JP2012116861A - Glp−2製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生理学的に許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸緩衝液、L−ヒスチジンならびにマンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤を含有するGLP−2ペプチド製剤。製剤のpHは好ましくは6.0以上、更に好ましくは6.9〜7.9である。GLP−2ペプチドもしくはその類似体の濃度は、好ましくは0.1〜50mg/mlである。
【選択図】なし
Description
(a)GLP-2もしくはその類似体、リン酸緩衝液、L-ヒスチジン、およびマンニトールを含むGLP-2製剤を調製すること、
(b)製剤を約-40℃まで凍結させること、
(c)第1の乾燥処理を約-20℃で行うこと、
(d)第2の乾燥処理を約+20℃で行うこと、
が含まれる。
この実施例の目的は、GLP-2ペプチドh[Gly2]GLP-2の凍結乾燥製剤を調製することであった。
この実施例の目的は、高温暴露に対するGLP-2の安定性に及ぼす種々のアミノ酸添加剤の影響を調べることであった。
試験した製剤には、(1)10mg/mlの濃度のh[Gly2]GLP-2;および(2)以下に列挙されている添加剤が含まれていた。組成物のpHは、7.1〜7.5に保持した。
1. 10mMリン酸塩、10mMグルタミン酸塩
2. 10mMリン酸塩、10mMグルタミン酸塩、50mMアルギニン
3. 10mMリン酸塩、10mMクエン酸塩
4. 10mMリン酸塩、10mMクエン酸塩、50mMアルギニン
5. 10mMリン酸塩、100mMクエン酸塩
6. 10mMリン酸塩、100mMクエン酸塩、50mMアルギニン
7. 10mMリン酸塩、10mMセリン
8. 10mMリン酸塩、10mMセリン、50mMアルギニン
9. 10mMリン酸塩、10mMプロリン
10. 10mMリン酸塩、10mMプロリン、50mMアルギニン
11. 10mMリン酸塩、10mMヒスチジン
12. 10mMリン酸塩、10mMヒスチジン、50mMアルギニン
13. 10mMリン酸塩、10mMグリシン
14. 10mMリン酸塩、10mMグリシン、50mMアルギニン
15. 10 mM His、10mMグリシン
16. 10 mM His、10mMグリシン、50mMアルギニン
この実施例の目的は、高温暴露に対するGLP-2ペプチドの安定性に及ぼす種々の増量剤添加剤の影響を調べることであった。
1. 25mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール
2. 50mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール
3. 75mMヒスチジン、35mMリン酸塩、3%マンニトール
4. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%スクロース
5. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%トレハロース
6. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%マルトース
7. 25mMヒスチジン、25mMリン酸塩、3%ラクトース
この実施例の目的は、高温暴露に対するGLP-2の安定性に及ぼす増量剤添加剤スクロースおよびマンニトールの効果を比較することであった。
1. 35mMリン酸塩、50mMヒスチジン、3%マンニトール(pH 7.4)
2. 35mMリン酸塩、50mMヒスチジン、5%スクロース(pH 7.4)
3. 35mMリン酸塩、25mMリシン、3%マンニトール(pH 7.4)
4. 35mMリン酸塩、25mMリシン、5%マンニトール(pH 7.4)
GLP-2の純度は、ペプチド分解もしくはその欠如の尺度である。GLP-2の量は、GLP-2の全含有率の尺度であり、したがって、ペプチド分解、沈殿および/または凝集の定量的な量に関する指標となる。
Waters HPLCシステムもしくは等価なシステム
Vydac (Hesperia, CA)、C18逆相分析カラム、4.6mm×25cm、粒径5μm、細孔径300Å、もしくは等価物
Vydac (Hesperia, CA)、C18分析ガードカートリッジ、4.6mm×30mm、粒径5μm、細孔径300Å、もしくは等価物
Hamiltonデジタルシリンジもしくは等価物
ピペット
メンブランフィルター(0.45μm)
HPLC標準ガラスバイアル、ポリプロピレンインサート、およびPTFE隔膜
アセトニトリル、HPLCグレード
Milli-Q水
トリフルオロ酢酸(TFA)、スペクトルグレード
重炭酸アンモニウム、ACSグレード
1M水酸化アンモニウム
クロマトグラフィー条件:
移動相: 溶離液A: Milli-Q水中0.1%(v/v)TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.1%(v/v)TFA
オートサンプラー:2〜8℃
検出器:設定波長214nmおよび感度2AU
実行時間:45分
グラジエント条件:
使用後、20%アセトニトリル中にカラムを保存する。
約200mLのMilli-Q水に0.20グラムの重炭酸アンモニウムを溶解させる。1M水酸化アンモニウムを用いてpHを8.0±0.1に調整する。最終体積が250mLになるようにMilli-Q水を添加する。1週間の有効期限を設定し、2〜8℃で保存する。緩衝液を室温まで加温してからpHを調べ、使用前に緩衝液を0.45μmフィルターに通して濾過する。
濾過済み10mM重炭酸アンモニウム緩衝液(pH8)でh[Gly2]GLP-2比較標準を200μg/mLの濃度に用時調製する。
標準の調製に用いたのと同じ緩衝液でh[Gly2]GLP-2試験サンプルを200μg/mLの濃度に用時調製/希釈する。二重反復試験サンプルを調製する。
50μLの標準溶液を6回注入する。h[Gly2]GLP-2ピークの保持時間および面積の%RSDは、5%以下(NMT)であり、h[Gly2]GLP-2ピークのUSPテーリング係数は、1〜2である。
50μLのブランク(濾過済み10mM重炭酸アンモニウム緩衝液(pH8))を1回注入する。
50μLのh[Gly2]GLP-2試験サンプルを1回注入する。
試験サンプルを10回注入した後および実験終了時に50μLの標準溶液を1回注入する。
データ処理
HPLCシステムに備えられているソフトウェアを起動して、5〜40分で観測された全ピーク下の面積を積分する。ただし、ブランク注入のクロマトグラムで観測されたピークに対応するピークはすべて除外する。
計算式
%純度 = h[Gly2]GLP-2ピーク面積×100
検出された全ピークの面積
濃度 = (サンプルのh[Gly2]GLP-2ピーク面積×標準の濃度)×希釈倍率(DF)
標準の平均h[Gly2]GLP-2ピーク面積
実施例1の方法に従って、9mg/mlのh[Gly2]GLP-2の凍結乾燥製剤を調製した。実施例4の方法を用いて4℃および25℃でサンプルの純度および薬物含量を測定することにより、このサンプルの安定性を試験した。結果を表1および表2に示す。これらの表に示されているように、サンプルは、4℃および25℃でそれぞれ少なくとも6ヶ月間および18ヶ月間の安定性を示した。
Claims (21)
- (a)医療上有用な量の天然に存在するGLP-2ペプチドもしくはその類似体であって、(i)該類似体が1個もしくは数個のアミノ酸の置換、付加、欠失、もしくは改変を有するものであり、かつ(ii)該GLP-2ペプチドもしくはその類似体がGLP-2受容体アゴニストである、該GLP-2ペプチドもしくはその類似体、
(b)生理学的に許容されるレベルに製剤のpHを調節するのに十分な量のリン酸緩衝液、
(c)L-ヒスチジン、ならびに
(d)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、
を含有するGLP-2製剤。 - 製剤のpHが6.0以上、6.9〜7.9、または7.3〜7.4である、請求項1に記載のGLP-2製剤。
- 前記GLP-2ペプチドもしくはその類似体が0.1〜50mg/ml、5〜40mg/ml、7〜30mg/ml、または10〜20mg/mlの濃度で存在する、請求項1または2に記載のGLP-2製剤。
- 前記L-ヒスチジンが0.5〜1%の量で存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のGLP-2製剤。
- 前記増量剤が2〜5%、または2.5〜3.5%の濃度で存在するマンニトールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のGLP-2製剤。
- 前記GLP-2ペプチドが、哺乳動物GLP-2ペプチド、脊椎動物GLP-2ペプチド、およびヒトGLP-2ペプチドからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のGLP-2製剤。
- 前記GLP-2ペプチドが、霊長類、ラット、マウス、ブタ種、ヒツジ種、ウシ種、デグー、ハムスター、モルモット、魚、ニワトリ、およびヒトからなる群より選択された動物に由来するGLP-2種の配列を有する、請求項6に記載のGLP-2製剤。
- 前記GLP-2ペプチドが、内因性酵素に対する耐性を付与すべく改変された類似体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のGLP-2製剤。
- 前記改変が、GLP-2の位置2のアラニン残基を他の好適なアミノ酸、好ましくはグリシンおよびセリンからなる群から選択されるアミノ酸で置換することを含む、請求項8に記載のGLP-2製剤。
