JP2012503629A - 抗炎症薬としての3h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は新規の医薬的に有用な化合物に関する。本化合物はエイコサノイド及びグルタチオン代謝の膜結合タンパク質(MAPEG)ファミリーに属する酵素の阻害薬として有用である。MAPEGファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4合成酵素及びミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ(MGST1、MGST2及びMGST3)がある。本化合物は、呼吸器疾患を含めた炎症性疾患の治療に有用な可能性がある。本発明は、該化合物の薬物としての使用、該化合物を含む医薬組成物、及びその製造の合成経路にも関する。
その性質が炎症性である多くの疾患/障害がある。現存する炎症状態の治療に伴う主な問題の1つは、有効性の欠如及び/又は副作用(現実又は知覚された)の有病率である。
集団に影響を及ぼす炎症性疾患には、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、骨関節炎、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎がある。
炎症は、疼痛の共通の原因でもある。炎症性疼痛は、感染、外科手術又は他の外傷などの数々の理由のためにも生じ得る。さらに、悪性腫瘍及び心血管疾患などのいくつかの疾患は、患者の総体症状に追加する炎症構成要素を有することが知られている。
喘息は、炎症と気管支収縮の両要素を含む気道の疾患である。喘息の治療計画は状態の重症度に基づいている。軽症例は治療しないか又は気管支収縮要素に作用する吸入β作動薬で治療するだけであるが、より重症の喘息患者は典型的に、その性質が大体において抗炎症性である吸入コルチコステロイドで定期的に治療される。
炎症及び気管支収縮構成要素による気道の別の一般的疾患は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。この疾患は、死に至る可能性があり、状態の罹患率及び死亡率は相当である。現在、この疾患の経過を変えられる薬理学的治療は知られていない。
COXは、アラキドン酸を不安定な中間体プロスタグランジンH2(PGH2)に代謝する。PGH2がさらにPGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2などの他のプロスタグランジンに代謝される。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症誘発性作用を含め、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが分かっている。
特にPGE2は、強力な炎症誘発性媒介物質であることが知られており、発熱及び疼痛を誘発することも分かっている。その結果、PGE2の形成を阻害することを視野に入れて多数の薬物、例えば「NSAID」(非ステロイド性抗炎症性薬物)及び「コキシブ」(選択的COX-2阻害薬)などが開発されている。これらの薬物は、主にCOX-1及び/又はCOX-2の阻害によって作用し、それによってPGE2の形成を減少させる。
しかし、COXの阻害には、PGH2の下流の全ての代謝物(そのいくつかは有益な特性を有することが分かっている)の形成の減少をもたらすという欠点がある。従って、この点に鑑み、COXの阻害によって作用する薬物は有害な生物学的作用を引き起こすことが分かっているか又は疑われている。例えば、NSAIDによるCOXの非選択的阻害は、胃腸管の副作用を引き起こし、血小板及び腎臓の機能に影響を及ぼすことがある。コキシブによるCOX-2の選択的阻害さえ、該胃腸管の副作用は減少させるが、心血管の問題を生じさせると考えられる。
PGH2は、プロスタグランジンE合成酵素(PGES)によってPGE2に変換され得る。2種のミクロソームプロスタグランジンE合成酵素(mPGES-1及びmPGES-2)、及び1種のサイトゾルプロスタグランジンE合成酵素(cPGES)が記述されている。
ロイコトリエン(LT)は、COX/PGES径路の酵素セットとは異なる酵素セットによってアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンB4は、強力な炎症誘発性媒介物質であることが知られているが、システイニル含有ロイコトリエンC4、D4及びE4(CysLTs)は主として非常に強力な気管支収縮薬であるので、喘息の病理生物学に関与している。CysLTsの生物学的活性は、CysLT1及びCysLT2と称する2つの受容体によって媒介される。喘息の治療ではステロイドの代替として、ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRas)が開発された。これらの薬物を経口投与し得るが、十分には炎症を制御しない。現在使用されているLTRasは、CysLT1に対して非常に選択的である。両CysLT受容体の活性を低減できれば、喘息のより良い制御、おそらくCOPDの制御も得られると仮定し得る。これは、非選択性LTRasを開発することによって達成できるが、タンパク質、例えばCysLTsの合成に関与する酵素の活性を阻害することによっても達成し得る。これらのタンパク質のうち、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、及びロイコトリエンC4合成酵素に言及することができる。FLAP阻害薬は炎症誘発性LTB4の形成をも減らすだろう。
mPGES-1、FLAP及びロイコトリエンC4合成酵素は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝の膜結合タンパク質(MAPEG)ファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーにはミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ(MGST1、MGST2及びMGST3)がある(精査のため、P.-J. Jacobsson et al in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)参照)。MAPEGの1つに対する拮抗薬として調製された化合物が、他のファミリーメンバーに対しても阻害活性を示すことがあることは周知である(J. H Hutchinson et al in J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)及びD. Claveau et al in J. Immunol. 170, 4738 (2003)参照)。前の論文は、該化合物が、MAPEGファミリーに属さない、アラキドン酸カスケードのタンパク質、例えば5-リポキシゲナーゼとの顕著な交差反応性をも示し得ることをも述べている。
mPGES-1阻害薬は、その抗炎症作用に加え、例えば国際特許出願WO2007/124589に記載されているように、腫瘍の治療又は予防における使用の可能性も知られている。この背後にある論理的根拠は、PGE2の産生が腫瘍の形成、成長及び/又は転移を促すと考えられるという事実に起因し得る。mPGES-1は良性及び癌性腫瘍でCOX-2と共に発現されることが多いので、(COX-2よりはむしろ)mPGES-1の阻害はPGE2の減少をもたらし得る。従って、mPGES-1阻害薬は、良性又は悪性腫瘍の治療に役立ち得る。
この明細書における見掛け上は先の公開文書のリスト又は議論は必ずしも該文書が最新技術の一部であるか又は共通の一般知識であると承認するものと解釈すべきでない。
種々のベンズイミダゾールの合成はCarpenterらによってJournal of Combinatorial Chemistry (2006), 8(6), 907-914に開示されている。しかし、見掛け上の医学的使用が該化合物のものとはみなされていない。
Q2、Q3、Q3a及びQ4は、それぞれ-C(R2)=、-C(R3)=、-C(R3a)=及び-C(R4)=を表し;
又は
Q2、Q3、Q3a及びQ4のいずれか1つ又は2つが二者択一的かつ独立に-N=を表すことがあり;
R1は、ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後の4つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい];又は
ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール(後の2つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R2、R3、R3a及びR4は、独立に水素、ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15;
或いはR1、R2、R3、R3a及びR4のいずれの隣接対(すなわちR1とR3a、R2とR3、R3とR4及びR4とR3a)も結びついて、それらが必然的に結合しているQ2〜Q4含有環の必須炭素原子と共に、任意に1〜3個のヘテロ原子を含んでよいさらなる5員〜7員環を形成していてよく、該環は1又は2個のさらなる不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素;
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(後の3つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);又は
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル(後の4つの基は、任意にフルオロ、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(後の4つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
各R8は、独立に水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-S(O)2-Ry11;
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C2-6アルケニル、-O-C2-6アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル[後の9つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(後の4つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい];
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(後の2つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R9は、ここで使用されるどんな場合においても下記基:
ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル[後の5つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい];又は
アリール若しくはヘテロアリール[後の2つの基は、任意にハロ、-CN、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後の4つの基は、任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、-O-C1-7アルキル、-O-C2-7アルケニル、-O-C2-7アルキニル及び-O-シクロアルキル(後の4つの基は、任意に1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
を表し;或いは
いずれの2つのR9置換基も、
A基の隣接原子に結合しているとき;及び、
R9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同一原子に結合しているとき、
結びついて、その関連するR9置換基が必然的に結合しているA基の必須原子と共に、任意にさらなる1又は2個のヘテロ原子を含んでよいさらなる3員〜8員環を形成していてよく、このさらなる環は、任意に1又は2つの不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよく;
