JP2011519863A - サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で用いる以下の用語および表現は、以下に示す意味を有するものとする。特にそれ以外の定義がなされていない限りにおいて、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。
1つの局面では、本発明は、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、眼の疾患および障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、ならびに/または潮紅などが例として挙げられる広範囲にわたる種々の疾患および障害を治療ならびに/または予防するための新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう被験体の疾患もしくは障害の治療、筋肉の性能の向上、筋肉のATPレベルの上昇、または低酸素もしくは虚血に付随する筋肉組織の損傷の治療もしくは予防に対しても用いることができる。本明細書で開示されるその他の化合物は、医薬組成物における使用、および/または本明細書で開示される1もしくは2つ以上の方法における使用に対して適切であり得る。
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立して、NおよびCRから選択され、ここで、Rは、水素、ハロ、−OH、−C≡N、フルオロ置換C1‐C2アルキル、−O−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、−S−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、C1‐C4アルキル、−O−(C1‐C4)アルキル、−S−(C1‐C4)アルキル、およびC3‐C7シクロアルキルから選択され;
Yは、NおよびCR3から選択され、ここで、R3は、水素、ハロ、−(C1‐C4)アルキル、−O−(C1‐C4)アルキル、および−O−(C1‐C2)フルオロ置換アルキルから選択され;
Z1、Z2、Z3、Z4、およびYのうちの2つ以下はNであり;
Xは、−NH−C(=O)−†、−C(=O)−NH−†、−NH−C(=S)−†、−C(=S)−NH−†、−NH−S(=O)−†、−S(=O)−NH−†、−S(=O)2−NH−†、−NH−S(=O)2−†、−NH−C(=O)O−†、†−NH−C(=O)O−、−NH−C(=O)NH−†、−NH−NR5−†、−NR5−NH−†、−O−NH−†、−NHO−†、−NH−CR5R6−†、−CR5R6−NH−†、−NH−C(=NR5)−†、および−C(=NR5)−NH−†から選択され、ここで、
†は、XがR1と結合している部位を表し、ならびに、
R5およびR6は、独立して、水素、C1‐C3アルキル、CF3、および(C1‐C2アルキル)−CF3から選択され;
R1は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R1は、ハロ、−C≡N、C1‐C3アルキル、C3‐C7シクロアルキル、−O−R4、−S−R4、−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、−NH−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2CH(OH)−CH2OH、−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−N(R4)(R4)、−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−(C1‐C2アルキル)−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−C(O)−N(R4)(R4)、および−(C1‐C2アルキル)−C(O)−N(R4)(R4)から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R1がフェニルの場合は、R1はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換3,4‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、
R4は、各々独立して、水素および−C1‐C4アルキルから選択されるか:または、2つのR4が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、N、S、S(=O)、S(=O)2、およびOから選択される追加の1つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、4から8員環飽和へテロ環を形成し、ここで、アルキルは、1もしくは2つ以上の−OH、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく、および飽和へテロ環は、単一の炭素原子上にて、−OH、−C1‐C4アルキル、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく;または、
XおよびR1が一緒になって、環A:
ここで、Z5、Z6、Z7、Z8、およびZ9は、各々独立して、CR7およびNから選択され、ここで、環BのZ5、Z6、Z7、Z8、およびZ9の1つ以下がNであり;
R7は、各々独立して、水素、C1‐C4アルキル、−O−(C1‐C3)アルキル、−O−CF3、C3‐C7シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、フェニルまたはヘテロシクリルは、ハロ、C1‐C3アルキル、−O−(C1‐C3)アルキル、−S−(C1‐C3)アルキル、フルオロ置換C1‐C2アルキル、−O−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、および−S−(C1‐C2)フルオロ置換アルキルから選択される1つの置換基で置換されていてもよく;ならびに、
R2は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R2は、ハロ、−C≡N、C1‐C3アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R4、−S−R4、−NH−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2CH(OH)−CH2OH、−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−N(R4)(R4)、−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−(C1‐C2アルキル)−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−C(O)−N(R4)(R4)、−(C1‐C2アルキル)−C(O)−N(R4)(R4)、−O−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R2がフェニルの場合は、R2はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換3,4‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、R2のいずれかのフェニルもしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ;−C≡N;C1‐C3アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C3)アルキル、−S−(C1‐C3)アルキル、−S−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、−NH−(C1‐C3)アルキル、および−N−(C1‐C3)2アルキルで置換されていてもよい〕
で表される化合物またはその塩であり、
ここで、化合物は:
Xは、−NH−C(=O)−†および−C(=O)−NH−†から選択され;
R1は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R1は、ハロ、−C≡N、C1‐C3アルキル、C3‐C7シクロアルキル、フルオロ置換C1‐C2アルキル、−O−R4、−S−R4、−NH−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2CH(OH)−CH2OH、−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−N(R4)(R4)、−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−(C1‐C2アルキル)−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−C(O)−N(R4)(R4)、および−(C1‐C2アルキル)−C(O)−N(R4)(R4)から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R1がフェニルの場合は、R1はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換3,4‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、
R4は、各々独立して、水素および−C1‐C4アルキルから選択されるか:または、2つのR4が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、N、S、S(=O)、S(=O)2、およびOから選択される追加の1つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、4から8員環飽和へテロ環を形成し、ここで、アルキルは、1もしくは2つ以上の−OH、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく、および飽和へテロ環は、単一の炭素原子上にて、−OH、−C1‐C4アルキル、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく;ならびに、
R2は、ハロ、−C≡N、C1‐C3アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R4、−S−R4、−NH−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2CH(OH)−CH2OH、−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−N(R4)(R4)、−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−(C1‐C2アルキル)−O−(C1‐C2アルキル)−N(R4)(R4)、−C(O)−N(R4)(R4)、−(C1‐C2アルキル)−C(O)−N(R4)(R4)、−O−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環で置換されていてもよいフェニルであり、および、R2がフェニルの場合は、R2はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換3,4‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、R2のいずれかのフェニルもしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ;−C≡N;C1‐C3アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C3)アルキル、−S−(C1‐C3)アルキル、−S−(C1‐C2)フルオロ置換アルキル、−NH−(C1‐C3)アルキル、および−N−(C1‐C3)2アルキルで置換されていてもよい〕
で表される。
Z11、Z12、Z13、およびZ14は、各々独立して、NおよびCRから選択され、ここで、Rは、水素、ハロ、−OH、−C≡N、フルオロ置換C1‐C2アルキル、−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−S−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、C1‐C4アルキル、−(C1‐C2アルキル)−N(R14)(R14)、−O−CH2CH(OH)CH2OH、−O−(C1‐C4)アルキル、−O−(C1‐C3)アルキル−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−S−(C1‐C4)アルキル、およびC3‐C7シクロアルキルから選択され;
Yは、NおよびCR13から選択され、ここで、R13は、水素、ハロ、−C1‐C4アルキル、−O−(C1‐C4アルキル)、および−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)から選択され;
Z11、Z12、Z13、Z14、およびYのうちの2つ以下はNであり;
Xは、−NH−C(=O)−†、−C(=O)−NH−†、−NH−C(=S)−†、−C(=S)−NH−†、−NH−S(=O)−†、−S(=O)−NH−†、−S(=O)2−NH−†、−NH−S(=O)2−†、−NH−S(O)2−NR15−†、−NR15−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)O−†、O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)NH−†、−NH−C(=O)NR15−†、−NR15−C(=O)NH−†、−NH−NR15−†、−NR15−NH−†、−O−NH−†、−NH−O−†、−NH−CR15R16−†、−CR15R16−NH−†、−NH−C(=NR15)−†、−C(=NR15)−NH−†、−C(=O)−NH−CR15R16−†、−CR15R16−NH−C(O)−†、−NH−C(=S)−CR15R16−†、−CR15R16−C(=S)−NH−†、−NH−S(O)−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)−NH−†、−NH−S(O)2−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)−O−CR15R16−†、−CR15R16−O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)−NR14−CR15R16−†、−NH−C(=O)−CR15R16−†、および−CR15R16−NH−C(=O)−O−†から選択され、ここで、
†は、XがR11と結合している部位を表し、ならびに:
R15およびR16は、独立して、水素、C1‐C4アルキル、CF3、および−(C1‐C4アルキル)−CF3から選択され;
R11は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R11は、ハロ、−C≡N、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C4フルオロ置換アルキル、=O、−O−R14、−S−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−O−(C2‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−C(O)−N(R14)(R14)、−C(O)−O−R14、および−(C1‐C4アルキル)−C(O)−N(R14)(R14)から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R11がフェニルの場合、R11はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐エチレンジオキシ、O−(飽和へテロ環)、フルオロ置換O−(飽和へテロ環)、およびC1‐C4アルキル置換O−(飽和へテロ環)で置換されていてもよく、ここで、
R14は、各々独立して、水素および−C1‐C4アルキルから選択されるか;または、
2つのR14が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、N、S、S(=O)、S(=O)2、およびOから選択される追加の1つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、4から8員環飽和へテロ環を形成し、ここで:
R14がアルキルの場合、このアルキルは、1もしくは2つ以上の−OH、−O−(C1‐C4アルキル)、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく、および、
2つのR14が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって4から8員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、炭素原子上にて、−OH、−C1‐C4アルキル、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく;および、置換可能であるいずれかの窒素原子上にて、−C1‐C4アルキル、フルオロ置換C1‐C4アルキル、または−(CH2)2−O−CH3で置換されていてもよく;ならびに、
R12は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R12は、ハロ、−C≡N、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R14、−S−R14、−S(O)−R14、−S(O)2−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−O−(C2‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−C(O)−N(R14)(R14)、−(C1‐C4アルキル)−C(O)−N(R14)(R14)、−O−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R12がフェニルの場合は、R12はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐エチレンジオキシ、または−O−(飽和へテロ環)で置換されていてもよく、ここで、R12のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ;−C≡N;C1‐C4アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−O−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−NH−(C1‐C4アルキル)、および−N−(C1‐C4アルキル)2で置換されていてもよく、ここで:
