JP2012503627A - 抗炎症剤としての1h−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
人々に影響を与える炎症性疾患として、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎および皮膚炎が挙げられる。
炎症は、疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は、感染症、手術または他の外傷など、多くの理由により生じ得る。さらに、悪性腫瘍および循環器疾患を含めたいくつかの疾患は、患者の総体症状を増大させる炎症性成分を有することが知られている。
喘息は、炎症および気管支収縮の両方のエレメントを含有する気道疾患である。喘息に対する治療レジメンは、状態の重症度に基づく。軽度の場合には、治療しないか、または気管支収縮エレメントに影響を与える吸入βアゴニストで治療するのみであるが、その一方で重篤な喘息を有する患者は、大方の場合、本質的に抗炎症性である吸入コルチコステロイドで定期的に治療する。
シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素は、2つの形態で存在する。1つは、多くの細胞および組織に恒常的に発現するもの(COX−1)であり、1つは、ほとんどの細胞および組織において、炎症反応中にサイトカインなどの炎症促進性刺激により誘発されるもの(COX−2)である。
COXは、アラキドン酸を代謝して、不安定な中間体プロスタグランジンH2(PGH2)とする。PGH2は、さらに代謝されて、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンA2を含めた他のプロスタグランジンとなる。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症促進性効果を含めた、明白な生理的および病態生理的活性を有することが知られている。
しかし、COXの阻害は、PGH2の下流のすべての代謝物の形成を低下させることになり、これらの代謝物のいくつかには有利な特性があることが知られているので、これは不都合である。したがって、このことから、COXの阻害により作用する薬剤は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られている/引き起こす可能性があると疑われている。例えば、NSAIDによるCOXの非選択的な阻害は、消化器に副作用を起こし、血小板および腎機能に影響を与える可能性がある。さらに、coxibsによるCOX−2の選択的阻害は、消化器の副作用を削減する一方、循環器系に問題を起こすと考えられている。
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)によりPGE2へと変換し得る。2つのミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ(mPGES−1およびmPGES−2)、および1つのサイトゾルのプロスタグランジンEシンターゼ(cPGES)が記載されてきた。
本明細書中の、明らかに以前に出版された文献のリストまたは考察は、必ずしも、この文献が最新技術の一部であるか、または共有の一般的知識であるとの認識と見なされるべきではない。
様々なベンズイミダゾールの合成は、Journal of Combinatorial Chemistry(2006), 8(6), 907-914の中でCarpenterらにより開示されている。しかし、このような化合物に関し、明らかな医療への使用はまだ記載されていない。
Q2、Q3、Q3aおよびQ4は、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
R1は、ハロ、−CN、−ORy10、
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R2、R3、R3aおよびR4は、
独立して、水素、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後者の4つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し、
ただし、R3またはR3aが、置換されたC1アルキル基である場合、この置換基は、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6であることはできず、
またはR1、R2、R3、R3aおよびR4の任意の隣接するペア(すなわち、R1とR3a、R2とR3、R3とR4、R4とR3a)は、一緒に連結することによって、これらが必ず結合する、Q2からQ4を含有する環の本質的な炭素原子と共に、1から3個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる5から7員の環を形成してもよく、この環は、1もしくは2つのさらなる不飽和を含有してもよく、1つもしくは複数のC1-3アルキルおよび/もしくは=O置換基で置換されていてもよく、
R6は、水素、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(後者の3つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各R8は、独立して、水素、ハロ、−N(Ry1)Ry2、−ORy10、
−S(O)2−Ry11;
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、−O−C1-6アルキル、−O−C2-6アルケニル、−O−C2-6アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクロアルキル[後者の9つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(後者の2つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-12アルキル、C2-12アルケニルまたはC2-12アルキニルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用されるたびに、
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、
−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、
−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後者の5つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
アリールもしくはヘテロアリール[後者の2つの基は、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、−O−C1-7アルキル、−O−C2-7アルケニル、−O−C2-7アルキニルおよび−O−シクロアルキル(後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すか、または
任意の2つのR9置換基は、
A基の隣接する原子に結合している場合、および、
R9置換基が、非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
一緒に連結することによって、関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、このさらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2を表し、
各Ry4、Ry6、Ry11およびRy15は、
独立して、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14は、
独立して、水素またはC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、後者の5つの基は、フルオロおよび−OC1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
任意の2つの基が、同じ窒素原子に結合している場合(すなわちRy1とRy2、Ry8とRy9、Ry13とRy14)、これらが必ず結合する窒素原子と一緒になって、一緒に連結することによって、1または2個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい3から8員の環を形成してもよく、この環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよい、
ただし、前記化合物は、
(a)N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−[(2−o−トリル)アミノ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド:
本発明の化合物は、二重結合を含有することができ、よって、それぞれ個々の二重結合について、E(entgegen)およびZ(zusammen)幾何異性体として存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。すべての互変異性の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、「1H−ベンズイミダゾール」の部分を含有する化合物は、「3H−ベンズイミダゾール」部分を含有する対応する化合物と等しいと考えてもよい。
特に指定しない限り、本明細書中で定義されているC1-qアルキル基およびC1-qアルキレン基(式中、qは範囲の上限である)は、直鎖状であるか、または炭素原子が十分な数(すなわち、必要に応じて、最低2または3)だけある場合、分枝鎖状であってよい。誤解を避けるために書き添えると、このような基は完全に飽和している。
特に指定しない限り、C2-qアルキニル基およびC2-qアルキニレン基(式中、qは範囲の上限である)は、から1つまたは複数の三重結合を含有する炭化水素鎖(アルキニレンの場合、鎖は2つの部分を連結する)を指す。本明細書中で定義されたこのような基は、直鎖状であるか、または、炭素原子が十分な数(すなわち、必要に応じて、最低3または4)だけある場合、分枝鎖状であってよい。
「ハロ」という用語は、本明細書中で使用する場、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
誤解を避けるために書き添えると、式Iの化合物が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基で置換される場合、例えばR1またはR8がこのような置換基を表す場合、結合点は、ヘテロ原子の原子価が許容すると仮定して、炭素原子またはヘテロ原子(例えば窒素ヘテロ原子)を介していてもよい。同様に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がさらなる置換基で置換されている場合、これらの置換基は、この場合もまた原子価が許容すると仮定して、炭素原子またはヘテロ原子(例えば、窒素ヘテロ原子)上の位置を含めた任意の位置で結合していてもよい。
窒素−炭素結合の周囲には自由回転が存在してもよく、これにR1からR4置換基を保持する必要不可欠なフェニル環がぶらさがっていることを当業者であれば認識されよう。この点を考慮すると(Q2からQ4がそれぞれ−C(R2)=、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表す場合)、このフェニル環の結合点に対して、R1およびR2の位置は「等しい」(R3およびR3aの位置と同様に)。それ故、R1およびR2の定義は、R1およびR2の両方が、オルトフェニル置換基を表すという事実を考慮して、相互交換することができる(この場合、R1およびR2の定義に関係して、R3およびR3aの定義もまた「相互交換されている」)。したがって、R4置換基に対するR1置換基の関係の重要な局面とは、式Iの化合物の残りの部分へのフェニル環の結合点に対するこれらの位置というよりはむしろ互いの位置関係である。
本発明の対象である式Iの化合物は、安定しているものを含むことを当業者であれば認識されよう。すなわち、本発明の化合物は、十分に強いもの、例えば、反応混合物からの、有用な程度の純度までの単離に耐えられるものを含む。
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、または
C1-7アルキル、C2-7アルケニルもしくはC2-7アルキニル(後者の3つの基は、フルオロおよび−ORy10から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し得るものを含む。
R1は、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、ハロを表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
R2は、
C1-3アルキル[フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロ、−CNまたは−O−C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)またはハロを表す。
R9は、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15を表すか、または
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1-7アルキルを表すか、または
アリール、ヘテロアリール(後者の2つの基は、−O−C1-3アルキル、−CN、ハロ、および1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9基は、上に定義されているように一緒に連結していてもよい。
R8は、水素、ハロ、C1-3アルキル[フルオロ、−ORy10、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4および−C(O)N(Ry8)Ry9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]または−ORy10を表す。
R6は、水素を表すか、またはフルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表す。
Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14は、独立して、水素を表すか、または1つまたは複数のハロ原子または−OC1-2アルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表すか、またはRy1およびRy2、Ry8およびRy9ならびに/もしくはRy13およびRy14の任意のペアが、一緒に連結することによって、1個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子、1または2つのさらなる二重結合を含有してもよい3から7員の環を形成し、この環は、1つもしくは複数のC1-2アルキルまたは=O置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
Ry4、Ry6、Ry11およびRy15は、独立して、C1-4アルキルを表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
Aは、C1-12直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、5または6員のヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキルを表し、これらの基のすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
Aは、C1-12の直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、5または6員のヘテロシクロアルキル、またはC3-10シクロアルキルを表し、これらの基のすべては、
−C(O)OR10a、−N(R10b)R10c、ハロ、シアノ、1つまたは複数のハロ基で置換されていてもよいC1-6アルキル、1つまたは複数のハロ原子で置換されていてもよいアリール、−OR10d、−C(O)R10eおよび−S(O)2R10f(式中、R10a、R10b、R10c、R10d、R10eおよびR10fは、独立してHを表すか、または1つもしくは複数のハロ原子および/もしくは−OC1-2アルキルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表す)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
R1およびR2は、独立して、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素を表すか、またはフルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2個または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、
R8は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ORy10またはC1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、ピリジル、5または6員のヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-12の直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、
−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または−C(O)Ry15、C1-6アルキル
(ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15;
アリールまたはヘテロアリール[後者の2つの基は、C1-7アルキル(フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、−CNおよび/または−O−C1-7アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9置換基は、
これらがA基の隣接する原子に結合している場合、および
これらR9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合
関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、一緒に連結することによって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、
さらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14およびRy15は、上記実施形態で定義された意味を有する)を提供する。
R1およびR2は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R3、R3aおよびR4は、
独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3−アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素を表すか、または1つもしくはは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、
R8は、水素、フルオロ、クロロ、−O−C1-4アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、2−ピリジル、5または6員のヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、
ハロ、−ORy10、
C1-7アルキル、シクロアルキル、(後者の2つの基は、フルオロ、−ORy10から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
アリールもしくはヘテロアリール(後者の2つの基は、ハロ、C1-7アルキル、シクロアルキル(後者の2つの基は、フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、−O−C1-3アルキル(後者の基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14およびRy15は、上記実施形態で定義された意味を有する)を提供する。
(i)式Iの化合物のために、式IIの化合物
とを、当業者には既知の標準的条件下で、例えば適切な溶媒(例えばジエチルエーテル、または、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル(acetononitrile)および/またはテトラヒドロフラン)の存在下で、さらに好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応の間に、形成し得る任意の中間体(例えば、本明細書中でこれより以降に記載されている式IIIA、IIIB、IIICおよび/またはIIIDなどのチオ尿素中間体)の反応性を強化し得る、適切な「カップリング」試薬の存在下で(この試薬は、反応経過中に加えるのが好ましく、例えば、出発物質がもはや存在しなくなり、および/またはチオ尿素中間体が形成された時点で加えるのが好ましい)、例えばカルボジイミドベースの化合物、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(または塩、例えばその塩酸塩)、または、好ましくはN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の存在下で反応させること。この反応は、任意の適切な温度(例えば、約0℃から約200℃の間のある温度)で進めてもよく、添加剤(例えば2,2,2−トリフルオロ−N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド)の存在下で実施してもよい。
(ii)式Iの化合物のために、式IVの化合物:
A−NH2 V
(式中、Aは、本明細書中で以前に定義された通りである)とを、カップリング反応条件下、例えば、室温近くまたはそれよりも上で(例えば40〜180℃まで)、任意選択で、適切な塩基の存在下で(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、水酸化ナトリウム、N−エチルジイソプロピルアミン、N−(メチルポリスチレン)−4−(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えばn−、s−またはt−ブチルリチウム)またはその混合物)、適切な溶媒の存在下で(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミンまたは水)および適切なカップリング剤(例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(または塩、例えばその塩酸塩)、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスポニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロカルボネート、1−シクロヘキシル−カルボジイミド−3−プロピルオキシメチル ポリスチレン、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、O−ペンタフルオロフェニル−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム テトラフルオロボレートまたはその混合物)の存在下で、反応させること。あるいは、式IIIの化合物はまず、適切な試薬(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミンなど、またはその混合物)を用いて、任意選択で、適切な溶媒の存在下(例えばジクロロメタン、THF、トルエンまたはベンゼン)および適切な触媒の存在下(例えばDMF)で処理して活性化させることによって、それぞれの塩化アシルを形成することになる。
あるいは、X1aおよびY1aのうちの1つが−NO2を表し、もう一方が−NH2または−N(R6)Hを表している式XXの化合物は、式XXIIIAの化合物