各Ry4、Ry6、Ry11及びRy15は、
独立にC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後の4つの基は、任意に1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14は、
独立に水素又はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の5つの基は、任意にフルオロ及び-OC1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;或いは
いずれの2つの基も、同一窒素原子に結合しているとき(すなわちRy1とRy2、Ry8とRy9、及びRy13とRy14)、それらが必然的に結合している当該窒素原子と共に結びついて、任意に1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよい3員〜8員環を形成していてよく、この環は、任意に1又は2つの不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよい)
の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
以降、これらの化合物を「本発明の化合物」と称する。
本発明の化合物は、二重結合(複数可)を含むことがあるので、それぞれ個々の二重結合についてE(entgegen)及びZ(zusammen)幾何異性体として存在し得る。全ての該異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、互変異性を示すこともある。全ての互変異性形及びその混合物が本発明の範囲に包含される。例えば、成分「1H-ベンズイミダゾール」を含む化合物は、対応する「3H-ベンズイミダゾール」成分を含む化合物と同一とみなされる。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含むこともあるので、光学異性及び/又はジアステレオ異性を示すことがある。通常の技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を利用してジアステレオマーを分離することができる。通常の、例えば分別結晶又はHPLC技術を利用する本化合物のラセミ体又は他の混合物の分離によって種々の立体異性体を単離することができる。或いは、ラセミ化又はエピマー化が起こらない条件下での適切な光学活性の出発原料の反応によって(すなわち「キラルプール」法)、又は適切な出発原料と「キラル補助基」(その後適切な段階で除去できる)の反応によって、又は例えばホモキラル酸による誘導体化(すなわち動的分割を含めた分割)後、そのジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィー等の通常の手段で分離することによって、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒との反応によって、所望の光学異性体を生じさせることができ、全て当業者に既知の条件下で行なわれる。全ての立体異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
特に断らない限り、C2-qアルケニル、及びC2-qアルケニレン基(qは範囲の上限である)は、1つ以上の二重結合を含む炭化水素鎖(アルケニレンの場合、鎖が2つの成分を連結する)を意味する。ここで定義する該基は、直鎖であってよく、或いは十分な数(すなわち必要に応じて、最小2又は3)の炭素原子がある場合、分岐鎖であってよい。
特に断らない限り、C2-qアルキニル、及びC2-qアルキニレン基(qは範囲の上限である)は、1つ以上の三重結合を含む炭化水素鎖(アルキニレンの場合、鎖が2つの成分を連結する)を意味する。ここで定義する該基は、直鎖であってよく、或いは十分な数(すなわち必要に応じて、最小3又は4)の炭素原子がある場合、分岐鎖であってよい。
「シクロアルキル」基(例えばC3-qシクロアルキル)が具体的に言及されている場合、該基は、さらに架橋されていてよい(そのため例えば、縮合環系を形成している)単環式又は二環式非芳香族アルキル基であり得る。該シクロアルキル基は、飽和されていても不飽和、例えば、1つ以上の二重結合を含んでいてよい(例えばC5-qシクロアルケニルを形成している)。任意の置換基は、シクロアルキル基のいずれの点で結合していてもよい。好ましく言及し得るシクロアルキル基として、C3-12シクロアルキル、例えば3員〜7員単環式シクロアルキル基、C7-11(例えばC8-11)二環式シクロアルキル基又はC8-12(例えばC9-11)三環式シクロアルキル基が挙げられる。上述したように、シクロアルキル基はさらに架橋され、そのため例えば、アダマンチル基(例えば二環式シクロアルキル基が架橋されている場合)を形成していてもよい。本明細書で使用する場合、用語「非環式」アルキル基は、環式でないが、分岐鎖であってよく、好ましくは直鎖であるアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
言及し得るアリール基には、C6-14(例えばC6-10)アリール基が含まれる。該基は、単環式、二環式又は三環式であってよく、かつ6〜14個の環炭素原子を有し、少なくとも1つの環が芳香族である。C6-14アリール基として、フェニル、ナフチル等、例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが挙げられる。アリール基の結合点は、環系のいずれの原子を介してであってもよく、例えばアリール基が二環式又は三環式の場合、それらは芳香族又は非芳香族環の原子を介して該分子の残部に結合している。
言及し得るヘテロアリール基には、5〜14(例えば10)員を有する当該基が含まれる。該基は、単環式、二環式又は三環式であってよい。但し、それらの環の少なくとも1つが芳香族であり、かつ該環系中の原子の少なくとも1(例えば1〜4)個が炭素以外(すなわちヘテロ原子)である。言及し得るヘテロアリール基として、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(1,3-ベンゾジオキソリルが挙げられる)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル(2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル)、ベンゾオキサジニル(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルが挙げられる)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルフォリニル、ベンゾセレナジアゾリル(2,1,3-ベンゾセレナジアゾリルが挙げられる)、ベンゾチアジアゾリル(2,1,3-ベンゾチアジアゾリルが挙げられる)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル(イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イミダゾ[5,4-b]ピリジル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジルが挙げられる)、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(1,6-ナフチリジニル、好ましくは1,5 ナフチリジニル及び1,8-ナフチリジニルが挙げられる)、オキサジアゾリル(1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる)、テトラヒドロキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルが挙げられる)、テトラゾリル、チアジアゾリル(1,3,4-チアジアゾリルが挙げられる)、チアゾリル、オキサゾロピリジル(オキサゾロ[4,5-b]ピリジル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジル、特に、オキサゾロ[4,5-c]ピリジル及びオキサゾロ[5,4-c]ピリジルが挙げられる)、チアゾロピリジル(チアゾロ[4,5-b]ピリジル、チアゾロ[5,4-b]ピリジル、特に、チアゾロ[4,5-c]ピリジル及びチアゾロ[5,4-c]ピリジルが挙げられる)、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(1,2,3-リアゾリル及び1,2,4-トリアゾリルが挙げられる)等が挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、妥当な場合、ヘテロ原子を含め、環系のいずれの原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、(妥当な場合)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含め、環系のいずれの原子を介して、或いは該環系の一部として存在し得るいずれの縮合炭素環上の原子を介してであってもよい。ヘテロアリール基が二環式又は三環式の場合、それらは、芳香族又は非芳香族環の原子を介して、該分子の残部に結合していてもよい。ヘテロアリール基は、N-酸化形又はS-酸化形(そのため例えば、ピリジンN-オキシドを形成している)であってもよい。
さらに、置換基が別の環式化合物である場合、該環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一の原子を介して結合され、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(妥当な場合)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含め、環系内のいずれの原子を介して、或いは該環系の一部として存在し得るいずれの縮合炭素環上の原子を介してであってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、N-酸化形又はS-酸化形であってもよい。
言及し得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレンが含まれ、好ましくは酸素、窒素及びイオウが挙げられる。
誤解を避けるため、「Ry1〜Ry15」などの用語を本発明で使用する場合、これは、包括的にRy1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、R14及びRy15を意味するものと当業者は解釈するだろう。さらに、「R1〜R5」などの用語を本明細書で使用する場合、当業者は、これが包括的にR1、R2、R3、R3a、R4及びR5を意味するものと解釈するだろう。同様に、用語「Q2〜Q4」を使用する場合、これは包括的にQ2、Q3、Q3a及びQ4を意味するものと解釈されるだろう。
誤解を避けるため、式Iの化合物がヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基で置換されている場合、例えばR1又はR8が該置換基を表す場合、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子(例えば窒素ヘテロ原子)を介してであってよい(該ヘテロ原子の原子価が許すと仮定して)。同様に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基がさらなる置換基で置換されていている場合、当該置換基は炭素原子又はヘテロ原子(例えば窒素ヘテロ原子)を含め、いずれの位置で結合されていてもよい(この場合もやはり原子価が許すと仮定して)。
誤解を避けるため、本明細書でアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基が1個以上のハロ原子で置換されていてもよいと言及されている場合、当該ハロ原子は、好ましくはフルオロ原子である。
誤解を避けるため、本明細書で好ましい特徴について言及する場合、該特徴を他の好ましい特徴と無関係に解釈してよく、或いは他の好ましい特徴と結びつけて解釈してよい。 当業者は、本発明の主題である式Iの化合物は、安定な当該化合物を包含することを認めるだろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度への分離を生き延びるのに十分頑強な当該化合物を包含する。