Z11およびZ13がN、Z12がC−N(R14)(R14)、R11がフェニル、ピリジル、もしくはチエニル、およびR12が少なくとも1つのハロもしくは−OR14で置換されたフェニルである場合、Xは、−NH−CR15R16−†ではない〕で表される化合物、またはその塩を提供し、
ここで、該化合物は:
Xは、−NH−C(=O)−†、−C(=O)−NH−†、−NH−C(=S)−†、−C(=S)−NH−†、−NH−S(=O)−†、−S(=O)−NH−†、−S(=O)2−NH−†、−NH−S(O)2−NR15−†、−NR15−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)O−†、O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)NH−†、−NH−C(=O)NR15−†、−NR15−C(=O)NH−†、−NH−NR15−†、−NR15−NH−†、−O−NH−†、−NH−O−†、−CR15R16−NH−†、−NH−C(=NR15)−†、−C(=NR15)−NH−†、−CR15R16−NH−C(O)−†、−NH−C(=S)−CR15R16−†、−CR15R16−C(=S)−NH−†、−NH−S(O)−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)−NH−†、−NH−S(O)2−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)−O−CR15R16−†、−CR15R16−O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)−NR14−CR15R16−†、−NH−C(=O)−CR15R16−†、および−CR15R16−NH−C(=O)−O−†から選択され;ならびに、
R12は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式ヘテロ環から選択され、ここで、R12は、ハロ、−C≡N、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R14、−S−R14、−S(O)−R14、−S(O)2−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−O−(C2‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−C(O)−N(R14)(R14)、−(C1‐C4アルキル)−C(O)−N(R14)(R14)、−O−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R12がフェニルの場合は、R12はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐エチレンジオキシ、または−O−(飽和へテロ環)で置換されていてもよく、ここで、R12のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ;−C≡N;C1‐C4アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−O−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−NH−(C1‐C4アルキル)、および−N−(C1‐C4アルキル)2で置換されていてもよい。本態様のより具体的な局面では、Xは、−NH−C(=O)−†または−C(=O)−NH−†から選択される。
Xは、−NH−CR15R16−†であり;および、
(i)Z11、Z12、Z13、Z14、またはYのうちの少なくとも1つがNであるか;または、
(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1つが、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよい飽和カルボシクリルである。
Xは、−NH−C(=O)−†または−C(=O)−NH−†から選択され;
R11は:
R12は、フェニルおよびピリジルから選択され、ここで、R12は、ハロ、C1‐C4アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R14、−S(O)2−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、および−N(R14)(R14)から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R12がフェニルの場合は、R12はまた、3,4‐メチレンジオキシ、またはO−(飽和へテロ環)で置換されていてもよい〕
で表される化合物またはその塩である。
特定の局面では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を調節するための方法、ならびにそれを用いる方法を提供する。
1つの態様では、本発明は、細胞の寿命の延長、細胞の増殖能の拡大、細胞の老化の鈍化(slowing aging of a cell)、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延(delaying cellular senescence in a cell)、カロリー制限効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の増加、または細胞のアポトーシスの阻止を、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させる本発明のサーチュイン調節化合物を細胞と接触させることによって行う方法を提供する。代表的な態様では、この方法は、サーチュイン活性化化合物を細胞と接触させることを含んでなる。
別の態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、それを必要とする被験体へ投与することによって心血管疾患を治療および/または予防するための方法を提供する。
サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ある量の放射線もしくはトキシンを最近受けたかまたは受ける可能性が高い被験体へ投与することができる。1つの態様では、放射線もしくはトキシンの量は、職業に関連する曝露の一部であるか、または予防的処置として投与されることを例とする医療的曝露の一部として受けるものである。別の態様では、放射線またはトキシンへの曝露は、意図せずに受けるものである。そのような場合は、曝露後できるだけ早く化合物を投与して、アポトーシスおよびそれに続く急性放射線症候群の発症を阻止することが好ましい。
特定の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、神経変性疾患、および中枢神経系(CNS)、脊髄、もしくは末梢神経系(PNS)への心的外傷(traumatic injury)または機械的外傷に罹患する患者を治療することができる。神経変性疾患は、通常、ヒト脳の質量および体積の減少を伴い、この原因は、脳細胞の萎縮および/または死滅であり得、それは、老化に帰することができる健康なヒトのものより遥かに重大である。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性の変性(例:神経細胞の機能障害および死滅)により、長期間にわたる正常な脳の機能の後、次第に進展し得る。別の選択肢として、神経変性疾患は、心的外傷またはトキシンと関連するものなど、早期にも発症し得る。実際の脳変性の発症は、臨床的な発症の何年も前であり得る。神経変性疾患の例としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病 (AD)、パーキンソン病 (PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルーゲーリック病)、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、眼疾患(眼神経炎)、化学療法誘発性神経障害(例:ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブから)、糖尿病誘発性神経障害、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、これらの障害および以下で述べるその他の障害を治療することができる。
他の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、血液凝固障害(または止血障害)を治療または予防することができる。本明細書で交換可能に用いることができる「止血」、「血液凝固」、および「凝血」という用語は、出血の制御を意味し、血管収縮および凝固の生理学的性質を含む。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損、機能障害、またはその他の破損の後、哺乳類の循環の完全性を維持する補助を行う。さらに、血栓の形成は、傷害の場合に出血を制限するだけでなく(止血)、重要な動脈または静脈の閉鎖によるアテローム硬化性疾患という点で重大な臓器の損傷および死をもたらし得る。従って、血栓症とは、不適切な時間および場所における血栓の形成である。
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、被験体の体重増加もしくは肥満症を治療または予防することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、例えば、遺伝性の肥満症、食事由来の肥満症、ホルモンに関連する肥満症、医薬の投与に関連する肥満症の治療もしくは予防、被験体の体重の減少、または被験体の体重増加の低減もしくは予防を行うことができる。そのような治療を必要とする被験体は、肥満である被験体、肥満となる可能性の高い被験体、過体重である被験体、または過体重となる可能性の高い被験体であってよい。肥満または過体重となる可能性の高い被験体は、例えば、家族歴、遺伝学、食事、活動レベル、医薬の摂取、またはこれらの種々の組み合わせに基づいて識別することができる。
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、2型糖尿病、および/もしくはこれらの合併症などの代謝障害の治療または予防のために用いることができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の投与により、インスリン感受性の増加および/または被験体におけるインスリンレベルの低下を起こすことができる。そのような治療を必要とする被験体は、インスリン抵抗性もしくはその他の2型糖尿病の前駆症状を有する被験体、2型糖尿病である被験体、またはこれらの状態のいずれかを発症する可能性の高い被験体であってよい。例えば、被験体は、インスリンの高循環レベルを例とするインスリン抵抗性、ならびに/または高脂血症、脂肪生成不全(dyslipogenesis)、高コレステロール血症、耐糖能障害、高血中グルコース糖レベル(high blood glucose sugar level)、シンドロームXのその他の症状、高血圧症、粥状動脈硬化、およびリポジストロフィーなどの関連する状態を有する被験体であってよい。
その他の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、炎症に関連する疾患もしくは障害を治療または予防することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、炎症の開始前に、炎症の開始時に、または炎症の開始後に投与してよい。予防的に用いる場合、この化合物は、何らかの炎症反応または症状が出る前に提供されることが好ましい。この化合物の投与により、炎症反応または症状を予防または軽減することができる。
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、障害の症状である潮紅および/もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するために用いることができる。例えば、本方法には、癌患者における潮紅および/もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するための、単独または他の薬剤と組み合わせての、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用が含まれる。他の態様では、この方法は、閉経期および閉経後の女性における潮紅、および/もしくは顔面紅潮の発生、または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
本発明の1つの局面は、本明細書で開示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは代謝誘導体から選択されるサーチュイン調節薬の治療用量を患者へ投与することにより、視力障害を阻止、低減、またはそうでなければ治療するための方法である。
特定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験体に、サーチュイン活性化化合物の治療効果量を投与することを含む。ミトコンドリア活性の上昇とは、ミトコンドリアの全体数(例:ミトコンドリア質量)は維持した状態でミトコンドリアの活性を上昇させること、ミトコンドリアの数を増加させることによってミトコンドリア活性を上昇させること(例:ミトコンドリア生合成を刺激することによって)、またはこれらの組み合わせを意味する。特定の態様では、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害としては、ミトコンドリア機能障害と関連する疾患または障害が挙げられる。
他の態様では、本発明は、治療効果量のサーチュイン活性化化合物を投与することによって筋肉の性能を向上させるための方法を提供する。例えば、サーチュイン活性化化合物は、身体的耐久力(例:運動、肉体労働、スポーツ活動などの身体作業を行う能力)の改善、身体疲労の阻止もしくは遅延、血中酸素レベルの増加、健康な個人のエネルギーの増加、作業を行う能力および耐久力の向上、筋肉疲労の低減、ストレスの低減、心機能および心血管機能の向上、性的能力の改善、筋肉ATPレベルの増加、および/または血中乳酸の減少、のために有用であり得る。特定の態様では、この方法は、ミトコンドリア活性を増加させる、ミトコンドリア生合成を増加させる、および/またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。
サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染症(インフルエンザ、ヘルペス、もしくはパピローマウイルスによる感染症など)を治療もしくは予防するために、または抗真菌薬として用いることができる。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス性疾患の治療のための別の治療薬と共に、併用薬物療法の一部として投与することができる。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌薬と共に、併用薬物療法の一部として投与することができる。
本明細書で意図されるさらに他の方法には、サーチュインを調節する化合物または剤を識別するためのスクリーニング方法が含まれる。剤は、アプタマーなどの核酸であってよい。アッセイは、細胞に基づく、または細胞を用いないフォーマットで実施してよい。例えば、アッセイは、サーチュインを調節することが公知である剤によってサーチュインを調節することができる条件下にて、サーチュインを試験剤とインキュベートすること(または接触させること)、および試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下におけるサーチュインの調節のレベルをモニタリングするかまたは測定することを含んでなっていてよい。サーチュインの調節のレベルは、基質を脱アセチル化するその能力を測定することによって決定することができる。代表的な基質は、バイオモル(BIOMOL)(プリマスミーティング,ペンシルベニア州)から入手可能であるアセチル化ペプチドである。好ましい基質としては、アセチル化K382を含んでなるものなどのp53のペプチドが挙げられる。特に好ましい基質は、Fluor de Lys‐SIRT1(バイオモル)、すなわち、アセチル化ペプチドArg‐His‐Lys‐Lysである。その他の基質は、ヒトヒストンH3およびH4からのペプチド、またはアセチル化アミノ酸である。基質は、蛍光発生基質であってよい。サーチュインは、SIRT1、Sir2、SIRT3、またはこれらの一部分であってよい。例えば、遺伝子組換えSIRT1は、バイオモルから入手可能である。反応は、約30分間実施し、例えばニコチンアミドで停止してよい。HDAC蛍光活性アッセイ/創薬キット(AK‐500、バイオモルリサーチラボラトリーズ(BIOMOL Research Laboratories))を用いてアセチル化のレベルを測定してよい。同様のアッセイが、Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099、に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節のレベルは、本明細書で述べる1もしくは2つ以上の化合物の存在下(別々にまたは同時に)におけるサーチュインの調節のレベルと比較してよく、これを、ポジティブまたはネガティブコントロールとして用いてよい。アッセイに用いられるサーチュインは、完全長サーチュインタンパク質であっても、その一部分であってもよい。活性化化合物がSIRT1のN末端と相互作用を起こすと思われることが本明細書で示されたことから、アッセイに用いられるタンパク質としては、サーチュインのN末端部分、例えば、SIRT1のおよそアミノ酸1〜176、または1〜255;Sir2のおよそアミノ酸1〜174、または1〜252、が挙げられる。
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、1つ以上の生理学的にもしくは薬理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を用いて、従来の方法で製剤することができる。例えば、サーチュイン調節化合物ならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物は、例えば注射(例:SubQ、IM、IP)、吸入もしくは吹送(insufflation)(口もしくは鼻を通して)、または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、非経口、もしくは直腸内投与による投与用として製剤することができる。1つの態様では、サーチュイン調節化合物は、標的細胞の存在する部位、すなわち特定の組織、臓器、または体液(例:血液、脳脊髄液など)にて、局所的に投与することができる。
