JP2012506391A - Cdkインヒビターとしてのスルホキシミン−置換されたアニリノ−ピリミジン誘導体類、それらの製造及び医薬製剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
で表されるスルホキシミン‐置換されたアニリノ−ピリミジン誘導体類、それらの製造方法、及び種々の疾病の処理のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
Description
WO2005/037800号は、サイクリン−依存性キナーゼのインヒビターとして開環スルホキシミン−置換されたアニリノ−ピリミジン誘導体を開示する。与えられる例は、置換されてないか、又はハロゲン、特にピリミジンの5−位置における臭素により置換されている構造体である。特別に開示される構造体は、5−トリフルオロメチル置換基を有さない。
R1は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、
R2及びR3は、お互い独立して、水素、メチル又はエチル基を表し、そして
R4は、C1-C6‐アルキル基又はC3-C7‐シクロアルキル環を表す]で表される化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体が、CDKを効果的に阻害するのみならず、また、腫瘍増殖を、特に効果的に阻害することが見出された。
Xが-O-を表す化合物は、下記式(Ia):
Xが-NH-である化合物は、下記式(Ib):
本出願は次の定義に基づかれる:
C 1 -C 6 −アルキル:
C1-C6−アルキル基は、個々の場合、線状又は枝分れしたアルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシル残基として理解されるべきである。
C3-C7−シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環として理解されるべきである。
一般式(I)においては、Xは-O-又は-NH-を表す。好ましくは、Xは-O-を表す。
一般式(I)においては、R1は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表すことができる。好ましくは、R1はメチル基を表す。
一般式(I)において、R4は、C1-C6−アルキル残基又はC3-C7−シクロアルキル環を表すことができる。好ましくは、R4はメチル又はエチル基、又はシクロプロピル環を表す。
[式中、Xは、-O-又は-NH-を表し、
R1は、メチル基を表し、
R2は、メチル基を表し、
R3は、水素又はメチル基を表し、そして
R4は、メチル又はエチル基、又はシクロプロピル環を表す」で表される化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含んで成る。
・ 癌、例えば固形腫瘍、腫瘍転移、及び血液学的腫瘍、特に頭及び首腫瘍;肺及び気管支腫瘍;胃腸腫瘍、例えば胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌;エンドキン活性腫瘍;乳癌及び婦人科学的腫瘍、尿生殖器腫瘍、例えば腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌;皮膚腫瘍;肉腫;白血病及びリンパ腫;
・ウィルス性疾患、及び
・ 心血管疾患、例えば狭窄、動脈硬化及び再狭窄、ステント−誘発された再狭窄。
固体形、例えば錠剤、糖−被覆された錠剤、ピル、坐薬、カプセル、経皮システム、又は
半固体形、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、エマルジョン、又は
液体形、例えば溶液、チンキ、懸濁液又はエマルジョン。
錠剤、糖−被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、香錠、懸濁液、エマルジョン又は溶液は特に、経口適用のために考慮され得る。
懸濁液、エマルジョン及び何よりも溶液が非経口適用のために特に考慮され得る。
原則として、スルホキシミンは、構造及び形状に関して、高い安定性を有する(C. BoIm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169)。官能基のそれらの性質はしばしば、さらに劇的な反応条件を可能にし、そしてイミン窒素及びα−炭素上でのスルホキシミンの単純な誘導体化を可能にする。鏡像異性体的純粋なスルホキシミンはまた、ジアステレオ選択性合成において助剤としても使用され得る((a) S. G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57; (b) CR. Johnson, Aldrichimica Acta 1985, 18, 3)。
次の例は、本発明の化合物の調製を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
式(IVd)の化合物は、式(IVc)のスルホキシドに酸化される。多くの方法、例えば立体選択的方法が、スルホキシドにチオエーテルを転換するために利用できる((a) M. H. Ali et al, Synthesis 1997, 764; b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; c) I. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; c) N. Khiar et al, Chem. Rev. 2003, 103, 3651)。過ヨウ素酸/塩化鉄III )の記載される使用は、式(IVc)の化合物の調製のために特に適切である。
ヨードベンゼンジアセテート、酸化マグネシウム及び触媒量のロジウム(II)アセテートダイマーと組合してのトリフルオロアセトアミドとの式(IVc)のスルホキシドの反応は、式(IVa)の保護されたスルホキシミンの調製を可能にする。この反応は、立体特異的であり、そして立体中心でのその形状を保持する((a) H. Okamura, C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 1305を参照のこと)。
最初に、式(IVb)の保護されていないスルホキシミンへの式(IVc)のスルホキシドの反応が存在する。適切な方法は、例えば下記の通りである:
a)アジ化ナトリウム/濃硫酸とのスルホキシドの反応(例えば、(a) CR. Johnson, P.E. Rogers, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793を参照のこと)。
c)o−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)とのスルホキシドの反応(例えば、(a) CR. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458を参照のこと)。式(IVa)の化合物の形成を伴っての保護基の続く導入は例えば、塩基性条件下での無水トリフルオロ酢酸との反応により、記載のようにして生じる。
