JP2015522552A - アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体 - Google Patents
アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015522552A JP2015522552A JP2015514452A JP2015514452A JP2015522552A JP 2015522552 A JP2015522552 A JP 2015522552A JP 2015514452 A JP2015514452 A JP 2015514452A JP 2015514452 A JP2015514452 A JP 2015514452A JP 2015522552 A JP2015522552 A JP 2015522552A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- amine
- pyrido
- alkyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Clc1cccc(C2*C2)c1 Chemical compound Clc1cccc(C2*C2)c1 0.000 description 13
- DPHBKGYVIHTBDG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(N)cc(F)c1 Chemical compound Cc1cc(N)cc(F)c1 DPHBKGYVIHTBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVQUFEKGOZLEBF-UHFFFAOYSA-N CC(CO)NC(c1cc(-c2nc3c(N)ncnc3cc2)ccc1)=O Chemical compound CC(CO)NC(c1cc(-c2nc3c(N)ncnc3cc2)ccc1)=O IVQUFEKGOZLEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIQVXMJLPGYLPC-UHFFFAOYSA-N CNc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(F)ccc1 Chemical compound CNc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(F)ccc1 MIQVXMJLPGYLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXXAQPNZWCQGPZ-UHFFFAOYSA-N Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(C(NC2CCC2)=O)ccc1 Chemical compound Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(C(NC2CCC2)=O)ccc1 SXXAQPNZWCQGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBZQFKVXXBFRNC-UHFFFAOYSA-N Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(F)cc(C(NC(C2)CC2O)=O)c1 Chemical compound Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(F)cc(C(NC(C2)CC2O)=O)c1 OBZQFKVXXBFRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUXCZXBKAMEQDS-UHFFFAOYSA-N Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cccc(C(O)=O)c1 Chemical compound Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cccc(C(O)=O)c1 JUXCZXBKAMEQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWMMILXIQHCOS-UHFFFAOYSA-N C(C1C[N-]CC1)c1ncccc1 Chemical compound C(C1C[N-]CC1)c1ncccc1 CYWMMILXIQHCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSXBNIWPXOYBC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC1CN(C)CCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1CN(C)CCC1)=O RKSXBNIWPXOYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVJTKWOCSGJDQ-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1C(N)=O Chemical compound CN(CC1)CCC1C(N)=O BTVJTKWOCSGJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQPLYFJBMSTLT-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1c1ccn[nH]1 Chemical compound CN(CC1)CCC1c1ccn[nH]1 BNQPLYFJBMSTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMBUJZAIZUVKK-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)CC1C(N)=O Chemical compound CN(CCC1)CC1C(N)=O JCMBUJZAIZUVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZSACHHNFDNCNB-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)CC1N Chemical compound CN(CCC1)CC1N QZSACHHNFDNCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZLNTSPJZJSIW-UHFFFAOYSA-N CNC(C1CN(C)CC1)=O Chemical compound CNC(C1CN(C)CC1)=O QXZLNTSPJZJSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQSZMVYSMWEOC-UHFFFAOYSA-N CNCCOc(cc1)ccc1F Chemical compound CNCCOc(cc1)ccc1F VZQSZMVYSMWEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N CNCc1ccncc1 Chemical compound CNCc1ccncc1 DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(N)c1F Chemical compound Cc(cc1)cc(N)c1F QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBCLZJALQFLTK-UHFFFAOYSA-N Cc1c[nH]nc1C1CN(C)CCC1 Chemical compound Cc1c[nH]nc1C1CN(C)CCC1 ZCBCLZJALQFLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Cl)cc(Cl)c1 Chemical compound Cc1cc(Cl)cc(Cl)c1 RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMBVFCWNCCREA-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(O)cc(F)c1 Chemical compound Cc1cc(O)cc(F)c1 AYMBVFCWNCCREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNFNBLYIFRGXQE-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C(CCC2)CN2S)nc1 Chemical compound Cc1ccc(C(CCC2)CN2S)nc1 LNFNBLYIFRGXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(N)c1 Chemical compound Cc1cccc(N)c1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQIHQBNDRQZLLV-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(CNC)cn1 Chemical compound Cc1cnc(CNC)cn1 VQIHQBNDRQZLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N NC(C1)CC1O Chemical compound NC(C1)CC1O JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLALNONGBQVJFZ-UHFFFAOYSA-N Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(F)cc(C(O)=O)c1 Chemical compound Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cc(F)cc(C(O)=O)c1 LLALNONGBQVJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTLUQDFSDYZKO-UHFFFAOYSA-N Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cccc(F)c1 Chemical compound Nc(ncnc1cc2)c1nc2-c1cccc(F)c1 TWTLUQDFSDYZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩に関するものであり、式中、A、R1、R2、及びR3は本明細書中に定義されている。式(I)の化合物はMAP4K4阻害剤として有用であり得る。
の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩に関連し、上式中:
Aは、CH又はN;
R1は、−NR−C1−C12−ヒドロキシアルキル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリールオキシ、C6−C20−アリール、ピリジン、N結合ピペリジン、N結合ピロリジン、N結合ピペラジン、N結合モルホリン、1H−ピラゾール−4−イル、C6−C20−アリールオキシ又はヘテロアリールオキシであり、その各々が、以下の(●)からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換され得るか又は未置換であり得るもの:
・CN;
・オキソ;
・OH;
・NH2;
・ハロ;
・C1−C12−アルキル;
・未置換か又はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ;
・C1−C12−ヒドロキシアルキル;
・C1−C12−ハロアルキル;
・C1−C12−ハロアルコキシ;
・(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)O−C1−C12−アルキル;
・−C(O)−C1−C12−アルキル;
・O−R’[ここで、R’はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々が未置換か又は一以上のRgで置換されている];
・ (C1−C12−アルキレニル)n−シクロアルキル又は(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルであって、未置換か又は以下の(○)からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されるもの:
○ハロ、オキソ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH2、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、及び(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールであって、該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が未置換か又は以下の(■)からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換可能なもの:
■OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、及びC1−C12−ヒドロキシアルキル;
・(C1−C12−アルキレニル)n−アリール又は(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールであって、該アリール又はヘテロアリールが未置換か又は以下の(○)からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されているもの:
○ハロ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−N(C1−C12−アルキル)C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル及びヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリル基が、未置換か又は以下の(■)からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換可能なもの:
■OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、及びC1−C12−ヒドロキシアルキル;
・(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbであって、ここで、Ra及びRbが以下の(○)から独立に選択されるもの:
○H、
○C1−C12−アルキル、
○C1−C12−ヒドロキシアルキル、
○C1−C12−ハロアルキル、
○(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、
○未置換か又は一以上のRgで置換された−S(O)2−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、
○(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール[該アリールは未置換か又は一以上のRgで置換されている]、
○未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、
○未置換か又は一以上のオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O) ○−C1−C12−アルキル、又はRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、
○未置換か又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C(O)−ヘテロアリール、
○C1−C12−アルキレニル−NH2、
○C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、
○C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、