i. Xは、−C(O)−NH−CR15R16−†であり;および、
Z11、Z12、Z13、Z14、およびYの各々はCRであるか;または、
ii. Xは、−C(O)−NH−CR15R16−†であり;および、
R11およびR12の各々は、置換されていてもよいアリールであるか;または、
iii. Xは、−NH−C(O)−†であり;ならびに、
R12は、二環式へテロ環である、
化合物;ならびに、
薬理学的に許容されるキャリア、を含んでなる医薬組成物を提供する。
本明細書ではキットも提供し、例えば、治療目的のキット、または細胞の寿命の調節もしくはアポトーシスの調節のためのキットである。キットは、1もしくは2つ以上のサーチュイン調節化合物を、例えば、予め計量された用量で含んでなっていてよい。キットは、細胞を化合物と接触させるためのデバイス、および使用説明書を含んでなっていてもよい。デバイスとしては、シリンジ、ステント、およびサーチュイン調節化合物を被験体(例:被験体の血管)へ導入するための、またはそれを被験体の皮膚へ適用するためのその他のデバイスが挙げられる。
y
(Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987);Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986);Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)、を参照されたい。
a.8‐ニトロ‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン
8‐ニトロ‐2‐フェニルキノリンを、Elderfield et al,J. American Chemical Society (1946), vol 68, p. 1589、にて概説される手順に従って合成した。典型的な工程では、8‐ニトロ‐2‐フェニルキノリン(510mg)を100mLのMeOHに溶解した。10%の炭素上Pd(50mg)を添加後、反応混合物を窒素で十分にパージした。次に、1気圧の水素下、室温にて18時間激しく攪拌した。この反応混合物をセライト(Celite)でろ過し、ろ液を減圧濃縮して380mgの2‐フェニルキノリン‐8‐アミンを得た。C15H12N2に対するMS(ESI)計算値(m/z):220.10、測定値:221[M+1]。
a. 2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
b. 2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐アミン
2‐フェニルキノリン‐8‐アミン(60mg、0.27mmol)を、ピラジン‐2‐カルボン酸(34mg、0.27mmol)、HATU(207mg、0.54mmol)、およびDIEA(95μL、0.54mmol)と共に、2mLのDMFへ投入した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。次に、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用HPLC(0.1%TFAで緩衝したCH3CN水溶液を用いる)で精製し、10mgの生成物を得た。C20H14N4Oに対するMS(ESI)計算値(m/z):326.12、測定値:327[M+1]。
a. N‐(2‐フェニルキノリン‐8‐イル)‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)ベンズアミド
b. N‐(2‐フェニルキノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
c. N‐(2‐フェニルキノリン‐8‐イル)‐3‐(トリオフルオロメトキシ)ベンズアミド
d. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピラジン‐2‐カルボキシアミド
e. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
f. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピラジン‐2‐カルボキシアミド
g. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
h. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
i. 2‐フルオロ‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
j. 3‐フルオロ‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
k. 4‐フルオロ‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
l. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)キノキサリン‐2‐カルボキシアミド
m. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)オキサゾール‐4‐カルボキシアミド
n. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チオフェン‐2‐カルボキシアミド
o. 3‐メトキシ‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
p. 2‐フェニル‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
q. 3‐(ジメチルアミノ)‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
r. 3‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
s. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐5‐カルボキシアミド
t. 1‐メチル‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)‐1H‐イミダゾール‐4‐カルボキシアミド
u. 1‐メチル‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)‐1H‐イミダゾール‐2‐カルボキシアミド
v. N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキシアミド
w. 1‐メチル‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキシアミド
x. 3‐(2‐モルホリノエトキシ)‐N‐(2‐(3‐(トリオフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
DMF中(100ml)のメチル3‐ヒドロキシベンゾエート(10.0g、65.8mmol)、(S)‐4‐(クロロメチル)‐2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン(13.0g、98.7mmol)、およびK2CO3(18.0g、132mmol)を160℃にて18時間攪拌した。この混合物を水(150mL)で希釈し、3N HClの添加によってpH=6に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出し(200ml×3)、1つにまとめた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(石油エーテル中の10%酢酸エチル)で精製し、褐色オイルとして(R)‐メチル3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)ベンゾエートを得た(8.5g、収率49%)。
THF中(80ml)の(R)‐メチル3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)ベンゾエート(8.5g、32mmol)の溶液へ、水(20ml)によるLiOH溶液(2.3g、96mmol)を添加した。この混合物を40℃にて15時間攪拌した。この混合物を濃縮し、Na2CO3の飽和溶液(50ml)で希釈し、酢酸エチルで洗浄した(50ml×2)。水層を、3N HCl水溶液を添加することでpH=4に調節した。沈澱物をろ取し、フィルターケーキを減圧乾燥して、白色固体として(R)‐3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)安息香酸を得た(5.8g、収率72%)。
a. (S)‐3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)安息香酸
5:1 EtOH:水(50mL)中の2‐クロロ‐8‐ニトロキノリン(1.02グラム)、鉄粉(2.05グラム)、およびNH4Cl(2.6グラム)の溶液を9時間還流させた。反応完了後、この溶液を60℃まで冷却し、セライトでろ過した。このケーキをイソプロピルアルコールで、続いて酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、酢酸エチルに溶解して水、希釈NaHCO3水溶液、鹹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮することでオイルを得た。所望の生成物を、ペンタンを添加することで結晶化させ、褐色固体を得た(0.818グラム)。
DMF中(3mL)の2‐クロロキノリン‐8‐アミン(222mg)、チアゾール‐4‐カルボン酸(129mg、1当量)、HATU(570mg、1.5当量)、およびDIEA(246uL、2.0当量)の溶液を、室温にて一晩攪拌した。水(20mL)を添加することで生成物を沈澱させ、生成物をろ過で回収し、メタノールで再結晶して灰色固体としての生成物を得た(194mg)。
a. 2‐クロロ‐N‐(ピラジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
DME中(2mL)のN‐(2‐クロロキノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド(29mg、0.100mmol)、3‐フルオロフェニルボロン酸(28mg、2当量)、CsCO3(65mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(4mg、0.05当量)の溶液をマイクロ波加熱した(140℃×15分)。この反応溶液をろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ(ペンタン中0から100%のEtOAc)で精製し、8.6mgのN‐(2‐(3‐フルオロフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミドを得た。C19H13FN3OSに対するMS(ESI)計算値(m/z):350.08、測定値:350.1[M+1]。
a. N‐(2‐(2‐フルオロフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
b. N‐(2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
c. N‐(2‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
d. N‐(2‐(3,5‐ジフルオロフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
e. N‐(2‐m‐トリルキノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
f. N‐(2‐(3‐シアノフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
g. N‐(2‐(3‐(メチルスルホニル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
h. N‐(2‐(2‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
i. N‐(2‐(2‐(メチルスルホニル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
j. N‐(2‐(4‐(メチルスルホニル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
k. N‐(2‐(ベンゾ[d][1,3]ジオキソロ‐5‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
l. N‐(2‐(3‐ホルミルフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
m. N‐(2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)ピラジン‐2‐カルボキシアミド
n. N‐(2‐(6‐フルオロピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
o. N‐(2‐(2‐ヒドロキシフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
p. N‐(2‐(3‐ヒドロキシフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
q. N‐(2‐(4‐ヒドロキシフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
r. N‐(2‐(2‐メチルピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
s. N‐(2‐(2‐メチルピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
t. N‐(2‐(6‐メチルピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
u. N‐(2‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
v. N‐(2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
w. N‐(2‐(3‐(ピロリジン‐1‐イル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
x. N‐(2‐(4‐メチル‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ベンゾ[b][1,4]オキサジン‐7‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
y. N‐(2‐p‐トリルキノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
z. N‐(2‐(3‐フルオロ‐4‐メチルフェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
aa. N‐(2‐(5‐メチルピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
bb. N‐(2‐(5‐(メチルスルホニル)ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
cc. N‐(2‐(6‐モルホリノピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
トルエン中(10mL)の2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐アミン(252mg、0.830mmol)に、トルエン中(5mL)のトリホスゲン(82mg、0.275mmol)の混合物を添加した。この混合物を2日間攪拌することで8‐イソシアネート‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリンが得られ、これを単離することなく用いた。
トルエン中(5mL)の8‐イソシアネート‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン(0.277mmol)の混合物へ、2‐アミノチアゾール(0.553mmol、55mg)を添加した。この混合物を濃縮乾固させ、ピリジンに溶解し、マイクロ波加熱した(140℃×10分)。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、鹹水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ペンタン中0%から100%の酢酸エチル)で精製することにより、所望の生成物を得た。C20H13F3N4O2Sに対するMS(ESI)計算値(m/z):430.07、測定値:431[M+1]。
a. 1‐(ピリジン‐2‐イル)‐3‐(2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ウレア
b. 1‐(ピリジン‐3‐イル)‐3‐(2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ウレア
a. N‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
b. N‐(チアゾール‐2‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
c. N‐(シクロペンチルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
d. N‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐アミン
e. N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐アミン
f. N‐(チアゾール‐2‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐アミン
g. N‐(シクロペンチルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐アミン
MeOH中(10mL)の2‐クロロキノリン‐8‐アミン(1.75g、9.8mmol)、3‐ピリジンカルボアルデヒド(2.14g、20mmol)、およびAcOH(1.2g、20mmol)の混合物へ、NaCNBH3(1.26g、20mmol)を室温にて一部分ずつ添加し、次に、この反応混合物を室温にて5時間攪拌した。この反応物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2中へ取り出した。この溶液を水で洗浄し(1×50mL)、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム(20:1 ペンタン/酢酸エチル)で精製することにより、黄色オイルとして2‐クロロ‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミンを得た(2.1g、収率80%)。
2‐クロロ‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン(160mg、0.59mmol)、3‐ピリジルボロン酸(111mg、0.9mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2複合体(53mg、0.06mmol)、K2CO3(248mg、1.8mmol)、およびジオキサン/H2O(5:1、6ml)の混合物を、N2下、80℃にて3時間攪拌した。この反応物をろ過し、濃縮し、分取用TLC(4:1 ペンタン/酢酸エチル)で精製することにより、黄色固体として2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミンを得た(139mg、収率75%)。C20H16N4に対するMS(ESI)計算値(m/z):312.14、測定値:313[M+1]。
a. N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)‐2‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐アミン
b. N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)‐2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
c. 2‐(3‐(メチルスルホニル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
d. 2‐(ベンゾ[d][1,3]ジオキソロ‐5‐イル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
e. 2‐(2‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
f. 2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
g. 2‐(2‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
h. 2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
i. N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
j. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐アミン
k. N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)‐2‐(3‐(ピロリジン‐1‐イル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
a. N‐(2‐(3‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
b. N‐(2‐(3‐((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
c. tert‐ブチル4‐(3‐(8‐(チアゾール‐4‐カルボキシアミド)キノリン‐2‐イル)ベンジル)ピペラジン‐1‐カルボキシレート
a. N‐(2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピロリジン‐1‐スルホンアミド
b. N‐[2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル]‐N’‐3‐ピリジル‐スルファミド
c. tert‐ブチル4‐(N‐(2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)スルファモイル)ピペラジン‐1‐カルボキシレート
d. N‐(2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピペラジン‐1‐スルホンアミド:
THF中(20mL)へ溶解したメチル2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシレート(1.1g、3.16mmol)の混合物へ、水(15mL)を用いた水酸化リチウム(227mg、9.5mmol)の混合物を添加した。この反応物を70時間攪拌した。この反応混合物を濃縮してTHFを除去し、水溶液を4N HCl(aq)でpH=1に調節した。固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄褐色固体として2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸を得た(973mg、収率92%)。
a. 2‐フェニルキノリン‐8‐カルボン酸
b. 2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸
c. 2‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸
d. 2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
e. 2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
f. 2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
g. 2‐(5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸
h. 2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
i. 5‐フルオロ‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
j. 6‐フルオロ‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
k. 7‐フルオロ‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
a. N,2‐ジフェニルキノリン‐8‐カルボキシアミド
b. N‐フェニル‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
c. N‐フェニル‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
d. 2‐フェニル‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
e. N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
f. N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
g. 2‐フェニル‐N‐(ピラジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
h. N‐(ピラジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
i. N‐(ピラジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
j. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
k. N‐(ピリジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
l. N‐(4‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
m. N‐(1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
n. N‐(5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
o. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
p. N‐(ピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
q. N‐(ピリジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
r. N‐(5‐tert‐ブチル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
s. N‐(1H‐ピラゾール‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
t. N‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
u. N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
v. N‐(ピリジン‐4‐イルメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
w. N‐(2‐オキソテトラヒドロフラン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
x. N‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
y. N‐シクロペンチル‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
z. N‐(ピリミジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
aa. N‐(5‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
bb. N‐(ピリミジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
cc. N‐(4‐メチルピリミジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
dd. N‐(3,5‐ジメチルイソオキサゾール‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ee. N‐(1,3‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ff. N‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
gg. N‐(4,6‐ジメチルピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
hh. N‐(4‐フェニルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ii. N‐(ベンゾ[d]チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
jj. N‐(5‐クロロピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
kk. N‐(2‐クロロピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ll. N‐(6‐クロロピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
mm. N‐(3‐メチルイソチアゾール‐5‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
nn. N‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
oo. メチル5‐(2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド)フラン‐2‐カルボキシレート
pp. 2‐(5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)‐N‐(ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
qq. 2‐(5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
rr. 2‐(5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ss. 2‐(5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)‐N‐(ピリミジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
tt. N‐(5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
uu. N‐(3,4‐ジメチルイソキサゾール‐5‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
vv. N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ww. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
xx. N‐(ピリジン‐3‐イル)‐2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
yy. N‐(ピリミジン‐4‐イル)‐2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
zz. N‐(キヌクリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
aaa. N‐(6‐クロロピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
bbb. エチル2‐(2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド)チアゾール‐4‐カルボキシレート
ccc. N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ddd. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
eee. N‐(ピリジン‐3‐イル)‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
fff. N‐(ピリミジン‐4‐イル)‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ggg. N‐(ピリダジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
hhh. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
iii. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
jjj. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
kkk. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリミジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
lll. N‐(4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
mmm. N‐(4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
nnn. N‐(4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ooo. N‐(4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ppp. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
qqq. N‐(ピラジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
rrr. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
sss. N,2‐ジ(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ttt. N‐(5‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
uuu. N‐(5‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
vvv. N‐(4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
www. N‐(5‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
xxx. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(ピリミジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
yyy. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
zzz. N‐(5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
aaaa. N‐(4‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
bbbb. N‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