式(IV)の化合物への芳香族ニトロ基の続く還元に関しては、主に多くの反応条件が利用できる(例えば、R.C Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411を参照のこと)。木炭上パラジウムを用いての塩化チタン(III )又は水素化の記載される使用が特に適切である。
式(VI)のアルコールと2,4−ジクロロ−5−ヨード−ピリミジン(VII)との反応が、式(Va)の中間体の調製を可能にする(例えば、U. Lucking et al, WO2007/071455号を参照のこと)。
原則的に、種々の方法が、窒素含有複素芳香族化合物におけるトリフルオロメチル基によるハロゲンの置換のために利用できる(例えば、a) G.E. Carr, R.D. Chambers, T.F. Holmes, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1988, 921 ; b) F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2002, 327; c) F.G. Njoroge et al, J. Med. Chem 1997, 40, 4290を参照のこと)。
式(V)の2−クロロ−ピリミジンは、式(III )の中間体を得るために、式(IV)のアニリンと反応せしめられ得る(例えば、(a) J. Bryant et al, WO 2004/048343号を参照のこと)。
中間体(III )からの保護基(PG)の切断は、中間体(II)を生成する(例えば、PJ. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994を参照のこと)。
記載される水素化は、ベンジル基の記載される切断のために特に適切である。THP基の切断は、必要なら、段階f)の条件下ですでに生じ得る。
スルホキシミン(II)上のトリフルオロアセト基の切断により、式(Ia)の化合物が得られる。室温でのメタノール中、炭酸カリウムを用いての記載される方法は、このために特に適切である(例えば、(a) H. Okamura, C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 1305を参照のこと)。
スルホキシミン導入体を除いて、物質は、MPL ISIS Drawに包含される、プログラムAutonom 2000 Nameを用いて命名された。Autonom 2000 Nameはいずれのスルホキシミンも受け入れず、従ってスルホキシミンは、IUPAC規則(IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, C-6.3. Sulfoxides and Sulfones, RuIe C-633, 633.1 Sulfimide and Sulfoximide)に従って命名された。
略語:
グループ2:V11,周期的処理レジメ、1日当たり2度、経口、4,5,11,12日目、投与量8mg/kg。
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)17日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
グループ2:例6-SI-2、投与量3mg/kg
グループ3:例6-SI-2、投与量4mg/kg
グループ4:例6-SI-2、投与量5mg/kg
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)20日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
グループ2:V12、投与量7mg/kg
グループ3:V12、投与量8.5mg/kg
グループ4:V12、投与量10mg/kg
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)28日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
グループ2:2-SI-2、投与量1.5mg/kg
グループ3:2-SI-2、投与量2mg/kg
グループ4:2-SI-2、投与量2.5mg/kg
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)20日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
グループ2:V13、投与量6mg/kg
グループ3:V13、投与量8mg/kg
グループ4:V13、投与量10mg/kg
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)20日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
グループ2:1-SI-2、投与量1.5mg/kg
グループ3:1-SI-2、投与量2mg/kg
グループ4:1-SI-2、投与量2.5mg/kg
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)20日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
グループ2:V14、投与量6mg/kg
グループ3:V14、投与量8mg/kg
グループ4:V14、投与量10mg/kg
A)時間の関数としてのHeLa-MaTu異種移植片腫瘍の増殖。
B)20日目でのHeLa-MaTu腫瘍の重量、及び対照グループにおける平均腫瘍重量に対するそれぞれの処理グループにおける平均腫瘍重量の比(T/C)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.12 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1.16 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 8.41 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 2.60 (m, 1 H), 1.01 (m, 3H), 0.86 (m, 1 H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 8.49 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 3.56 (m, 1 H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 1 H), 1.18 (m, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 7.53 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.40 (br, 2H), 