式III、IIIA、IIIB、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XXIIB、XXIIC、XXIII、XXIIIB、XXIIIC、XXIIIA、XXV、XXVI、XXVIA、XXVIIおよびXXVIIIの化合物は、市販のもの、文献で既知のもののいずれかであるか、または、標準的技法に従い、適切な試薬および反応条件を用いて、使用可能な出発物質から、本明細書中に記載されている方法と類似の方法または従来の合成法のいずれかにより得ることもできる。これに関しては、当業者は、中でも「Comprehensive Organic Synthesis」 by B. M. Trost and I. Fleming、Pergamon Press、1991を参照することができる。
名を挙げることのできる他の変換として、ハロ基(好ましくはヨードまたはブロモ)を、−CNまたは1−アルキニル基(例えば、シアノアニオンの原料である化合物(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅(I)またはシアン化亜鉛)との反応、または必要に応じて1−アルキンとの反応により)へと変換することが挙げられる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウムおよび/または銅ベースの触媒)の存在下および適切な塩基(例えばトリ−(C1-6アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施してもよい。さらに、アミノ基およびヒドロキシ基を、当業者に既知の試薬を用いて、標準的条件に従い、導入してもよい。
本明細書中でこれより前後に記載の方法において、中間体化合物の官能基は、保護基により保護する必要がある可能性もあることを、当業者であれば認識されたい。
官能基の保護および脱保護は、上述のスキームにおける反応の前後に行ってもよい。
保護基は、当業者に周知の技法に従い、および本明細書中でこれより以降に記載されている通りに取り除いてもよい。例えば、本明細書中に記載の保護された化合物/中間体は、標準的脱保護技法を用いて、無保護の化合物へと化学的に変換してもよい。
関連する化学反応の種類は、保護基の必要性および種類、ならびに合成を遂行する順序を決定することになる。
保護基の使用は、"Protective Groups in Organic Chemistry"、J W F McOmie編、Plenum Press (1973)、および"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に完全に記述されている。
本発明の化合物は、医薬品として示されている。本発明のさらなる態様に従い、本明細書中で以前に定義された通りに、ただし医薬品としての使用という条件なしで定義された本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は、このような薬理学的活性を所有し得るが、このような活性を有していなくてもよいが、非経口的または経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、本発明の化合物を形成することのできる、ある特定の薬学的に許容される(例えば「保護された」)本発明の化合物の誘導体は、存在し得る、または調製し得る。したがって、このような化合物(いくらかの薬理学的活性を所有し得るが、ただし、このような活性は、代謝によりもたらされる「活性のある」化合物の活性と比べてかなり低いものとする)は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載することができる。
さらに本発明の、ある特定の化合物は、このような薬理学的活性をまったく有していない、または最小限にしか有していない可能性があるが、非経口または経口的に投与することができ、この後体内で代謝されることによって、このような薬理学的活性を有する化合物(例えば本発明の化合物)を形成することができる。このような化合物(いくらかの薬理学的活性を所有し得るが、ただし、このような活性が、代謝によりもたらされる「活性のある」化合物の活性と比べてかなり低い化合物も含む)はまた、「プロドラッグ」として記載することもできる。
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を所有し、および/または経口または非経口により投与後、体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成する(例えば、これらの化合物の形成元である本発明の化合物と比べて、同様または顕著な薬理学的活性)ので、有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼの活性(特にミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ−1(mPGES−1))を(例えば選択的に)阻害することができる、すなわちこれらはmPGES−1、またはmPGES−1酵素がその一部を形成する複合体の作用を予防し、および/または、例えば以下に記載の試験で実証し得るように、mPGES−1調節効果を誘発することができるので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES−1の阻害が必要とされるこれらの状態の治療において有用であり得る。
したがって、本発明の化合物は、炎症の治療において有用であることが期待される。
したがって、本発明の化合物は、癌の治療にも有用であり得る。
したがって、「炎症」はまた、任意の炎症疾患、障害または状態、これら自体を含み、これを伴う炎症性要素を有する任意の状態、および/または症状として炎症を特徴とするあらゆる状態、例えば、中でも急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性およびネクローシス性の炎症、および当業者に既知の他の形態の炎症を含むことを理解されたい。したがって、この用語はまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、一般的疼痛および/または発熱も含む。
したがって、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症(例えばインフルエンザ、感冒、帯状疱疹、C型肝炎およびAIDS)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科または歯科手術、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、および前立腺癌)、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ぶどう膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシスおよび炎症要素を伴う他の任意の疾患の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した状態の治療的処置および/または予防的処置の両方を示す。
本発明のさらなる態様によると、MAPEGファミリーのメンバー、例えば、PGES(例えばmPGES−1)、LTC4シンターゼおよび/もしくはFLAPの阻害に伴う、および/またはこれにより調節することができる治療の方法、ならびに/またはMAPEGファミリーのメンバー、例えばPGES(特にmPGES−1)など、LTC4シンターゼおよび/またはFLAPの活性の阻害が所望されている、および/もしくは必要とされる(例えば炎症)疾患の治療の方法であって、この方法が、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態を患っている、またはそのような状態に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
「有効量」という用語は、治療する患者に治療効果を付与する化合物の量を指す。効果とは、客観的(すなわち、ある試験またはマーカーで測定可能)、または主観的(すなわち被検体が効果の兆候を示すか、または効果を感じる)であってよい。
本発明の化合物は通常、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下、任意の他の非経口経路により、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与することになる。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、既知の医薬製剤として、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための無菌液または懸濁剤などにより投与するのが好ましい。
このような製剤は、標準的および/または承認されている薬務に従い調製することができる。
したがって、本発明のさらなる態様によると、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
本発明は、本明細書中で以前に定義された医薬製剤の調製の方法であって、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体とを合わせるステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の化合物はまた、炎症の治療に有用な他の治療薬(例えばNSAIDおよびcoxibs)と組み合わせてもよい。
(A)本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、および
(B)炎症の治療に有用な別の治療薬
を含む組合せ品であって、
(A)および(B)の各成分が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して配合される、組合せ品が提供される。
(1)本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、炎症の治療に有用な別の治療薬、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体を含む医薬製剤と、
(2)以下の成分を含むパーツのキット
(a)本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤、ならびに
(b)炎症の治療に有用な別の治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤
であって、成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット
をさらに提供する。
「組み合わせる」とは、互いに併用して投与するのに適した2つの成分が与えられることを意味する。
したがって、本明細書中で以前に定義されたパーツのキットを、2つの成分を互いに「合わせる」ことによって調製するための方法に関して、挙げられるパーツのキット2つの成分は、以下であってよい。
(i)別個の製剤(すなわち互いに独立して)として提供され、その後これらは、併用療法において互いに併用するよう合わせ、または
(ii)併用療法において互いに併用されるよう「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装および提示される。
いずれにせよ、医師または当業者であれば、個々の患者に最も適した用量であり、投与経路、治療されるの状態の種類および重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応によって異なるであろう実際の用量を決定することができる。上述の用量は、平均的な場合の代表例であり、より高いまたはより低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろんあり得るので、これも本発明の範囲内である。
本発明の化合物はまた、これらが上述の兆候に、または別のやり方で使用されるかどうかにかかわらず、従来の技術で知られている化合物に比べて、より効果的であり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、および/またはより良好な薬物動態学的プロファイル(例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび/またはより低いクリアランス)を有し、および/または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有することができるという利点を有することができる。
組換え型ヒトmPGES−1を発現するRosetta E.coli菌からのマイクロソームを2.5mM GSHを含有する0.1MのKPipH7.4緩衝液中に溶解する。続いて、50μlの酵素を、384ウェルプレートに分配する。その後、DMSO中に溶解した0.5μlの阻害剤を、各ウェルに加え、室温で25分間インキュベートする。続いて、適切な溶媒中に溶解した2μlのPGH2を各ウェルに加え、1分後FeCl2を含有する酸性化した停止液を加える。4μlの総容量を別のプレートに移し、2つの別のステップで750倍に希釈し、PGE2のHTRF検出を行う。
製造元の説明書に本質的に従い、CisBioから市販されているキットを用いて、HTRf検出を実施する。手短に、10μlの希釈試料を白色384ウェルプレートに移す。Multidropを使用して、5μlのd2および5μlのEu3+−クリプテート標識した抗PGE2を、試料を含有する各ウェルに加える。プレートを、プラスチックの粘着性薄膜で覆い、1200rpmで1分間遠心し、続いて+4℃で一終夜保存する。
特に明記しない限り、その本明細書中でこれより以降に記載されている例の、1つまたは複数の互変異性の形態の化合物は、その場で調製および/または単離してもよい。本明細書中でこれより以降に記載されている例の化合物のすべての互変異性の形態は、開示されていると考えられるべきである。
AIBN アゾ−ビス−イソブチロニトリル
aq. 水溶液
Boc tert.−ブトキシカルボニル
DIC ジイソプロピル−カルボジイミド
DIPEA N−エチル−ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
sat. 飽和した
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i.vac. 真空中で
conc. 濃縮した
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
min 分
MS 質量スペクトル法
NBS N−ブロモ−スクシンイミド
NMM N−メチル−モルホリン
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
o オルト
PfTU O−ペンタフルオロフェニル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
PPA プロピルホスホン酸シクロ無水物
quant. 定量的
Rf 保持要素
Rt 保持時間
mp 融点
rac. ラセミの
M mol/L
TBME tert.−ブチル−メチル−エーテル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tert. 第三級
TLC 薄層クロマトグラフィー
Σ 記載と同様にすべてのステップを行うことで得た収率
KHCO3 カリウム−水素−カーボネート
K2CO3 炭酸カリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
HCl 塩酸
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
EDC 3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチル−カルボジイミド
EDCl 3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチル−カルボジイミド塩酸塩
E1:0.15%ギ酸を含む水
E2:アセトニトリル
E3:0.1%酢酸を含む水
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
4.00 50 50 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
溶出液勾配B(標準):
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
2.00 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
溶出液勾配D(ultrakurz−極性):
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
2.00 50 50 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
溶出液勾配F(ultakurz−無極性):
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
1.00 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
時間(min) %E3 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 3
0.3 95 5 3
2 2 98 3
2.4 2 98 3
2.45 95 5 3
2.8 95 5 3
以下を固定相として使用した(カラム温度:25℃で一定)。
1:Zorbax StableBond C18、3.5μm、4.6×75mm
2:Waters Symmetry C18、3.5μm、4.6×75mm
3:Zorbax Bonus−RP C18、3.5μm、4.6×75mm
4:YMC−Pack ODS−AQ、3μm、4.6×75mm
5:XBridge C18、3.5μm、4.6×75mm
7:Zobrax Stable Bond C18、1.8μm、3.0×30mm
8:Sunfire C18、2.5μm、3.0×30mm
9:Xbridge C1、2.5μm、3.0×30mm
12:Zorbax Stable Bond C18、3.5μm、4.6×75mm
10:Interchim Strategy C18、5μm、4.6×50mm
11:XRS C18、5μm、4.6×50mm
方法は、上記記載を用いて略している(例えば、溶出液勾配Aと固定相1に対しては、A1)。
ダイオードアレイ検出は、210〜550nmの波長範囲内で行った。
質量分光測定の検出範囲:m/z120からm/z1000。
あるいは、以下の方法を使用した。これをCCと略す。
HP1100 HPLC+DAD(波長範囲:210nmから500nm)、およびGilson 215オートサンプラー
RP−HPLC MS分析を、Waters ZQ2000質量分析器で実施した。
E1:0.1%トリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)を含む水
E2:0.1%トリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)を含むアセトニトリル
溶出液勾配:
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
Sunfire C18 4.6×50mm、3.5μm(カラム温度:40℃で一定)
ダイオードアレイ検出は、210〜500nmの波長範囲内で行った。
質量分光測定の検出範囲:m/z120からm/z820。
あるいは、以下の方法を使用した。これをEX1と略す。
カラム:Atlantis dC18 5mm、2.1×50mm。
移動相:0.01%TFA中10〜95%MeCN。
流速:0.2mL/min。
検出:UV254nm。
あるいは、以下の方法を使用した。これをEX2と略す。
カラム:Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7mm、2.1×100mm。
移動相:0.1%HCOOH中5〜100%MeCN。
流速:0.2mL/min。
検出:UV254nm/211nm。
3,4−ジニトロ−ベンゾイルクロリド(24g、93.7mmol)の80mLのTHF中混合物に、アニリン(10.4mL、112mmol)およびTEA(15.6mL、112mmol)の300mLのTHF中撹拌混合物を窒素下で加えた。5日間撹拌後、この混合物を濾過し、THFで洗浄し、蒸発乾燥させた。残留物を、ジエチルエーテル中に取り上げ、濾過し、55℃で乾燥させた。残留物をいかなる追加の精製もせずにそのままさらに反応させた。
収率:26.1g(73%)わずかに不純物を含む。
Rt値:2.76min(C2)
C13H9N3O5(287.23)
質量スペクトル:(M−H)=286
Rf値:0.28(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=8:2)
(1b)3,4−ジアミノ−N−フェニル−ベンズアミド
(1a)で得た生成物(19.0g、46.3mmol)の200mLのTHF中混合物を、木炭担持10%パラジウム(3.0g)と合わせ、Parr装置内、周辺温度で20h、3.5barの水素圧で水素化した。次いでこの混合物を濾過し、濾液をi.vacで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ジクロロメタン/(メタノール/conc.アンモニア=95:5)=100:0−>92:8)により精製した。
収率:3.60g(31%)わずかに不純物を含む。
Rt値:2.48min(A4)
C13H13N3O(227.26)
質量スペクトル:(M+H)+=228
(1b)で得た生成物(250mg、0.99mmol)の5.0mLのTHF中混合物を、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(222mg、1.09mmol)と合わせ、窒素下、周辺温度で5hの間撹拌した。DIC(166μL、1.04mmol)を加え、この撹拌混合物を16hの間、55℃に加熱した。この混合物を濾過し、i.vac.で濃縮し、残留物をHPLC(Symmetry C18、7μM、溶出液勾配:(H2O+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=95:5−>5:95)により精製した。
収率:80mg(20%)
Rt値:1.93min(C2)
C20H14Cl2N4O(397.26)
Rf値:0.59(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1+0.5%conc.アンモニア)
(3a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
DMF中、DICを用いて、3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−チオイソシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:63% わずかに不純物を含む。
C16H13Cl2N3O2(350.20)
(3a)で得た生成物(4.91g、12.6mmol)の30mLのエタノール中混合物を、5N水性NaOH(10mL、50mmol)と共に、周辺温度で16hの間撹拌し、次いで1hの間加熱還流した。この混合物をi.vac.で濃縮し、0℃で水へ注ぎ入れ、ギ酸を用いてpH2〜3に酸性化した。形成した固体を濾過で除去し、少量の水とジエチルエーテルで洗浄し、i.vac.で乾燥させた。
収率:3.11g(77%)
C14H9Cl2N3O2(322.15)
質量スペクトル:(M+H)+=322/324/326(塩素同位体)
3.0mLのDMF中(3b)で得た生成物(322mg、1.00mmol)と、TEA(550μL、4.0mmol)およびTBTU(328mg、1.02mmol)の混合物を、2−メチル−アニリン(107μL、1.00mmol)と合わせ、周辺温度で3日間撹拌した。2.0mLのギ酸を加え、この混合物をi.vac.で濃縮し、残留物をHPLC(Symmetry C18、7μM、溶出液勾配:(H2O+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=95:5−>5:95)により精製した。
収率:140mg(34%)
Rt値:2.62min(B2)
C21H16Cl2N4O(411.28)
質量スペクトル:(M+H)+=411/413/415(塩素同位体)
100mLのジクロロメタン中の3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル(4.0g、22.2mmol)に、50mLのジクロロメタン中の1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(4.5g、22mmol)を加えた。撹拌後一終夜撹拌し、もう6hrの間還流させた後、溶媒を蒸発させた。200mLのジクロロメタンを添加後、トリエチルアミン(7mL、50mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg、0.82mmol)を加え、50mLのジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド(1.7mL、22mmol)をこの反応混合物に加えた。2hの間撹拌後、メタンスルホニルクロリドを別の分(1.7mL、22mmol)加えた。室温で一終夜撹拌後、溶媒を蒸発させた。残留物を150mLのメタノールおよび40mLの4N NaOH(aq)と混合し、一終夜撹拌し、もう20mLの4N NaOH(aq)を加え、2hの間還流させた。溶媒を取り除き、残留物を水およびメタノールと混合し、この混合物を4N HCl(aq)で中和した。この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:5.2g(73%)。