cccc. N‐(6‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
dddd. N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
eeee. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(6‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ffff. N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
gggg. N‐(ベンゾ[d]チアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
hhhh. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
iiii. N‐(5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
jjjj. N‐(3‐メチルイソチアゾール‐5‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
kkkk. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
llll. N‐(4‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
mmmm. N‐(5‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
nnnn. N‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
oooo. N‐(5‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
pppp. N‐(4,6‐ジメチルピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
qqqq. N‐(6‐メチルピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
rrrr. N‐(ベンゾ[d]チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ssss. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
tttt. N‐(5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
uuuu. N‐(3‐メチルイソチアゾール‐5‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
vvvv. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
wwww. N‐(3‐(モルホリノメチル)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
xxxx. N‐(ピリダジン‐3‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
yyyy. N‐(5‐メチル‐1,3,4‐オキサジアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
zzzz. N‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
aaaaa. N‐(5‐クロロピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
bbbbb. N‐(4,6‐ジメチルピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ccccc. N‐(6‐メチルピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ddddd. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリダジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
eeeee. 5‐フルオロ‐N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
fffff. 5‐フルオロ‐N‐(ピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ggggg. 6‐フルオロ‐N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
hhhhh. 6‐フルオロ‐N‐(ピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
iiiii. 7‐フルオロ‐N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
jjjjj. N‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
kkkkk. N‐(4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イル)‐2‐(2‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
lllll. N‐(5‐メチル‐1,3,4‐オキサジアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
mmmmm. N‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
nnnnn. N‐(5‐クロロピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ooooo. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピラジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ppppp. N‐(5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
qqqqq. N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
rrrrr. N‐(6‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
sssss. N‐(6‐モルホリノピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ttttt. N‐(6‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
uuuuu. N‐(2‐モルホリノピリジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
vvvvv. N‐(2‐(ピロリジン‐1‐イル)ピリジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
DMF中(30mL)の1‐ブロモ‐3‐(ジフルオロメチル)ベンゼン(5.0g、24.2mmol)の溶液へ、ビス(ピナコラート)ジボラン(12.5g、50.0mmol)、KOAc(4.9g、50.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.5g、2.4mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下85℃にて12時間攪拌し、次に、反応物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=150:1)で精製して、2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロランを得た(4.5g、収率74%)。
a. 2‐(ジフルオロメチル)‐4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)ピリジン
DMF(20mL)および水(2mL)による2‐クロロキノリン‐8‐カルボン酸(3.1g、15.0mmol)の溶液へ、2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン(4.5g、17.7mmol)、K3PO4(5.2g、22.6mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.50g、0.63mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下85℃にて12時間攪拌し、次に、反応物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加した。この混合物をろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、固体を減圧乾燥して、2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸を得た(3.6g、収率80%)。
a. 2‐(2‐(ジフルオロメチル)ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸
DMF中(25mL)の2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸(250mg、0.84mmol)、チアゾール‐2‐アミン(84mg、1.2mmol)、HATU(0.64g、1.68mmol)、およびDIPEA(0.22g、1.68mmol)の混合物を40℃にて12時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液(5mL)を添加し、この混合物をろ過し、残渣をメタノールで洗浄し(2×5mL)、固体を減圧乾燥することで、固体として2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミドを得た(125mg、収率39%)。C20H13F2N3OSに対するMS(ESI)計算値(m/z):381.07、測定値:382[M+1]。
a. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
c. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
d. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
e. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(4‐(モルホリノメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
f. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(3‐(モルホリノメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
g. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
h. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(6‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
i. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
j. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(6‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
k. 2‐(2‐(ジフルオロメチル)ピリジン‐4‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
l. 2‐(2‐(ジフルオロメチル)ピリジン‐4‐イル)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
m. 2‐(2‐(ジフルオロメチル)ピリジン‐4‐イル)‐N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
n. 2‐(2‐(ジフルオロメチル)ピリジン‐4‐イル)‐N‐(5‐メチルチアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
o. 2‐(2‐(ジフルオロメチル)ピリジン‐4‐イル)‐N‐(ピリミジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
p. 2‐(3‐(ジフルオロメチル)フェニル)‐N‐(3‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
a. (S)‐N‐(ピロリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. N‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
c. N‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
THF中(40mL)の3‐ニトロフェノール(4.0g、28.8mmol)、tert‐ブチル3‐ヒドロキシピロリドン‐1‐カルボキシレート(5.94g、31.7mmol)、PPh3(8.3g、31.7mmol)の混合物へ、アルゴン下0℃にてDEAD(5.52g、31.7mmol)を添加した。この反応物を室温まで加温し、18時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、tert‐ブチル3‐(3‐ニトロフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレートを得た(8.73g、収率98%)。
メタノール中(50mL)のtert‐ブチル3‐(3‐ニトロフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(8.73g、28.3mmol)の溶液へ、ラネーニッケル(1.0g)を添加した。この溶液をH2雰囲気下(1気圧)にて18時間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、クロマトグラフィで精製して、白色固体としてtert‐ブチル3‐(3‐アミノフェノキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレートを得た(5.47g、収率70%)。
a. tert‐ブチル4‐(3‐アミノフェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
a. 2‐(2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド)チアゾール‐4‐カルボン酸
3‐ニトロフェノール(2.0g、14.37mmol)を、無水炭酸カリウム(4.96g、35.93mmol)および(R)‐4‐(クロロメチル)‐2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン(2.55mL、18.68mmol)と共に、20mLの無水DMF中へ投入した。得られた反応混合物をマイクロ波反応器中にて、攪拌しながら160℃で4時間加熱した。粗反応混合物を水で洗浄し、ろ過し、ジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。1つにまとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:ペンタンを用いたクロマトグラフィで精製し、琥珀色オイルとして所望の生成物を得た(52%)。
窒素下にて、鉄粉(2.38g、42.54mmol)およびNH4Cl(2.38g、42.54mmol)を混合し、続いて(R)‐2,2‐ジメチル‐4‐((3‐ニトロフェノキシ)メチル)‐1,3‐ジオキソラン(1.8g、7.09mmol)および4:1のイソプロパノール:水の混合物(30mL:10mL)を添加した。この反応混合物を還流下にて18時間攪拌した。この粗物質をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた水層をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。1つにまとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して(R)‐3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)を得た(1.2g、収率79%)。この物質をさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
a. 3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)アニリン
b. (S)‐3‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)アニリン
c. 4‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)アニリン
d. (R)‐4‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)アニリン
e. (S)‐4‐((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メトキシ)アニリン
a. N‐(4‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. N‐(3‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
c. N‐(3‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
d. (S)‐N‐(3‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
e. (R)‐N‐(3‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