式中、
Q2が-C(R2)=を表し;かつ
Q3、Q3a及びQ4が、それぞれ-C(R3)=、-C(R3a)=及び-C(R4)=を表し;
或いは
Q3、Q3a及びQ4のいずれか1つが、二者択一的かつ独立に-N=を表し得る、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
Q2、Q3及びQ3aが、それぞれ-C(R2)=、-C(R3)=及び-C(R3a)=を表し;かつ
Q4が-N=を表す、
化合物を提供する。
式中、
Q2、Q3a及びQ4が、それぞれ-C(R2)=、-C(R3a)=及び-C(R4)=を表し;かつ
Q3が-N=を表し;
或いは
Q2、Q3及びQ4が、それぞれ-C(R2)=、-C(R3)=及び-C(R4)=を表し;かつ
Q3aが-N=を表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
R1が、C1-4アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル又はハロを表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
R1が、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル又はハロ
を表す、
化合物を提供する。
式中、
R2が、水素、C1-4アルキル[任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9,-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロ又は-O-C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
R2が、水素、C1-3アルキル[任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9,-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロ又は-O-C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
R3、R3a及びR4が、独立に水素、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)又はハロを表す、
化合物を提供する。
式中、
R9がハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15;又は
任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-7アルキル;又は
アリール、ヘテロアリール(後の2つの基は、任意に-O-C1-3アルキル、-CN、ハロ及び任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;或いは
いずれか2つのR9基が前記定義どおりに結合していてもよい、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
R8が、水素、ハロ、C1-3アルキル[任意にフルオロ、-ORy10、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、及び-C(O)N(Ry8)Ry9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]又は-ORy10を表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
R6が、水素又は任意に-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)2Ry11及び4員〜6員ヘテロシクロアルキル基(酸素及び窒素から選択される2又は1個のヘテロ原子を含む)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表す、
化合物を提供する。
式中、
Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14が、独立に水素又は任意に1つ以上のフルオロ原子若しくは-OC1-2アルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;或いはRy1とRy2、Ry8とRy9及び/又はRy13とRy14のいずれかの対が結合して、任意に1個のさらなる窒素若しくは酸素ヘテロ原子、1又は2つのさらなる二重結合を含んでよい3員〜7員環を形成していてよく、かつ該環が、任意に1つ以上のC1-2アルキル又は=O置換基で置換されていてもよい、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
Ry4、Ry6、Ry11及びRy15が、独立にC1-4アルキルを表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの式Iの化合物であって、
式中、
Aが、C1-12直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル;又はC3-10シクロアルキルを表し、全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、
化合物を提供する。
式中、
Aが、C4-12直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル;又はC3-7シクロアルキル(全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);又は
アリールメチレン、ヘテロアリールメチレン[後の2つの基は、任意にC1-7アルキル(任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、-CN及び/又は-O-C1-7アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]
を表す、
化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、先行する実施形態のいずれかの化合物、すなわち下記式Ia、Ib、Ic又はId:
R1は、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し;
R2は、水素、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し;
R3、R3a及びR4は、独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R6は、水素又は任意にフルオロ、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)2Ry11及び4員〜6員ヘテロシクロアルキル基(酸素及び窒素から選択される2又は1個のヘテロ原子を含む)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
R8は、独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、-ORy10又はC1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
Aは、フェニル、ピリジル、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、C3-7 シクロアルキル、C5-8直鎖若しくは分岐アルキル(全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、又は
R9は、ここで使用されるどんな場合にも、下記基:ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15、任意にハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、
或いは
いずれの2つのR9置換基も、
A基の隣接原子に結合しているとき、及び
該R9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同一原子に結合しているとき、
結びついて、その関連するR9置換基が必然的に結合しているA基の必須原子と共に、任意にさらなる1又は2個のヘテロ原子を含んでよいさらなる3員〜8員環を形成していてよく、さらなる環は、任意に1又は2つの不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよく;
かつ
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14及びRy15は、上記実施形態で定義した意味を有する)
の化合物を提供する。
R1は、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル(後のアルキル基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R2は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3-アルキル(後のアルキル基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R3、R3a及びR4は、独立に水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3-アルキル(後のアルキル基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R6は、水素;任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
Aは、フェニル、2-ピリジル、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、C3-7シクロアルキル、C5-8直鎖若しくは分岐アルキル(全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);又は
ベンジル、ピリジン-2-イル-メチレン[後の2つの基は、任意にC1-7アルキル(任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、-CN及び/又は-O-C1-7アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]を表し;
R9は、ハロ、-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル(後の3つの基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す)
の化合物を提供する。
本発明の化合物は、例えば後述するように、当業者に周知の技術に従って作製される。
本発明のさらなる態様により、式Iの化合物の調製方法であって、下記工程:
(i)式Iの化合物のため、下記式II
の化合物の、当業者に既知の標準的条件下での反応を含む方法を提供する。標準的条件は、例えば適切な溶媒(例えばジエチルエーテル、又は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル及び/又はテトラヒドロフラン)の存在下、かつ好ましくは式IIの化合物と式IIIの化合物、例えばカルボジイミドをベースとした化合物、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(又はその塩、例えば塩酸塩)、好ましくはN,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の反応の間に形成され得るいずれの中間体(例えばチオ尿素中間体、例えば後述する式IIIA、IIIB、IIIC及び/又はIIID)の反応性をも高め得る適切な「カップリング」試薬(該試薬は、好ましくは反応の過程において、例えばもはや出発原料が存在しないとき及び/又はチオ尿素中間体が形成されたときに添加される)の存在下であり、この反応はいずれの適切な温度で進めてもよく(例えば約0℃〜約200℃の1つ)、また、添加剤(例えば2,2,2-トリフルオロ-N,O-ビス-(トリメチルシリル)-アセトアミド)の存在下で行なってもよい。
A-NH2 V