○C1−C12−アルキレニル−C(O)NH2、
○C1−C12−アルキレニル−C(O)NH(C1−C12−アルキル)、
○C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、
・(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRd[ここで、Rc及びRdが以下の(○)から独立に選択されるもの:
○H、
○C1−C12−アルキル、
○C1−C12−ヒドロキシアルキル、
○C1−C12−ハロアルキル、
○(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、
○C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、
○C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、
○未置換か又はオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル及びRgからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニルl)n−ヘテロシクリル、
○未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、
○未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール、
○−NH−C3−C6−シクロアルキル;
○或いは、Rc及びRdが、それらが結合する窒素原子と共に、N、O又はSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含むことができるか或いは含むことができない5員又は6員のヘテロシクリルを形成するもの];
・(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rf[ここで、ReはH又はC1−C12−アルキル、Rfはハロ、CN、OH、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−シアノアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−NH2、(C1−C12−アルキレニル)n−NH(C1−C12−アルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−N(C1−C12−アルキル)2、(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、(C1−C12−アルキレニルl)n-ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニルln−NH−C3−C6−シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、未置換か又はオキソ、-C(O)−C1−C12−アルキル、もしくは一以上のRgで置換されている];
R2は、H、CN、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)−NH−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(C1−C12−アルコキシ)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(C1−C12−アルキルアルコキシ)、−C(O)−NH(ヘテロシクリル)、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル−ヘテロシクリル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)−ヘテロシクリルで、該ヘテロシクリル基は未置換か又は一以上のRgもしくは−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル、及び−N(C1−C12−アルキル)2で置換されており;
R3は、H、i−ブチル、C1−C12−ハロアルキル、シクロブチル、−C(O)−C1−C12−アルキル−C3−C6−シクロアルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル−ヘテロシクリル−C(O)−C1−C12−アルキル−C6−C20−アリール、−C(O)−C1−C12−アルキル−ヘテロアリール及びピリジニルであり;
Rは、H又はC1−C12−アルキルであり;
Rgは、H、OH、ハロ、NH2、C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、C1−C12−ハロアルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、及びC1−C12−シアノアルキルであり;
nは、0又は1であり;
ここで、上記ヘテロアリール基が、N、O又はSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロアリールであり、また、上記ヘテロシクリル基が、N、O又はSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5−10員のヘテロシクリルであり;
ただし、以下のものではない式(1)の化合物。:
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
であり、ここで、Rは本明細書に記載の通りである。
である。
であり、ここで、Rは本明細書に記載の通りである。
である。
であり、ここで、Rが本明細書に記載の通りである。
R1が、未置換のC6−C20−アリール;
CN、OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシで、未置換か又はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール及びC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されているものからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されたC6−C20−アリール;
C1−C12−ハロアルキル及びC1−C12−ハロアルコキシからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されたC6−C20−アリール
1,4−ジアゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、1,4−オキサゼパン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランからなる群[これらの各々が、未置換か又はハロ、オキソ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル及び(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されたものであり、該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、未置換か又はOH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル及びC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換可能なもの]より選択される(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルで置換されたC6−C20−アリール;
一又は複数の(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbで置換されたC6−C20−アリールであり、ここで、Ra及びRbは、H、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、未置換か又は一以上のRgで置換された−S(O)2−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、C1−C12−アルキレニル−C6−C20−アリールで、そのアリールが未置換か又は一以上のRgで置換されているもの、未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、未置換か又は一以上のオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル及びRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、未置換か又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C(O)−ヘテロアリール、C1−C12−アルキレニル−NH2、C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)NH2、C1−C12−アルキレニル−C(O)NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2から独立に選択されるもの;
一又は複数の(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、Rc及びRdは、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、未置換か又はオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル及びRgからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、及び−NH−C3−C6−シクロアルキルから独立に選択されるもの;
一又は複数の(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、ReはH、及びRfはC1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、(C1−C12−アルキレニル)−NH(C1−C12−アルキル)、(C1−C12−アルキレニル)−N(C1−C12−アルキル)2、未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、或いは、未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルであるもの;
未置換か又はCN;NH2;ハロ;C1−C12−アルキル;C1−C12−ハロアルキル;(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されたピリジンであって、ここで、Ra及びRbは、H、未置換か又は一以上のオキソ、C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル及びRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、及びC1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2から独立に選択されるもの;
未置換か又はC1−C12−アルキルで置換されたN結合ピペリジン、C1−C12−アルキレニル−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、未置換か又はOH、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)−C1−C12−アルコキシ、−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、及び−S(O)2−C1−C12−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdであって、ここで、Rc及びRdが、H、C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、及び未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルから独立に選択されるか、又はRc及びRdがそれらが結合する窒素原子と共に、N、O又はSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロシクリルを形成するもの、或いは、(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfであって、ここで、ReはHであり、Rfは(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルであるもの;
未置換か又はC1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)OH及び(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)O−C1−C12−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されているN結合ピペラジン;
C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfであって、ReがH又はC1−C12−アルキル、RfがC1−C12−アルキルであるもの、未置換か又はC1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、−NH(C1−C12−アルキル)及びN(C1−C12−アルキル)2からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbであって、Ra及びRbが、H及びC1−C12−アルキルから独立に選択されるもの、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdであって、Rc及びRdが、H及びC1−C12−アルキルから独立に選択されるものからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されるか又は未置換のN結合ピロリジン;
未置換か或いはヘテロアリール又は(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdで置換されたN結合モルホリンであって、ここで、Rc及びRdが、H、C1−C12−アルキル、及び未置換か又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルから独立に選択されるもの;
未置換か又はC1−C12−アルキルで置換された1H−ピラゾール−4−イル;
未置換か又は、ハロ、CN、C1−C12−アルキル及び−C(O)−NH2からなる群より選択される一又は複数の置換基で置換された−O−フェニル;
未置換か又は一以上のハロもしくはC1−C12−アルキルで置換された−O−ピリジン;
未置換か又はC1−C12−アルキルで置換された−NH−シクロヘキシル、又は−NH−シクロペンチル;
未置換か或いは−C(O)−C1−C12−アルキル又は−C(O)O−C1−C12−アルキルで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピペリジン;
未置換か又はハロ、C1−C12−アルキル、5員又は6員のヘテロシクリルであって、N、O及びSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含むもので置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−フェニル;
−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピリジン又は−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピリミジンで、これらの各々が、未置換か又はC1−C12−アルキルで置換され得るもの;
未置換か又はハロで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−O−フェニル;
−NR−C1−C12−ヒドロキシアルキル;
R2及びR3がHであり;nが0又は1であり、RがH又はC1−C12−アルキルであり、Rgが;並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩である。
ヒトを含む哺乳動物の(予防的治療を含む)治療的処置のための式(I)の化合物を使用するためには、通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