f. (S)‐3‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)‐N‐(2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
g. (S)‐6‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)‐N‐(2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピコリンアミド
THF中(15mL)の3‐ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g)、tert‐ブチル4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.67g、1.1当量)、トリフェニルホスフィン(2.35g、1.1当量)の混合物へ、0℃にてDEAD(6.74g、4.75当量)を滴下した。この混合物を室温まで加温し、2日間攪拌した。この反応混合物へ飽和NaHCO3(aq)を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し(15mL×3)、有機層を1つにまとめ、乾燥し(Na2SO4)、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ペンタン中10%の酢酸エチル)で精製し、淡黄色オイルとして所望の生成物を得た(900mg、収率38%)。
a. (R)‐3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)ベンズアルデヒド
2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸の合成で概説したものと本質的に同一の手順を用い、tert‐ブチル4‐(3‐ホルミルフェノキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレートを対応する反応物として用いて2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸を合成した。
a. (R)‐2‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸
2‐(3‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸およびシクロペンチルアミンを用いて、上記で概説したものと同一の一般的なアミドカップリング手順を行った。カラムクロマトグラフィ(1:5 酢酸エチル/ペンタン)で精製し、続いて4N HCl/MeOHによる処理、および濃縮を行うことにより、黄色固体として生成物を得た。C26H29N3O2に対するMS(ESI)計算値(m/z):415.23、測定値:416[M+1]。
a. 2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イルメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. (R)‐N‐シクロペンチル‐2‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
c. (R)‐N‐(ピリジン‐4‐イルメチル)‐2‐(3‐(ピロリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
d. 2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
e. 2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
f. 2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)‐N‐(ピリミジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
g. N‐(5‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(ピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
THF中(50ml)の2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボン酸(1.5g、4.72mmol)の溶液へ、LiAlH4(0.36g、9.46mmol)を0℃にて一部分ずつ添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌し、水で反応停止し、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(1:10で酢酸エチルをペンタン中に含む)による精製により、黄色オイルとして生成物を得た(0.69g、収率48%)。
CH2Cl2中(20ml)の(2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)メタノール(0.67g、2.2mmol)の溶液へ、SOCl2(0.32ml、4.4mmol)を0℃にて滴下した。この混合物を、室温にて2時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(1:15で酢酸エチルをペンタン中に含む)によって精製し、白色固体として生成物を得た(0.668g、収率94%)。
アセトニトリル中(2ml)の8‐(クロロメチル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン(70mg、0.22mmol)、シクロペンチルアミン(0.1ml、1.09mmol)、およびDIPEA(0.18ml、1.09mmol)の溶液を、マイクロ波中、100℃にて10分間攪拌した。この混合物を濃縮した。分取用TLCで精製することにより、白色固体を得た(74.8mg、収率91%)。C22H21F3N2に対するMS(ESI)計算値(m/z):370.17、測定値:371[M+1]。
a. N‐((2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)メチル)チアゾール‐2‐アミン
b. N‐((2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)メチル)ピリジン‐3‐アミン
c. N‐((2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)メチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐アミン
1,4‐ジオキサン(75mL)および水(4mL)に溶解した1‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(5.0g、24.6mmol)の溶液へ、SeO2(4.38g、39.4mmol)を一度に添加した。この混合物を一晩還流させた。この混合物をろ過して黒色沈澱を除去した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(1:5 酢酸エチル/ペンタン)で精製することにより、黄色オイルとして2‐オキソ‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアルデヒドを得た(5.3g、収率98%)。
a. 2‐オキソ‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒド
2‐オキソ‐2‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアルデヒド(1.0g、4.58mmol)および2,3‐ジアミノ安息香酸(634mg、4.17mmol)をEtOH(70mL)へ溶解し、室温で一晩攪拌した。体積を30mLまで減少させ、沈澱物をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、灰色固体として3‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボン酸を得た(1.0g、収率72%)。
a. 3‐フェニルキノキサリン‐5‐カルボン酸
b. 3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボン酸
DMF中(10mL)の3‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボン酸(100mg、0.30mmol)、2‐アミノチアゾール(30mg、0.30mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)、およびDIEA(116mg、0.9mmol)の混合物を、室温にて2時間攪拌した。水(20mL)を添加し、得られた沈殿物をろ取し、減圧乾燥することにより、固体としてN‐(チアゾール‐2‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミドを得た(115.5mg、収率92%)。C19H11F3N4O2Sに対するMS(ESI)計算値(m/z):416.06、測定値:417[M+1]。
a. 3‐フェニル‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
b. 3‐フェニル‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
c. 3‐フェニル‐N‐(ピリジン‐2‐イル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
d. N‐(チアゾール‐2‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
e. N‐(ピリジン‐3‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
f. N‐(ピリジン‐3‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
g. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
h. N‐(ピリミジン‐4‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
i. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
j. N‐(ピリミジン‐4‐イル)‐3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン‐5‐カルボキシアミド
CCl4(1500mL)中のメチル3‐メチル‐2‐ニトロベンゾエート(45.0g、0.23mol)およびNBS(45.0g、0.25mol)の混合物へ、AIBN(1.2g、7.3mmol)を還流下にて一部分ずつ添加した。この混合物を還流させ(48時間)、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル中の6%から10%酢酸エチルの勾配)で精製することにより、メチル2‐アミノ‐3‐(アミノメチル)ベンゾエートを得た(9.0g、収率14%)。
CH2Cl2(300mL)中のメチル2‐アミノ‐3‐(アミノメチル)ベンゾエート(21.0g、76.9mmol)の溶液へ、飽和NH3メタノール溶液(1500mL)を0℃にて添加した。この混合物を5〜10℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(0.5%トリエチルアミンで修飾したCH2Cl2中の5%メタノール)で精製することにより、メチル3‐(アミノメチル)‐2‐ニトロベンゾエートを得た(16.0g、収率87%)。
メタノール(500mL)中のメチル3‐(アミノメチル)‐2‐ニトロベンゾエート(8.0g、38.3mmol)および5%Pd/C(0.9g、5%)の混合物を室温で12時間攪拌した。この混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去して、メチル2‐アミノ‐3‐(アミノメチル)ベンゾエートを得た(5.0g、収率72%)。
ジオキサン中(50mL)のメチル2‐アミノ‐3‐(アミノメチル)ベンゾエート(5.0g、27.7mmol)、ニコチンアルデヒド(3.0g、27.7mmol)、および酢酸(2.0mL)の混合物を、マイクロ波下にて20分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ(CH2Cl2中の10%メタノール)で精製することにより、メチル2‐(ピリジン‐3‐イル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロキナゾリン‐8‐カルボキシレートを得た(4.0g、収率53%)。
CH2Cl2中(50mL)のメチル2‐(ピリジン‐3‐イル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロキナゾリン‐8‐カルボキシレート(4.0g、14.8mmol)およびDDQ(5.0g、22.2mmol)の混合物を、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2中の5%メタノール)で精製することにより、メチル2‐(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシレートを得た(3.5g、収率89%)。
1:1 THF/H2O中(50mL)のメチル2‐(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシレート(3.5g、13.2mmol)およびLiOH(0.48g、19.8mmol)の混合物を、50℃にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水(20mL)を添加した。水溶液を1N塩酸水溶液でpH=3に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。1つにまとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2中の2.5%MeOH)で精製することにより、2‐(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボン酸を得た(3.0g、収率90%)。
a. 2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン‐8‐カルボン酸
b. 2‐(3‐モルホリノフェニル)キナゾリン‐8‐カルボン酸
a. N‐(チアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
b. N‐(ピリミジン‐4‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
c. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
d. N‐(4‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
e. N‐(ピリジン‐3‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
f. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
g. N‐(4‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
h. 2‐(ピリジン‐3‐イル)‐N‐(ピリミジン‐4‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
i. N,2‐ジ(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
j. N‐(ピリジン‐2‐イル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
k. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
l. N‐(4‐メチルチアゾール‐2‐イル)‐2‐(3‐モルホリノフェニル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
m. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリジン‐3‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
n. 2‐(3‐モルホリノフェニル)‐N‐(ピリジン‐2‐イル)キナゾリン‐8‐カルボキシアミド
DMF中(10mL)の2‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸(285mg、1.0mmol)、チアゾール‐2‐アミン(100mg、1.0mmol)、HATU(760mg、2.0mmol)、およびDIPEA(258mg、2.0mmol)の混合物を、50℃にて10時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し(3×25mL)、有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィ(CH2Cl2中の5%メタノール)で精製することにより、2‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミドを得た(290mg、収率79%)。
DMF中(4mL)の2‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド(200mg、0.55mmol)、アゼチジン(314mg、5.5mmol)、CsF(84mg、0.55mmol)、およびt‐BuOK(185mg、1.65mmol)の混合物を、N2下にてマイクロ波加熱した(150℃×12分)。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ(CH2Cl2中の10%メタノール)で精製することにより、固体として2‐(2‐(アゼチジン‐1‐イル)ピリジン‐4‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミドを得た(50mg、収率23%)。C21H17N5OSに対するMS(ESI)計算値(m/z):387.12、測定値:388[M+1]。
a. 2‐(2‐モルホリノピリジン‐4‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボン酸は、Eur. J. Org. Chem. (2003), vol 8, pgs. 1559-1568にてCottet et alによって概説される手順に従って合成した。