3.21 (m, 1 H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 7.35 (m, 4H), 7.28 (m, 1 H), 4.52 (m, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 8.78 (s, 1 H), 7.29 (m, 5H), 5.27 (m, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 1.30 (d, 3H), 1.19 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 8.81 (s, 1 H), 7.21 (m, 5H), 5.40 (m, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 10.71 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.08 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 5.52 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 1.37 (m, 5H), 1.16 (m, 5H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 10.65 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.04 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 5.28 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 1.45 (m, 5H), 1.15 (m, 5H)。
1130mg(8.20mモル)の炭酸カリウムを、35mlのメタノール中、863mg(1.64mモル)の(RS)-S-シクロプロピル-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル]オキシ}-5- (トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)-N-(トリフルオロアセチル)スルホキシミドに添加し、そして室温で1.5時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(3×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。709mg(1.64mモル)の原生成物を得た。
カラム:Chiralpak IA 5μ 250x30 mm
溶離剤:ヘキサン/エタノール8:2
流速:40.0ml/分
検出器:UV254nm
温度:室温
保持時間:10.8-13.4分;立体異性体1(=例1-SI-1)
13.6-18.5分;立体異性体2(=例1-SI-2)
(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)-S-メチルスルホキシミド:
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ = 8.43 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 4.62 (s, 1 H), 3.18 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 8.50 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 7.54 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ =10.66 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 5.46 (m, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 4.46 (d, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.16 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 10.65 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 5.28 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。
1.92g(13.89mモル)の炭酸カリウムを、60mlのメタノール中、1.39g(2.78mモル)の(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル) ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)-S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホキシミドに添加し、そして室温で1.5時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM/エタノール9:1)により精製した。862mg(2.13mモル;収率77%)の生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 10.47 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 5.27 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.00 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。
カラム:Chiralpak IC 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/エタノール8:2
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:25.0ml/分
検出器:UV280nm
温度:室温
保持時間:9.5-12.1分;立体異性体1(=例1-SI-1)