(式中、Aは前記定義どおりである)の化合物の反応を、カップリング反応条件下、例えば、ほぼ室温又は高温で(例えば40〜180℃まで)、必要に応じて適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えばn-、s-又はt-ブチルリチウム)又はその混合物)、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン又は水)及び適切なカップリング剤(例えば1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド(又はその塩、例えば塩酸塩)、N,N'-ジスクシンイミジルカルボナート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカルボナート、1-シクロヘキシル-カルボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N’,N’-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボラート又はその混合物)の存在下で行なう。或いは式IIIの化合物をまず、必要に応じて適切な溶媒(例えばジクロロメタン、THF、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばDMF)の存在下、適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、(1-クロロ-2-メチル-プロペニル)-ジメチル-アミン等、又はその混合物)で処理して活性化して、それぞれの塩化アシルの形成をもたらしてよい。この活性化中間体を次に標準的条件、例えば上記条件下で式Vの化合物と反応させることができる。この工程を行なう代替法には、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、必要に応じて適切な溶媒(例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)の存在下、不活性な雰囲気下での式IVの化合物のエステル誘導体(例えばエチルエステル、好ましくはメチルエステル)と式Vの化合物の反応がある。
式IIの化合物は、下記式XX
の化合物の、当業者に既知の標準的条件下、例えば、水素化反応条件、例えば接触水素化反応条件下(例えば白金族触媒などの貴金属触媒、例えば白金、好ましくは、パラジウム、後者を10%〜20%Pd/Cとして利用するか又はニッケルに基づいたもの等非貴金属触媒、例えばラネーニッケルを利用する)、例えば適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン若しくはアルコール性溶媒(例えばEtOH又はMeOH)、又はその混合物の存在下での還元によって調製され得る。或いは、他の適切な条件の存在下、例えばEtOH及び/又は酢酸及びNH4Cl中Sn/HCl又はFe粉末の混合物を利用して還元を行なってもよい。
式IIIA及びIIIB(後者はR6=H)の化合物は、対応する下記式XXA又はXXB
の化合物の、還元反応条件、例えば式IIの化合物の調製について前述した当該条件下での還元によって調製され得る。当業者は、ニトロ基がアジド基と置き換わった化合物について同様の反応を行なえることを認めるだろう。
式XXの化合物は、下記式XXIII
の化合物の、標準的ニトロ化反応条件下、例えば硝酸と硫酸(例えば濃硫酸)の混合物の存在下でのニトロ化によって調製される。このニトロ化では、硝酸と硫酸を低温(例えば約0℃)で混合してよく、それによってin situでニトロニウムイオンを形成し、これが次に式XXIIIの化合物と反応し得る。
或いは、X1aとY1aの一方が-NO2を表し、他方が-NH2又は-N(R6)Hを表す、式XXの化合物は、下記式XXIIIA
の化合物と、標準的な求核芳香族置換反応条件下で、アンモニア(又はその適切な源;例えば、メタノール性アンモニア等)との反応;又は、適切な-N(R6)H(例えばR6が水素の場合)の導入のためには、対応するアミンR6-NH2との反応によって調製され得る。
X1及びY1が好ましくは-N(H)-を表す式XXA及びXXBの化合物は、それぞれ下記式XXIIIB又はXXIIIC
の化合物と、前記定義どおりの式Xの化合物の、標準的反応条件、例えば式Iの化合物の調製について前述した条件下(上記プロセス工程(iv))での反応によって調製され得る。
式III、IIIA、IIIB、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XXIIB、XXIIC、XXIII、XXIIIB、XXIIIC、XXIIIA、XXV、XXVI、XXVIA、XXVII及びXXVIIIの化合物は、商業的に入手可能であり、或いは文献公知であり、或いは本明細書に記載の方法と同様の方法で、又は通常の合成手順によって、標準的技術に従い、適切な試薬及び反応条件を用いて、入手可能な出発原料から得ることができる。この点で、当業者は、とりわけB. M. Trost及びI. Flemingによる“Comprehensive Organic Synthesis”(Pergamon Press, 1991)を参照することができる。
式Iの最終化合物又は関連中間体中の置換基R1、Q2、Q3、Q3a、Q4、R5、Z1、Z2、Z3、B、E、X、Y、L及びAは、上記プロセスの後又はプロセス中に、当業者に周知の方法を経て、1回以上変更され得る。該方法の例には、置換、還元(例えば水素化によって二重結合を単結合へ)、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化及びニトロ化が含まれる。反応シーケンス中のいつでも、前駆体基を異なる該基、又は式Iで定義されている基に変えることができる。この点で、当業者は、A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Reesによる“Comprehensive Organic Functional Group Transformations”(Pergamon Press, 1995)を参照することもできる。
例えば、R1又はR2がハロ基を表す場合、式Iの化合物の調製について上述したプロセスの後又はプロセス中に1回以上、該基を相互変換し得る。適切な試薬としてNiCl2(クロロ基への変換のため)が挙げられる。さらに、言及し得る酸化として、例えば標準的試薬(例えばメタ-クロロ過安息香酸、KMnO4又はエチレンジアミン四酢酸中Oxone(登録商標)の溶液)を用いるスルファニル基のスルホキシド及びスルホニル基への酸化が挙げられる。
言及し得る他の変換には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)の-CN又は1-アルキニル基への変換(必要に応じて、例えばシアノアニオン源(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅(I)又はシアン化亜鉛)である化合物又は1-アルキンとの反応)が挙げられる。後の反応は、適切なカップリング触媒(例えばパラジウム及び/又は銅をベースとした触媒)及び適切な塩基(例えばトリ-(C1-6アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で行なうことができる。さらに、標準的条件に従い、当業者に既知の試薬を用いてアミノ基及びヒドロキシ基を導入することができる。
当業者は、上記及び後述するプロセスにおいて、中間化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを認めるだろう。
上記スキームの反応の前又は後に官能基の保護及び脱保護を行なうことができる。
当業者に周知かつ後述する技術に従って保護基を除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物/中間体を標準的脱保護技術を利用して化学的に非保護化合物に変換することができる。
関与する化学のタイプが、保護基の必要性、及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスを決定するだろう。
保護基の使用については、J W F McOmie, Plenum Press (1973)編集“Protective Groups in Organic Chemistry”及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に完全に記載されている。
本発明の化合物を医薬品として示す。本発明のさらなる態様により、医薬品として使うための但し書きがないことを除いては前記定義どおりである本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物の特定の医薬的に許容できる(例えば「保護された」)誘導体が存在することがあり、或いは該活性を持たないかもしれないが、非経口又は経口投与された後に体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る当該誘導体を調製することができる。従って、このような化合物(何らかの薬理学的活性を有するが、該活性はそれらが代謝される「活性」化合物の当該活性よりかなり低いことを条件とする)を本発明の化合物の「プロドラッグ」と呼ぶことができる。
「本発明のプロドラッグ」には、経口又は非経口投与後、所定時間(例えば約1時間)内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグが本発明の範囲に包含される。
さらに、本発明の特定化合物はそれ自体では薬理学的活性がないか又は最小限の薬理学的活性しか持たないこともあるが、非経口又は経口投与された後に体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する化合物(例えば本発明の化合物)を形成し得る。このような化合物(何らかの薬理学的活性を有し得るが、当該活性が、それらが代謝される本発明の「活性」化合物の活性よりかなり低い化合物をも包含する)を「プロドラッグ」と呼ぶこともできる。
従って、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び/又は経口若しくは非経口投与後に体内で代謝されて、薬理学的活性(例えばそれらが形成される本発明の化合物と比べて同様又は顕著な薬理学的活性)を有する化合物を形成するので有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンE合成酵素(特にミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1))の活性を(例えば選択的に)阻害し得るので、すなわち本発明の化合物は、mPGES-1の作用又はmPGES-1酵素がその一部を形成する複合体の作用を阻止し、及び/又は例えば後述する試験で実証されるように、mPGES-1調節作用を誘発し得るので有用である。従って、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES-1の阻害が必要な当該状態の治療で役立ち得る。
従って、本発明の化合物は、炎症の治療で役立つと予想される。
さらに、本発明の化合物はmPGES阻害薬(例えばmPGES-1阻害薬)として役に立ち得るので、良性又は悪性腫瘍を予防又は治療するのにも有用であり得る(それらはPGE2の産生を減らし得るので)。従って、本発明の化合物は癌の治療でも役立ち得る。
当業者は、用語「炎症」を、身体外傷、感染、慢性疾患、例えば前述した当該疾患、並びに/或いは外部刺激に対する化学的及び/又は生理的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって誘発され得る局所的又は全身的防御反応を特徴とするいずれの状態をも包含するものと解釈するだろう。有害な作用物質及び傷害された組織の両者を破壊、希釈又は隔離するのに役立ち得るいずれの該反応も、例えば、熱、膨潤、痛み、発赤、血管の拡張及び/又は血流量増加、白血球による患部の浸潤、機能損失及び/又は炎症状態に関連することが分かっているいずれの他の症状によっても顕在化し得る。
従って、用語「炎症」は、いずれの炎症性疾患、障害又は状態それ自体、炎症構成要素が伴ういずれの状態、及び/又はとりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症などの症状としての炎症、並びに当業者に既知の他の形態の炎症を特徴とするいずれの状態をも包含するものとしても解釈されるだろう。従って、この用語は、本発明の目的では、炎症性疼痛、一般的疼痛及び/又は発熱をも包含する。