CH2Cl2中(4ml)の2‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボン酸(165mg、0.60mmol)、3‐アミノピリジン(73mg、0.78mmol)、HATU(365mg、0.96mmol)、DIPEA(312mg、2.4mmol)の混合物を、N2下、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水(5mL)および鹹水(3×5mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ペンタン中の25%酢酸エチル)で精製することにより、白色固体として2‐クロロ‐N‐(ピリジン‐3‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミドを得た(36mg、収率65%)。
a. 2‐クロロ‐N‐(ピリジン‐2‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. 2‐クロロ‐N‐(チアゾール‐2‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
ジオキサン/H2O中(4:1、3ml)の2‐クロロ‐N‐(ピリジン‐3‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミド(136mg、0.39mmol)、フェニルボロン酸(62mg、0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(39mg、0.048mmol)、K2CO3(167mg、1.2mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で加熱した(85℃×2時間)。この反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで研和した。この混合物をろ過し、濃縮し、残渣を分取用HPLCで精製することにより、白色粉末として2‐フェニル‐N‐(ピリジン‐3‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミドを得た(62mg、収率41%)。C22H14F3N3Oに対するMS(ESI)計算値(m/z):393.11、測定値:394[M+1]。
a. 2‐フェニル‐N‐(ピリジン‐2‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. 2‐フェニル‐N‐(チアゾール‐2‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
DMF(3mL)および水(1mL)中の2‐クロロ‐8‐ニトロキノリン(0.580g、2.78mmol)、3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.675g、3.22mmol)、K3PO4(1.1g、5.2mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10g、0.122mmol)の混合物を、マイクロ波加熱した(125℃×1時間)。この混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを酢酸エチルで洗浄した(30mL)。ろ液を60mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機層を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐8‐ニトロキノリンを得た。この生成物をさらなる精製を行わずに用いた。
a. 2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐8‐ニトロキノリン
b. 8‐ニトロ‐2‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン
c. 8‐ニトロ‐2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン
d. 2‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)‐8‐ニトロキノリン
粗2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)‐8‐ニトロキノリン(2.78mmol)をイソプロピルアルコール中(120mL)へ取り、水中(20mL)の塩化アンモニウム(150mg、2.8mmol)を添加した。この混合物を90℃まで加熱し、鉄粉(550mg、9.85mmol)を添加し、この反応物を90℃で18時間攪拌を続けた。この反応混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを酢酸エチルで洗浄した(150mL)。ろ液を濃縮し、残渣を1N NaOH水溶液中(80mL)へ取り、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。有機層を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(ペンタン中、0から100%酢酸エチルの勾配)で精製して、2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミンを得た(0.42g、1.37mmol、2工程全体の収率49%)。
a. 2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン
b. 2‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐アミン
c. 2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐アミン
d. 2‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐アミン
2‐ピラジンカルボン酸(0.065g、0.51mmol)を、5mLのDMF中のDIPEA(0.140mL、0.811mmol)およびHATU(0.200g、0.51mmol)と混合した。この混合物を室温にて10分間攪拌し、ここで2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐アミン(0.12g、0.391mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間攪拌し、その後10mLの水を添加した。得られた沈澱をろ取し、この固体をメタノールで研和することにより、ベージュ色固体としてN‐(2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピラジン‐2‐カルボキシアミドを得た(0.065g、収率31%)。C21H12F4N4Oに対するMS(ESI)計算値(m/z):412.09、測定値:413[M+1]。
a. N‐(2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
b. N‐(2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピコリンアミド
c. N‐(2‐(ピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐イル)ピラジン‐2‐カルボキシアミド
d. N‐(2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピラジン‐2‐カルボキシアミド
e. N‐(2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
f. N‐(2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ピコリンアミド
g. N‐(2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)イソニコチンアミド
h. N‐(2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)イソニコチンアミド
i. N‐(2‐(3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
j. N‐(2‐(4‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
k. 1‐メチル‐N‐(2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキシアミド
l. 1‐メチル‐N‐(2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)‐1H‐イミダゾール‐4‐カルボキシアミド
m. N‐(2‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)‐1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキシアミド
n. 3‐(2‐モルホリノエトキシ)‐N‐(2‐(ピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐イル)ベンズアミド
DMF(3mL)および水(1mL)による2‐クロロキノリン‐8‐カルボン酸(0.600g、2.8mmol)、5‐メチルピリジン‐3‐イルボロン酸(0.410g、3.0mmol)、K3PO4(1.1g、5.2mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10g、0.122mmol)の混合物を、マイクロ波加熱した(125℃×1時間)。この混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを酢酸エチルで洗浄した(30mL)。ろ液を60mLの飽和NaHCO3水溶液と混合し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機層を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(ペンタン中、0から100%酢酸エチルの勾配)で精製して、2‐(5‐メチルピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸を得た(0.535g、2.02mmol)。
a. 2‐(2‐メチルピリジン‐4‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸
2‐(5‐メチルピリジン‐3‐イル)キノリン‐8‐カルボン酸(0.135g、0.51mmol)を、DMF中(5mL)のDIPEA(0.140mL、0.811mmol)およびHATU(0.200g、0.51mmol)と混合した。この混合物を、室温にて10分間攪拌し、ここで、6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐アミン(0.090g、0.466mmol)を添加した。この混合物を18時間攪拌し、次に水(10mL)を添加した。得られた沈殿物をろ取し、この固体をメタノールで研和することにより、黄褐色固体として2‐(5‐メチルピリジン‐3‐イル)‐N‐(6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミドを得た(0.045g、収率22%)。C26H25N5O2に対するMS(ESI)計算値(m/z):439.20、測定値:440[M+1]。
a. 2‐(2‐メチルピリジン‐4‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
b. 2‐(5‐メチルピリジン‐3‐イル)‐N‐(チアゾール‐2‐イル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
c. 2‐(5‐メチルピリジン‐3‐イル)‐N‐(3‐(モルホリノメチル)フェニル)キノリン‐8‐カルボキシアミド
1‐メチル‐2‐ピロリジノン中(160ml)の2,6‐ジクロロ‐3‐ニトロピリジン(40g、207mmol)およびCuCN(22.32g、248mmol)の混合物を、素早く180℃まで25分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、この濃褐色溶液を氷水(1200ml)に注ぎいれ、30分間攪拌した。この水溶液を酢酸エチルおよび沸騰トルエンで抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ペンタン中、5%から25%酢酸エチルの勾配)で精製して、黄色固体として6‐クロロ‐3‐ニトロピコリノニトリルを得た(15.75g、収率41.4%)。
エタノール中(144ml)の6‐クロロ‐3‐ニトロピコリノニトリル(12g、65.4mmol)およびSnCl2.H2O(59g、262mmol)の混合物を、85℃まで3時間加熱した。この溶液を減圧濃縮し、水を添加し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液をpH=8となるまで添加した。この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮することで、6‐クロロ‐3‐ニトロピコリンアミドを定量的収率で得た。
オルソギ酸トリエチル中(490ml)の6‐クロロ‐3‐ニトロピコリンアミド(12g、70mmol)の懸濁液を3時間還流した。黄色の懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥して、6‐クロロピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オールを得た(10.44g、収率82%)。
1,4‐ジオキサン中(180ml)の6‐クロロピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オール(3g、16.5mmol)、CssCO3(16.1g、49.5mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.4g)、および3‐フルオロフェニルボロン酸(4g、19.8mmol)の混合物を加熱して3.5時間還流させた。TLCにより反応の完了が示されたところで、溶媒を除去し、水を添加した。この混合物を1N HClでpH=7〜8まで中和し、次に酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オールを得た(2.63g、収率52.6%)。
SOCl2中(10mL)の6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オール(1.2g、3.9mmol)の溶液を2時間還流させた。この反応物を減圧濃縮し、残渣をトルエン(10mL)で処理し、褐色固体として4‐クロロ‐6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジンを得た。さらなる精製を行うことなくそのまま用いた。
工程2から得られた褐色固体の4‐クロロ‐6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジンを、NH3のプロパン‐2‐オール溶液(50mL、12%)へ添加し、35℃にて一晩攪拌した。この反応物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ペンタン中の66%酢酸エチル)で精製し、褐色固体として6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐アミンを得た(0.2g、収率17%)。
a. 6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐アミン
a. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)ニコチンアミド
b. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)‐3‐(トリフルオロメチル)ベンズアミド
c. 3‐(トリフルオロメチル)‐N‐(6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)ベンズアミド
d. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)チアゾール‐2‐カルボキシアミド
e. 4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)‐N‐(6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)ベンズアミド
f. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)チアゾール‐5‐カルボキシアミド
g. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)チアゾール‐4‐カルボキシアミド
h. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)チアゾール‐5‐カルボキシアミド
i. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)ピコリンアミド
j. N‐(6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)ニコチンアミド
k. 4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)‐N‐(6‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)ベンズアミド
a. 3‐(モルホリノメチル)アニリン
b. 4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)アニリン
c. 4‐(モルホリノメチル)アニリン
エチル2‐アミノチアゾール‐4‐カルボキシレート(10.0g、58.1mmol)を、炭酸ジ‐tert‐ブチル(Boc2O、12.67g、58.1mmol)と共に、10mgの4‐(ジメチル)アミノピリジン(DMAP)と共に、150mLの無水THF中へ投入した。この反応混合物を50℃にて4時間攪拌し、次に室温で18時間攪拌した。これを次に減圧濃縮して粘稠オイルを得た。ペンタンを添加し、得られた結晶物質をろ取して乾燥し、10.5gのエチル2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール‐4‐カルボキシレートを得た。この物質(10.5g、38.5mmol)を300mLの無水THFへ溶解し、ドライアイス‐アセトニトリルバス中で冷却した。次に、THF中の1M Super Hydride(商標)溶液(85mL)を10分間かけて添加した。得られた反応混合物を−45℃で2時間攪拌した。次に、THF中の別の1M Super Hydride(商標)溶液(35mL)を添加し、この反応混合物を−45℃でさらに2時間攪拌した。反応を50mLの鹹水を添加することにより−45℃で停止した。室温まで加温後、この反応混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製し、6.39gのtert‐ブチル4‐(ヒドロキシメチル)チアゾール‐2‐イルカルバメートを得た(72%)。