式(I)の化合物は、単独で、或いは炎症又は過剰増殖性障害(例えば、がん)などの、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態における式(I)の化合物は、医薬品の組み合わせ製剤、又は併用療法としての投与計画において、抗炎症性又は抗過剰増殖性を有するか或いは炎症、免疫応答障害、又は過剰増殖性障害(例えば、がん)を治療するのに有用な第2の治療用化合物と組み合わされる。第2の治療剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第2の治療剤は、化学療法剤であってもよい。医薬品の組み合わせ製剤又は投与計画の第2の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように式(I)化合物を補完する活性を有する。このような化合物は、好適には、意図した目的に有効な量で組み合わされて存在する。一実施形態において、本発明の組成物は、式(I)の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、或いは薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、NSAIDなどの治療剤と組み合わせて含む。
本明細書に記載された式(I)の生体内代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製品又は「キット」が提供される。一実施態様において、キットは、式(I)の化合物を含む容器を含む。キットは、容器上に又は容器に付属するラベル又は添付文書を更に含み得る。「添付文書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び/又は注意事項についての情報を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、病態を治療するのに有効な式(I)の化合物又はその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも一の活性剤が式(I)の化合物である。ラベル又は添付文書には、組成物が、がんなどの選択した病態を治療するために使用されることが示される。更に、ラベル又は添付文書には、治療対象の患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性の疾患もしくは事象などの障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書に、式(I)の化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するのに使用され得ることが示される。ラベル又は添付文書にはまた、この組成物が、他の障害を治療するのに使用され得ることが示されてもよい。その代わりに、又はそれに加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む、第2の容器を更に含むことができる。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
本発明者らは、本発明の範囲内で、遊走中の内皮の膜動態の重要な調節因子としてMAP4K4を同定した。インビトロでのMAP4K4発現又はMAP4K4キナーゼ活性の喪失は、細胞内膜突起の収縮を低減し、ひいてはこれらの突起の延長及び細胞内膜の持続的分岐をもたらし、最終的に細胞運動性を損なう。本発明者らは、マウスにおける血管特異的MAP4K4ノックアウトが、E14.5までに重度の出血及び浮腫を引き起こし、〜E16.5で胚致死を招くことを発見した。胚内皮細胞には長い異常な突起がみられ、細胞内膜の分岐増加及び遊走の遅延、また、複数の器官における血管被覆領域の縮小がみられる。
式(I)の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学の技術分野で周知の方法、及びそれぞれ出典明示により援用される、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky及びRees,Elsevier,1997、例えば3巻;Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910−16,(1985);Helvetica Chimica Acta,41:1052−60,(1958);Arzneimittel−Forschung,40(12):1328−31,(1990)に記載されている他のヘテロ環についての方法と同様の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、Aldrich Chemicals(ウィスコンシン州、ミルウォーキー)などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製することができる(例えば、Louis F.Fieser及びMary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,1−23巻,Wiley,N.Y.(1967−2006編)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl編 Springer−Verlag,Berlin(増補を含む)(Beilsteinのオンラインデータベースからも入手可能)に一般に記載されている方法によって調製される。
A、R1、R2及びR3が本明細書に記載の通りである式(I)の化合物は、一般的方法Aの以下の2つの工程の方法に従って調製可能である:
工程1:R1−Br化合物を、溶媒(例えばDMSO)中の触媒系(例えばPd(dppf)Cl2やKOAc(約2当量)など)を加熱(例えば約90℃、約3時間)しながら、懸濁液中で4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(CAS登録番号 73183−34−3、約1.2当量)で処理する。次いで、その反応溶液をEtOAcとブラインとに分配することができる。その混合有機層は水で洗浄し、濃縮し、更なる精製をせずに次の工程で使用し得る。
工程2:式(I)の化合物は、化合物A−1(余剰分)と式A−2の化合物を適切な溶媒中(例えばジオキサン/H2O)のPd(pph3)4やCs2CO3などの触媒系中で加熱(例えば約90℃、2時間)して反応させることにより得ることができる。その反応溶液をEtOAcとブラインとに分配することができる。その混合有機層は水で洗浄し、濃縮し、分取HPLCで精製することができる。
式Iの化合物にR3基を加える方法を、一般的方法Bに示す。この方法に従って、溶媒(例えばDMF)中の式B−1の化合物を、鉱物油中に分散させた塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理し、次いで式X−R3(又はX−R4)の化合物であって、式中、Xがハロゲン、例えばCl又はIであるものとで反応させる。
一般的方法Cは、式Iの化合物であってR1がアミド基で置換されたフェニル基である式C−2の化合物の調製のために示される。本スキームにおいて、R2、R3及びR4は本明細書に記載の通りである。この方法に従って、溶媒(例えばDMF)中の式C―1の化合物を、DIPEA/HATUなどのカップリング試薬を用いてアミンNH2ーRと結合させる。当業者であれば、同じ手順を、式Iの化合物であってR1がアミド基で置換されたヘテロアリールであるものにも用いることができるであろう。
一般的方法Dは、式Iの化合物であってR1が窒素結合基であり、そのためD−1がカルバミン酸であるものの調製に有用である。R1は、例えば、−NR−C1−C12−ヒドロキシアルキル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリールオキシ、C6−C20−アリール、ピリジン、N結合ピペリジン、N結合ピロリジン、N結合ピペラジン、N結合モルホリン、1H−ピラゾール−4−イルであり得る。これらのヘテロ環は置換され得る。このヘテロ環基に対する可能な置換基は本明細書に記載の通りである。A、R2及びR3は本明細書に記載の通りである。一般的方法Dに従って、エステルを脱保護することができ、適切な培養液、例えば塩基と溶媒(例えばトリエチルアミン及びDMA)中で、式D−1の化合物と反応させることができる。
一般的方法Eは、式Iの化合物であって、R1が置換されていてもよいフェニル基であり、Ra及びRbが本明細書に記載の通りである−(CH2)−NRaRbを有するものを調製するのに有用である。このスキームAにおいて、R2及びR3は本明細書に記載の通りである。最初の工程では、式E−1の化合物は、適切な溶媒中で適切なカップリング試薬、例えばPd(PPh3)4などのパラジウム触媒を用いて、上記スキームに記載のフェニル誘導体と結合され得る。2番目の工程では、還元的アミノ化が、例えばシアン水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。このような反応の非限定的な例を、下記の実施例中に挙げる。当業者であれば、同じ手順を、式Iの化合物であってR1が−(CH2)−NRaRb基で置換されたヘテロアリールであるものにも用いることが可能であろう。
一般的方法Fは、式Iの化合物であってR1が式−OR[ここで、Rは例えばアルキル、ハロアルキルなど、酸素を通じで結合する本明細書に記載の任意の基である]の酸素連結基によって置換されたフェニル基である式F−2の化合物を調製するのに有用である。このスキームAにおいて、R2及びR3は本明細書に記載の通りである。式F−1の化合物を、アルコールのアルキル化の助触媒としての炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在下で、適切な保存液、例えばジメチルホルムアミド中の式R−Clの化合物反応させる。このような反応の非限定的な例を、下記の実施例中に挙げる。当業者であれば、同じ手順を、式Iの化合物であってR1が−OR基で置換されたヘテロアリールであるものにも用いることができるであろう。
一般的方法Gは、式Iの化合物であってR1が式−ORの基であるものに対応する式G−2の化合物を調製するのに有用である、一般的方法Fの変形である。このスキームでは、A及びR2は本明細書に記載の通りであり、Rは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。反応条件は一般的方法Fに記載のものと同様である。このような反応の非限定的な例を、下記の実施例中に挙げる。当業者であれば、一般的方法Bを用いてR3基を式G−2の化合物に加えることが可能であろう。
一般的方法Hは、式Iの化合物であってR1が式−NRe(CO)Rfの尿素基で置換されたフェニル基であるものに対応する式H−2の化合物を調製するのに有用である。この尿素において、Re及びRfは本明細書の式Iの化合物に記載の通りである。本スキームにおいて、A、R2及びR3は本明細書に記載の通りである。当業者であれば、同じ手順を、式Iの化合物であってR1が尿素基で置換されたヘテロアリールであるものにも用いることができるであろう。
一般的方法Iは、式Iの化合物であってR1がアミド基で置換されたフェニル基であるものを調製するのに有用である。このアミド基において、Re及びRfは本明細書の式Iの化合物に記載の通りであり、Xがハロである。当業者であれば、同じ手順を、式Iの化合物であってR1がアミド基で置換されたヘテロアリールであるものにも用いることができるであろう。
一般的方法Jに従って、溶媒(例えばDMF)中の式Jの化合物を塩基、例えばトリエチルアミン、で処理し、次いで式HN−R3の化合物と反応させる。本スキームにおいて、A、R1、R2及びR3は本明細書に記載の通りである。
一般的方法Kを、式Iの化合物であってR2が−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)−NH−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2−C1−C12−アルコキシ、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)−ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリル[ここで、該ヘテロシクリル基は未置換か又は一以上のRgもしくはN(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキルで置換されている]及び−(CO)−NR5R6によって代表される−N(C1−C12−アルキル)2基である式K−2の化合物の調製用に示す。 この方法に従って、溶媒(例えばDMF)中の式K―1の化合物を、DIPEA/HATUなどのカップリング試薬を用いてアミンHNR5R6と結合させる。
一般的方法Lは、式Iの化合物であってR1がアミド基で置換されたフェニル基である式L−2の化合物の調製のために示される。本スキームにおいて、A、R2、R3、Re及びRfは本明細書に記載の通りである。この方法に従って、溶媒(例えばDMF)中の式L―1の化合物を、DIPEA/HATUなどのカップリング試薬を用いて酸Rf−CO2Hと結合させる。
実施例に記載の化学反応は、本発明の他の多くのMAP4K4阻害剤を調製するために容易に調節され得、また、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内と見なされる。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、記載したもの以外に当該技術分野で周知の他の適切な試薬を利用することにより、及び/又は反応条件の所定の変更を行うことにより、例えば反応性官能基を適切に保護するなど、当業者には明白な変更を加えるによって成功裏に実施され得る。或いは、本明細書に開示されているか又は当該技術分野で周知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有するものとして認識される。
1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmのプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計などのNMR分光計を用いて周囲温度で記録した。化学シフト値はテトラメチルシランに対するppmで表現される。次の略語が使用されている:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット。
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを決定するために、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)実験を実施してもよい。分光計は、正及び負のイオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有することができる。追加検出は、蒸発光散乱検出器を用いて可能となる。
特に明記しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下で、即ち、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。
AcOH:酢酸;BOC:ジ炭酸ジ−tert−ブチル;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;EtOAc:酢酸エチル;HATU:(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト);HCl:塩酸;MeOH:メタノール;NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム;NBS:N−ブロモスクシンイミド;NH4Cl:塩化アンモニウム;NMR:核磁気共鳴;Pd(dppf)Cl2:[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体;RT:室温;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン
6−(2−フルオロ−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.62−8.57(d,J=8.8Hz,1H),8.48−8.43(s,2H),8.43−8.40(d,J=5.3Hz,1H),8.39−8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.35−8.33(s,1H),8.24−8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.15−8.09(s,1H).