ある状態が炎症構成要素を伴う場合、又は状態が症状としての炎症によって特徴づけられる場合、当業者は、炎症症状及び/又は該状態に伴う炎症の治療で本発明の化合物が役立ち得ることを認めるだろう。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染症(例えばインフルエンザ、感冒、帯状疱疹、C型肝炎及びAIDS)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、熱傷、外科若しくは歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、結腸癌、及び前立腺癌)、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター(Bartter)症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、血管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー障害、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス及び炎症構成要素を伴う他のいずれの疾患の治療でも役立ち得る。
本発明の化合物を上記状態の療法的及び/又は予防的治療の両方で示す。
本発明のさらなる態様により、MAPEGファミリーのメンバー、例えばPGES(例えばmPGES-1)、LTC4合成酵素及び/又はFLAPなどの阻害と関係があり、及び/又は該阻害によって調節できる疾患の治療方法並びに/或いはMAPEGファミリーのメンバー、例えばPGES(特にmPGES-1)、LTC4合成酵素及び/又はFLAPなどの活性の阻害が望ましい及び/又は必要な疾患(例えば炎症)の治療方法であって、治療的に有効量の本発明の化合物(該状態に苦しむか又は該状態に感受性の高い患者に対しての但し書きがないことを除いては前記定義どおりである)の投与を含む方法を提供する。
「患者」には、哺乳動物(ヒトを含め)患者が含まれる。
用語「有効量」は、処置患者に治療効果を与える、化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち何らかの試験又はマーカーで測定可能)又は主観的(すなわち該対象が効果の徴候を示すか又は効果を感じる)であってよい。
本発明の化合物だけで投与してよいが、経口投与用の錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与用の座剤、非経口又は筋肉内投与用の無菌溶液又は懸濁液などの既知の医薬製剤を経て投与するのが好ましい。
標準的及び/又は一般に認められた薬務に従って該製剤を調製することができる。
従って、本発明のさらなる態様により、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物で本発明の化合物(但し書きがないこと以外は前記定義どおりである)を含む医薬製剤を提供する。
言及し得る医薬製剤には、本発明の化合物(すなわち活性成分)の例えば効力及び物理的性質に応じて、活性成分が質量で少なくとも1%(又は少なくとも10%、少なくとも30%又は少なくとも50%)で存在する医薬製剤が含まれる。すなわち、医薬組成物の他の構成要素(すなわちアジュバント、希釈剤及び担体の添加)に対する活性成分の比は、質量で少なくとも1:99(又は少なくとも10:90、少なくとも30:70又は少なくとも50:50)である。
本発明は、前記定義どおりの医薬製剤の調製方法であって、但し書きがないこと以外は前記定義どおりである本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体と関連づける工程を含む方法をさらに提供する。
本発明のさらなる態様により、下記成分:
(A)但し書きがないこと以外は前記定義どおりである本発明の化合物;及び
(B)炎症の治療に有用な別の治療薬
を含み、
各成分(A)及び(B)は、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物の中に配合されている、併用製品を提供する。
該併用製品は、他の治療薬と併せた本発明の化合物の投与を可能にするので、該併用製品を別々の製剤(当該製剤の少なくとも1つが本発明の化合物を含み、かつ少なくとも1つが他の治療薬を含む)としてか、又は併用製剤として提供することができる(すなわち本発明の化合物と他の治療薬を含む単一の製剤として提供される)。
従って、さらに、
(1)但し書きがないこと以外は前記定義どおりである本発明の化合物、炎症の治療に有用な別の治療薬、及び医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤;並びに
(2)下記構成要素:
(a)但し書きがないこと以外は前記定義どおりである本発明の化合物を、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に含む医薬製剤;及び
(b)炎症の治療に有用な別の治療薬を、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に含む医薬製剤
を含み、
成分(a)及び(b)を、それぞれ他方の成分との併用に適した形態で提供する、
部品キットを提供する。
「関連づける」とは、2つの成分を相互に併せて投与するのに適した状態にすることを意味する。
従って、前記定義どおりの部品キットの調製方法に関しては、2つの成分を相互に「関連づける」とは、部品キットの2つの成分を、
(i)別々の製剤として(すなわち相互独立に)提供し、その後、併用療法においてそれらを一緒にして相互に併せて使用するか、
又は
(ii)併用療法で相互に併せて使うための「併用パック」の別々の成分として一緒に包装して提供し得ることを包含する。
いずれにしても、医師、又は当業者は、投与経路、治療すべき状態のタイプ又は重症度、並びに治療すべき特定患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び反応によって変化する可能性がある、個々の患者に最も適しているであろう実際の薬用量を決定できるであろう。上記薬用量は平均症例の典型であり;当然により多いか又は少ない薬用量範囲に価値がある個々の場合が存在することがあり、該場合も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、MAPEGファミリーのメンバーの有効かつ好ましくは選択的阻害薬、例えばプロスタグランジンE合成酵素(PGES)、特にミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1)の阻害薬であるという利点を有し得る。本発明の化合物は、他のCOX産生アラキドン酸代謝物の形成を減らすことなく特有のアラキドン酸代謝物PGE2の形成を減らすことができるので、前述した関連副作用を生じさせないだろう。
本発明の化合物は、上述の適応症で使用するかしないかにかかわらず、従来技術で知られている化合物より有効であり、毒性が低く、長く作用し、効力が大きく、あまり副作用をもたらさず、容易に吸収されるという利点をも有し、及び/又は良い薬物動態プロファイル(例えば高い経口バイオアベイラビリティー及び/又は低いクリアランス)を有し、及び/又は従来の化合物を超える他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質をも有し得る。
組換えヒトmPGES-1を発現している大腸菌ロゼッタ(Rosetta E.coli)由来のミクロソームを、2.5mM GSHを含む0.1M KPi pH 7.4緩衝液に溶かす。引き続き384ウェルプレートに50μlの酵素を分配する。0.5μlの阻害薬をDMSOに溶かした後、各ウェルに添加して室温で25分間インキュベートする。引き続いて、適切な溶媒に溶かした2μlのPGH2を各ウェルに加え、1分後にFeCl2を含む酸性化停止溶液を添加する。総体積4μlを別のプレートに移し、2回の別の工程で750倍に希釈した後にPGE2のHTRF検出を行なう。
CisBioから商業的に入手可能なキットを用いて、基本的に製造業者のプロトコルに従ってHTRf検出を行なう。要するに、10μlの希釈サンプルを白色384ウェルプレートに移す。Multidropを利用して、サンプルを含む各ウェルに5μlのd2及び5μlのEu3+クリプタート標識抗PGE2を加える。プレートをプラスチック粘着フィルムで覆い、1200rpmで1分間遠心分離した後に+4℃で一晩貯蔵する。
一晩のインキュベーション後に適切なマイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定する。以下の励起及び発光波長を用いてユウロピウムクリプタート及びd2の蛍光を測定する。それぞれクリプタート:λmax ex=307nm、λmax em=620nm及びd2:λmax ex=620nm、λmax em=665nm)。665nmでの発光強度対620nmでの発光強度の比として固有FRETの程度を測定する。合成PGE2を用いた標準曲線を利用して未知サンプル中のPGE2の量を数量化する。
特に断らない限り、後述する実施例の化合物の1つ以上の互変異性形をin situで調製及び/又は単離し得る。後述する実施例の化合物の全ての互変異性形が開示されると考えるべきである。
以下の実施例を通じて本発明を説明する。実施例では下記略語を使用することがある。
AIBN アゾ-ビス-イソブチロニトリル
aq. 水溶液
Boc tert.-ブトキシカルボニル
DIC ジイソプロピル-カルボジイミド
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
sat. 飽和した
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i. vac. 真空中
conc. 濃縮した
min 分
NBS N-ブロモ-スクシンイミド
NMM N-メチル-モルフォリン
NMP N-メチル-ピロリジン-2-オン
o オルト
PfTU O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
PPA プロパンホスホン酸シクロアンヒドリド
quant. 定量的
Rf 保持係数
Rt 保持時間
mp 融点
rac. ラセミ
M mol/L
sat. 飽和した
TBME tert.-ブチル-メチル-エーテル
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tert. 三級
TLC 薄層クロマトグラフィー
Σ 記載と同様に行なった全工程にわたる収率
KHCO3 炭酸水素カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
HCl 塩酸
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIBAL-H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
EDC 3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチル-カルボジイミド
EDCI 3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチル-カルボジイミド塩酸塩
Agilent 1100(四元ポンプ、Gilson G215オートサンプラー、HPダイオードアレイ検出器を有する)
移動相として以下のものを用いた:
E1:水と0.15%ギ酸
E2:アセトニトリル
E3:水と0.1%酢酸
溶出剤勾配A(極性):
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.6
4.00 50 50 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
溶出剤勾配B(標準):
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.6
2.00 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
溶出剤勾配D(ultrakurz-極性):
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.6