a. tert‐ブチル5‐(ヒドロキシメチル)チアゾール‐2‐イルカルバメート
tert‐ブチル4‐(ヒドロキシメチル)チアゾール‐2‐イルカルバメート(2.0g、8.7mmol)を、Et3N(1.82mL、13.05mmol)と共に、25mLのCH2Cl2中へ投入し、0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.85mL、10.88mmol)を添加し、得られた反応混合物を0℃にて60分間攪拌した。次に、モルホリン(3.0mL、35mmol)を添加し、この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc中に取り、希釈NaHCO3水溶液、鹹水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この物質をシリカゲルの短カラムでろ過することで精製した。ろ液を濃縮して1.88gのtert‐ブチル4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イルカルバメートを得た。tert‐ブチル4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐イルカルバメートをCH2Cl2中の25%TFAの20mLにより室温にて18時間処理することでBoc基を除去した。濃縮および高真空乾燥によって溶媒をすべて除去した後、得られた残渣をペンタン/EtOAcの混合物で処理して、白色固体として2.17gの4‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐アミンを得た。
a. 4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐アミン
b. 5‐(モルホリノメチル)チアゾール‐2‐アミン
c. 5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)チアゾール‐2‐アミン
a. 6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐2‐アミン
b. 6‐(モルホリノメチル)ピリジン‐3‐アミン
c. 5‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐2‐アミン
d. 6‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ピリジン‐3‐アミン
a. 2‐モルホリノピリジン‐4‐アミン
a. 6‐モルホリノピリジン‐2‐アミン
生物学的活性
質量分析に基づくアッセイを用いて、SIRT1活性の調節薬を識別した。この質量分析に基づくアッセイは、以下の20アミノ酸残基を有するペプチドを用い:Ac‐EE‐K(ビオチン)‐GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG‐K(5TMR)‐EE‐NH2(配列番号1)、ここで、K(Ac)はアセチル化リジン残基であり、Nleはノルロイシンである。このペプチドは、C末端にてフルオロフォア5TMR(励起540nm/発光580nm)で標識されている。このペプチド基質の配列は、いくつかの修飾を有するp53に基づいている。さらに、この配列に天然に存在するメチオニン残基は、メチオニンが合成および精製の過程での酸化に感受性を有する場合があることから、ノルロイシンと置換した。
本発明は、中でも、サーチュイン活性化化合物およびそれを用いる方法を提供する。本発明の具体的な態様について考察してきたが、上記の記述事項は説明のためのものであって、限定するものではない。本明細書のレビューにより、本発明の多くの変形が当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、請求項を参照して、その均等物の全範囲と共に、ならびに明細書を参照して、このような変形と共に、決定されるべきである。
本明細書で言及するすべての刊行物および特許は、以下に列挙するものを含めて、個々の刊行物または特許の各々が具体的に、および個別に参照することで組み入れられると示されているかのごとく、その全体が参照することで本明細書に組み入れられる。内容が相違する場合、本明細書におけるいずれの定義も含めて本出願が優先する。
Claims (18)
- 以下の式:
Z11、Z12、Z13、およびZ14は、各々独立して、NおよびCRから選択され、ここで、Rは、水素、ハロ、−OH、−C≡N、フルオロ置換C1‐C2アルキル、−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−S−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、C1‐C4アルキル、−(C1‐C2アルキル)−N(R14)(R14)、−O−CH2CH(OH)CH2OH、−O−(C1‐C4)アルキル、−O−(C1‐C3)アルキル−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−S−(C1‐C4)アルキル、およびC3‐C7シクロアルキルから選択され;
Yは、NおよびCR13から選択され、ここで、R13は、水素、ハロ、−C1‐C4アルキル、−O−(C1‐C4アルキル)、および−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)から選択され;
Z11、Z12、Z13、Z14、およびYのうちの2つ以下はNであり;
Xは、−NH−C(=O)−†、−C(=O)−NH−†、−NH−C(=S)−†、−C(=S)−NH−†、−NH−S(=O)−†、−S(=O)−NH−†、−S(=O)2−NH−†、−NH−S(=O)2−†、−NH−S(O)2−NR15−†、−NR15−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)O−†、O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)NH−†、−NH−C(=O)NR15−†、−NR15−C(=O)NH−†、−NH−NR15−†、−NR15−NH−†、−O−NH−†、−NH−O−†、−NH−CR15R16−†、−CR15R16−NH−†、−NH−C(=NR15)−†、−C(=NR15)−NH−†、−C(=O)−NH−CR15R16−†、−CR15R16−NH−C(O)−†、−NH−C(=S)−CR15R16−†、−CR15R16−C(=S)−NH−†、−NH−S(O)−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)−NH−†、−NH−S(O)2−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)−O−CR15R16−†、−CR15R16−O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)−NR14−CR15R16−†、−NH−C(=O)−CR15R16−†、および−CR15R16−NH−C(=O)−O−†から選択され、ここで、
†は、XがR11と結合している部位を表し、ならびに:
R15およびR16は、独立して、水素、C1‐C4アルキル、CF3、および−(C1‐C4アルキル)−CF3から選択され;
R11は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R11は、ハロ、−C≡N、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C4フルオロ置換アルキル、=O、−O−R14、−S−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−O−(C2‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−C(O)−N(R14)(R14)、−C(O)−O−R14、および−(C1‐C4アルキル)−C(O)−N(R14)(R14)から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R11がフェニルの場合、R11はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐エチレンジオキシ、O−(飽和へテロ環)、フルオロ置換O−(飽和へテロ環)、およびC1‐C4アルキル置換O−(飽和へテロ環)でも置換されていてよく、ここで、
R14は、各々独立して、水素および−C1‐C4アルキルから選択されるか;または、
2つのR14が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、N、S、S(=O)、S(=O)2、およびOから選択される追加の1つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、4から8員環飽和へテロ環を形成し、ここで:
R14がアルキルの場合、このアルキルは、1もしくは2つ以上の−OH、−O−(C1‐C4アルキル)、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく、および、
2つのR14が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって4から8員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、炭素原子上にて、−OH、−C1‐C4アルキル、フルオロ、−NH2、−NH(C1‐C4アルキル)、−N(C1‐C4アルキル)2、−NH(CH2CH2OCH3)、または−N(CH2CH2OCH3)2で置換されていてもよく;および、置換可能であるいずれかの窒素原子上にて、−C1‐C4アルキル、フルオロ置換C1‐C4アルキル、または−(CH2)2−O−CH3で置換されていてもよく;ならびに、
R12は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、R12は、ハロ、−C≡N、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R14、−S−R14、−S(O)−R14、−S(O)2−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−O−(C2‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−C(O)−N(R14)(R14)、−(C1‐C4アルキル)−C(O)−N(R14)(R14)、−O−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R12がフェニルの場合は、R12はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐エチレンジオキシ、または−O−(飽和へテロ環)で置換されていてもよく、ここで、R12のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ;−C≡N;C1‐C4アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−O−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−NH−(C1‐C4アルキル)、および−N−(C1‐C4アルキル)2で置換されていてもよく、ここで:
Z11およびZ13がN、Z12がC−N(R14)(R14)、R11がフェニル、ピリジル、もしくはチエニル、およびR12が少なくとも1つのハロもしくは−OR14で置換されたフェニルである場合、Xは、−NH−CR15R16−†ではない〕
で表される化合物またはその塩(但し、前記化合物は:
- Xが、−NH−C(=O)−†、−C(=O)−NH−†、−NH−C(=S)−†、−C(=S)−NH−†、−NH−S(=O)−†、−S(=O)−NH−†、−S(=O)2−NH−†、−NH−S(O)2−NR15−†、−NR15−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)O−†、O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)NH−†、−NH−C(=O)NR15−†、−NR15−C(=O)NH−†、−NH−NR15−†、−NR15−NH−†、−O−NH−†、−NH−O−†、−CR15R16−NH−†、−NH−C(=NR15)−†、−C(=NR15)−NH−†、−CR15R16−NH−C(O)−†、−NH−C(=S)−CR15R16−†、−CR15R16−C(=S)−NH−†、−NH−S(O)−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)−NH−†、−NH−S(O)2−CR15R16−†、−CR15R16−S(O)2−NH−†、−NH−C(=O)−O−CR15R16−†、−CR15R16−O−C(=O)−NH−†、−NH−C(=O)−NR14−CR15R16−†、−NH−C(=O)−CR15R16−†、および−CR15R16−NH−C(=O)−O−†から選択され;ならびに、
R12が、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式ヘテロ環から選択され、ここで、R12は、ハロ、−C≡N、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−R14、−S−R14、−S(O)−R14、−S(O)2−R14、−(C1‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−N(R14)(R14)、−O−(C2‐C4アルキル)−N(R14)(R14)、−C(O)−N(R14)(R14)、−(C1‐C4アルキル)−C(O)−N(R14)(R14)、−O−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、R12がフェニルの場合は、R12はまた、3,4‐メチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐メチレンジオキシ、3,4‐エチレンジオキシ、フルオロ置換3,4‐エチレンジオキシ、または−O−(飽和へテロ環)で置換されていてもよく、ここで、R12のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ;−C≡N;C1‐C4アルキル、C1‐C2フルオロ置換アルキル、−O−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−O−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C4アルキル)、−S−(C1‐C2フルオロ置換アルキル)、−NH−(C1‐C4アルキル)、および−N−(C1‐C4アルキル)2で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - Xが、−NH−CR15R16−†であり;および、
a. Z11、Z12、Z13、Z14、もしくはYのうちの少なくとも1つがNであるか;または、
b. R11もしくはR12のうちの少なくとも1つが、ヘテロシクリルもしくは飽和カルボシクリルである、請求項1に記載の化合物。 - R12が、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- IIIa、IIIi、IIIj、IIIk、またはIIIlから選択される構造式で表される、請求項6に記載の化合物。
- 構造式IIIaで表される、請求項7に記載の化合物。
- Xが、−NH−C(=O)−†または−C(=O)−NH−†である、請求項1、2および4〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物番号3、4、5、8、12、13、14、15、16、17、24、25、27、28、30、31、32、41、42、44、45、46、47、48、49、52、53、55、56、58、59、60、61、67、76、77、79、81、87、91、92、93、100、107、108、109、110、111、119、120、121、122、124、129、130、131、132、133、134、142、147、148、149、150、151、152、154、176、177、178、179、180、182、187、188、189、190、194、195、196、197、198、200、202、203、207、209、213、214、215、216、217、219、221、222、224、227、228、231、238、239、240、241、243、244、245、248、250、251、252、253、254、255、256、257、275、278、279、285、286、287、288、289、290、291、292、301、302、303、304、306、308、310、316、317、および318のいずれか1つから選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記塩が、薬理学的に許容される塩である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項14に記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症に罹患しているか、または罹患しやすい被験体を治療するための、または、被験体におけるインスリン感受性を高めるための方法であって、それを必要とする前記被験体に請求項14に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
- 治療に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症の治療に用いるための、または被験体におけるインスリン感受性を高めるための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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