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン
6−(2−フルオロ−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(50mg、0.21mmol) 1を1,4−ジオキサン中、塩化水素(4mol/L)で処理した。その混合液を1時間、80℃まで加熱した。室温に冷却し、4 N NaOHで塩基性化した。黄色の沈殿物を回収し、分取HPLCで精製し、4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン 2を得た(収率60%).LC/MS(ESI+):m/z240(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.39(d,J=8.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=6.9Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.00(dd,J=6.9,1.8Hz,1H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ安息香酸
6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(500mg、2.8mmol) 3−Aをアセトニトリル(5mL)中、3−ホウ素−5−フルオロ−安息香酸(CAS番号 269404−73−6)(560mg、3mL)、PDCL2(DPPF)(202mg、0.28mmol)及び1M炭酸カリウム溶液(8mL)で処理した。その反応バイアルを窒素で洗浄し、80℃まで1時間加熱した。LCMS分析により、目的生成物への完全な変換が示された。黄色の沈殿物を回収し、LCMSは、それが純粋な生成物、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ安息香酸 3であることを示した。その濾液を濃縮し、分取HPLCで精製した。LC/MS (ESI+):m/z 285 (M+H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
DMF中、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−安息香酸(100mg、0.35mmol) 3をDIPEA(0.3mL、1.76mmol)、続いてHATU(279mg、0.7mmol)で処理した。その混合液を室温で10分間撹拌し、次いで2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(CAS番号 −124−68−5)(0.07mL、0.7mmol)を加え、引き続き室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、その混合液をEtOAcで抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取HPLCで精製し、15mgの3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド 4を得た。LC/MS(ESI+):m/z356(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.55(t,J=8.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.44(d,J=7.1Hz,1H),8.18(t,J=8.8Hz,1H),7.82(d,J=24.4Hz,1H),7.71(d,J=9.4Hz,1H),4.87(t,J=6.0Hz,1H),3.58(d,J=5.8Hz,2H),2.07(s,2H),1.36(s,6H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸3(50mg、0.18mmol)を、THF(0.18mL、0.35mmol)中の2Mメチルアミン、DMF(1mL)中のHATU(103mg、0.6mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.88mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド 5を得た。LC/MS(ESI+):m/z298(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.71(d,J=4.5Hz,1H),8.59(dd,J=7.4,4.0Hz,2H),8.54(d,J=8.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),2.87(d,J=4.5Hz,3H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチル−5−フルオロベンズアミド
上記と同じ反応及び精製手順の後、酸3を、DMF(1mL)中のシクロブタンアミン(CAS番号−2516−34−9)(0.03mL、0.35mmol)、HATU(103mg、0.35mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.88mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチル−5−フルオロベンズアミド 6を得た。LC/MS(ESI+):m/z338(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.84(d,J=7.3Hz,1H),8.63(d,J=10.3Hz,1H),8.55(dd,J=7.6,5.1Hz,2H),8.47−8.40(m,1H),8.29(d,J=12.0Hz,1H),8.19(dd,J=15.7,10.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),4.47(dq,J=15.8,7.9Hz,1H),2.36−2.21(m,2H),2.21−2.03(m,2H),1.84−1.61(m,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸3(100mg、0.35mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノエタノール(CAS番号 141−43−5)(43mg、0.7mmol)、HATU(276mg、0.7mmol)及びDIPEA(0.30mL、1.8mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド 7を得た。LC/MS(ESI+):m/z328(M+H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸3(50mg、0.17mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノシクロブタノール(CAS番号 4640−44−2)(30mg、0.35mmol)、HATU(135mg、0.35mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.9mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド 8をシス及びトランス異性体の混合物として得た。LC/MS(ESI+):m/z354(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.81(d,J=6.9Hz,1H),8.63(d,J=10.2Hz,1H),8.54(dd,J=10.1,8.9Hz,3H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),5.15(d,J=5.4Hz,1H),5.05(d,J=5.2Hz,1H),4.48(d,J=6.2Hz,1H),4.37(d,J=4.7Hz,1H),4.04−3.84(m,2H),2.96−2.84(m,1H),2.69−2.54(m,2H),2.39−2.28(m,1H),2.21(ddd,J=12.6,8.1,4.7Hz,1H),1.97(ddd,J=17.2,8.7,2.7Hz,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
上記と同じ反応及び精製手順の後、酸3(60mg、0.21mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノプロパン−1−オール(CAS番号 78−91−1)(0.03mL、0.42mmol)、HATU(166mg、0.42mmol)及びDIPEA(0.18mL、1.1mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド 9を得た。LC/MS(ESI+):m/z342(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.64 (d,J=10.3Hz,1H),8.56(d,J=8.7Hz,2H),8.43(d,J=5.5 Hz,1H),8.38(d,J=7.9Hz, 1H),8.30(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H), 4.77(t,J=5.8Hz,1H),4.17-3.99(m,1H),3.52(dt J=11.2,5.7Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−((
上記と同じ反応及び精製手順の後、酸3(60mg、0.21mmol)を、DMF(1mL)中の(1−メチル−4−ピペリジル)メタンアミン(CAS番号 7149−42−0)(54mg、0.42mmol)、HATU(166mg、0.42mmol)及びDIPEA(0.18mL、1.1mmol)を室温で反応させ3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド 10を得た。LC/MS(ESI+):m/z395(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) 8.53(d, J=8.8Hz,1H),8.48(d,J=10.6Hz,1H),8.46-8.38(m,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),2.90(d, J=7.8Hz,2H),2.84-2.63(m,4H),2.19(s,1H),2.03(s,3H),1.82(s,2H),1.66(s,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸3(60mg、0.21mmol)を、DMF(1mL)中の2−モルホリノエタノンアミン(CAS番号 2038−03−1)(55mg、0.42mmol)、HATU(166mg、0.42mmol)及びDIPEA(0.18 mL、1.1mmol)を室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド 11を得た。LC/MS(ESI+):m/z397(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.70 (t,J=5.6Hz,1H), 8.62 (d,J=10.2 Hz,1H),8.54(dd,J=17.5,8.6Hz,2H),8.44(s,1H),8.28(s,1H), 8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),3.67 - 3.52 (m, 4H),3.46(dd,J=13.1,6.6Hz,2H),2.55 - 2.51(m,2H),2.47-2.41(m,4H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−フルオロベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸3(100mg、0.35mmol)を、DMF(1mL)中のN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(CAS番号 5752−40−9)(0.08mL、0.7mmol)、HATU(165mg、0.42mmol)及びDIPEA(0.30mL、1.8 mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−フルオロベンズアミド 12を得た。LC/MS(ESI+):m/z355(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.69 (t,J=5.5 Hz,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.57(dd,J=19.4,10.5Hz,2H),8.44(s,1H), 8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J=9.3Hz,1H),3.43(dd,J=12.8,6.6Hz,2H),2.46(t,J=6.9Hz,2H),2.21(s,6H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
DME(2mL)中の3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−安息香酸 3(110mg、0.39mmol)をトリエチルアミン(0.11mL、0.77mmol)で処理し、塩氷浴中で冷却し、メタノールスルホニルクロリド(0.05mL、0.58mmol)を加え、1時間氷浴中で撹拌し、次いで2−ピリミジン−1−イルエタンアミン(CAS番号 7154−73−6)(0.07mL、0.58mmol)を加え、その反応物を一晩撹拌した。その混合反応物を分取HPLCで精製し、純粋な3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド 13を得た。LC/MS(ESI+):m/z381(M+H).1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.75(t,J=5.6 Hz,1H),8.66-8.49(m,3H),8.44(s,1H),8.29(s,1H),8.20(t,J=4.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.73(d,J=9.4Hz,1H),3.62-3.39(m,2H),2.65 (t,J=7.0Hz,2H),2.54(s,4H),1.82-1.59(m,4H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸
アセトニトリル(5mL)中の6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 3−A (500mg、2.8mmol)を、3−ホウ素−安息香酸(CAS番号 269404−73−6)(560mg、3mL)、PDCL2(DPPF)(202mg,、0.28mmol)及び1M炭酸カリウム溶液(8mL)で処理した。その反応バイアルを窒素で洗浄し、1時間80℃まで加熱した。LCMS分析により、目的生成物への完全な変換が示された。黄色pptを濾過し、LCMSは、それが純粋な生成物、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸 14であることを示した。その濾液を濃縮し、逆相C−18カラムで精製し、更なる生成物を得た。LC/MS(ESI+):m/z267(M+H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(90mg、0.34 mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノシクロブタノール(CAS番号 4640−44−2)(59mg、0.68mmol)、HATU(145mg、0.38mmol)及びDIPEA(0.3 mL、1.7mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド 15をシス及びトランス異性体の混合物として得た。LC/MS(ESI+):m/z336(M+H).1H NMR(400MHz DMSO) δ8.80-8.66 (m,2H),8.61(d,J=7.8Hz,1H),8.56-8.47(m,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J = 8.8 Hz,1H), 8.06(d,J=32.4 Hz,2H),8.01-7.91(m,1H),7.63(t,J=7.8Hz, 1H),5.12(d,J=5.4Hz,1H),5.03(d,J=5.3Hz,1H),4.50(d,J=6.5Hz,1H), 4.37(s,1H),4.03-3.81(m,2H),2.95-2.78(m,1H),2.62(ddd,J=12.7,11.7,8.9 Hz,1H) 2.40-2.27(m,1H),2.20(ddd,J=12.4,8.0,4.5Hz,1H),1.97(ddd,J=17.3,8.6,2.8Hz,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(80mg、0.30mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノエタノール(CAS番号 141−43−5)(36mg、0.6mmol)、HATU(141mg、0.36mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)を室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド 16を得た。LC/MS(ESI+):m/z309(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.76(s,1H),8.64(t,J=5.5Hz,1H),8.60(d,J=7.9 Hz,1H),8.51(d,J=8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.17(t,J=12.9 Hz,1H),8.07(d, J=24.4Hz,2H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),4.76(t,J= 5.6 Hz,1H),3.57(q,J=6.0Hz,2H),3.41(q,J=6.0Hz,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(80mg、0.30mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノプロパン−1−オール(CAS番号 78−91−1)(0.05mL、0.6mmol)、HATU(141mg、0.36mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド 17を得た。LC/MS(ESI+):m/z323(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.70(s,1H),8.61(t,J=13.5 Hz,1H),8.57-8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),8.19(dd,J= 8.8,3.1Hz,1H),8.05(d,J=30.8Hz,2H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.18-4.00(m,1H),3.52(dd,J=10.5, 5.7Hz,1H),3.46-3.35(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(80mg、0.30mmol)を、DMF(1mL)中の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(CAS番号 124−68−5)(53mg、0.6mmol)、HATU(129mg、0.3mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド 18を得た。LC/MS(ESI+):m/z338(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.69-8.55(m,2H),8.51(d,J=8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=39.6 Hz,2H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H) 4.90(t,J=6.0Hz,1H),3.57(d,J=6.0Hz,2H),1.36(s,6H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチルベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(90mg、0.34mmol)を、DMF(1mL)中のシクロブタンアミン(CAS番号 −2516−34−9)(48mg、0.68mmol)、HATU(146mg、0.38mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.7mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチルベンズアミド 19を得た。LC/MS(ESI+):m/z320(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.76(d,J=7.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.59(t,J=12.2Hz,1H),8.51(d,J=8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=33.2Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),4.48(dq,J=16.3,8.2Hz,1H),2.37-2.22(m,2H),2.22-1.99(m,2H),1.79-1.60(m,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−メチルベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(50mg、0.18mmol)を、THF(0.18mL、0.35mmol)中の2Mメチルアミン、DMF(1mL)中のHATU(103mg、0.6mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.88mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−メチルベンズアミド 20を得た。LC/MS(ESI+):m/z280(M+H).1H NMR(400 MHz,DMSO) δ8.76(s,1H),8.59(dd,J=10.4,6.2 Hz,2H),8.49(d,J=8.9 Hz,1H),8.43(d,J=5.3Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=17.7Hz,2H),7.96(d,J=7.7 Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),2.83(t,J=24.6Hz,3H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(80mg、0.30mmol)を、DMF(1mL)中の2−モルホリノエタノンアミン(CAS番号 2038−03−1)(78mg、0.6mmol)、HATU(129mg、0.33mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド 21を得た。LC/MS(ESI+):m/z379(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.73(s,1H),8.60(d,J=7.5Hz,2H),8.50 (d,J=8.9Hz,1H),8.43(d,J=4.9Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=13.7Hz,2H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),3.67-3.53(m,4H),3.47(dd,J=13.2,6.6Hz,2H),2.53(d,J=7.1Hz,2H),2.48-2.40(m,4H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(80mg、0.30mmol)を、DMF(1mL)中の(1−メチル−4−ピペリジル)メタンアミン(CAS番号 7149−42−0)(77mg、0.6mmol)、HATU(129mg、0.33mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド 22を得た。LC/MS(ESI+):m/z377(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.48(d,J=8.8Hz,2H),8.42(s,2H),8.23(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.59(t,J= 7.7Hz,1H),7.45(d,J=6.9Hz,1H),2.90(s,2H),2.73(d,J=52.3Hz,4H),2.19(s,1H),2.04(s,3H),1.83(s,2H),1.64(s,2H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
同じ反応及び精製手順の後、酸14(100mg、0.38mmol)を、DMF(1mL)中のN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(CAS番号 5752−40−9)(0.08mL、0.75mmol)、HATU(177mg、0.45mmol)及びDIPEA(0.33mL、1.9mmol)と室温で反応させ、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド 23を得た。LC/MS(ESI+):m/z337(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.74(s,1H),8.60(d,J=6.6Hz,2H),8.50(d,J=8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.28-8.14(m,1H),8.06(d,J=19.6Hz,2H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),3.44(dd,J=12.9,6.6Hz,2H),2.47(d,J=6.9Hz,2H),2.22(s,6H).
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
DCM(2mL)中の3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸 14(100mg、0.39mmol)を塩化チオニル(0.11mL、0.77mmol)とともに80℃で1時間加熱し、その混合液を室温に冷却し、濃縮し、乾燥させ、次いで2−ピロリジン−1−イルエタンアミン(CAS番号 7154−73−6)(0.05mL、0.58mmol)を加え、一晩撹拌した。その反応合液を分取HPLCで精製し、純粋な3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド 24を得た。LC/MS(ESI+):m/z363(M+H).1H NMR (400MHz,DMSO) δ8.74(s,1H),8.65(t,J=5.7 Hz,1H),8.60(d,J=7.9 Hz,1H),8.50(d,J=8.9Hz,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.25-8.13(m,2H),8.07(d,J=19.9Hz,2H),7.97(d,J=7.8 Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),3.46(dt,J=18.6,9.4 Hz, 2H),2.67(t,J=7.0 Hz,2H),2.61-2.52(m,4H),1.78-1.60(m,4H).
6−(3−フルオロフェニル)−N−イソプロピルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
DMF中の6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 1(100mg、0.42mmol)を、水素化ナトリウム60%鉱油中分散液(25mg、0.63mmol)で処理し、続いて2−ヨードプロパン(0.04mL、0.42mmol)を室温で2時間撹拌した。その反応混合液を氷上に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。その混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。その粗製物を100%EtOAcで溶出してISCOにより精製し、純粋な6−(3−フルオロフェニル)−N−イソプロピルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 25を得た。LC/MS (ESI+):m/z 283(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.53-8.43(m,2H),8.37(d,J= 0.8 Hz, H),8.21(t,J=8.4Hz,2H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.60(dd,J=14.2,8.0Hz,1H),7.34(td,J=8.5,2.5 Hz,1H),4.56(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),1.35(d,J=6.6Hz,6H).
6−(3−フルオロフェニル)−N−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
同じ反応及び精製手順の後、アミン 1(150mg、0.62mmol)を、水素化ナトリウム60%鉱油中分散液(37mg、0.94mmol)とヨードメタン(0.04mL、0.62mmol)で処理し、6−(3−フルオロフェニル)−N−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 26を得た。LC/MS(ESI+):m/z255(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.89(s,1H),8.38-8.19(m,1H),8.19-8.03(m,3H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.58(dd,J=14.3,7.8Hz,1H),7.32(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),3.49(s,3H).
N−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(シクロブチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
同じ反応及び精製手順の後、アミン 1(100mg、0.42mmol)を、水素化ナトリウム鉱油中60%分散液(25mg、0.62mmol)とブロモシクロブタン(56mg、0.42mmol)で処理し、N−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 27及びN−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 28を得た。LC/MS(ESI+):m/z295(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.80(t,J=6.1Hz,1H),8.48(d,J=7.2Hz,2H),8.39(d,J=10.9Hz,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.60(dd,J=14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J=8.5,2.4Hz,1H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),1.27(dd,J=13.4,6.1Hz,1H),0.52-0.42(m,2H),0.42-0.31(m,2H). 1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.80(t,J=6.1Hz,1H),8.48(d,J=7.2Hz,2H),8.39(d,J=10.9Hz,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.60(dd,J=14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J=8.5,2.4Hz,1H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),1.27(dd,J=13.4,6.1Hz,1H),0.55-0.41(m,2H),0.41-0.28(m,2H).