C14H9Cl2N3O2(322.15)
質量分析:[M+H]+=322/324/326
DMF中の2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(32mg、0.1mmol)に、TEA(50μL、0.36mmol)およびTBTU(32.1mg、0.1mmol)を加え、続いて3−アミノ−ベンゾニトリル(11.8mg、0.1mmol)を加えた。室温で一終夜振とう後、溶媒をi.vac.で取り除き、残留物を分取逆相クロマトグラフィー(勾配H2O/AcCN=90:10から35:65;両溶媒とも0.1%TFAを含有)により精製した。
C21H13Cl2N5O(422.28)
質量分析:[M+H]+=422/424/426
(53a)4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリド
200mLのジクロロメタン中4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸(2.60g、12.0mmol)と、20mLの塩化チオニルの混合物を、4hの間還流させ、周辺温度に冷却し、濾過し、i.vac.で濃縮乾燥した。残留物をさらなる精製なしでさらに反応させた。
収率:2.70g(96%)
C7H4Cl2N2O3(235.02)
(53b)4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
THF中、TEAを用いて、53aで得た生成物および4−ブロモ−アニリンから、例1aと同様に調製した。
収率:95%
Rf値:0.30(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=50:1)
C13H9BrClN3O3(370.59)
質量スペクトル:(M−H)-=368/370/372(臭素および塩素同位体)
THF中、Raneyニッケルを用いて、53bで得た生成物の水素化により、例14bと同様に調製した。
収率:97%
Rf値:0.20(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1)
C13H11BrClN3O(340.60)
(53d)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
還流下、ACN中、1,3−ジクロロ−2−イソシアナト−ベンゼンおよびDICを用いて、53cで得た生成物から、例1cと同様に調製した。
収率:53%
Rf値:0.21(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1)
C20H12BrCl3N4O(510.60)
質量スペクトル:(M+H)+=509/511/513/515(臭素および塩素同位体)
(74a)3,4−ビス−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル
25mLのTHF中の二炭酸ジ−tert−ブチル(20.0g、91.6mmol)を、3,4−ジアミノ−安息香酸メチルエステルに加え、周辺温度で45h、還流で2h、周辺温度で7日間、還流で2hの間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(Di−tert.−ブチル−dicarbonat)(1.0g、4.5mmol)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(75mg、0.61mmol)を加え、1hの間還流させた。この混合物をi.vac.で濃縮し、さらなる精製なしでさらに反応させた。
収率:16.5g(quant.)、わずかに不純物を含む。
C18H26N2O6(366.41)
エタノール中、74aで得た生成物および1N NaOH(aq)を用いて、例3bと同様に調製した。
収率:57%
Rt値:2.78min(C2);C17H24N2O6(366.41)。
(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミン(150μL、1.13mmol)を、ジクロロメタン中の74bで得た生成物(350mg、0.99mmol)に加え、周辺温度で45min撹拌した。次いでピリジン(100μL、1.26mmol)および2−アミノ−5−クロロ−ピリジン(140mg、1.09mmol)を加え、周辺温度で1.5hの間撹拌した。次いでメタノールを加え、この混合物をi.vac.で濃縮し、残留物をHPLC(C−18 symmetry、溶出液勾配:(水+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=85:15−>0:100)で精製した。
収率:350mg(76%);Rt値:3.28min(C2);C22H27ClN4O5(462.93)。
3mLのジクロロメタン中の74cで得た生成物(540mg、1.17mmol)と、TFA(3.0mL、38.9mmol)の混合物、周辺温度で1hの間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ入れ、ジエチルエーテルで洗浄した。10N水酸化ナトリウム(aq)および氷を水層に加え、ジクロロメタン/メタノール=9:1で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、i.vac.で濃縮した。
収率:210mg(69%)
Rt値:1.98min(C2)
C12H11ClN4O(262.70)
質量スペクトル:(M+H)+=263/265(塩素同位体)
60℃で、DMF中、1,3−ジクロロ−2−イソシアナト−ベンゼンおよびDICを用いて、74dで得た生成物から、例1cと同様に調製した。
収率:72%
Rt値:2.00min(C2)
C19H12Cl3N5O(432.69)
質量スペクトル:(M+H)+=432/434/436/438(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(77a)4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)アミド
DMF中、TBTUおよびTEAを用いて、4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸および2−アミノ−4,5−ジメチル−チアゾールで、例3cと同様に調製した。
収率:45%
Rt値:3.68min(B6)
C12H12N4O3S(292.32)
質量スペクトル:(M+H)+=293
メタノール中、Raneyニッケルを用いて、77aで得た生成物の水素化により、例14bと同様に調製した。
収率:69%
Rt値:2.55min(B6)
C12H14N4OS(262.33)
質量スペクトル:(M+H)+=263
周辺温度で、DMF中、1,3−ジクロロ−2−イソシアナト−ベンゼンおよびDICを用いて、77bで得た生成物から、例1cと同様に調製した。
収率:54%
Rt値:2.11min(C6)
C19H15Cl2N5OS(432.33)
質量スペクトル:(M+H)+=432/434/436(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(106a)2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
3,4−ジアミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド(300mg、1.0mmol)および1−イソチオシアナト−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(215.0mg、1.0mmol)の混合物を、5mLのDMF中で撹拌した。2hの間撹拌後、DCC(202.2mg、1.0mmol)を加え、一終夜撹拌した。この混合物を30minの間80℃に加熱し、次いで冷却した。水を加え、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール=40:1)で精製した。
収率:200mg わずかに不純物を含む。
質量スペクトル:(M−H)-=489/91(臭素同位体);mp:241〜243℃。
(110a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド
ジクロロメタン中、5−クロロ−2−メチル−フェニルアミンを用いて、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸および1−クロロ−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン(amin)から、例113bと同様に調製した。
収率:32mg(8%)
mp:178〜180℃
質量スペクトル:(M+H)+=445/47/49/51(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(113a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル(5.00g、27.8mmol)と1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(5.66g、27.8mmol)の40mLのDMF中混合物をアルゴン下で2hの間撹拌した。DCC(5.72g、27.8mmol)を加え、混合物を、45minの間80℃に加熱した。撹拌後、この混合物を水で希釈し、i.vac.で濃縮した。残留物をエタノールおよび1M NaOH(aq)で希釈した。この混合物を100℃に加熱し、一終夜撹拌した。次いでエタノールを蒸発させ、水相を冷却し、酢酸で酸性化し、濾過し、固体を水で洗浄した。
収率:8g(90%)
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(600mg、1.86mmol)と1−クロロ−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン(amin)(420μL、3.2mmol)の8mLのジクロロメタン中混合物を45minの間撹拌した。ピリジン中2−トリフルオロメチル−アニリン(2.3mL、18.6mmol)を加えた。一終夜撹拌後この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。
収率:68mg(8%)(わずかに不純物を含む。)
mp:143〜145℃
質量スペクトル:(M+H)+=465/467/469(塩素同位体)
Rf値:0.54(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
2,6−ジエチル−フェニルアミン(243mg、1.6mmol)とN、N’−チオカルボニルジイミダゾール(290mg、1.6mmol)の10mLのジクロロメタン中混合物を、アルゴン下、0℃で一終夜撹拌した。この生成した混合物を、6mLのDMF中の(4−ブロモ−フェニルアミノ)−(3,4−ジアミノ−フェニル)−メタノール(500mg、1.63mmol)に加えた。2hの間撹拌後、DCC(336mg、1.6mmol)を加え、一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール=50:1)で精製した。
収率:50mg(5.5%)(わずかに不純物を含む。)
質量スペクトル:(M+H)+=463/65(臭素同位体)
(116a)4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイル−クロリド
還流で、ジクロロメタン中、塩化チオニルおよびDMFを用いて、4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸から、例53aと同様に調製した。
収率:quant.
C7H5ClN2O3(200.58)
5mLTHF中、116aで得た生成物(550mg、2.74mmol)を、周辺温度で撹拌下、2−アミノ−4−メチル−ピリジン(750mg、6.94mmol)の10mLのTHF中混合物に加えた。この混合物を周辺温度で20minの間撹拌し、次いで1mLのメタノールを加え、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をHPLC(C18 symmetry、溶出液−勾配:(水+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=90:10−>0:100)で精製した。Conc.アンモニア(aq)を、生成物を含有する画分にアルカリになるまでに加え、アセトニトリルを蒸発により取り除いた。この水性混合物をジクロロメタン/メタノール9:1で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、i.vac.で濃縮乾燥し、残留物をメタノールで粉砕した。濾過後、固体をメタノールで洗浄し、55℃で乾燥させた。
収率:150mg(20%)
Rt値:1.87min(C2)
C13H12N4O3(272.26)
質量スペクトル:(M+H)+=273
3.5barで、THF中、Raneyニッケルを用いて、水素化により、116bで得た生成物から、例14bと同様に調製した。
収率:86%
Rt値:1.34min(B2)
C13H14N4O(242.28)
質量スペクトル:(M+H)+=243
アセトニトリル中、DICを用いて、(116c)で得た生成物および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:39%
Rt値:2.19min(B2)
C20H15Cl2N5O(412.27)
質量スペクトル:(M+H)+=412/414/416(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(120a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル−エステル
アセトニトリル中、DICを用いて、メチル3,4−ジアミノ−ベンゾエートおよび2,6−ジクロロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:56%
Rt値:1.88min(C2)
C15H11Cl2N3O2(336.17)
質量スペクトル:(M+H)+=370/372/374(塩素同位体)
(120b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−エチル−ピリジン−2−イル)−アミド
2−アミノ−4−エチル−ピリジン(140mg、1.15mmol)およびトリメチル−アルミニウム(ヘキサン中2N、700μL、1.4mmol)を、5mLのTHF中、周辺温度で5minの間撹拌した。120aで得た生成物(350mg、1.04mmol)を加え、この混合物を周辺温度で3dの間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、この混合物を0.5N NaOH(aq)へ注ぎ入れた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕し、固体を濾過して除去し、アセトニトリルで洗浄し、60℃で乾燥させた。
収率:120mg(27%)
Rt値:2.39min(B2)
C21H17Cl2N5O(426.30)
質量スペクトル:(M+H)+=426/428/430(塩素同位体)
(126a)2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、TEAを用いて、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリドおよびエタノールから、例156aと同様に調製した。
収率:5.08g(97%)
Rt値:2.80min(C2)
(126b)2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび2M メチルアミン溶液から、例156bと同様に調製した。
収率:1.72g(66%)
Rt値:3.92min(B2)
THF中、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよびRaneyニッケルから、例156cと同様に調製した。
収率:11.08g(99%)
Rt値:2.19min(C2)
(126d)5−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド]−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
メタノールおよびアセトニトリル中、5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例131dと同様に調製した。
収率:2.70g(93%)
Rt値:2.73min(C2)
DIC(1.50mL、9.6mmol)を、25mLのアセトニトリル中の126dで得た生成物(2.70g、6.5mmol)に加え、還流で1hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を、エタノール中に取り出し、1M NaOH(aq)を加えた。40minの間還流で撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮し、残留物を水中に取り出し、濾過した。濾液を塩酸で酸性化し、撹拌し、濾過した。
収率:1.72g(75%)
Rt値:1.98min(C2)
(126f)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
DMF中、5−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド]−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル、(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチルアミン塩酸塩、TBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:245mg(85%)
Rt値:3.34min(B6)
質量スペクトル:(M+H)+=512/514/516(塩素同位体)
(127a)2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、TEAを用いて、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリドおよびエタノールから、例156aと同様に調製した。
収率:5.08g(97%)
Rt値:2.80min(C2)
(127b)2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび2Mメチルアミン溶液から、例156bと同様に調製した。
収率:12.78g(69%)
THF中、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよびRaneyニッケルから、例156cと同様に調製した。
収率:11.08g(99%)
Rt値:2.11min(C2)
(127d)5−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド]−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
メタノールおよびアセトニトリル中、5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例131dと同様に調製した。
収率:19.44g(89%)
Rt値:4.28min(B2)
DIC(8.0mL、51.1mmol)を、127dで得た生成物(19.4g、46.7mmol)の200mLのアセトニトリル中溶液に加えた。10minの間還流で撹拌後、この混合物を周辺温度に冷却し、濾過した。有機相をi.vac.で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り出し、濾過した。両方の残留物を合わせた。
収率:13.4g(75%)
質量スペクトル:(M+H)+=382/384/386(塩素同位体)
Rt値:3.68min(B2)
(127f)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
ヘキサン(300μL、0.6mmol)中2M トリメチルアルミニウム溶液を、5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミン(70mg、0.5mmol)の3mLのTHF中撹拌溶液に加え、10minの間撹拌後、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.4mmol)を加え、60℃で10日間撹拌した。この混合物をメタノールおよび酢酸で希釈し、i.vac.で濃縮した。残留物をRP−HPLC(Symmetry C18−Symmetry、溶出液−勾配(H2O+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=9:1−>0:1)で精製した。生成物を含有する画分をi.vac.で濃縮し、残留物をアセトニトリル中に取り出し、濾過し、60℃で乾燥させた。
収率:75mg(40%)
質量スペクトル:(M+H)+=478/480/482/484(塩素同位体)
Rt値:4.28min(B6)
(131a)2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、TEAを用いて、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリドおよびエタノールから、例156aと同様に調製した。
収率:97%
Rt値:2.80min(C2)
(131b)2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび2Mメチルアミン溶液から、例156bと同様に調製した。収率:69%。
THF中、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよびRaneyニッケルから、例156cと同様に調製した。
収率:99%
Rt値:2.11min(C2)
(131d)5−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド]−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル(11.1g、52.2mmol)および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(10.7g、52.5mmol)の100mLのアセトニトリル中混合物は、周辺温度で1.5hの間であった。この混合物を濾過し、THFで洗浄した。濾液をi.vac.で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り出し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。両沈殿物を合わせ、乾燥させた。
収率:19.4g(89%)
質量スペクトル:(M+H)+=416/418/420(塩素同位体)
Rt値:4.28min(B2)
アセトニトリル中、5−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド]−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよびDICから、例127eと同様に調製した。
収率:75%
Rt値:3.68min(B2)
質量スペクトル:(M+H)+=382/384/386(塩素同位体)
ヘキサン中の2Mトリメチルアルミニウム溶液(0.60mL、1.2mmol)を、1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルアミン(0.14g、0.9mmol)の2mLのTHF中撹拌溶液に加えた。1hの間撹拌後、1mLのTHF中の2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.33g、0.9mmol)を加え、60℃で3日間撹拌した。この混合物を0.1M NaOH(aq)中に注ぎ入れ、濾過した。残留物をRP−HPLC(Symmetry C18、8μm、溶出液溶出液−勾配(H2O+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=9:1−>0:1)で精製した。