13.1-16.0分;立体異性体2(=例2-SI-2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 4.21 (d, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 0.97 (m, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 8.73 (s, 1 H), 4.96 (q, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 1.21 (d, 3H), 1.13 (s, 6H). ES: 343 (Cl+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.75 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 5.15 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.31 (m, 30H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.84 (s, 1 H)1 5.32 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 1.31 (m, 15H)。
5mlのエタノール中、200mg(0.54mモル)の2-クロロ-4-[(R)-1,2-ジメチル2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロポキシ]-5- トリフルオロメチル-ピリミジン及び87mg(0.33mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−メチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミドを、70℃で6時間、撹拌した。その混合物を回転蒸発器において蒸発乾燥し、そして残渣を11.6ml採取した。373mg(2.70mモル)の炭酸カリウムを前記溶液に添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。残渣をHPLCにより精製した。31mg(0.07mモル、収率14%)の生成物を得た。
溶離剤A:水/0.1%HCOOH
溶離剤B:アセトニトリル
グラジエント: 0分 70%A 30%B
1.00分 70%A 30%B
7.50分 40%A 60%B
7.52分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
MS ESI+, ESI-,走査範囲160-1000 m/z
温度:室温
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 10.48 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 5.13 (q, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.12 (m, 6H)。
段階a)−c):
それらの段階は、一般式(Ia)の化合物の調製のための段階a)−d)と同一である。
式(VIa)のアミンと、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン(VIIb)との反応は、生成物(Vb)及び(Vc)の混合物を提供する。所望する生成物(Vb)は、例えばクロマトグラフィーにより分離され得る(例えば、(a) J. Bryant et al, WO 2004/048343号を参照のこと)。
式(Vb)の2−クロロ−ピリミジンが式(IV)のアニリンと反応され、式(IIb)の中間体が得られる(例えば、(a) J. Bryant et al, WO 2004/048343号を参照のこと)。
スルオキシミン(IIb)上のトリフルオロアセト基の切断は、式(Ib)の化合物を提供する。室温でのメタノール中、炭酸カリウムを用いての記載される技法はこのために特に適切である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 8.38 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 1.12 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−シクロプロピル−N−(トリフルオロアセチル)スルオキシミドの調製は、化合物1.4の調製と同じである。
ジオキサン中、塩化水素の4Nの溶液0.21mlを、3.75mlのアセトニトリル中、250mg(0.86mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−シクロプロピル−N−(トリフルオロアセチル)スルオキシミド及び231mg(0.86mモル)の(2R, 3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オールに添加し、そして次に、60℃で3.5時間、撹拌した。その混合物を蒸発乾燥した。18.4mlのメタノール及び590mg(4.28mモル)の炭酸カリウムを添加し、そしてそれを室温で1時間、撹拌した。それを、飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィー(DCM/メタノール4:1)により精製した。242mg(0.56mモル、収率65%)の生成物を得た。
ジアステレオマーの混合物を、分離用HPLCにより純粋な立体異性体に分離した:
カラム:Chiralpak IA 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/2−プロパノール50:50
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:15.0ml/分
検出器:UV254nm
温度:室温
保持時間:5.9-6.6分;立体異性体1(=例4-SI-1)
7.1-8.8分;立体異性体2(=例4-SI-2)
溶離剤A:水/0.2%NH3
溶離剤B:アセトニトリル
グラジエント:70%A+30%B(2') 30->60%B(10') 60->99%B(0.1')
流速:50.0ml/分
検出:DAD (200-400 nm) TAC ; MS-ESI+ (160-1000 m/z) TIC
温度:室温
保持時間:5.6−6.4分
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 8.42 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 1.11 (m, 9H)。
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−シクロプロピル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミドの調製は、化合物1.4の調製と同じである。
ジオキサン中、塩化水素の4Nの溶液0.34mlを、6.0mlのアセトニトリル中、400mg(1.37mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−シクロプロピル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミド及び388mg(1.37mモル)の(R)-3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-ブタン-2-オールに添加し、そして次に、60℃で3.5時間、撹拌した。その混合物を蒸発乾燥した。29.4mlのメタノール及び950mg(6.84mモル)の炭酸カリウムを添加し、そしてそれを室温で1時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。600mg(1.35mモル)の粗生成物を得た。