6−(3−フルオロフェニル)−N−エチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
同じ反応及び精製手順の後、アミン 1(150mg、0.62mmol)を水素化ナトリウム60%鉱油中分散液(37mg、0.94mmol)とヨードエタン(0.05mL、0.62mmol)で処理し、6−(3−フルオロフェニル)−N−エチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 29を得た。LC/MS(ESI+):m/z269(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.74(t,J=5.8Hz,1H),8.47(d,J=8.2Hz,2H),8.40(d,J=10.9Hz,1H),8.22(d,J=7.8 Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.59(dd,J=14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J=8.5 2.4Hz,1H),3.65(p,J=7.0Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
工程1: 3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンズアルデヒド (3)。ジオキサン(100mL)とH2O(10mL)の混合液中の6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン (1)(3.61g、20mmol)、3−フルオロ−5−ホルミルフェニルボロン酸(CAS番号 328956−60−1)(4.03g、24mmol、1.2当量)、Pd(PPh3)4 (1.16g、1.0mmol、0.05当量)及びK2CO3(5.53g、40mmol、2.0当量)の懸濁液を100℃で3時間加熱した。それを室温まで冷却した後、その反応物をEtOAc(100mL)と水(60mL)で抽出した。その有機物を水で洗浄し、濃縮した。黄色固体をMeCNで再結晶させ、表題生成物(4.8g、収率:90%)を得た。
工程2: 4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル。化合物30−A(110mg、0.4mmol)、4−アミノピペリジン−1−カルボン酸エチル(CAS番号 58859−46−4)(100mg、0.6mmol)及びHOAc(0.3ml)の混合MeOH溶液(5mL)を室温で30分間撹拌し、NaBH3CN(76mg、1.2mmol)を加えた。その反応混合液を室温で一晩撹拌した。MeOHを減圧によって除去し、その残渣をEtOAc(10mL)とNaHCO3水溶液(0.5M、10mL)とに分配した。その有機層を濃縮し、分取HPLCで精製し、表題生成物(55mg、32%)を得た。 LCMS(ESI,0−60AB,2min,RT=0.942,M+H=446.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.05−9.93(m,4H),8.92(s,1H),8.85 (s,1H),8.77(d,J=8.8Hz,1H),8.47(d,J=10.4Hz,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),4.32(m,1H),4.07−4.02(m,4H),3.30(s,1H),2.84−2.80(m,2H),2.19−2.17(m 2H),1.68−1.59(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
6−(3−フルオロ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
工程1: 3−ブロモ−5−フルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アニリン (31−A)
3−ブロモ−5−フルオロアニリン(CAS番号 134168−97−1)(380mg、2.0mmol)と1−(2−クロロエチル)ピロリジン(CAS番号 5050−41−9)(380mg、2.2mmol)とのNMP(20mL)混合溶液を120℃まで一晩加熱した。その溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(3×40ml)で洗浄した。その混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)で精製し、表題生成物(290mg、50%)を得た。LCMS(0−60AB),RT=1.076min,M+H:289.0
DMSO(6mL)中の31−A(290mg、1.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(CAS番号 73183−34−3)、(300mg、1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)及びKOAc(200mg、2.0mmol)の懸濁液を90℃で3時間加熱した。その反応溶液をEtOAc(100mL)とブライン(35mL)とに分配した。その混合有機層を水(3×30mL)で洗浄し、濃縮し、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
ジオキサン/H2O(10mL/1.0mL)中の粗製31−B(300mg、1.0mmol)、3−A(150mg、0.80mmol)、Pd(PPh3)4(30mg)及びCs2CO3(600mg、1.8mmol)の懸濁液を90℃で2時間撹拌した。その反応溶液をEtOAc(100mL)とブライン(35mL)とに分配した。その混合有機層を水(3×30mL)で洗浄し、濃縮し、分取HPLC(25mg、8.9%)で精製した。LCMS(0−60AB),RT=0.904min,M+H 352.9 1H−NMR(メタノール−d4,400MHz):8.53(s,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),4.71(d,J=14.6Hz,1H),7.24−3.53(m,1H),6.4(sxt,J=11.2Hz,1H),3.60−3.57(m,2H),3.37−3.28(m,6H),2.07−2.04(m,1H).
6−(3−フルオロ−5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)オキセタン−3−イルアミノ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
工程1: 3−ブロモ−5−フルオロ−N−(オキセタン−3−イリデン)アニリン (3)
3−ブロモ−5−フルオロアニリン(CAS番号 134168−97−1)(3.0g、16mmol)のEtOH(50mL)溶液にHOAc(900mg、16mmol)とオキセタン−3−オン(CAS番号 6704−31−0)(2.4g、32mmol)を加えた。その混合液を一晩還流撹拌した。それを水(100mL)の中へ注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。その混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物(3.0g、77%)を得た。
32−A(8.1g、36mmol)DMSO(50mL)溶液にNaH(1.9g、48mmol)を徐々に加え、その混合液を室温で30分間撹拌した。ジメチル−スルホキソニウムメチリド(市販品)(3.0g、12mmol)DMSO(10mL)溶液を室温でその混合液に滴下した。その混合液を室温で一晩撹拌し、それを水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出し、その混合有機層を飽和NaCl(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物(3.0g、95%)を得た。
32−B(3.0g、粗製)トルエン(50mL)溶液にピロリジン(市販品)(3g、42mmol)を加え、その混合液をN2下で一晩還流撹拌した。それを水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。その混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:2−1:4)で精製し、該生成物を黄色油状物(1.6g、3工程の収率30%)として得た。
32−C(600mg、1.8mmol)DMSO(20mL)溶液に4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(CAS番号 73183−34−3)、(930mg、3.6mmol)、K2CO3(500mg、3.6mmol)及びPd(dppf)Cl2(135mg、0.18mmol)を加えた。その混合液をN2下で2時間、80℃で撹拌し、水(50mL)中へ注いだ。その混合液をEtOAc(100mL×2)で抽出し、その混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物(600mg、約50%)を得た。
DMSOとH2Oの混合液(20/5mL)中の32−C(250mg、0.66mmol)に3−A(150mg、0.79mmol)、K2CO3(270mg、2.0mmol)及びPd(ata−Phos)2Cl2(60mg、0.07mmol)を加えた。その混合液をN2下で一晩、80℃で撹拌し、水(50mL)中へ注いだ。それをEtOAc(100mL×3)で抽出し、その混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製し、該生成物を白色固体(70mg、2工程で収率10%)として得た。LCMS(0−60,AB,2min),0.818min,MH+=395.2; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.39(s,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.12(t,J =2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.54(d,J =10.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.66(s,1H),6.31(d,J=11.2Hz,2H).
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)ピロリジン−1−スルホンアミド
工程1: 6−(3−フルオロ−5−(ピロリジン−1−スルホンアミド)フェニル)ピリド3,2−d]ピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル
ピロリジン−1−スルホニルクロリド(CAS番号 1689−02−7)(56mg、0.92mmol)を6−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)ピリド3,2−d]ピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(33−A)(300mg、0.84mmol)のピリジン溶液に氷浴で加える。その反応混合液を60℃で4時間撹拌し、それを水とEtOAcとに分配し、分取TLC(PE:EtOAc=2:1)によって精製し、表題生成物(250mg、61%)を得た。
化合物33−B(250mg、0.51mmol)のMeOH溶液にHCl−MeOHを加える。その反応混合液を室温で3時間撹拌した。その混合液を水とEtOAcとの間で分配した。その溶媒を取り除き、粗生成物を分取HPLCで精製し、表題生成物(6mg、3%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4) δ8.72(s,1H),8.51(d,J=9.2Hz,1H),8.25(d,J=8.8 Hz,1H),7.94−7.91(m, 1H),7.83(t,J=1.8Hz,1H),7.15(dt,J=10.4,2.2 Hz,1H),3.35−3.29(m,4H),1.88−1.85(m,4H).
2−モルホリン−4−イル−エタンスルホン酸(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−アミド(5)。3−ブロモ−5−フルオロアニリン(CAS番号 134168−97−1)(1.0g、5.3mmol)と2,6−ルチジン(2.8g、26.5mmol)の無水DCM溶液(30mL)に2−クロロ−エタンスルホニルクロリド(CAS番号 1622−32−8)(1.0g、6.3mmol)のDCM溶液(5mL)を室温で滴下する。その混合液のを室温で30分撹拌し、34−A(1.5g、16mmol)を加え、1時間撹拌した。水(50mL)を加え、その混合液をEtOAc(100mlL×2)で抽出した。その混合有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムによって精製し、該生成物(700mg、収率37%)を得た。
化合物34−B(500mg、1.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(CAS番号 73183−34−3)(680mg、2.6mmol)、KOAc(400mg、4.3mmol)及びPd(dppf)Cl2(110mg、0.14mmol)の混合DMSO溶液(20mL)をN2下80℃で3時間撹拌した。それを水(50mL)中へ注いだ。得られた混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、その混合有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物(400mg、粗収率(crude)55%)を得た。
DMSO(20mL)とH2O(5mL)の混合液中の化合物7(250mg、0.66mmol)溶液に化合物8(150mg、0.79mmol)、K2CO3(270mg、2.0mmol)及びPd(ata−Phos)2Cl2(60mg、0.07mmol)を加えた。その混合液をN2下で一晩、80℃で撹拌し、水(50mL)中へ注いだ。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、その混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製し、該生成物を白色固体(35mg、収率12%)として得た。LCMS(0−60AB,2min)1.037min,M+H=432.8; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.46(s,1H),8.39(d,J=7.2Hz,1H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),7.48(t,J=2.0Hz,1H),7.05−7.37(m,1H),6.58−6.54(m,1H),3.77−3.72(m,6H),3.38−3.24(m,6H).