収率:0.06g(13.8%)
質量スペクトル:(M+H)+=498/500/502(塩素同位体)。
(135a)4−(アセチル−メチル−アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−アセチルアミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4.0g、14.9mmol)、メタンスルホン酸メチルエステル(1.3mL、15.4mmol)およびK2CO3(4.0g、28.9mmol)の40mLのDMF中混合物を、周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物を氷水上へと注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。
収率:4.68g(89%)
Rt値:2.53min(C2)
(135b)2−メトキシ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸
エタノール中、4−(アセチル−メチル−アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよびNaOHから、例3bと同様に調製した。
収率:93%
質量スペクトル:(M+H)+=227
Rt値:2.26min(B2)
THFおよびメタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、2−メトキシ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸の水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:36%
Rt値:1.00min(C2)
(135d)5−アミノ−4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)1−メチル−チオウレイド]−2−メトキシ−安息香酸
メタノール中、5−アミノ−2−メトキシ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例131dと同様に調製した。
収率:40%
Rt値:2.32min(C2);質量スペクトル:(M+H)+=400/402/404(塩素同位体)。
DIC(275μL、1.8mmol)と2,2,2−トリフルオロ−N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド(450μL、1.7mmol)の混合物を、135dで得た生成物(610mg、1.5mmol)の25mLのアセトニトリル中還流混合物に加えた。この混合物を1h撹拌後、氷酢酸を加え、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を水中に取り出し、NaOH(aq)で希釈した。この混合物を濾過した。濾液をHCl(aq)で酸性化し、濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した。
収率:470mg(84%)
Rt値:1.83min(C2)
質量スペクトル:(M+H)+=366/368/370(塩素同位体)
(135f)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド
DMF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、シクロヘキシルアミン、TBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:66%
Rt値:3.27min(B6)
質量スペクトル:(M+H)+=447/449/451(塩素同位体)
(140a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(4.50g、22.1mmol)の50mLのジクロロメタン中混合物を、3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル(4.00g、22.2mmol)の100mLのジクロロメタン中撹拌溶液に加えた。2日間の間撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を200mLのジクロロメタン中に取り出した。TEA(7.0mL、49.9mmol)およびDMAP(100mg、0.8mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(1.70mL、22.0mmol)の50mLのジクロロメタン中混合物を、この溶液に加え、一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をメタノール中に取り出し、4M NaOH(aq)を加えた。周辺温度で一終夜撹拌後、この混合物を2hの間加熱還流し、i.vac.で濃縮した。残留物を水およびメタノール中に取り出し、HCl(aq)で中和した。この混合物を濾過し、水で洗浄した。
収率:5.22g(74%);質量スペクトル:(M+H)+=322
(140b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
DMF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、2,2−ジメチル−プロピルアミン、TEAおよびTBTUから、例3cと同様に調製した。
収率:88%
質量スペクトル:(M+H)+=363/65/67
Rt値:1.68min(CC)
(142a)4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸
2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸(2.8g、15.1mmol)の100mLのTHF中溶液を、パラジウム/木炭10%(250mg)と合わせ、Parr装置内で、3barの水素圧で、周辺温度で6.5hの間水素化した。次いでこの混合物を濾過した。
収率:2.33g(93%)
Rt値:2.07min(B1)
(142b)4−アセチルアミノ−2−フルオロ−安息香酸
4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸(5.61g、36.2mmol)と無水酢酸(5.13mL、54.3mmol)の60mLの酢酸中混合物を、60℃で一終夜撹拌した。この混合物を250mLの水中に取り出し、30minの間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄した。有機相をsat.K2CO3(aq)で中和し、i.vac.で濃縮した。少量が残り、沈殿物を濾過し、最初に単離した沈殿物と合わせた。
収率:6.7g(94%)
質量スペクトル:(M+H)+=198
Rt値:2.40min(B1)
4−アセチルアミノ−2−フルオロ−安息香酸、conc.硫酸およびconc.硝酸から、例83bと同様に調製した。
収率:72%
質量スペクトル:(M−H)-=241
Rt値:2.84min(B1)
(142d)4−アミノ−5−ニトロ−2−フルオロ−安息香酸
142cで得た生成物(5.95g、24.6mmol)の100mLのジオキサンおよび100mLの半濃縮塩酸中溶液を、1.5hの間110℃に加熱した。この混合物を氷浴内で冷却し、濾過し、水で洗浄した。
収率:4.04g(82%)
質量スペクトル:(M−H)-=199
Rt値:2.73min(B1)
1,2−ジクロロエタン中、4−アミノ−5−ニトロ−2−フルオロ−安息香酸および塩化チオニルから、例53aと同様に調製した。
収率:99%
(142f)4−アミノ−N−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアミド
142eで得た生成物(0.40g、1.8mmol)を、4−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(0.24g、1.8mmol)およびピリジン(0.29mL、3.7mmol)の30mLのジクロロメタン中撹拌溶液に加えた。一終夜撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を水中に取り出し、濾過し、水で洗浄した。残留物を酢酸エチルおよびNaHCO3水溶液(5%)中に取り出した。有機相を乾燥させ、i.vacで濃縮した。
収率:0.32g(56%)
質量スペクトル:(M+H)+=311
Rf値:0.48(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1)
142fで得た生成物(320mg、1.0mmol)の20mLのTHF中溶液を、Raneyニッケル(70mg)と合わせ、Parr装置内で、周辺温度で1.5日間、3barの水素圧で水素化した。次いでこの混合物を濾過し、i.vac.で濃縮した。残留物をRP−HPLC(stable bond C18、5μm)上でのクロマトグラフィーにより精製した。この混合物をi.vac.で濃縮し、水中に取り出し、K2CO3で処理した。水相を酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥させ、濾過し、i.vac.で濃縮した。
収率:40mg(13.8%)
Rt値:2.21min(C1)
(142h)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド
アセトニトリル中、DICを用いて、4,5−ジアミノ−N−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−ベンズアミドおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:39mg(61%)
質量スペクトル:(M+H)+=450/452/454/456(塩素同位体)
Rt値:2.51min(C1)
(145a)4−アセチルアミノ−2−メチル−3−ニトロ−安息香酸
4−アセチルアミノ−2−メチル−安息香酸、conc.硫酸およびconc.硝酸から、例83bと同様に調製した。
収率:36%
Rf値:0.55(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1)
(145b)4−アミノ−2−メチル−5−ニトロ−安息香酸
4−アセチルアミノ2−メチル−3−ニトロ−安息香酸(4.8g、20.2mmol)および6M HCl(aq)(150mL)の120mLのジオキサン中混合物を105℃で15minの間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。
収率:3.6g(91%)
Rt値:3.70min(A1)
ジクロロエタン中、4−アミノ−2−メチル−5−ニトロ−安息香酸および塩化チオニルから、例53aと同様に調製した。
収率:99%
(145d)4−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−ニトロ−ベンズアミド
4−アミノ−2−メチル−5−ニトロ−ベンゾイルクロリド(950mg、4.4mmol)を、4−クロロ−3−フルオロ−アニリン(644mg、4.4mmol)およびTEA(0.74mL、5.3mmol)の80mLのTHF中撹拌混合物に加えた。2hの間撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を水中に取り出し、濾過した。
収率:1.40g(98%)
質量スペクトル:(M+H)+=324/326(塩素同位体)
THF中、4−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−ニトロ−ベンズアミドおよびRaneyニッケルから、例14bと同様に調製した。
収率:87%
Rf値:0.2(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1)
(145f)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド
アセトニトリル中、DICを用いて、4,5−ジアミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ベンズアミドおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:58%
質量スペクトル:(M+H)+=463/65/67(塩素同位体)
Rt値:2.53min(C1)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル(5.0g、27.8mmol)および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(5.66g、27.8mmol)の40mLのDMF中混合物を2hの間撹拌した。DIC(4.40mL、28.2mmol)を加え、この混合物を一終夜撹拌した。80℃で30minの間撹拌後、水を加え、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をエタノールおよび1M aq.NaOH中に取り出した。この混合物を一終夜還流で撹拌した。エタノールを蒸発させ、水相を水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をギ酸で酸性化し、冷却した。この混合物を濾過し、水で洗浄した。
収率:8.58g(96%)
DMFおよびTHF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩、TBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:50%
Rt値:2.35min(C1)
質量スペクトル:(M+H)+=451/453/455(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(149a)4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸
THF中、パラジウム/木炭10%を用いて、2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸の水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:99%;Rt値:2.07min(B1)。
(149b)4−アセチルアミノ−2−フルオロ−安息香酸
4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸(5.61g、36.2mmol)および無水酢酸(5.13mL、54.3mmol)の60mLの酢酸中混合物を60℃で一終夜撹拌した。この混合物を250mLの水中に取り出し、30minの間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄した。有機相をsat.K2CO3(aq)で中和し、i.vac.で濃縮した。沈殿物を濾過し、最初に単離した沈殿物と合わせた。
収率:6.7g(94%)
質量スペクトル:(M+H)+=198
Rt値:2.40min(B1)
4−アセチルアミノ−2−フルオロ−安息香酸、conc.硫酸およびconc.硝酸から、例83bと同様に調製した。
収率:72%
質量スペクトル:(M−H)-=241
Rt値:2.84min(B1)
(149d)4−アミノ−5−ニトロ−2−フルオロ−安息香酸
ジオキサン中、4−アセチルアミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸および半濃縮塩酸から、例145bと同様に調製した。
収率:82%、質量スペクトル:(M−H)-=199、Rt値:2.73min(B1)。
1,2−ジクロロエタン中、4−アミノ−5−ニトロ−2−フルオロ−安息香酸および塩化チオニルから、例53aと同様に調製した。
収率:99%
(149f)4−アミノ−5−ニトロ−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル
149eで得た生成物(1.4g、6.4mmol)の50mLのエタノール中溶液を2hの間に加熱還流した。この混合物を濾過し、濾液をi.vac.で濃縮した。いかなる追加の精製もせずに、残留物を反応させた。収率:89%。
メタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、4−アミノ−5−ニトロ−2−フルオロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例1bと同様に調製した。
(149h)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−3H−ベンズイミダゾール−ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、DICを用いて、4,5−ジアミノ−2−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:56%
質量スペクトル:(M+H)+=368/70/72(塩素同位体)
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−3H−ベンズイミダゾール−ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.1g、3.0mmol)および2M LiOH(aq)(10.0mL、20.0mmol)の40mLのエタノール中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物をHCl(aq)で酸性化し、撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:0.90g(89%)
質量スペクトル:(M+H)+=340/42/44(塩素同位体)
(149j)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−アミド
DMF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−3H−ベンズイミダゾール−ピリジン−5−カルボン酸、4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩、TBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:52%
質量スペクトル:(M+H)+=457/59/61(塩素同位体)
Rt値:2.23min(C1)
エタノール(1.50mL、26.0mmol)を、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリド(5.0g、22.6mmol)およびTEA(3.50mL、25.2mmol)の50mLのTHF中撹拌混合物に加えた。30minの撹拌後、沈殿物を濾過し、THFで洗浄した。濾液をi.vac.で濃縮した。
収率:5.08g(97%)
Rt値:2.80min(C2)
156aで得た生成物(2.50g、10.8mmol)の20mLのTHF中溶液を冷却した。2Mメチルアミン(THF中溶液)(11.5mL、23.0mmol)を加えた。この混合物を周辺温度で15minの間撹拌させておいた。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を水およびジクロロメタン中に取り出した。水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物をエタノール中に取り出し、濾過し、エタノールで洗浄した。
収率:1.72g(66%)
Rt値:3.92min(B2)
質量スペクトル:(M+H)+=243
THF中、Raneyニッケルを用いて、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例14bと同様に調製した。
収率:98%
質量スペクトル:(M+H)+=213
Rt値:2.19min(C2)
5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル(1.48g、7.0mmol)および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(1.42g、7.0mmol)の20mLのアセトニトリルおよび5mLのメタノール中混合物を周辺温度で5hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、アセトニトリル中に取り出し、濾過した。
収率:2.70g(93%)
質量スペクトル:(M+H)+=416/18/20(塩素同位体)
Rt値:2.73min(C2)
DIC(1.50mL、9.6mmol)を、5−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド]−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル(2.70g、6.5mmol)のアセトニトリル中撹拌混合物に加えた。1hの間撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をエタノールおよび1Mのaq.NaOH中に取り出し、さらに40minの間還流で撹拌した。エタノールを蒸発させ、この混合物を水で希釈し、濾過した。濾液を塩酸で酸性化し、撹拌し、濾過した。両方の残留物を合わせ、乾燥させた。
収率:1.72g(75%)
Rt値:1.98min(C2)
DMF中、TBTUを用いて、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸および4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、例3cと同様に調製した。
収率:61%
質量スペクトル:(M+H)+=471/73/75(塩素同位体)
Rt値:2.45min(C5)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(171a)3−アミノ−4−アミノメチル−安息香酸エチルエステル
メタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:98%
(171b)2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、DICを用いて、3−アミノ−4−アミノメチル−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:65%
質量スペクトル:(M+H)+=332
エタノール中、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステルおよびNaOHから、例3bと同様に調製した。
収率:70%
質量スペクトル:(M+H)+=304
(171d)2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−アミド
DMF中、TBTUを用いて、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、例3cと同様に調製した。
収率:52%
質量スペクトル:(M+H)+=453
Rt値:2.23min(C5)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(173a)3−アミノ−4−アミノメチル−安息香酸エチルエステル
メタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:98%
(173b)2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリルおよびDMF中、DICを用いて、3−アミノ−4−アミノメチル−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:65%
質量スペクトル:(M+H)+=332
エタノールおよび水中で、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステルおよびNaOHから、例3bと同様に調製した。
収率:70%
質量スペクトル:(M+H)+=304
(173d)2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
NMP中、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、HATUおよびTEAから、例8cと同様に調製した。
収率:15%
Rt値:2.34min(C5)
質量スペクトル:(M+H)+=457