ジアステレオマーの混合物を、分離用HPLCにより純粋な立体異性体に分離した:
カラム:Chiralpak AD-H 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/2−プロパノール60:40
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:20.0ml/分
検出器:UV280nm
温度:室温
保持時間:5.1-6.3分;立体異性体1(=例5-SI-1)
8.0-10.8分;立体異性体2(=例5-SI-2)
化合物6.1:1−エチルスルファニル−4−ニトロベンゼン:
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 8.14 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.14 (q, 2H), 1.31 (tr, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 8.35 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 3.12 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 0.99 (tr, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ = 8.37 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 4.56 (s, 1 H), 3.18 (q, 2H), 1.04 (tr, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 8.52 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 1.16 (tr, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ= 7.48 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 1.06 (tr, 3H)。
(2R,3R)-3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ブタン-2-オールの調製は、化合物4.1の調製と同じである。
ジオキサン中、塩化水素の4Nの溶液0.36mlを、7.0mlのアセトニトリル中、400mg(1.43mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−エチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミド及び385mg(1.43mモル)の(2R,3R)-3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ブタン-2-オールに添加し、そして次に、60℃で4.5時間、撹拌した。その混合物を蒸発乾燥した。19.0mlのメタノール及び608mg(4.40mモル)の炭酸カリウムを添加し、そしてそれを室温で1時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。590mg(1.41mモル)の原生成物を得た。
ジアステレオマーの混合物を、分離用HPLCにより純粋な立体異性体に分離した:
カラム:Chiralpak AD-H 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/2−プロパノール60:40
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:20.0ml/分
検出器:UV280nm
温度:室温
保持時間:6.2-6.8分;立体異性体1(=例6-SI-1)
7.2-8.9分;立体異性体2(=例6-SI-2)。
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−エチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミドの調製は、化合物6.5の調製と同じであった。
(R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−ブタン−2−オールの調製は、化合物5.1の調製と同じであった。
7b)最終生成物の調製:
ジオキサン中、塩化水素の4Nの溶液0.36mlを、7.0mlのアセトニトリル中、400mg(1.43mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−エチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミド及び405mg(1.43mモル)の(R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−ブタン−2−オールに添加し、そして次に、60℃で4.5時間、撹拌した。その混合物を蒸発乾燥した。25.0mlのメタノール及び788mg(5.70mモル)の炭酸カリウムを添加し、そしてそれを室温で1時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。620mg(1.43mモル)の粗生成物を得た。
ジアステレオマーの混合物を、分離用HPLCにより純粋な立体異性体に分離した:
カラム:Chiralpak AD-H 5μ 250x20 mm
溶離剤:A:ヘキサンB:2−プロパノール
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
グラジエント:20->40%B(20')+40%B(5')
流速:10.0ml/分
検出器:UV280nm
温度:室温
保持時間:17.5-19.8分;立体異性体1(=例7-SI-1)
20.1-22.0分;立体異性体2(=例7-SI-2)。
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−メチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミドの調製は、化合物2.3の調製と同じであった。
(2R,3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オールの調製は、化合物4.1の調製と同じであった。