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)エタンスルホンアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)エタンスルホンアミドを実施例34に記載の手順に従って調製した。ただしその工程2ではモルホリンの代わりにピペリジンを用いて反応を行った。収率:9%、LCMS 1.112min,430.9,0−60AB 1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ8.74(s,1H),8.59(d,J=9.2Hz,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),7.75(t,J=1.6Hz,1H),7.43−7.40(m,1H),6.62−6.58(m,1H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.30−3.26(m,6H),1.69−1.58(m,6H).
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンスルホンアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンスルホンアミドを実施例34に記載の手順に従って調製した。ただしその工程2ではモルホリンの代わりにピペリジンを用いて反応を行った。収率:10%、LCMS 1.096min,446.0,0−60AB,1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ8.42(s,1H),8.36(d,J =9.4Hz,1H),8.14(d,J=6.4Hz,1H),7.51(m,1H),7.37−7.30(m,1H),6.55(d,J = 4.8Hz,1H),3.77(t,J =6.4Hz,2H),3.43−3.37(m,6H),2.75(m,4H),2.46(s,3H).
6−[3−(2−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニル]−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミン
工程1: 3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピロリジン−1−イル−プロペノン
(E)−3−(3−ブロモフェニル)アクリル酸(CAS番号 14473−91−7)(2.0g、8.9mmol)無水THF溶液(50mL)にDIPEA(3.5g、26.5mmol)、HATU(4.7g、13.3mmol)及びピロリジン(1.4g、19.0mmol)を加えた。その混合液を室温で4時間撹拌し、それを水(100mL)中に注ぎ、得られた混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。その混合有機層をHCl(0.5M、30mL)、飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物(2.0g、収率80%)を得た。
37−A(4.7g、21.3mmol)DMSO溶液(30mL)にNaH(1.1g、28.5mmol)を徐々に加え、その混合液を30分間室温で撹拌した。TMSOI(CAS番号 1774−47−6)(2.0g、7.1mmol)DMSO(10mL)溶液を室温でその混合液に滴下した。その混合液を一晩撹拌し、水(100mL)中に注いだ。その混合液をEtOAc(100mL×2)で抽出し、混合有機層を飽和NaCl(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトフラフィー(PE:EtOAc=3:1−10:1)で精製し、目的生成物(1.2g、収率:60%)を得た。
乾燥THF(30mL)中の化合物3(1.2g、4.1mmol)をLiAlH4(460mg、13mmol)の乾燥THF(10mL)懸濁液に室温で注意深く滴下した。その混合液をN2下で2時間、40−50℃で撹拌し、0℃まで冷却した。MeOH(10mL)をその混合液に注意深く滴下し、次いでその混合液を水(50mL)中に注いだ。その混合液をEtOAc(100mL×2)で抽出し、混合有機層を飽和NaCl(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトフラフィー(PE:EtOAc=1:3 to 1:6)で精製し、目的生成物(500mg、収率:45%)を得た。
化合物6(400mg、1.4mmol)DMSO溶液(20mL)にビス(ピナコラート)ジボロン(Bis(pinacolato)doboron)(CAS番号 18183−34−3)(720mg、2.8mmol)、KOAc(400mg、4.3mmol)及びPd(dppf)Cl2(110mg、0.14mmol)を加えた。その混合液をN2下で3時間、80℃で撹拌し、水(50mL)中へ注いだ。得られた混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、混合有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、該粗生成物(400mg、粗製(crude):45%)を得た。
6−[3−(2−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニル]−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミン。 DMSO/H2O(20/5mL)混合液中の化合物37−D(200mg、0.6mmol)溶液に化合物3−A(130mg、7.2mmol)、K2CO3(250mg、1.8mmol)及びPd(PPh3)4(110mg、0.14mmol)を加えた。その混合液をN2下で5時間、100℃で撹拌し、水(50mL)中へ注いだ。得られた混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、混合有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして分取HPLCで精製し、該生成物を白色固体(13mg、収率:6.3 %)として得た。 LCMS(0−60AB,2min) 0.919min,M+H=345.9; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.74(s,1H),8.66(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=9.2Hz,1H),8.21(m,2H),7.54(t,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),3.75−3.65(m,1H),3.32−3.15(m,3H),2.30−2.03(m,6H),1.66(m,1H),1.42−1.24(m,2H).
6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
工程1: 2−(3−ブロモフェノキシ)ピリジン
2−ブロモピリジン(市販品)(2.0g、13.6mmol)、3−ブロモフェノール(CAS番号 591−20−8)(4.4g、24.9mmol)、K2CO3 (5.2g、40mmol)のDMF懸濁液(30mL)を30時間130℃で撹拌した。その混合液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトフラフィーでで精製し、表題化合物(1.0g、30.3%)を得た。
38−A(1.0g、4.0 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(CAS番号 78183−34−3)(1.27g、5.5mmol)、Pd(dpppf)Cl2(290mg、0.40mmol)及びKOAc(1.2g、12mmol)のジオキサン懸濁液(50mL)をN2下で3時間、100℃で撹拌した。その混合液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトフラフィーで精製し、表題化合物(800mg、67.8%)を得た。
38−B(300mg、1.66mmol)、3−A(740mg、2.5mmol)、Pd(PPh3)4 (196mg、0.17mmol)、K2CO3 (690mg、4.98mmol)のジオキサン懸濁液(30mL)をN2下で3時間、100℃で撹拌した。その混合液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトフラフィーで精製し、表題化合物(330mg、63.2%)を得た。 LCMS(0−60AB,2min),0.938min,MH+=315.9; 1H−NMR(DMSO−d6,400MHz): δ 8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.23−8.05(m,4H),7.75(s,1H),7.90−7.86(m,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.26−7.20(m,1H),7.18−7.05(m,2H).
3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(市販品)(10.0g、45.7mmol)の塩化チオニル懸濁液(80mL)を2時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下で取り除き、その残渣をN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.32g、54.8mmol)とEt3N(10.1g、0.1mol)のDCM溶液(300mL)に0℃で滴下した。その反応混合液を室温で一晩撹拌し、水(3×100mL)とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。その無色の油を更なる精製をせずに次の工程で使用した(11.0g、収率:95%)。
エチルマグネシウムブロミド(3.0M、16.5mL、49.5mmol)を39−A(11.0g、45.1mmol)の無水THF(250mL)溶液に0℃で滴下し、5℃以下の温度を維持した。滴下後、その反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応をNH4Cl溶液でクエンチした。その有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトフラフィー(PE:EtOAc=20:1)で精製し、表題化合物を無色の油状物(8.0g、収率:83%)として得た。
39−B(7.9g、37.1mmol)のDMF−DMA溶液(30mL)を130℃で一晩加熱した。その溶媒を取り除き、残渣を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
粗製39−C(10g、37.0mmol)とヒドラジン水和物(5mL)のエタノール(40mL)溶液を2時間加熱還流した。エタノールを取り除き、その残渣をEtOAc(200mL)とブライン(70mL)とに分配した。その有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラム(PE:EtOAc=10:1)で精製し、表題化合物を黄色固体(4.5g、48%)として得た。
39−D(255mg、1.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(CAS番号 78183−34−3)(300mg、1.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)及びKOAc(200mg、2.0mmol)のDMSO溶液(6.0mL)を90℃で3時間加熱した。その反応溶液をEtOAc(100mL)とブライン(35mL)とに分配した。その混合有機層を水(3×30mL)で洗浄し、濃縮し、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
ジオキサン/H2O(10mL/1mL)混合液中の粗製39−E(350mg、1.0mmol)、3−A(150mg、0.80 mmol)、Pd(PPh3)4 (30mg)及びCs2CO3 (600mg、1.8mmol)の懸濁液を2時間90℃で加熱した。その反応溶液をEtOAc(100mL)とブライン(35mL)とに分配した。その混合有機層を水(3×30mL)で洗浄し、濃縮し、分取HPLC(49mg、19%)で精製した。 LCMS(ESI,10−80AB,2min):RT=0.858min,M+H=321.1. 1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 12.87−12.80(bs,1H),8.55−8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.48−8.37(m,4H),8.24(s,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J=10Hz,1H),2.26(s,3H).