(179a)4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸エチルエステル
2−メトキシ−エチルアミン(1.55mL、17.8mmol)を、4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸エチルエステル(3.60g、16.9mmol)およびK2CO3(4.67g、33.8mmol)の50mLのDMF中撹拌溶液に加えた。4hの間撹拌後、この混合物を氷水上へ注ぎ、10minの間撹拌し、濾過し、乾燥させた。
収率:4.27g(94%)
質量スペクトル:(M+H)+=269
(179b)3−アミノ−4−(2−メトキシ−エチル)−安息香酸エチルエステル
エタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:98%
THF中、DICを用いて、3−アミノ−4−(2−メトキシ−エチル)−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:73%
質量スペクトル:(M+H)+=408/10/12(塩素同位体)
Rt値:2.68min(C2)
(179d)2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
エタノール中、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステルおよびaq.NaOHから、例3bと同様に調製した。
収率:63%
質量スペクトル:(M+H)+=378/80/82(塩素同位体)
Rt値:2.07min(C2)
NMP中、HATUを用いて、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸および2−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから、例8cと同様に調製した。
収率:37%
質量スペクトル:(M+H)+=537/39/41(塩素同位体)
Rt値:2.54min(C2)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(182a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(5.66g、27.8mmol)および3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステル(5.00g、27.8mmol)の40mLのDMF中混合物を2hの間撹拌した。DIC(4.40mL、28.2mmol)を加え、周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物を80℃で30minの間撹拌し、水で希釈し、i.vac.で濃縮した。残留物をエタノール中に取り出し、60mLの1M aq.NaOHを加え、一終夜還流で撹拌した。エタノールを蒸発させ、水相を濾過した。濾液をギ酸で酸性化し、冷却し、濾過し、乾燥させた。
収率:8.58g(96%)
conc.硫酸中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸およびエタノールから、例174bと同様に調製した。
収率:86%
質量スペクトル:(M+H)+=350/52/54(塩素同位体)
Rt値:2.68min(B2)
THF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステルおよびトリメチルアルミニウムのヘキサン中2M溶液から、例131fと同様に調製した。
収率:59%
質量スペクトル:(M+H)+=490/92/94/96(塩素同位体)
Rt値:3.08min(B2)
2−クロロ−6−フルオロ−フェニルアミン(400mg、2.8mmol)、チオ炭酸O、O−ジピリジン−2−イルエステル(650mg、2.8mmol)およびTEA(840μL、6.0mmol)の5mLのTHF中混合物を50℃で一終夜撹拌した。この混合物を65℃に加熱し、さらに5hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をHPLC上でのクロマトグラフィー(C−18 Symmetry、溶出液勾配:水+0.15%HCOOH+15−100%アセトニトリル)で精製した。
収率:270mg(52%)
Rt値:3.57min(C2)
5mLのジクロロメタン中の4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸(350mg、1.9mmol)および(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミン(300μL、2.3mmol)を1.5hの間撹拌した。5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(335mg、1.9mmol)および300μLピリジンの5mLのジクロロメタン中混合物を加え、さらに30minの間撹拌した。メタノールを加え、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をメタノール中に取り出し、濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収率:460mg(71%)
質量スペクトル:(M+H)+=337/39(臭素同位体)
Rt値:2.74min(C2)
THF中、Raneyニッケルを用いて、4−アミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−ニトロ−ベンズアミドの水素化により、例14bと同様に調製した。
収率:95%
質量スペクトル:(M+H)+=307/09(臭素同位体)
Rt値:2.78min(B2)
192cで得た生成物(400mg、1.3mmol)および192aで得た生成物(245mg、1.3mmol)の20mLのDMF中混合物を周辺温度で2日間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を、HPLC上でのクロマトグラフィー(C−18 Symmetry、溶出液勾配:水+0.15%HCOOH+15〜100%アセトニトリル)で精製した。
収率:440mg(68%)
質量スペクトル:(M+H)+=494/96/98(塩素および臭素同位体)
Rt値:2.71min(C2)
アセトニトリル中、DICを用いて、4−アミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−[3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−チオウレイド]−ベンズアミドから、例127eと同様に調製した。
収率:34%
質量スペクトル:(M+H)+=460/62/64(塩素および臭素同位体)
Rt値:2.89min(B2)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(199a)4−アミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸
エタノール中、NaOHを用いて、メチル4−アセチルアミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンゾエートから、例3bと同様に調製した。
収率:92%
質量スペクトル:(M+H)+=213
Rt値:1.99min(C5)
メタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、例199aで得た生成物の水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:92%
アセトニトリルおよびメタノール中、例199bで得た生成物および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例156dと同様に調製した。
収率:72%、質量スペクトル:(M+H)+=386/388/390(塩素同位体)、Rt値:2.22min(C2)
アセトニトリル中、2,2,2−トリフルオロ−N−(トリメチルシリル)アセトイミデート)およびDICを用いて、199cで得た生成物から、例135fと同様に調製した。
収率:650mg(71%)
質量スペクトル:(M+H)+=352/354/356(塩素同位体)
DMF中、TBTUおよびTEAを用いて、199dから得た生成物およびシクロヘキシルアミンから、例3cと同様に調製した。
収率:49%
質量スペクトル:(M+H)+=433/435/437(塩素同位体)
Rt値:2.86min(B2)
(205a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド
メタンスルホニルクロリド(8μL、0.1mmol)およびTEA(49μL、0.4mmol)の混合物を、例211で得た生成物(59mg、0.1mmol)の2mLのアセトニトリル中撹拌溶液に加えた。2hの間撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をRP−HPLC上でのクロマトグラフィーで精製した。
収率:10mg(18%)
質量スペクトル:(M+H)+=553/55/57/59(塩素同位体)
Rt値:1.87min(CC)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(5.55g、30.0mmol)および(1−クロロ−2−メチル(metyhl)−プロペニル)−ジメチル−アミン(4.37mL、33.0mmol)の100mLのジクロロメタン中混合物を40minの間撹拌した。4−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(3.86g、30.0mmol)および3.56mLのピリジンの100mL中混合物を加え、一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を温かいメタノール中に取り出し、冷却後、沈殿物が形成した。これを濾過し、ジクロロメタン、メタノールおよび水の混合物中に取り出した。有機溶媒を蒸発させた。水相を濾過し、固体を乾燥させた。
収率:5.10g(58%)
質量スペクトル:(M+H)+=296/98(塩素同位体)
アゼチジン−3−イル−アミン(18mg、0.3mmol)およびK2CO3(52mg、0.4mmol)の1mLのDMF中撹拌混合物に、1mLのDMF中のN−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド(74mg、0.3mmol)を加え、周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物をAlox Bで濾過し、DMF/メタノールで洗浄した、i.vac.で濃縮した。残留物をTHFおよびメタノール中に取り出した。Raneyニッケル(50mg)を加えた。この混合物を、周辺温度で4hの間、Parr装置内で、3.5barの水素圧で水素化した。次いでこの混合物をシリカゲル上で濾過し、i.vac.で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り出した。1,3−ジクロロ−2−チオイソシアナト−ベンゼン(41mg、0.2mmol)を加え、撹拌した。2日間の間撹拌後、DIC(27mg、0.2mmol)を加え、一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、ジクロロメタン中に取り出した。TFAを加え、一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、RP−HPLC上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収率:10mg(21%)
質量スペクトル:(M+H)+=487/89/91(塩素同位体)
4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(5.6g、30.0mmol)および(1−クロロ−2−メチル(metyhl)−プロペニル)−ジメチル−アミン(4.4mL、33.0mmol)の100mLのジクロロメタン中混合物を40minの間撹拌した。4−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(3.86g、30.0mmol)および3.6mLのピリジンの100mLのジクロロメタン中混合物を加え、一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をメタノール、ジクロロメタンおよび水中に取り出した.有機溶媒を蒸発させた。水相を濾過し、固体を乾燥させた。
収率:5.10g(58%)
質量スペクトル:(M+H)+=296/98(塩素同位体)
208aで得た生成物(89mg、0.3mmol)、(3−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert.−ブチルエステル(52mg、0.3mmol)およびK2CO3(83mg、0.6mmol)の4mLのDMF中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物をAlox Bで濾過し、DMFで洗浄し、i.vac.で濃縮した。いかなる追加の精製もせずに残留物を反応させた。
収率:122mg(90%);Rt値:2.36min(CC)。
メタノールおよびTHF中、Pt/木炭5%を用いて、{3−[4−(4−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸tert.−ブチルエステルの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:74%
Rt値:1.75min(CC)
208cで得た生成物(84mg、0.2mmol)および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(41mg、0.2mmol)の7mLのアセトニトリル中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。EDC(31mg、0.2mmol)を加え、2日間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびトリフルオロ−酢酸中に取り出し、1hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、RP−HPLC上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収率:10mg(8.3%)
質量スペクトル:(M+H)+=489/91/93/95(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(213a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
エタノール中、DMFおよびNaOH中のDCCを用いて、3,4−ジアミノ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例113aと同様に調製した。
収率:8.0g(90%)
DMF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、2−アミノ−シクロヘキサノール、TEAおよびTBTUから、例3cと同様に調製した。
収率:25mg(60%)
質量スペクトル:(M+H)+=419/21/23(塩素同位体)
Rt値:1.5min(CC)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(263a)N−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド
ジクロロメタン中、4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(5.55g、30.0mmol)および1−クロロ−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミンから、例113bと同様に調製した。
収率:5.10g(58%)
質量スペクトル:(M+H)+=296/98(塩素同位体)
DMF中のN−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド、3−アミノ−プロパン−1−オールおよびK2CO3、水素およびPt/木炭5%ならびにアセトニトリル中の1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンおよびEDCから、例207bと同様に調製した。
収率:28%
質量スペクトル:(M+H)+=490/92/94(塩素同位体)
Rt値:1.71min(CC)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
ジクロロメタン中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、3−クロロ−2−メチル−アニリンおよび1−クロロ−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミンから、例113bと同様に調製した。
収率:7% わずかに不純物を含む。
質量スペクトル:(M+H)+=445/47/49/51(塩素同位体)
mp=267〜269℃
Rf値:0.18(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
3,4−ジニトロ−N−ピリジン−2−イル−ベンズアミド(725mg、2.5mmol)およびSnCl2×2H2O(5.7g、25.2mmol)の混合物を、アルゴン下で、20mLのエタノール中で撹拌した。1hの間撹拌後、この混合物を冷却し、sat.NaHCO3(aq)で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ジクロロメタン/メタノール=50:1−>10:1)で精製した。
収率:468mg(82%)
DMF中、DCCを用いて、3,4−ジアミノ−N−ピリジン−2−イル−ベンズアミドおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例106aと同様に調製した。
収率:3.6%(わずかに不純物を含む。)
mp:245〜247℃
質量スペクトル:(M+H)+=398/400/402(塩素同位体)
Rf値:0.07(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=95/5)
(297a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
DMF中DCCおよびエタノール中NaOHを用いて、3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例113aと同様に調製した。
収率:77%
(297b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
アセトニトリル中、3−クロロ−フェニルアミンを用いて、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸および1−クロロ−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミンから、例113bと同様に調製した。
収率:11%
質量スペクトル:(M+H)+=445/47/49(塩素同位体)
Rf値:0.59(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=2/1)
mp:175〜176℃
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(302a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(1.0g、3.0mmol)、TBTU(955mg、3.0mmol)およびTEA(835μL、5.9mmol)の15mLのDMF中混合物を72hの間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、固体を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:1.0g(77%)
302aで得た生成物(300mg、0.7mmol)および6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−イルアミン(334mg、2.0mmol)のアセトニトリル中混合物を130℃で4hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ヘキサン/酢酸エチル=7:93−>0:1)で精製した。
収率:100mg(29%)
Rf値:0.21(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1/1)
mp:185〜187℃
質量スペクトル:(M+H)+=486/88/490(塩素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(303a)N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジニトロ−ベンズアミド
3,4−ジニトロ−ベンゾイルクロリド(1.78g、7.8mmol)および5−ブロモ−2−アミノ−ピリジン(1.35g、7.8mmol)の20mLのDMF中混合物を一終夜撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ジクロロメタン/メタノール100:0−>75:1)で精製した。
収率:500mg(20%)
Rf値:0.78(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
303aで得た生成物(560mg、1.5mmol)の混合物に、エタノール中塩化スズ(II)二水和物(3.4g、15.3mmol)を加え、1hの間還流させた。この混合物を冷却し、sat.NaHCO3(aq)を加えた。水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ジクロロメタン/メタノール50:1−>10:1)で精製した。
収率:123mg(26%)
Rf値:0.05(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=20:1)
DMF中、DCCを用いて、3,4−ジアミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例106aと同様に調製した。
収率:77%(わずかに不純物を含む。)
質量スペクトル:(M+H)+=476/78/80/82(塩素および臭素同位体)
mp:183〜185℃
Rf値:0.06(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=20:1;2×)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(304a)3,4−ジニトロ−N−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
3,4−ジニトロ−ベンゾイルクロリドおよび2−アミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジンから、例303aと同様に調製した。
収率:28%
Rf値:0.70(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
メタノール中、パラジウム/木炭10%を用いて、3,4−ジニトロ−N−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:44%
DMF中、DCCを用いて、3,4−ジアミノ−N−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例106aと同様に調製した。
収率:60%
mp:179〜182℃
質量スペクトル:(M+H)+=466/68/70(塩素同位体)
Rf値:0.22(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=20:1)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(306a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
エタノール中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸−メチルエステルおよびNaOHから、例3bと同様に調製した。
収率:77%