2.00 50 50 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
溶出剤勾配E(ultrakurz-標準):
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
溶出剤勾配F(ultrakurz-非極性):
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.6
1.00 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 3
0.3 95 5 3
2 2 98 3
2.4 2 98 3
2.45 95 5 3
2.8 95 5 3
1:Zorbax StableBond C18、3.5μm、4.6x75mm
2:Waters Symmetry C18、3.5μm、4.6x75mm
3:Zorbax Bonus-RP C18、3.5μm、4.6x75mm
4:YMC-Pack ODS-AQ、3μm、4.6x75mm
5:XBridge C18、3.5μm、4.6x75mm
7:Zobrax Stable Bond C18、1.8μm、3,0x30mm
8:Sunfire C18、2.5μm、3.0x30mm
9:Xbridge C1、2,5μm、3,0x30mm
12:Zorbax Stable Bond C18、3.5μm、4.6x75mm
固定相として以下を用いた:(カラム温度:20℃で一定)
10:Interchim Strategy C18、5μm、4,6x50mm
11:XRS C18、5μm、4,6x50mm
ダイオードアレイ検出は、210〜550nmの波長範囲で行なった。
質量スペクトルの検出範囲:m/z 120〜m/z 1000
或いは、以下の方法を用いた。略記CC:
HP1100 HPLC+DAD(波長範囲:210nm〜500nm)、及びGilson 215オートサンプラー
RP-HPLC MS分析は、Waters ZQ2000質量分析計で行なった。
移動相として下記のものを用いた:
E1:水と0.1%トリフルオロ酢酸
E2:アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸
溶出剤勾配:
時間(分) %E1 %E2 流速(mL/分)
0.0 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
固定相として以下のものを用いた:
Sunfire C18 4.6x50mm、3.5μm(カラム温度:40℃で一定)
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲で行なった。
質量分析検出の範囲:m/z 120〜m/z 820。
或いは、下記方法を用いた。略記EX1:
カラム:Atlantis dC18 5mm、2.1x50mm。
移動相:0.01%TFA中10〜95%のMeCN。
流速:0.2mL/分。
検出:UV 254nm。
カラム:Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7mm、2.1x100mm。
移動相:0.1%HCOOH中5〜100%のMeCN。
流速:0.2mL/分。
検出:UV 254nm/211nm。
(実施例83)
(83a) 4-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-アミド
4-アミノ-ピリジン-6-カルボン酸(250mg,1,81mmol)と4mLのDMF中のTBTU(600mg,1,87mmol)及びTEA(1mL,7.2mmol)の混合物に4,4-ジメチル-シクロヘキシルアミン(300mg,1.83mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に混合物を0℃の水に注ぎ、5分間撹拌した。沈殿物をろ別し、水で洗浄して55℃で乾燥させた。
収率:340mg(76%)
Rt値:2.38分(B2)
質量スペクトル:(M+H)+=248
(83b) 4-ニトロアミノ-ピリジン-2-カルボン酸(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-アミド
発煙硝酸(2.0mL)を83aで得た生成物(340mg,1.38mmol)と濃硫酸(4mL)の混合物に0℃で冷却しながら加え、0℃で30分間撹拌した。混合物を0℃の水中に注ぎ、濃アンモニアを添加してpHを2に調整した。混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、周囲温度で一晩乾燥させた。
収率:360mg(90%);Rt値:4.20分(B2);質量スペクトル:(M+H)+=293
(83c) 4-アミノ-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-アミド
83bで得た生成物(360mg,1.23mmol)を濃硫酸(5mL)中で85℃にて5分間撹拌した。混合物を0℃の水中に注ぎ、濃アンモニアを添加してpHを3〜4に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をHPLC(C-18 Symmetry、溶出剤勾配:(水+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=90:10→0:100)を通して精製した。
収率:100mg(28%)
Rt値:4.46分(B2)
C14H20N4O3 (292.33)
質量スペクトル:(M+H)+=293
83cで得た生成物(100mg,0.34mmol)を10mLのメタノール中でラネーニッケル(25mg)と混合し、Parr装置内で3.4バールにて2.5時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。
収率:80mg(89%)
Rt値:2.47分(B2)
質量スペクトル:(M+H)+=263
(83e) 2-(2,6-ジクロロ-フェニルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-アミド
4mLのDMF中の83dで得た生成物(75mg,0.29mmol)に1,3-ジクロロ-2-イソシアナト-ベンゼンを加えて混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次にDIC(55μL,0.35mmol)を加えて混合物を周囲温度で20時間撹拌した。1mLのメタノールを加え、生成物をRP-HPLC(C-18対称;溶出剤勾配:水+HCOOH/アセトニトリル=90:10→0:100)を通して精製した。
収率:28%
Rt値:3.58分(C2)
質量スペクトル:(M+H)+=432/434/436(塩素同位体)
上記実施例と同様に、以下の化合物を調製した。
(360a) 2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン1-オキシド
2-ブロモ-5-フルオロピリジン(15g,85.6mmol)、トリフルオロ酢酸(70mL,908mmol)及び過酸化水素(水中35%)(9mL,105mmol)を70℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3(aq)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。
収率:15.2g(93%)
(360b) 2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロピリジン1-オキシド
2-ブロモ-5-フルオロピリジン1-オキシド、濃硫酸及び濃硝酸から実施例83bと同様に調製した。
収率:11g(60%)
(360c) 2-ブロモ-5-(メチルアミノ)-4-ニトロピリジン1-オキシド
2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロピリジン1-オキシド(11.2g,47mmol)及び2Nメチルアミン(THF中の溶液)(48mL,96mmol)を150mLのTHF中で周囲温度にて5分間撹拌した。混合物に水を注ぎ、真空中でTHFを除去した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空中50℃で乾燥させた。
収率:10g(86%)
200mLのジクロロメタン中の2-ブロモ-5-(メチルアミノ)-4-ニトロピリジン1-オキシド(10.0g,40.4mmol)を50mLのジクロロメタン中の三臭化リン(10mL,106mmol)と10℃で混合し、周囲温度で10分間撹拌した。水とメタノールを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2CO3(aq.)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残留物をエタノールと摩砕し、ろ過し、真空中50℃で乾燥させた。
収率:7.7g(83%)
(360e) 6-ブロモ-N3-メチルピリジン-3,4-ジアミン
THF中でラネーニッケルを用いる6-ブロモ-N-メチル-4-ニトロピリジン-3-アミン水素化によって、実施例83dと同様に調製した。
収率:定量的
質量スペクトル:(M+H)+=202/204(臭素同位体)
(360f) 1-(4-アミノ-6-ブロモピリジン-3-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-チオ尿素
20mLのTHF及び10mLのメタノール中の(360e)で得た生成物(2.61g,12.9mmol)に1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(2.42g,12.9mmol)を加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。25mLのメタノールと75mLの水を加え、混合物を10分間超音波処理した(supersounded)。沈殿物をろ別し、水/メタノール=2:1混合物で洗浄し、60℃で乾燥させた。
収率:4.23g(84%)
質量スペクトル:(M+H)+=389/391/393(塩素同位体及び臭素同位体)
Rt値:1.72分(E7)
(360g) 6-ブロモ-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-アミン
25mLのDMF中の(360f)で得た生成物(4.23g,10.9mmol)にDIC(3.5mL,22.4mmol)を加え、混合物を100℃で3日間撹拌した。メタノールと濃アンモニアを加え、RP-HPLC(C-18 X-Bridge;溶出剤勾配:水+0.15%濃アンモニア/アセトニトリル=90:10→0:100)を通して生成物を精製した。生成物フラクションを真空中で濃縮し、沈殿物をろ別し、水で洗浄して60℃で乾燥させた。
収率:1.36g(35%)
質量スペクトル:(M+H)+=355/357/359(塩素同位体及び臭素同位体)
Rt値:1.59分(E7)
25mLのメタノールと5mLのDMF中の6-ブロモ-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-アミン(1.36g,3.8mmol)に1,1`-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(150mg,0.27mmol)及び酢酸パラジウム(II)(60mg,0.27mmol)を80℃で添加し、一酸化炭素下6.5バールで14時間撹拌した。混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をHPLC(C18 StableBond、8μm、溶出剤:H2O+0.15%HCOOH+10〜100%のアセトニトリル)で精製した。
収率:1g(80%)
質量スペクトル:(M+H)+=335/337/339(塩素同位体)
Rt値:1.23分(E9)
(360i) 2-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-3-メチル-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキサミド
3mLのTHF中の2-アミノ-4-トリフルオロメチル-ピリジン(60mg,0.37mmol)にトリメチルアルミニウム(ヘキサン中1N,400μL,0.40mmol)を加えて周囲温度で10分間撹拌した。次に2-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル(100mg,0.30mmol)を加えて40℃で16時間撹拌した。メタノール及び濃酢酸を加え、生成物をRP-HPLC(C-18 StableBond;溶出剤勾配:水+0.15%HCOOH/アセトニトリル=90:10→0:100)で精製した。生成物フラクションを真空中で濃縮し、アンモニアでアルカリ性にし、沈殿物をろ別し、水で洗浄して60℃で乾燥させた。
収率:67mg(48%)
質量スペクトル:(M+H)+=465/467/469(塩素同位体);Rt値:2.17分(E7)
上記実施例と同様に、以下の化合物を調製した。
(366a) メチル-4-アミノピコリナート
50mLのメタノール中の4-アミノピコリン酸(2.50g,18.1mmol)と濃硫酸(2mL,37.3mmol)の混合物を20時間還流させた。混合物を真空中で濃縮してから50mLのジクロロメタンを加え、濃アンモニア(aq)を添加して塩基性にした。次に水及びNaCl(aq, sat.)を加えて水層を塩化メチレン/メタノール=9:1で抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させてから蒸発乾固させた。
収率:2.05g(74%)
質量スペクトル:(M+H)+=153
(366b) メチル-4-アミノ-5-ニトロピコリナート
実施例83bと同様にメチル-4-アミノピコリナート、濃硫酸及び硝酸カリウムから調製した。
収率:55%;質量スペクトル:(M+H)+=198;Rt値:1.05分(E7)
(366c) 4-アミノ-5-ニトロピコリン酸
メタノール中のメチル-4-アミノ-5-ニトロピコリナート(200mg,1.01mmol)とNaOH(aq,1M,2.0mL,2.0mmol)の混合物を周囲温度で10分間撹拌した。HCl(aq,1M,2.1mL,2.1mmol)を添加して混合物を酸性にし、真空中で濃縮し、水性残留混合物をろ過した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率:180mg(97%)
10mLのジクロロメタン中の4-アミノ-5-ニトロピコリン酸(180mg,1.0mmol)と280μLの塩化チオニルとの混合物を1時間還流させ、周囲温度に冷まして真空中で蒸発乾固させた。残留物を10mLのTHFと10mLのジクロロメタン及びピリジン(100μL,1.3mmol)と混合し、混合物に4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-アミン(160mg,1.0mmol)を加えた。45分間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、真空中で濃縮した。残留物をHPLC(C18 StableBond、溶出剤:H2O+0.15%HCOOH+10〜100%のアセトニトリル)でクロマトグラフ精製した。
収率:160mg(50%)
質量スペクトル:(M+H)+=328
Rt値:2.15分(E7)
(366e) 4,5-ジアミノ-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピコリンアミド
パラジウム/木炭(メタノール中及びTHF中10%)を用いる4-アミノ-5-ニトロ-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピコリンアミドの水素化によって、実施例83dと同様に調製した。
収率:96%
質量スペクトル:(M+H)+=298
Rt値:1.42分(E7)
(366f) 5-アミノ-4-(3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピコリンアミド
THF及びアセトニトリル中の4,5-ジアミノ-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピコリンアミド及び3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトピリジンから実施例360fと同様に調製した。
収率:76%
質量スペクトル:(M+H)+=502
Rt値:1.97分(E7)
アセトニトリル中の5-アミノ-4-(3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピコリンアミド及びDICから実施例360gと同様に調製した。
収率:89%
質量スペクトル:(M+H)+=468/470/472(塩素同位体)
Rt値:2.02分(E7)
上記実施例と同様に、以下の化合物を調製した。
(396a) メチル-4-アミノピコリナート
メタノール中の4-アミノピコリン酸及び硫酸から実施例366aと同様に調製した。
収率:74%
質量スペクトル:(M+H)+=153
(396b) メチル-4-アミノ-5-ニトロ-ピコリナート
メチル-4-アミノピコリナート、濃硫酸及び硝酸カリウムから実施例83bと同様に調製した。
収率:55%
質量スペクトル:(M+H)+=198
Rt値:1.05分(E7)
(396c) メチル-4,5-ジアミノ-ピコリナート
パラジウム/木炭(THF中10%)を用いるメチル-4-アミノ-5-ニトロピコリナートの水素化によって、実施例83dと同様に調製した。
収率:98%
(396d) メチル-5-アミノ-4-(3-(2,6-ジクロロフェニル)チオウレイド)ピコリナート
THF及びメタノール中のメチル-4,5-ジアミノ-ピコリナート及び1,3-ジクロロ-2-イソチオシアナト-ベンゼンから実施例360fと同様に調製した。
収率:90%
(396e) 2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル
アセトニトリル中のメチル-5-アミノ-4-(3-(2,6-ジクロロフェニル)-チオウレイド)-ピコリナート及びDICから実施例360gと同様に調製した。
収率:94%
質量スペクトル:(M+H)+=337/39/41(塩素同位体)
THF中の2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸メチル、2Mトリメチルアルミニウム(ヘキサン中の溶液)及び4-tert.-ブチルピリジン-2-アミンから実施例360iと同様に調製した。
収率:37%
質量スペクトル:(M+H)+=455/57/59(塩素同位体)
Rt値:1.8分(E9)
上記実施例と同様に、以下の化合物を調製した。
実施例の表題化合物を上記生物学的試験で試験し、それらの化合物が10μm以下の濃度でmPGES-1の50%の阻害を示すことが分かった。例えば、以下の実施例の代表化合物は10μmで(特に断らない限り)下記百分率の阻害を示した。
Claims (19)
- 下記式Iの化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
Q2、Q3、Q3a及びQ4は、それぞれ-C(R2)=、-C(R3)=、-C(R3a)=及び-C(R4)=を表し;
又は
Q2、Q3、Q3a及びQ4のいずれか1つ又は2つが二者択一かつ独立に-N=を表すことがあり;
R1は、ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後の4つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい];又は
ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール(後の2つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R2、R3、R3a及びR4は、独立に水素、ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後の4つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]を表し、但し、R3又はR3aが置換C1アルキル基である場合、該置換基は-N(Ry5)-S(O)2-Ry6ではありえず;
或いはR1、R2、R3、R3a及びR4のいずれの隣接対(すなわちR1とR3a、R2とR3、R3とR4及びR4とR3a)も結びついて、それらが必然的に結合しているQ2〜Q4含有環の必須炭素原子と共に、任意に1〜3個のヘテロ原子を含んでよいさらなる5員〜7員環を形成していてよく、該環は1又は2個のさらなる不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素;
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(後の3つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);又は
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル(後の4つの基は、任意にフルオロ、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(後の4つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
各R8は、独立に水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-S(O)2-Ry11;
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C2-6アルケニル、-O-C2-6アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル[後の9つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(後の4つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい];
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(後の2つの基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-12アルキル、C2-12アルケニル又はC2-12アルキニルを表し、全て任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R9は、ここで使用されるどんな場合においても下記基:
ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル[後の5つの基は、任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい];又は
アリール若しくはヘテロアリール[後の2つの基は、任意にハロ、-CN、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後の4つの基は、任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、-O-C1-7アルキル、-O-C2-7アルケニル、-O-C2-7アルキニル及び-O-シクロアルキル(後の4つの基は、任意に1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
を表し;或いは
いずれの2つのR9置換基も、
A基の隣接原子に結合しているとき;及び、
R9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同一原子に結合しているとき、
結びついて、その関連するR9置換基が必然的に結合しているA基の必須原子と共に、任意にさらなる1又は2個のヘテロ原子を含んでよいさらなる3員〜8員環を形成していてよく、このさらなる環は、任意に1又は2つの不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよく;
mは、0、1又は2を表し;
各Ry4、Ry6、Ry11及びRy15は、
独立にC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後の4つの基は、任意に1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14は、
独立に水素又はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の5つの基は、任意にフルオロ及び-OC1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;或いは