ジオキサン中、塩化水素の4Nの溶液0.38mlを、7.3mlのアセトニトリル中、399mg(1.50mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−メチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミド及び404mg(1.50mモル)の(2R,3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オールに添加し、そして次に、60℃で9時間、撹拌した。その混合物を蒸発乾燥した。32.2mlのメタノール及び1040mg(7.50mモル)の炭酸カリウムを添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。565mg(1.40mモル)の粗生成物を得た。
ジアステレオマーの混合物を、分離用HPLCにより純粋な立体異性体に分離した:
カラム:Chiralpak IC 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/2−プロパノール50:50
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:20.0ml/分
検出器:UV254nm
温度:室温
保持時間:5.1-5.8分;立体異性体1(=例8-SI-1)
6.1-6.7分;立体異性体2(=例8-SI-2)。
(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−メチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミドの調製は、化合物2.3の調製と同じであった。
(R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−ブタン−2−オールの調製は、化合物5.1の調製と同じであった。
ジオキサン中、塩化水素の4Nの溶液0.38mlを、7.3mlのアセトニトリル中、399mg(1.50mモル)の(RS)−S−(4−アミノフェニル)−S−メチル−N−(トリフルオロアセチル)スルホキシミド及び425mg(1.50mモル)の(R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−ブタン−2−オールに添加し、そして次に、60℃で4時間、撹拌した。その混合物を蒸発乾燥した。32.2mlのメタノール及び1040mg(7.50mモル)の炭酸カリウムを添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。600mg(1.44mモル)の粗生成物を得た。
ジアステレオマーの混合物を、分離用HPLCにより純粋な立体異性体に分離した:
カラム:Chiralpak IC 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/エタノール80:20
流速:30.0ml/分
検出器:UV254nm
温度:室温
保持時間:6.0-6.7分;立体異性体1(=例9-SI-1)
7.1-8.9分;立体異性体2(=例9-SI-2)。
ピリミジンの位置5での5−CF3置換基により特徴づけられる本発明の化合物を、インビトロ及びインビボ効能に関して、WO2005/037800号に明白に開示されているか、又は他方では、その一般的開示により保護されている、それらの5−Br類似体と比較した。
このためには、V11を次の方法により調製した:
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 9.96 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.28 (d, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1 H), 1.05 (m, 16H)。
2.0mlの新しく調製された1.5Mのナトリウムエタノール溶液を、4.3mlのエタノール中、319mg(0.61mモル)の中間体に添加し、そして60℃で18時間、撹拌した。冷却の後、その混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチル(3×)により抽出した。組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。最終再結晶化(DCM/酢酸エチル)の後、215mg(0.47mモル;収率78%)の生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 9.68 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.15 (m, 6H), 1.10 (m, 3H), 1.03 (m, 1 H), 0.83 (m, 3H)。
溶離剤:ヘキサン/エタノール80:20
流速:1.0ml/分
検出器:PDA280nm
温度:25℃
保持時間:11.64分
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 10.31 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.01 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.08 (m, 5H)。
950mg(6.84mモル)の炭酸カリウムを、29mlのメタノール中、735mg(1.37mモル)の前記中間体に添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌した。それを飽和塩化ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸(3×)により抽出した。組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥した。607mg(1.37mモル)の原生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 10.08 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 5.19 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 1.25 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.05 (m, 1 H), 0.86 (m, 3H)。
カラム:Chiralpak IC 5μ 250x20 mm
溶離剤:ヘキサン/エタノール7:3
流速:20.0ml/分
検出器:UV280nm
温度:室温
保持時間:9.6-11.2分;立体異性体1
11.3-14.9分;立体異性体2
立体異性体2は立体異性体1よりも高いインビトロ効能を示し、そして従って、例14において比較物質として使用した。
10.1アッセイ1:CDK1/CycBキナーゼアッセイ:
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞(Sf9)から精製された、組換えCDK1−及びCycB−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞(Sf9)から精製された、組換えCDK2−及びCycE−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
組換えVEGF受容体チロシンキナーゼ−2を、バキュロウィルス−感染された昆虫細胞(Sf9)からGST−融合タンパク質として精製した。キナーゼ基質として使用されるポリ−(Glu4Tyr)は, Sigma Companyから購入された。
培養されたHela-MaTu頸部癌細胞(EPO−GmbH, Berlinから得られた)を、200μlの増殖培地(DMEM/HAMS F12、2mMのL−グルタミン、10%ウシ胎児血清)を含む96ウェルマルチタイタイープレートに、3000個の細胞/測定点の密度でプレートした。24時間後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞を、クリスタルバイオレットにより染色し(下記参照のこと)、そして他のプレートの培地を、試験物質が種々の濃度(0μm、及び0.01〜30μモル;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で添加されている新鮮な培地(200μl)により置換した。
例5-SI-2のインビボ効力を、比較のためにV11と例11において調査した。
例6-SI-2のインビボ効力を、比較のためにWO2005/037800号(=比較物質V12)からの例1.52と例12において調査した。
例2-SI-2のインビボ効力を、比較のためにWO2005/037800号(=比較物質V13)からの例3.13と例13において調査した。
例1-SI-2のインビボ効力を、比較のためにV14と例14において調査した。
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約150mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:例5に従って調製された立体異性体2(=例5-SI-2)(5mg/kg, 経口、4,5,11,12日で1日当たり2度)
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約150mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(30%HPβCD/70%水)による処理
グループ2:上記に開示される調製物V11に従って調製された、WO2005/037800号に従っての化合物(8mg/kg, 経口、4,5,11,12日で1日当たり2度)
例5の立体異性体2(例5-SI-2(5-CF3))は、2日間連続して、5mg/kgの用量での1日当たり2回の経口適用、続く5日間の処理のない日から成る周期的処理レジメにおいて、HeLa-MaTu異種動物移植片モデルにおける腫瘍増殖の完全な阻害を達成する(処理/対照比 T/C=0.07)。8mg/kgの用量でのその対応する十分に許容できる周期的処理レジメにおいては、5-Br比較物質(=V11)は単に、HeLa−MaTu異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖の遅延を達成する(処理/対照比 T/C=0.39)。驚くべきことには、V11(5-Br)との比較においては、例5-SI-2(5-CF3)は、高い能力(V11についての8mg/kgと比較して例5-SI-2について5mg/kgの用量)、及びかなり良好な抗腫瘍効力(V11についてのT/C=0.39を伴っての腫瘍増殖の遅延に比較して、例5-SI-2について、T/C=0.07を伴っての腫瘍増殖の完全な阻害)を示す。
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約150mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:例6に従って調製された立体異性体2(=例6-SI-2)(3mg/kg, 経口、4,5,11,12,17,18日で1日当たり2度)
グループ3:例6に従って調製された立体異性体2(=例6-SI-2)(4mg/kg, 経口、4,5,11,12,17,18日で1日当たり2度)
グループ4:例6に従って調製された立体異性体2(=例6-SI-2)(5mg/kg, 経口、4,5,11,12,17,18日で1日当たり2度)
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約150mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:WO2005/037800号からの例1.52に従っての化合物(=V12)(7mg/kg, 経口、4,5,11,12,17,18,23,24日で1日当たり2度)
グループ3:WO2005/037800号からの例1.52に従っての化合物(=V12)(8.5mg/kg, 経口、4,5,11,12,17,18,23,24日で1日当たり2度)
グループ4:WO2005/037800号からの例1.52に従っての化合物(=V12)(10mg/kg, 経口、4,5,11,12,17,18,23,24日で1日当たり2度)
2日間連続して、5mg/kgの用量での1日当たり2回の経口適用、続く5日間の処理のない日から成る周期的処理レジメにおいて、例6の立体異性体2(例6-SI-2(5-CF3))は、HeLa-MaTu異種動物移植片モデルにおける腫瘍増殖のほとんど完全な阻害を達成する(処理/対照比 T/C=0.08)。10mg/kgの用量でのその対応する十分に許容できる周期的処理レジメにおいては、WO2005/037800号からの例1.52に従っての化合物(=V12)(5-Br))は単に、HeLa−MaTu異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖の遅延を達成する(処理/対照比 T/C=0.51)。驚くべきことには、V12(5-Br)との比較においては、例6-SI-2(5-CF3)は、高い能力(V12についての10mg/kgと比較して例6-SI-2について5mg/kgの用量)、及びかなり良好な抗腫瘍効力(V12についてのT/C=0.51を伴っての腫瘍増殖の遅延に比較して、例6-SI-2について、T/C=0.08を伴っての腫瘍増殖の完全な阻害)を示す。