DMF中、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸、4,4−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩、TBTUおよびNMMから、例3cと同様に調製した;mp:189〜190℃、Rf値:0.56(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=2:1)。
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(309a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
DMF中、DCCおよびNaOHを用いて、3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例113aと同様に調製した。
収率:77%
(309b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド
アセトニトリル中、3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸、(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミンおよび4−クロロ−ベンジルアミンから、例280aと同様に調製した。
収率:67%
Rf値:0.71(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=2:1)
mp:195〜196℃
質量スペクトル:(M+H)+=493/95/97(塩素同位体)
(316a)N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンズアミド
40mLの液体メチルアミンを、圧力管内のN−(4−ブロモ−フェニル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド(1.5g、4.4mmol)の撹拌混合物に加えた。この混合物を60℃で20hの間撹拌した。この混合物を冷却し、i.vac.で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り出し、セライトおよびシリカゲルで濾過し、乾燥させた。
収率:1.21g(78%)
(316b)3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−ベンズアミド
酢酸中、N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンズアミドおよび鉄粉から、例91aと同様に調製した。
316bで得た生成物(160mg、0.5mmol)および1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼン(85mg、0.5mmol)の5mLのDMF中混合物を、2hの間撹拌した。EDC(96mg、0.5mmol)を加え、一終夜撹拌した。この混合物を80℃に加熱し、30minの間撹拌した。この混合物を冷却し、水を加え、i.vac.で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。
収率:12mg(5%)
mp:255〜257℃
Rt値:7.05min(EX2)
質量スペクトル:(M+H)+=455/57/59(塩素および臭素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(319a)3,4−ジニトロ−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド
3,4−ジニトロ安息香酸(1.78g、8.4mmol)および塩化チオニルの混合物を2hの間還流で撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、トルエンおよび4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルアミン(1.49g、8.4mmol)を加え、この混合物を120℃で3日間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、i.vac.で乾燥させた。
収率:890mg(29%)
(319b)3,4−ジアミノ−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド
メタノール中、木炭担持10%パラジウムを用いて、3,4−ジニトロ−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:19%
(319c)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−アミド
DMF中、3,4−ジアミノ−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンおよびDCCから、例106aと同様に調製した。
収率:37%(わずかに不純物を含む。)
mp:301〜303℃
質量スペクトル:(M+H)+=472/74/76(塩素同位体)
Rf値:0.19(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=20:1)
(320a)N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンズアミド
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド(1.5g、4.4mmol)および40mLの液体メチルアミンの混合物を60℃で20hの間撹拌した。この混合物を−78℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトおよびシリカゲルで濾過した。濾液をi.vac.で濃縮した。
収率:1.21g(78%)
(320b)3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−ベンズアミド
エタノール中、N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンズアミドおよび塩化スズ(II)から、例303bと同様に調製した。
収率:86%
(320c)1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
DMF中、3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチルアミノ−ベンズアミド、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンおよびEDCから、例208dと同様に調製した。
収率:8%
質量スペクトル:(M+H)+=505/07(臭素同位体)
Rt値:5.3min(EX2)
(326a)7−ブロモ−2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド
DMF中、7−ブロモ−2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、シクロヘキシルアミン、TBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:100mg
Rf値:0.60(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル:(M+H)+=495/97/99(塩素および臭素同位体)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(327a)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル
2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(0.50g、1.5mmol)、HBTU(0.56g、1.5mmol)およびTEA(0.42mL、3.0mmol)の8mLのDMF中混合物を周辺温度で3日間撹拌した。この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。
収率:0.56g(84%)
(327b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
327aで得た生成物(0.30g、0.7mmol)および5−メチル−ピリジン−2−イル−アミン(0.09g、0.8mmol)の25mLのアセトニトリル中混合物を、110℃で59hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ジクロロメタン/エタノール=100:0−>100:2)で精製した。
収率:0.22g(79%)
質量スペクトル(M+H)+=426/28/30(塩素同位体)
Rt値:3.65min(Acquity UPLC(登録商標)BEH SHIELD RP 18 1.7μ、2.1×100mm;溶出液:0.1%ギ酸中アセトニトリル=5%−>100%;流速0.2mL/min;検出:UV248nm)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(329a)N−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジニトロ−ベンズアミド
2mLのトルエン中3,4−ジニトロ−ベンゾイルクロリド(0.69g、3.0mmol)を、2−アミノ−5−シアノピリジン(0.357g、3.0mmol)および5mLのピリジンの撹拌混合物に加えた。周辺温度で一終夜撹拌後、この混合物をi.vac.で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび5%NaHCO3(aq)中に取り出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離させ、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:ジクロロメタン/エタノール=100:0−>100:2)で精製した。
収率:329mg(35%)
エタノール中、N−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジニトロ−ベンズアミド、鉄粉および氷酢酸から、例91aと同様に調製した。
収率:41%
DMF中、3,4−ジアミノ−N−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンおよびDCCから、例106aと同様に調製した。
収率:56%
質量スペクトル:(M+H)+=423/25/27(塩素同位体)
Rt値:3.81min(Acquity UPLC(登録商標)BEH SHIELD RP 18 1.7μ、2.1×100mm;溶出液:0.1%ギ酸中アセトニトリル=5%−>100%;流速0.2mL/min;検出:UV254nm)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(333a)1−クロロ−3−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゼン
THF中、3−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミン、チオ炭酸O,O−ジピリジン−2−イルエステルおよびTEAから、例192aと同様に調製した。
収率:21%
GC−MS:M=237
(333b)2−(3−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
DMF中、3,4−ジアミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、1−クロロ−3−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゼンおよびDCCから、例106aと同様に調製した。
収率:22%
Rf値:0.39(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=5:2)
質量スペクトル:(M+H)+=509/11/13
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(335a)2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステル
DMF中、ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、HBTUおよびTEAから、例327aと同様に調製した。
収率:95%
(335b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
アセトニトリル中、2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸ベンゾトリアゾール−1−イルエステルおよび4−メチル−ピリジン−2−イルアミンから、例302bと同様に調製した。
収率:72%;mp:157〜159℃;
質量スペクトル:(M+H)+=426/28/29(塩素同位体)
Rt値:3.06min(EX2)。
(347a)N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンズアミド
N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミドおよびメチルアミンから、例316aと同様に調製した。
収率:400mg
Rf値:0.20(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
(347b)3−アミノ−N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−メチルアミノ−ベンズアミド
エタノール中、N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンズアミド、鉄粉およびsat.NH4Cl溶液から、例323cと同様に調製した。
収率:120mg
Rf値:0.48(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
DMF中、3−アミノ−N−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−メチルアミノ−ベンズアミド、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンおよびDCCから、例106aと同様に調製した。
収率:6mg
Rf値:0.71(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル:(M+H)+=446/48/50(塩素同位体)
(350a)7−ブロモ−2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
7−ブロモ−2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(100mg、0.2mmol)およびCDI(42mg、0.3mmol)の3mLのアセトニトリル中混合物を1hの間還流で撹拌した。2−トリフルオロメチル−ベンジルアミン(87mg、0.5mmol)を加え、この混合物を40℃でさらに2h撹拌した。この混合物をブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機相をブライン、1%aq.NaHCO3、水および1M HCl(aq)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液勾配:石油エーテル/酢酸エチル=9:1−>0:1)で精製した。
収率:25mg(18%)
mp:176〜178℃
Rf値:0.65(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1)
質量スペクトル:(M+H)+=557/59/561/62(塩素および臭素同位体)
(358a)N−(4−ブロモフェニル)−4−フルオロ−3−ニトロベンズアミド
塩化チオニル(40mL、540mmol)中4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(20g、108mmol)に、2滴のDMFを加えた。この混合物を2.5h時間還流させた。次いで残っている塩化チオニルをi.vac.で取り除き、100mLの塩化メチレンを加え、この混合物を、0℃で、50mLのジクロロメタン中のp−ブロモアニリン(18.6g、108mmol)に加えた。この反応物を1時間放置して温め、水へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒をi.vac.で取り除いた。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルから結晶化した。
Rf値:0.65(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
収率:30g(69%)
(358b)N−(4−ブロモフェニル)−4−(メチルアミノ)−3−ニトロベンズアミド
THF中、例358aで得た生成物および2Mメチルアミン(THF中溶液)から、例156bと同様に調製した。
収率:83%
酢酸およびDMF中、N−(4−ブロモフェニル)−4−(メチルアミノ)−3−ニトロベンズアミドおよび鉄粉から、例91aと同様に調製した。
収率:44%
Rf値:0.52(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=10:1)
(358d)N−(4−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
DMF中、3−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−4−(メチルアミノ)ベンズアミドおよびEDCから、例316cと同様に調製した。
収率:15%;質量スペクトル:(M+H)+=507/509/511;Rf値:0.55(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
メタノールおよびジクロロメタン中、パラジウム/木炭10%を用いて、メチル4−アミノ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエートの水素化により、例1bと同様に調製した。
収率:quant.
質量スペクトル:(M+H)+=203
Rt値:1.25min(E7)
(395b)メチル4−アミノ−5−(3−(2,6−ジクロロフェニル)チオウレイド)−2,3−ジフルオロベンゾエート
DMF中、メチル4,5−ジアミノ−2,3−ジフルオロ−ベンゾエートおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナト−ベンゼンから、例156dと同様に調製した。
収率:quant.(わずかに不純物を含む。)
質量スペクトル:(M+H)+=407/409/411(塩素同位体)
DMF中、メチル4−アミノ−5−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−チオウレイド)−2,3−ジフルオロ−ベンゾエートおよびDICから、例127eと同様に調製した。
収率:69%
質量スペクトル:(M+H)+=372/74/76(塩素同位体)
Rt値:1.33min(F7)
メタノール中、メチル2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−4,5−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボキシレートおよびNaOHから、例3bと同様に調製した。
収率:91%
質量スペクトル:(M+H)+=358/60/62(塩素同位体)
Rt値:1.2min(F7)
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−4,5−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸(150mg0.42mmol)、TEA(0.15mL、1.05mmol)、4−ブロモアニリン(70mg、0.42mmol)およびPPA(0、3mL0.5mmol)の酢酸エチル中50%溶液を、10mLのアセトニトリル中で、周辺温度で週末の間撹拌した。次いで溶媒をi.vac.で取り除いた。残留物をHPLCで精製した。
収率:20mg(9.3%)
質量スペクトル:(M+H)+=511/513/515(塩素および臭素同位体)
Rt値:1.25min(F7)
(405a)メチル3−ブロモ−5−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−ベンゾエート
200mLのジクロロメタン中のメチル4−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロベンゾエート(7.5g、27.3mmol)およびピリジン(5.74mL、71mmol)に、氷浴による冷却下で、トリフルオロ無水酢酸(5mL、35.5mmol)を加えた。この混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。溶媒をin vac.で取り除いた。残留物を水および酢酸エチルと混合した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒をi.vac.で取り除いた。
収率:9.69g(96%)
Rf値:0.40(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=10:4)
(405b)メチル3−ブロモ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエート
250mLのアセトニトリル中のメチル3−ブロモ−5−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−ベンゾエート(9.69g、26.1mmol)に、Cs2CO3(10.2g、31.3mmol)およびヨウ化メチル(3.3mL、52.2mmol)を加えた。この混合物を2hの間45℃に加熱した。溶媒をin vac.で取り除いた。水およびメタノールを加え、20分間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。
収率:6.05g(80%)
Rf値:0.48(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=10:4)
酢酸およびエタノール中、鉄粉を用いて、メチル3−ブロモ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエートから、例91aと同様に調製した。
収率:78%
Rf値:0.4(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=10:4)
(405d)メチル7−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
DMF中、メチル3−アミノ−5−ブロモ−4−(メチルアミノ)−ベンゾエートおよびDCCから、例106aと同様に調製した。
収率:quant.(粗製)
エタノールおよび水中、NaOHを用いて、メチル7−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートから、例3bと同様に調製した。
収率:68%
Rf値:0.6(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
DMFおよびTHF中、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸、3−クロロアニリンTBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:24%
質量スペクトル:(M+H)+=525/527/529(塩素および臭素同位体)
Rt値:6.52min
(421a)2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリド(5.0g、22.6mmol)、エタノールおよびTEAから、例156aと同様に調製した。
収率:quant.
(421b)2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび2Mメチルアミン(THF中溶液)から、例156bと同様に調製した。
収率:69%
THF中、Raneyニッケルを用いて、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例14bと同様に調製した。
収率:quant.