- 5重量%以下、または2重量%以下の水を含む凍結乾燥された形態である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のGLP-2製剤。
- (a)周囲温度で少なくとも6ヶ月間まで、この期間中のGLP-2製剤の保存後に観察されるペプチド分解が5%より低い、3%〜4%より低い、または1%〜2%より低い、および
(b)4℃の温度で少なくとも18ヶ月間まで、この期間中のGLP-2製剤の保存後に観察されるペプチド分解が5%より低い、3%〜4%より低い、または2%より低い、
から選択される条件下で安定である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のGLP-2製剤。 - (a)0.1〜50mg/mlのGLP-2ペプチドもしくはその類似体であって、(i)該類似体が1個もしくは数個のアミノ酸の置換、付加、欠失、もしくは改変を有するものであり、かつ(ii)該GLP-2ペプチドもしくはその類似体がGLP-2受容体アゴニストである、該GLP-2ペプチドもしくはその類似体、
(b)製剤のpHを6.0以上、または6.9〜7.9、または7.3〜7.4に調節するのに十分な量のリン酸緩衝液、
(c)0.5〜1%のL-ヒスチジン、および
(d)2〜5%のマンニトール、
を含有するGLP-2製剤。 - 凍結乾燥されている、請求項12に記載のGLP-2製剤。
- 次のステップ:
(a)(i)GLP-2ペプチドもしくはその類似体であって、(i)該類似体が1個もしくは数個のアミノ酸の置換、付加、欠失、もしくは改変を有するものであり、かつ(ii)該GLP-2ペプチドもしくはその類似体がGLP-2受容体アゴニストである、該GLP-2ペプチドもしくはその類似体、
(ii)製剤のpHを6.0以上、6.9〜7.9、または7.3〜7.4に調節するのに十分な量のリン酸緩衝液、
(iii)L-ヒスチジン、ならびに
(iv)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、
を含有するGLP-2製剤を調製すること、
(b)該製剤を-40℃まで凍結させること、
(c)該製剤を-20℃の第1の乾燥処理で乾燥させること、ならびに
(d)該製剤を+20℃の第2の乾燥処理で乾燥させること、
を含んでなる、GLP-2の凍結乾燥製剤の製造方法。 - 前記ステップ(b)の凍結処理が、
(a)2℃/分で周囲温度から-1℃まで前記製剤を冷却し、続いて15分間にわたり前記製剤を-1℃に保持すること、および
(b)2℃/分で-1℃から-40℃まで前記製剤を冷却し、続いて4時間にわたり前記製剤を-40℃に保持すること、
を含む、請求項14に記載の方法。 - 前記ステップ(c)の乾燥処理が、
(a)2℃/分で-40℃から-20℃まで温度を上昇させること、
を含む、請求項15に記載の方法。 - 前記ステップ(d)の乾燥処理が、
(a)2℃/分で-20℃から+20℃まで前記製剤を加温すること、
(b)前記製剤中に残存する水が5%より低くなるまで、または2%以下になるまで150mTの真空および-80℃の凝縮器温度で14時間にわたり前記製剤を+20℃に保持すること、
を含む、請求項15または16に記載の方法。 - (a)(i)GLP-2ペプチドもしくはその類似体であって、該類似体が1個もしくは数個のアミノ酸の置換、付加、欠失、もしくは改変を有するものであり、かつ該GLP-2ペプチドもしくはその類似体がGLP-2受容体アゴニストである、該GLP-2ペプチドもしくはその類似体、
(ii)製剤のpHを5.5以上、6.0以上、6.9〜7.9、または7.3〜7.4に調節するのに十分な量のリン酸緩衝液、
(iii)L-ヒスチジン、ならびに
(iv)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、
を含む凍結乾燥したGLP-2製剤、
(b)用時調製用の滅菌水の入ったバイアル、
(c)用時調製に関する説明書、ならびに
(d)投与用注射器具、
を含んでなるキット。 - 前記GLP-2製剤が、用時調製後、少なくとも12時間、または最大24時間まで安定である、請求項18に記載のキット。
- 胃腸疾患を有するヒトもしくは動物を処置するための医薬の製造における、
(a)GLP-2ペプチドもしくはその類似体であって、(i)該類似体が1個もしくは数個のアミノ酸の置換、付加、欠失、もしくは改変を有するものであり、かつ(ii)該GLP-2ペプチドもしくはその類似体がGLP-2受容体アゴニストである、該GLP-2ペプチドもしくはその類似体、
(b)製剤のpHを5.5以上、6.0以上、6.9〜7.9、または7.3〜7.4に調節するのに十分な量のリン酸緩衝液、
(c)L-ヒスチジン、ならびに
(d)マンニトールおよびスクロースからなる群より選択される増量剤、
を含有する治療上有効な量のGLP-2製剤の使用。 - 前記GLP-2製剤が注射または注入により投与されるものである、請求項20に記載の使用。
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