克式(I)化合物固体及11.2毫克富马酸置于5毫升的玻璃小瓶中，加入2毫升丙酮和1.5毫升二氯甲烷，室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约1天后，固体析出，抽滤后，得到半富马酸盐晶型17。其X射线粉末衍射数据如表10所示，衍射图如图5所示。
表10
衍射角2θ d值 强度％
5.39 16.38 6.24
6.96 12.71 62.20
10.23 8.65 3.76
11.02 8.03 100.00
14.82 5.98 1.35
15.90 5.57 5.28
衍射角2θ d值 强度％
16.57 5.35 4.21
20.90 4.25 3.06
22.12 4.02 93.67
实施例14：晶型的溶解度
将本发明晶型10和现有技术披露的Form A用SGF(模拟人工胃液)和FaSSIF(模拟空腹状态下人工肠液)分别配制成悬浊液，在1小时、2小时、4小时和24小时平衡后过滤，得到饱和溶液。通过高效液相色谱法(HPLC)测定饱和溶液中样品的含量。试验结果如表11所示，溶解度曲线分别如图18～19所示。试验结果显示，本发明晶型10在SGF和FaSSIF中的溶解度高于现有技术披露的Form A。
表11
Figure PCTCN2021138790-appb-000013
实施例15：晶型的可压性
采用手动压片机进行压片，压片时，选择可以压制成圆柱体片剂的圆形平冲，分别加入一定量的本发明晶型2/8/10/16和现有技术中披露的Form A，采用10kN压力压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。结果表明，本发明晶型2/8/10/16较现有技术中披露的Form A的抗张强度更大，具有更优的可压性。
实施例16：晶型的固有溶出速率
称取本发明晶型2/8/10/16和现有技术中披露的Form A各约100毫克，倒入固有溶出模具，在5kN压力下持续1分钟，制成表面积0.5cm 2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，溶出条件如表12所示，根据10～30分钟之间的测定点计算斜率，以毫克/毫升表示，根据斜率进一步计算固有溶出速率(Intrinsic dissolution rate,IDR)，以毫克/分钟/cm 2表示。结果表明，本发明晶型2/8/10/16的溶出速率较现有技术中披露的Form A更 快。
表12
溶出仪 CSE-051Agilent 708DS
方法 浆法
介质 pH 6.8磷酸盐缓冲液
介质体积 900毫升
转速 100转/分
介质温度 37℃
取样点 1,2,3,4,5,10,15,20,25,30min
补充介质 No
实施例17：稳定性对比研究
称取本发明晶型8(起始纯度98.06％)约15毫克，敞口放置于25℃/60％RH条件以及40℃/75％RH条件的稳定箱中，在7天后取样测XRPD和HPLC。实验结果如表13所示，稳定性如图20所示。由结果可知，本发明晶型8在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下具有较好的物理/化学稳定性。
表13
Figure PCTCN2021138790-appb-000014
实施例18：引湿性对比研究
称取本发明晶型8/10各约10毫克进行动态水分吸附(DVS)测试，实验结果如表14所示，晶型8的DVS如图21所示，晶型10的DVS如图22所示。由结果可知，本发明晶型8/10具有较低的引湿性。
表14
晶型 80％相对湿度的增重 引湿性
晶型8 0.6631 略有引湿性
晶型10 2.3405 有引湿性
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例19：晶习对比研究
称取本发明晶型2/8/10/16和现有技术中披露的Form A各约10毫克，分别置于载玻片上，滴加少许真空硅油分散样品，然后盖上盖玻片，置于偏光显微镜下观察。本发明晶型2/8/10/16与现有技术Form A相比具有更优的晶习。
实施例20：粒径分布对比研究
称取本发明晶型8和现有技术中披露的Form A约10-30毫克，然后加入约5毫升Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样***中，使遮光度达到合适范围，开始实验，超声30秒后进行粒径分布的测试。试验结果如表15所示，晶型8的粒径分布图如图23所示，Form A的粒径分布图如图24所示。由结果可知，本发明晶型8与现有技术中披露的Form A相比具有更加均匀的粒径分布。
表15
晶型 平均粒径(微米) D10(微米) D50(微米) D90(微米)
晶型8 299.3 75.74 263.8 555.9
Form A 36.72 1.428 4.45 100.9
实施例21：黏附性对比研究
称取本发明晶型2/8/10/16和现有技术中披露的Form A各约30毫克，然后加入到8毫米圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累积的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。本发明晶型2/8/10/16的黏附性优于现有技术中披露的Form A。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

  1. 式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型10、即晶型10，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型10的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,22.5°±0.2°和16.0°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021138790-appb-100001
  2. 权利要求1所述的晶型10的制备方法，其特征包括，
    (1)将式(I)化合物和富马酸溶解于卤代烃类或烷基腈类溶剂，挥发溶剂，直至固体析出，得到晶型10；或
    (2)将式(I)化合物半富马酸无定形样品加入至卤代烃类、烷基腈类、水或其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型10；或
    (3)将式(I)化合物半富马酸盐无定形样品置于卤代烃类溶剂中气固渗透，得到晶型10；或
    (4)将式(I)化合物半富马酸盐溶解于卤代烃类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷基腈类溶剂，搅拌后，固体析出，得到晶型10；或
    (5)将式(I)化合物半富马酸盐溶解于卤代烃类溶剂中，将其迅速加入酯类溶剂中，搅拌后，固体析出，得到晶型10。
  3. 式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型8、即晶型8，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型8的X射线粉末衍射在2θ值为10.7°±0.2°,21.5°±0.2°和18.9°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021138790-appb-100002
  4. 权利要求3所述的晶型8的制备方法，其特征包括，
    (1)将式(I)化合物和富马酸加入至纯水中，搅拌后，分离固体，得到晶型8；或
    (2)将式(I)化合物半富马酸无定形样品加入至环醚类、水或其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型8。
  5. 式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型2、即晶型2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型2的X射线粉末衍射在2θ值为4.9±0.2°,23.4°±0.2°和14.8°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021138790-appb-100003
  6. 权利要求5所述的晶型2的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
    将式(I)化合物和富马酸加入至醚类溶剂中，搅拌后，分离固体，得到晶型2。
  7. 式(I)所示化合物1-(4-[1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-羟苄基胺]-乙基]-2-乙基-苄基)-氮杂环丁基-3-羧酸的半富马酸盐晶型16、即晶型16，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型16的X射线粉末衍射在2θ值为8.1°±0.2°,24.9°±0.2°和19.0°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021138790-appb-100004
  8. 权利要求7所述的晶型16的制备方法，其特征在于，
    将式(I)化合物和富马酸加入至酮类、卤代烃类及其混合溶剂中，搅拌后，分离固体，晾干后得到晶型16。
  9. 药物组合物，其包含权利要求1、3、5和7中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
  10. 具有S1P抑制剂的药物组合物，其含有权利要求1、3、5和7中任一项所述的晶体作为有效成分。
  11. 多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症和/或复发缓解型多发性硬化症的预防药或治疗药，其含有权利要求1、3、5和7中任一项所述的晶体作为有效成分。
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