質量スペクトル:(M+H)+=213
Rt値:2.19min(C2)
(421d)エチル5−(3−(2,6−ジクロロフェニル)チオウレイド)−2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−ベンゾエート
THF中、5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナトベンゼンから、例156dと同様に調製した。
収率:89%
質量スペクトル:(M+H)+=416/418/420(塩素同位体)
Rt値:4.28min(B2)
アセトニトリル中、エチル5−(3−(2,6−ジクロロフェニル)チオウレイド)−2−フルオロ−4−(メチルアミノ)ベンゾエートおよびDICから、例127eと同様に調製した。
収率:75%
質量スペクトル:(M+H)+=382/384/386(塩素同位体)
Rt値:3.68min(B2)
(421f)2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−N−(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
エチル2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート、ヘキサン中2Mトリメチルアルミニウム溶液およびTHF中4,5−ジメチルピリジン−2−アミンから、例131fと同様に調製した。
収率:13%
質量スペクトル:(M+H)+=458/460/462(塩素同位体)
Rt値:2.15min(C2)
(464a)エチル3−アミノ−4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチルチオウレイド)−ベンゾエート
アセトニトリル中、エチル3−アミノ−4−(メチルアミノ)−ベンゾエートおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナトベンゼンから、例156dと同様に調製した。
収率:85%
質量スペクトル:(M+H)+=398/400/402(塩素同位体)
Rt値:2.88min(C2)
(464b)エチル2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
アセトニトリル中、エチル3−アミノ−4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−メチルチオウレイド)−ベンゾエートおよびDICから、例127eと同様に調製した。
収率:86%
質量スペクトル:(M+H)+=364/66/68(塩素同位体)
Rt値:3.15min(B2)
エチル2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート、ヘキサン中2Mトリメチルアルミニウム溶液およびTHF中4−tert.−ブチルピリジン−2−アミンから、例131fと同様に調製した。
収率:51%
質量スペクトル:(M+H)+=468/70/72(塩素同位体)
Rt値:1.65min(E7)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(474a)2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリド、エタノールおよびTEAから、例156aと同様に調製した。
収率:quant.
(474b)2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび2Mメチルアミン(THF中溶液)から、例156bと同様に調製した。
収率:69%
(474c)5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
THF中、Raneyニッケルを用いて、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例14bと同様に調製した。
収率:quant.
質量スペクトル:(M+H)+=213
Rt値:2.19min(C2)
THF中、5−アミノ−2−フルオロ−4−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナトベンゼンから、例156dと同様に調製した。
収率:89%
質量スペクトル:(M+H)+=416/18/20(塩素同位体)
Rt値:4.28min(B2)
(474e)エチル2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
アセトニトリル中、エチル5−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−チオウレイド)−2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−ベンゾエートおよびDICから、例127eと同様に調製した。
収率:75%
質量スペクトル:(M+H)+=382/384/386(塩素同位体)
Rt値:3.68min(B2)
(474f)2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−N−((3−ジメチルアミノ−ピリジン−2−イル)−メチル)−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
474eで得た生成物(100mg、0.28mmol)、2−(アミノメチル)−N,N−ジメチルピリジン−3−アミン二塩酸塩(粗製)(101mg、0.34mmol)、NMM(114μL、1.04mmol)および1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミン(180μL、1.33mmol)の10mLのTHF中混合物を、周辺温度で3hの間撹拌した。MeOHを加え、溶媒をi.vac.で取り除いた。残留物をHPLCで精製した。
収率:61mg(44%)
質量スペクトル:(M+H)+=487/489/491(塩素同位体)
Rt値:3.68min(F7)
(540a)メチル4−(5−(4−ブロモフェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル−アミノ)−3−クロロベンゾエート
EDCを用いて、DMF中、3−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−4−(メチルアミノ)−ベンズアミドおよびメチル3−クロロ−4−イソチオシアナトベンゾエートから、例106aと同様に調製した。
収率:88%
ジオキサン中メチル4−(5−(4−ブロモフェニル−カルバモイル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル−アミノ)−3−クロロベンゾエートおよび2N NaOH(aq)から、例3bと同様に調製した。
収率:96%
mp:206〜208℃
質量スペクトル:(M+H)+=499/501/503(塩素同位体)
THF中、4−(5−(4−ブロモフェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−3−クロロ安息香酸、メチルアミン(THF中溶液)、TBTUおよびTEAから、例3cと同様に調製した。
収率:34%
質量スペクトル:(M+H)+=512/514/516(臭素および塩素同位体)
(544a)4−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸
THF中、4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸および2Mメチルアミン(THF中溶液)から、例156bと同様に調製した。
収率:99%
(544b)メチル3−ニトロ−4−(メチルアミノ)−ベンゾエート
230mLのMeOH中の例544aで得た生成物(9.4g、47.9mmol)を、HClでフラッシュし、90℃で4hの間撹拌した。この混合物を周辺温度に冷却し、NaHCO3を加えてpH=7〜8にした。水を加え、形成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収率:98%
100mLのMeOH中の例544bで得た生成物(9.9g、47.1mmol)および10mLのDMFに、50mLのNH4Cl(sat.、aq)および13.2g(236mmol)の鉄を加えた。この混合物を80℃で1.5hの間加熱し、次いで周辺温度に冷却し、セライトを介して濾過し、開始時の量の3/4まで蒸発させた。次いで1N NaOHを加え、形成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収率:93%
50mLのDMF中の例544cで得た生成物(7.9g、43.8mmol)に、1,3−ジクロロ−2−イソチオシアナトベンゼン(8.95g、43.8mmol)を加えた。この混合物を40℃で90minの間撹拌した。次いでEDCl(8.4g、43.8mmol)を加え、この混合物を100℃で90minの間撹拌した。この混合物を周辺温度に冷却し、30mLの水を加え、溶媒をi.vac..で取り除いた。残留物を100mLのエタノール中に溶解し、70mLの2N NaOHを加え、この混合物を120℃で12hの間撹拌した。この混合物を、開始時の量の3/4まで蒸発させ、濾過し、水で洗浄した。分離した固体に、エタノールを加え、この混合物を100℃で70minの間撹拌し、次いで周辺温度に冷却し、濾過し、固体をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。この粗原料を、アセトニトリル中、1−クロロ−N,N−2−トリメチル−1−プロペニルアミンと、例113bと同様に、さらなる精製なしでそのまま反応させ、続いて6−アミノニコチノニトリルおよびTEAと反応させた。
収率:30mg(8%)
mp:234〜236℃
質量スペクトル:(M+H)+=437/439/441(塩素同位体)
Rf値:0.67(シリカゲル;100%酢酸エチル)
(575a)エチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート
THF中、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ安息香酸−エチルエステルおよびconc.アンモニア(aq)から、例156bと同様に調製した。
収率:93%
(575b)エチル4−アミノ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゾエート
20mLのTHF中の例575aで得た生成物(1.8g、7.9mmol)を、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(0.63mL、8.8mmol)とカリウムtert.−ブチレートの20mLのTHF中混合物に、5℃で加えた。この混合物を5℃で5hの間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ入れ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥後、i.vac.で濃縮した。
収率:97%
エタノール中、NaOHを用いて、575bから得た生成物から、例3bと同様に調製した。
収率:93%
(575d)4−アミノ−N−(6−ジメチルアミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンズアミド
THF中、(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミンおよびTEAを用いて、575cから得た生成物および2−アミノ−6−ジメチルアミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジンから、例74cと同様に調製した。
収率:58%、わずかに不純物を含む。
質量スペクトル:(M+H)+=468;Rt値:1.57min(F9)。
エタノール/THFの混合物(1:1)中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化を介して、575dから得た生成物から、例1bと同様に調製した。
収率:quant.
(575f)2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−N−(6−ジメチルアミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
アセトニトリル中、DICを用いて、575eから得た生成物および2,6−ジクロロ−4−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:34%
質量スペクトル:(M+H)+=625/627/629(塩素同位体)
Rt値:1.49min(F8)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
無水酢酸(16.6ml、175mmol)を、エチル4−アミノ−2−フルオロ−ベンゾエート(21.4g、117mmol)および170mLの酢酸の混合物に加えた。この混合物を60℃で2hの間撹拌した。0℃で水へ注ぎ入れ、10M NaOH(aq)の添加により、わずかに酸性のpHに調整した。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:24.1g(92%)
質量スペクトル:(M+H)+=226
Rf値:0.51(シリカゲル;溶出液:ジクロロメタン/メタノール=9:1)
(582b)エチル4−アセトアミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート
150mLのconc.硫酸中の例582aで得た生成物(22.8g、101mmol)に、0℃でconc.硝酸(25mL、65%、563mmol)を加えた。この混合物を0℃で15minの間、周辺温度で2hの間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ入れ、10M NaOH(aq)およびK2CO3で中和し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥後、i.vac.で濃縮した。残留物をジクロロメタンと混合し、シリカゲル上で濾過し、クロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液勾配:ジクロロメタン/エタノール=99:1−>90:10)により精製した。
収率:11.8g(43%)
質量スペクトル:(M+H)+=271
Rf値:0.64(シリカゲル;溶出液:ジクロロメタン/メタノール=50:1)
THF中、KHMDSを用いて、582bから得た生成物および2,2,2−トリフルオロエタノールから、例575bと同様に調製した。
収率:99%、わずかに不純物を含む。
(582d)4−アミノ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−安息香酸
メタノール中、NaOH(aq)を用いて、582cから得た生成物から、例3bと同様に調製した。
収率:76%
メタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、582dから得た生成物から、例1bと同様に調製した。
収率:87%、わずかに不純物を含む。
(582f)2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
アセトニトリル中、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロ−アセトアミドおよびDICを用いて、582eから得た生成物および2,6−ジクロロ−4−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例135fと同様に調製した。
収率:20%
THFおよびDMF中、HATUおよびTEAを用いて、582fから得た生成物および4−ブロモ−アニリンから、例3cと同様に調製した。
収率:30%;質量スペクトル:(M+H)+=591/593/595/597(臭素および塩素同位体);Rt値:2.85min(C1)。
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−カルボン酸(10.7g、54.3mmol)および塩化チオニル(10mL、138mmol)の100mLのジクロロメタン中混合物を、200μLのDMFと共に2hの間還流させた。この混合物をi.vac.で濃縮し、ジクロロメタンで粉砕した。残留物をさらなる精製なしで反応させた。
収率:11.7g(quant.)