いずれの2つの基も、同一窒素原子に結合しているとき(すなわちRy1とRy2、Ry8とRy9、及びRy13とRy14)、それらが必然的に結合している当該窒素原子と共に結びついて、任意に1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよい3員〜8員環を形成していてよく、この環は、任意に1又は2つの不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよい) - 式中、
Q2が-C(R2)=を表し;かつ
Q3、Q3a及びQ4のいずれか2つが、それぞれ-C(R3)=、-C(R3a)=及び-C(R4)=を表し;かつ
Q3、Q3a及びQ4の残りが-N=を表す、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、
Q2、Q3及びQ3aが、それぞれ-C(R2)=、-C(R3)=及び-C(R3a)=を表し;かつ
Q4が-N=を表す、
請求項1又は2に記載の化合物。 - 式中、
Q2、Q3a及びQ4が、それぞれ-C(R2)=、-C(R3a)=及び-C(R4)=を表し;かつ
Q3が-N=を表し;
或いは
Q2、Q3及びQ4が、それぞれ-C(R2)=、-C(R3)=及び-C(R4)=を表し;かつ
Q3aが-N=を表す、
請求項1又は2に記載の化合物。 - 式中、
R1が、C1-4アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル又はハロを表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R2が、水素、C1-4アルキル[任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9,-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、S(O)2N(Ry13)Ry14及び-C(O)Ry15から選択される1つ以上の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロ又は-O-C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R3、R3a及びR4が、独立に水素、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)又はハロを表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R9がハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15;又は
任意にフルオロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-7アルキル;又は
アリール、ヘテロアリール(後の2つの基は、任意に-O-C1-3アルキル、-CN、ハロ及び任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;或いは
いずれか2つのR9基が請求項1の定義どおりに結合していてよい、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R8が、水素、ハロ、C1-3アルキル[任意にフルオロ、-ORy10、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、及び-C(O)N(Ry8)Ry9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]又は-ORy10を表す、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R6が、水素又は任意に-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)2Ry11及び4員〜6員ヘテロシクロアルキル基(酸素及び窒素から選択される2又は1個のヘテロ原子を含む)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表す、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14が、独立に水素又は任意に1つ以上のフルオロ原子若しくは-OC1-2アルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;或いはRy1とRy2、Ry8とRy9及び/又はRy13とRy14のいずれかの対が結合して、任意に1個のさらなる窒素若しくは酸素ヘテロ原子、1又は2つのさらなる二重結合を含んでよい3員〜7員環を形成していてよく、かつ該環が、任意に1つ以上のC1-2アルキル又は=O置換基で置換されていてもよい、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
Ry4、Ry6、Ry11及びRy15が、独立にC1-4アルキルを表す、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
Aが、C1-12直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル;又はC3-10シクロアルキルを表し、全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
Aが、C4-12直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル;又はC3-7シクロアルキル(全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);又は
アリールメチレン、ヘテロアリールメチレン[後の2つの基は、任意にC1-7アルキル(任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、-CN及び/又は-O-C1-7アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]
を表す、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - 下記式Ia、Ib、Ic又はId
R1は、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し;
R2は、水素、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し;
R3、R3a及びR4は、独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R6は、水素又は任意にフルオロ、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)2Ry11及び4員〜6員ヘテロシクロアルキル基(酸素及び窒素から選択される2又は1個のヘテロ原子を含む)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
R8は、独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、-ORy10又はC1-3アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
Aは、フェニル、ピリジル、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、C3-7 シクロアルキル、C5-8直鎖若しくは分岐アルキル(全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、又は
ベンジル、ピリジルメチレン[後の2つの基は、任意にC1-7アルキル(任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、-CN及び/又は-O-C1-7アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]を表し;
R9は、ここで使用されるどんな場合にも、下記基:ハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15、任意にハロ、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14及び/又は-C(O)Ry15から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、
或いは
いずれの2つのR9置換基も、
A基の隣接原子に結合しているとき、及び
該R9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同一原子に結合しているとき、
結びついて、その関連するR9置換基が必然的に結合しているA基の必須原子と共に、任意にさらなる1又は2個のヘテロ原子を含んでよいさらなる3員〜8員環を形成していてよく、このさらなる環は、任意に1又は2つの不飽和を含んでよく、かつ任意に1つ以上のC1-3アルキル及び/又は=O置換基で置換されていてもよく;
かつ
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14及びRy15は、請求項1、11又は12に記載の意味を有する)
の化合物。 - 下記式Ie、If、Ig又はIh:
R1は、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル(後のアルキル基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R2は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3-アルキル(後のアルキル基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R3、R3a及びR4は、独立に水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3-アルキル(後のアルキル基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
R6は、水素;任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
Aは、フェニル、2-ピリジル、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、C3-7シクロアルキル、C5-8直鎖若しくは分岐アルキル(全ての基は、任意にR9から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);又は
ベンジル、ピリジン-2-イル-メチレン[後の2つの基は、任意にC1-7アルキル(任意にフルオロ及び-ORx2から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、-CN及び/又は-O-C1-7アルキル(任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]を表し;
R9は、ハロ、-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル(後の3つの基は、任意に1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す)
の化合物。 - 医薬品として使うための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、熱傷、外科若しくは歯科処置、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、血管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、自己免疫疾患、アレルギー障害、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、炎症構成要素を伴う他のいずれもの疾患、骨粗しょう症、骨関節炎、パジェット病、歯周病又は癌の治療で使うための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
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