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約160mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:例2に従って調製された立体異性体2(=例2-SI-2)(1.5mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ3:例2に従って調製された立体異性体2(=例2-SI-2)(2.0mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ4:例2に従って調製された立体異性体2(=例2-SI-2)(2.5mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約160mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:WO2005/037800号からの例3.13に従っての化合物(=V13)(6mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ3:WO2005/037800号からの例3.13に従っての化合物(=V13)(8mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ4:WO2005/037800号からの例3.13に従っての化合物(=V13)(10mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
2日間連続して、2.5mg/kgの用量での1日当たり2回の経口適用、続く5日間の処理のない日から成る周期的処理レジメにおいて、例2の立体異性体2(例2-SI-2(5-CF3))は、HeLa-MaTu異種動物移植片モデルにおける腫瘍増殖のほとんど完全な阻害を達成する(処理/対照比 T/C=0.18)。10mg/kgの用量でのその対応する十分に許容できる周期的処理レジメにおいては、WO2005/037800号からの例3.13に従っての化合物(=V13)(5-Br))は、HeLa−MaTu異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖のわずかに少々の遅延を達成する(処理/対照比 T/C=0.23)。驚くべきことには、V13(5-Br)との比較においては、例2-SI-2(5-CF3)は、かなり高い能力(V13についての10mg/kgと比較して例2-SI-2について2.5mg/kgの用量)、及び幾分良好な抗腫瘍効力(V13についてのT/C=0.23を伴っての腫瘍増殖の阻害に比較して、例2-SI-2について、T/C=0.18を伴っての腫瘍増殖の阻害)を示す。
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約160mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:例1に従って調製された立体異性体2(=例1-SI-2)(1.5mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ3:例1に従って調製された立体異性体2(=例1-SI-2)(2.0mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ4:例1に従って調製された立体異性体2(=例1-SI-2)(2.5mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
細胞培養において増殖された、HeLa-MaTu (EPO-GmbH、Berlin)ヒト頸部癌細胞を、雌のNMRIヌードマウスの側面に皮下移植した。処理は、腫瘍が約20mm2のサイズに増殖するとすぐに開始された。研究は、グループの1つにおける腫瘍が約160mm2のサイズに達するとすぐに停止された。
グループ1:対照、安定剤(40%PEG400/60%水)による処理
グループ2:上記に開示される調製物V14に従って調製されたWO2005/037800号の化合物 (6mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ3:上記に開示される調製物V14に従って調製されたWO2005/037800号の化合物 (8mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
グループ4:上記に開示される調製物V14に従って調製されたWO2005/037800号の化合物 (10mg/kg, 経口、5,6,12,13,19,20日で1日当たり2度)
2日間連続して、2.5mg/kgの用量での1日当たり2回の経口適用、続く5日間の処理のない日から成る周期的処理レジメにおいて、例1の立体異性体2(例1-SI-2(5-CF3))は、HeLa-MaTu異種動物移植片モデルにおける腫瘍増殖のほとんど完全な阻害を達成する(処理/対照比 T/C=0.19)。10mg/kgの用量でのその対応する十分に許容できる周期的処理レジメにおいては、WO2005/037800号の5-Br化合物(=V14(5-Br))は、HeLa−MaTu異種移植片モデルにおいて弱い腫瘍増殖阻害を達成する(処理/対照比 T/C=0.44)。驚くべきことには、V14(5-Br)との比較においては、例1-SI-2(5-CF3)は、かなり高い能力(V14についての10mg/kgと比較して例1-SI-2について2.5mg/kgの用量)、及びかなり卓越した抗腫瘍効力(V14についてのT/C=0.44を伴っての腫瘍増殖阻害に比較して、例1-SI-2について、T/C=0.19を伴っての腫瘍増殖の阻害)を示す。
Claims (13)
- Xが、-O-を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
- R1が、メチル基を表すことを特徴とする、請求項1又は2記載の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
- R2が、メチル基を表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
- R3が、水素又はメチル基を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
- R4が、メチル又はエチル基、又はシクロプロピル環を表すことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
- Xが、-O-又は-NH-を表し、
R1が、メチル基を表し、
R2が、メチル基を表し、
R3が、水素又はメチル基を表し、そして
R4が、メチル又はエチル基、又はシクロプロピル環を表す、請求項1記載の一般式(I)の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。 - 下記段階a)−h):
a)式(IVc)のスルホキシドへの式(IVd)の化合物の酸化:
- 下記段階a)−f):
a)式(IVc)のスルホキシドへの式(IVd)の化合物の酸化:
- 医薬製品としての使用のための請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 癌の処理のための医薬製品の生成のためへの請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 癌に対する医薬製品としての使用のための請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物を含む医薬製剤。
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