Conc.アンモニア(aq、350mL)を、渦巻き回転下で100mLのTHF中の例583aで得た生成物(11.7g、54.5mmol)に加えた。この混合物を20mLの間撹拌し、有機溶媒をi.vacで蒸発させた。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、40℃で乾燥させた。
収率:9.5g(90%)
臭素(2.7mL、52.5mmol)を、200mLの1N NaOH(aq)に加え、周辺温度で10minの間撹拌した。(583b)から得た生成物を加え、この混合物を周辺温度で45minの間、還流で3hの間撹拌した。この混合物をconc.HCl(aq)で酸性化し、濾過し、次いでNaOH(aq)で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。水層を蒸発乾燥させた。残留物をさらなる精製なしで反応させた。
収率:8.35g(84%)
(583d)2,6−ジクロロ−4−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼン
2,6−ジクロロ−4−フルオロ−アニリン(9.0g、50mmol)および1,1’−チオカルボニル−ジ−2(1H)−ピリドン(12.8g、55mmol)の100mLジクロロメタン中の混合物を、周辺温度で16hの間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル;溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=98:2)。
収率:8.85g(80%)
質量スペクトル:(M+H)+=222/224/226(塩素同位体)
30mLのTHF中のベンジルアミン(7.6mL、69mmol)を、TEA(19.7mL、140mmol)と共に0℃で、270mLのTHF中のエチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート(16.0g、69mmol)に撹拌しながら加えた。この混合物を周辺温度で3.5hの間撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、残留物を水で撹拌し、濾過で除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:21.0g(95%)
質量スペクトル:(M+H)+=319
Rf値:0.65(シリカゲル;溶出液:石油エーテル/酢酸エチル:7:3)
(583f)エチル4−ベンジルアミノ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゾエート
THF中、カリウム−tert.−ブチレートを用いて、583eから得た生成物および2,2,2−トリフルオロ−エタノールから、例575bと同様に調製した。
収率:93%
65mLのエタノール中の(582f)から得た生成物(6.7g、16.8mmol)を、水酸化パラジウム(II)を用いて、50℃で5hの間、50psiで、Parr装置内で水素化した。濾過後、この混合物を蒸発乾燥させ、さらなる精製なしで反応させた。
収率:4.81g(quant.)、わずかに不純物を含む。
Rt値:1.38min(E7)
(583h)エチル4−アミノ−5−(3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル)−チオウレイド)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゾエート
(583d)から得た生成物(3.75g、16.9mmol)を、80mLのTHF中の(583g)で得た生成物(4.70g、16.9mmol)に加え、この混合物を周辺温度で16hの間撹拌した。この混合物を蒸発乾燥させ、さらなる精製なしで反応させた。
収率:8.86g(quant.)、わずかに不純物を含む。
Rt値:2.08min(E7)
DIC(3.0mL、18.9mmol)を、100mLアセトニトリル中の(583h)から得た生成物(8.50g、17.0mmol)に加え、75℃で2.5hの間撹拌した。この混合物を蒸発乾燥させ、酢酸エチルで粉砕し、濾過し、i.vacで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液(elunes)勾配:石油エーテル/酢酸エチル=95:5−>70:30)で精製した。
収率:5.46g(69%)
質量スペクトル:(M+H)+=466/468/470(塩素同位体)
Rt値:1.79min(E7)
(583k)2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
70mLの2M NaOH(aq)を、100mLのTHF中の(583i)から得た生成物(5.46g、11.7mmol)に加え、この混合物を、70℃で3日間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで抽出した。水性相を4M HCl(aq)の添加により酸性化し、この混合物を16hの間撹拌し、固体を濾過して除去し、乾燥させた。
収率:3.44g(67%)
質量スペクトル:(M+H)+=438/440/442(塩素同位体)
Rt値:1.50min(E7)
(583k)で得た生成物(219mg、0.50mmol)と、TEA(0.35mL、2.50mmol)およびTBTU(177mg、0.55mmol)との7mLのTHFおよび1mLのDMF中の混合物を、周辺温度で15minの間撹拌した。(583c)から得た生成物(102mg、0.50mmol)を加え、この混合物を周辺温度で16hの間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をK2CO3(aq)中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、クロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液勾配:石油エーテル/酢酸エチル=70:30−>30:70)により精製した。
収率:180mg(61%)
質量スペクトル:(M+H)+=587/589/591(塩素同位体)
Rt値:2.54min(C12)
(584a)エチル4−アミノ−2−(2−フルオロエトキシ)−5−ニトロ−ベンゾエート
THF中、KHMDSを用いて、エチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエートおよび2−フルオロエタノールから、例575bと同様に調製した。
収率:88%
Rf値:0.50(シリカゲル;溶出液:ジクロロメタン/エタノール=19:1)
メタノール中、NaOH(aq)を用いて、584aから得た生成物から、例3bと同様に調製した。
収率:80%
Rf値:0.45(シリカゲル;溶出液:ジクロロメタン/エタノール=9:1)
メタノールおよびジクロロメタン中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、584bから得た生成物から、例1bと同様に調製した。
収率:99%
Rf値:0.30(シリカゲル;溶出液:ジクロロメタン/エタノール=9:1)
アセトニトリル中、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロ−アセトアミドおよびDICを用いて、584cから得た生成物および2,6−ジクロロ−4−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例135fと同様に調製した。
収率:38%
質量スペクトル:(M+H)+=402/404/406(塩素同位体)
THFおよびDMF中、TBTUおよびTEAを用いて、584dから得た生成物およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−アミンから、例3cと同様に調製した。
収率:45%
質量スペクトル:(M+H)+=551/553/555(塩素同位体)
Rt値:2.60min(C1)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
アセトニトリル中、エチル−4,5−ジアミノ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゾエート(例575に記載の合成)および2,3−ジクロロ−6−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例583hと同様に調製した。
収率:99%
(588b)2−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、DICを用いて、(588a)から得た生成物から、例583iと同様に調製した。
収率:54%
ヘプタンおよびアセトニトリル中、トリメチル−アルミニウムを用いて、(588a)から得た生成物および4−ブロモ−アニリンから、例131fと同様に調製した。
収率:59%
質量スペクトル:(M+H)+=591/593/595/597(臭素および塩素同位体)
Rt値:2.82min(C5)
(589a)エチル4−アミノ−5−(3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−チオウレイド)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゾエート
アセトニトリル中、エチル−4,5−ジアミノ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゾエート(例575に記載の合成)および2,6−ジクロロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例583hと同様に調製した。
収率:98%
(589b)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、DICを用いて、(589a)から得た生成物から、例583iと同様に調製した。
収率:68%
メタノール中、NaOH(aq)を用いて、(589b)から得た生成物から、例3bと同様に調製した。
収率:73%
質量スペクトル:(M+H)+=418/420/422(塩素同位体)
(589d)2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
THFおよびDMF中、TBTUおよびTEAを用いて、(589c)から得た生成物およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例3cと同様に調製した。
収率:38%
質量スペクトル:(M+H)+=569/571/573(塩素同位体)
Rt値:2.45min(C5)
上記の例と同様に、以下の化合物を合成した。
Conc.アンモニア(5.2mL、32%、86.5mmol)を、0℃で、25mLのTHF中のエチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート(5.00g、21.6mmol)に加えた。この混合物を、周辺温度で16hの間撹拌した。次いでこの混合物をi.vac.で濃縮し、残留物を水と混合し、濾過で除去し、固体を水で洗浄し、乾燥させた。
収率:4.58g(93%)
質量スペクトル:(M+H)+=227
Rf値:0.57(シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エチル=3:2)
KHMDS(1.92g、9.64mmol)を、0℃で、エチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート(2.00g、8.77mmol)およびエタノール(0.56mL、9.64mmol)の70mLのTHF中混合物に加えた。この混合物を60℃で16hの間撹拌した。次いでKHMDS(1.92g、9.64mmol)およびエタノール(1.2mL、20.7mmol)を周辺温度で加え、この混合物を60℃で2hの間撹拌した。100mLのジクロロメタンを加え、この混合物をsat.NH4Cl(aq)で抽出した。有機層を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと混合し、sat.NaCl(aq)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=1:1および2:1)で2回精製した。
収率:0.95g(43%)
質量スペクトル:(M+H)+=255
Rt値:1.32min(F7)
(599c)エチル4,5−ジアミノ−2−エトキシ−ベンゾエート
エタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、(599b)から得た生成物から、例1bと同様に調製した。
収率:95%;質量スペクトル:(M+H)+=225;Rt値:0.95min(F7)。
アセトニトリル中、DICを用いて、(599c)から得た生成物および3,6−ジクロロ−2−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:71%
質量スペクトル:(M+H)+=412/414/416(塩素同位体)
Rt値:1.23min(F7)
(599e)2−(3,6−ジクロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−6−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
エタノール中、NaOH(aq)を用いて、(599d)から得た生成物から、例3bと同様に調製した。
収率:91%
質量スペクトル:(M+H)+=384/386/388(塩素同位体)
Rt値:1.12min(F7)
THFおよびDMF中、TBTUおよびTEAを用いて、(589e)から得た生成物およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例3cと同様に調製した。
収率:40%
質量スペクトル:(M+H)+=533/535/537(塩素同位体)
Rt値:1.35min(F7)
4−アミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸(22.2g、94.2mmol)および10mLのconc.硫酸の250mLのエタノール中混合物を2hの間還流させた。次いでこの混合物をi.vac.で濃縮させ、残留物を0℃で水およびconc.アンモニアと混合した。沈殿物を濾過で除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:20.7g(91%)
質量スペクトル:(M+H)+=241
Rt値:1.76min(E7)
THF中、Raney−ニッケルを用いて、水素化により(602a)から得た生成物から、例1bと同様に調製した。
収率:99%
質量スペクトル:(M+H)+=211
Rt値:0.74min(E7)
アセトニトリル中、DICを用いて、(602b)から得た生成物および3,6−ジクロロ−2−フルオロ−1−イソチオシアナト−ベンゼンから、例1cと同様に調製した。
収率:82%
質量スペクトル:(M+H)+=398/400/402(塩素同位体)
Rt値:1.15min(F7)
(602d)2−(3,6−ジクロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
エタノール中、NaOH(aq)を用いて、(602c)から得た生成物から、例3bと同様に調製した。
収率:98%;質量スペクトル:(M+H)+=370/372/374(塩素同位体);Rt値:1.07min(F7)。
THFおよびDMF中、HATUおよびTEAを用いて、(589d)から得た生成物およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例3cと同様に調製した。
収率:48%
質量スペクトル:(M+H)+=523/525/527/529(臭素および塩素同位体)
Rt値:1.36min(F7)
トリメチルシリル−ジアゾメタン(ヘキサン中2M溶液、4.54mL、9.1mmol)を、0℃で、50mlのジクロロメタンと共に、25mLのメタノール中の2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸に加えた。この混合物を0℃で5minの間、次いで周辺温度で16.5hの間撹拌した。2mLの酢酸を加え、この混合物をi.vac.で蒸発させ、15mLのメタノール中の残留物を、NaHCO3(aq)中に注ぎ、この混合物を撹拌した。沈殿物を濾過で除去し、水で洗浄し、トルエンで共蒸発させた。
収率:1.60g(91%)、わずかに不純物を含む。
質量スペクトル:(M+H)+=366/368/370(塩素同位体)
Rt値:1.03min(F8)
トルオールおよびジオキシン中、トリメチルアルミニウムを用いて、(632a)から得た生成物および2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−ブチルアミンから、例464cと同様に調製した。
収率:24%
質量スペクトル:(M+H)+=533/535/537(塩素同位体)
Rt値:2.26min(C5)
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
例の表題化合物は、上述の生物学的試験において試験し、10μM以下の濃度で、mPGES−1の50%阻害を示すことが判明した。例えば、例の中の以下の代表的な化合物は、10μM(特に特定されない限り)で、以下のパーセントの阻害を示した。
Claims (17)
- 式Iの化合物
Q2、Q3、Q3aおよびQ4は、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
R1は、ハロ、−CN、−ORy10、
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R2、R3、R3aおよびR4は、
独立して、水素、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、
−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、
−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後者の4つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し、
ただし、R3またはR3aが、置換されたC1アルキル基である場合、前記置換基は、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6であることはできず、
またはR1、R2、R3、R3aおよびR4の任意の隣接するペア(すなわちR1とR3a、R2とR3、R3とR4、R4とR3a)は、一緒に連結することによって、これらが必ず結合するQ2からQ4を含有する環の本質的な炭素原子と共に、1から3個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる5から7員の環を形成してもよく、前記環は、1もしくは2つのさらなる不飽和を含有してもよく、1つもしくは複数のC1-3アルキルおよび/もしくは=O置換基で置換されていてもよく、
R6は、水素、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(後者の3つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各R8は、独立して、水素、ハロ、−N(Ry1)Ry2、−ORy10、
−S(O)2−Ry11;
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、−O−C1-6アルキル、
−O−C2-6アルケニル、−O−C2-6アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクロアルキル(後者の9つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、
−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、
−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(後者の2つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-12アルキル、C2-12アルケニルまたはC2-12アルキニルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用されるたびに、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、
−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、
−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後者の5つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および
−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
アリールもしくはヘテロアリール[後者の2つの基は、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、−O−C1-7アルキル、−O−C2-7アルケニル、−O−C2-7アルキニルおよび−O−シクロアルキル(後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すか、または
任意の2つのR9置換基は、
A基の隣接する原子に結合している場合、および、
R9置換基が、非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
一緒に連結することによって、関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、前記さらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
mは,0、1または2を表し、
各Ry4、Ry6、Ry11およびRy15は、
独立して、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14は、
独立して、水素またはC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、後者の5つの基は、フルオロおよび−OC1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、または
任意の2つの基が、同じ窒素原子に結合している場合(すなわちRy1とRy2、Ry8とRy9、Ry13とRy14)、これらが必ず結合する窒素原子と一緒になって、一緒に連結することによって、1または2個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい3から8員の環を形成してもよく、前記環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよい、
ただし、前記化合物は
(a)N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−[(2−o−トリル)アミノ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
(b)N−[2−(1H−インドール−2−イル)エチル]−2−[(2−o−トリル)アミノ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、ハロを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C1-3アルキル[フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15]、C3-6 シクロアルキル、ハロ、−CNまたは−O−C1-3アルキルから選択される、1個または複数の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロ、−CNまたは−O−C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R3aおよびR4が、独立して、水素、C1-3アルキル(1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)またはハロを表す、請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15を表すか、または
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-7アルキル、または
アリール、ヘテロアリール(後者の2つの基は、−O−C1-3アルキル、−CN、ハロ、および1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9基が、請求項1に定義されたように、一緒に連結していてもよい、
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。 - R8が、水素、ハロ、C1-3アルキル[フルオロ、−ORy10、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、および−C(O)N(Ry8)Ry9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]または−ORy10を表す、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素を表すか、または、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表す、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14が、独立して、水素を表すか、または、1つもしくは複数のハロ原子もしくは−OC1-2アルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表すか、またはRy1およびRy2、Ry8およびRy9ならびに/もしくはRy13およびRy14の任意のペアが、一緒に連結することによって、1個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子、1もしくは2つのさらなる二重結合を含有してもよい3から7員の環を形成し、前記環が、1つもしくは複数のC1-2アルキルまたは=O置換基で置換されていてもよい、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- Ry4、Ry6、Ry11およびRy15が、独立して、C1-4アルキルを表す、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、C1-12直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、5または6員のヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキルを表し、前記基のすべてが、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。
- 置換基が、−C(O)OR10a、−N(R10b)R10c、ハロ、シアノ、1つまたは複数のハロ基で置換されていてもよいC1-6アルキル、1つまたは複数のハロ原子で置換されていてもよいアリール、−OR10d、−C(O)R10eおよび−S(O)2R10f(式中、R10a、R10b、R10c、R10d、R10eおよびR10fは、独立して、Hを表すか、または1つもしくは複数のハロ原子および/もしくは−OC1-2アルキルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表す)から選択される、請求項11に記載の化合物。
- 式Iaの化合物
R1およびR2は、独立して、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素を表すか、またはフルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、
R8は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ORy10またはC1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、ピリジル、5または6員のヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、
−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または−C(O)Ry15、C1-6アルキル(ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15;
アリールまたはヘテロアリール[後者の2つの基は、C1-7アルキル(フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、−CNおよび/または−O−C1-7アルキル(1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9置換基が、
A基の隣接する原子に結合している場合、および、
前記R9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、一緒に連結することによって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、前記さらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14およびRy15は、請求項1、8または9で定義された意味を有する)。 - 式Ibの化合物
R1およびR2は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R3、R3aおよびR4は、
独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3−アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素を表すか、または1つもしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、
R8は、水素、フルオロ、クロロ、−O−C1-4アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、2−ピリジル、5または6員のヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、
ハロ、−ORy10、
C1-7アルキル、シクロアルキル、(後者の2つの基は、フルオロ、−ORy10から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
アリールもしくはヘテロアリール(後者の2つの基は、ハロ、C1-7アルキル、シクロアルキル(後者の2つの基は、フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、−O−C1-3アルキル(後者の基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14およびRy15は、請求項1、8または9で定義された意味を有する)。 - 医薬品としての使用のための、請求項1から15までのいずれか1項に条件なしで記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋筋膜障害、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、月経困難症、火傷、外科または歯科手術、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ぶどう膜炎、傷の治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、自己免疫性疾患、アレルギー性障害、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、歯周病または癌の治療における使用のための、請求項1から16までのいずれか1項に条件なしで記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩。
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