6−(3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミンを実施例39に記載の手順に従って調製した。収率18%、LCMS 10−80AB,303.1,8.838min, 1H−NMR(DMSO−d6, 400 MHz):δ 12.92−12.76(bs,1H),8.56(s,1H),8.52−8.49(m,2H),8.39(d,J=10.4Hz,1H)),8.35−8.28(m,2H),8.19−8.1(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),2.27(s,3H).
6−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
工程1: 1−ブロモ−3−(シクロペンチルオキシ)ベンゼン(41−A)
3−ブロモフェノール(市販品)(1.72g、10mmol)、ブロモシクロペンタン(市販品)(2.96g、20mmol)及びK2CO3 (2.56g、20mmol)のアセトン(30mL)混合溶液を80℃で18時間撹拌した。その溶媒を減圧下で取り除き、その混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。その混合有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、カラムで精製し、表題生成物(1.8g、収率75%)を得た。
41−A(1.2g、5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1、3,2−ジオキサボロラン(CAS番号 73183−34−3)(2.54g、10mmol)、KOAc(980mg、10mmol)及びPd(dppf)Cl2(366mg、0.5mmol)のDMF(20mL)混合溶液を3回洗浄し、N2下で2時間110℃で加熱した。それを水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。その混合有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製表題生成物(1.0g、収率71.4%)を得た。
41−B(500mg、1.74mmol)、3−A(312mg、1.74mmol)、Cs2CO3(1.13g、3.48mmol)及びPd(dppf)Cl2(127.3mg、0.174mmol)のジオキサン−H2O(10−1mL)混合溶液をMW照射下、130℃で30分間、N2下で加熱した。それを濾過し、濃縮し、分取HPLCで精製し、表題化合物41(47.6mg、8.9%)を得た。 LCMS(0−60AB,ESI):RT=1.129min,M+H+=307.1; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.41(d,J=8.8Hz,2H),8.10(d,J=8.8Hz,2H),7.97(s,1H),7.90(s,2H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.021(s,J=8.4Hz,1H),5.02(s,1H),1.96(s,2H),1.74(s,4H),1.61(s,2H).
6−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
工程1: 3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (42−B)
8mLのスクリューキャップバイアルに、3−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 42−A(200mg、0.94mmol、市販品)とオキサルデヒド(oxaldehyde)の40%水溶液(0.8当量、0.75022mmol、108.9mg)を加えた。その反応物を0℃まで冷却し、次いでアンモニア(7mol/L)メタノール(10当量、9.4mmol、1.3397mL)溶液を徐々に加えた。次いで、反応物に蓋をし、72時間室温で振盪した。反応物をほぼ濃縮させ、次いでジクロロメタンと水に分配した。有機相を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。回収した3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをそのまま脱保護工程で使用した。
8mLのスクリューキャップバイアルに、3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 42−B(172mg、0.68mmol)、メタノール(2mL)及びHCl/ジオキサン(4mol/L)(8mmol、2mL)を加えた。その反応物に蓋をし、4時間室温で振盪した。次いで、その反応物を濃縮し、メタノールと共沸させた。6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミンを精製せず、次のN−アルキル化工程でそのまま使用した。
8mLのスクリューキャップバイアルに、6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 10(1当量、0.68mmol、123mg)、3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩(1当量、0.68mmol、128mg)、トリエチルアミン(3当量、2.05mmol、0.287mL)及びDMA(2mL)を加えた。その反応物に蓋をし、100℃で一晩振盪した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機物を濃縮し、次いで逆相HPLCで精製し、該生成物を16mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.20-8.14(m,3H),7.82-7.77(m,1H),7.54-7.49(d,J=9.4Hz 1H),7.38-7.28(d,J=8.1Hz,2H),6.96-6.94(s,2H),4.79-4.71(d,J=12.7Hz,1H),4.53-4.46(d,J=17.4Hz,1H),3.17-3.07(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.18-2.08(m 1H),1.91-1.77(m,2H),1.66-1.51(m,1H).
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル
40mLのスクリューキャップバイアルに、6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(2.00g、11.1mmol)、続いてN−[(3S)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル(1.1当量、12.2mmol、2.44g)、次いでジメチルアセトアミド(10mL)及びトリエチルアミン(3当量、33.2mmol、4.65mL)を加えた。その反応物に蓋をし、100℃で42時間振盪し、次いで更に24時間115℃で振盪した。その反応物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。残留塩化物出発物質を濾過により除去した。その濾液相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を2.53g得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.19-8.13(s,1H),7.81-7.74(d,J=9.3Hz,1H),7.43-7.39(d,J=9.1Hz,1H),6.95-6.85(d,J=6.6Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.50-3.38(m,1H),3.19-3.04(m,1H),2.96-2.85(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.60-1.34(m,11H).LCMS M/Z(M+H)=345.
(S)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
40mLのスクリューキャップバイアルに、N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル 43(2.53g、7.35mmol)、続いてメタノール(7mL)、次いでHCl/ジオキサン(4mol/L、7.5当量、55.1mmol、13.8mL)を加えた。その反応物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルで2回洗浄し、1.93gの生成物を橙色固体、3xHCl塩として得た。25mgを逆相HPLCで精製し、5mgの中和物を得た.。 1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.17-8.13(s,1H),7.77-7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.46-7.39(d,J=9.4Hz,1H),7.39-7.07(s,2H),4.48-4.26(m,2H),3.03-2.90(m,1H),2.73-2.62(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.52-1.36(m,1H),1.34-1.16(m,1H). LCMS M/Z(M+H)=245.
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−メトキシ−プロパンアミド
8mLのスクリューキャップバイアルに、(S)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン三塩酸塩 44(0.15mmol、53mg)、続いて3−メトキシプロパン酸(1.2当量、0.18mmol、19mg)、HATU(1.2当量、0.18mmol、68mg)、ジメチルホルムアミド(1mL)、次いでトリエチルアミン(6当量、0.90mmol、0.13mL)を加えた。その反応物に蓋をし、室温で一晩振盪した。その反応物を3mLのDCMで希釈し、2mLの水で洗浄した。GeneVacを用いて有機物を濃縮し、次いで逆相HPLCで精製し、目的生成物を15mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.19-8.14(s,1H),7.91-7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.82-7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.44-7.38(d,J=9.3Hz,1H),7.38-7.18(m,2H),4.25-4.17(d,J=12.7Hz,1H),4.17-4.08(d,J=13.8Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.23-3.18(s,3H),3.10-2.99(m,1H),2.37-2.28(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,J=8.7Hz,1H),1.63-1.40(m,2H).LCMS M/Z(M+H)=331.
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]アセトアミド
4mLのスクリューキャップバイアルに、6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン(25mg、0.10mmol)、続いてDCM(0.5mL)、TEA(2当量、0.20mmol、0.0277mL)及び塩化アセチル(2当量、0.20mmol、15.43mg)を加えた。その反応物に蓋をし、室温で2時間振盪した。反応物を2mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、次いで逆相HPLCで精製した。精製により目的生成物を6mg回収した。 1H NMR(400MHz,DMSO) δ10.35-10.24(s,1H),8.61-8.49(d,J=1.7Hz,1H),8.43-8.36(s,1H),8.05-7.97(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.98-7.82(bs,1H),7.77-7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.71-7.67(s,1H),7.65-7.56(d,J=11.2Hz,1H),7.42-7.30(d,J=10.0Hz,1H),2.11-2.08(s,3H). LCMS M/Z(M+H)297.
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−モルホリノ−アセトアミド
4mLバイアル中の2−モルホリノ酢酸(0.175mmol、25mg)に、HATU(0.175mmol、69mg)、6−(3−アミノ−5−フルオロ−キナゾリンフェニル))キナゾリン−4−アミン(0.15mmol、38mg)、及びTEA(0.30mmol、0.042mL)を加えた。そのバイアルに蓋をし、室温で一晩振盪した。次いで、その反応物を3mLのDCMで希釈し、2mLの水で洗浄した。有機相を濃縮し、次いで逆相HPLCで精製し、目的生成物を20mg得た。 1H NMR(400MHz,DMSO) δ10.07-9.93(s,1H),8.60-8.52(d,J=1.8Hz,1H),8.42-8.39(s,1H),8.08-8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.93-7.66(m,4H),7.44-7.35(d,J=10.0Hz,1H),3.71-3.63(m,4H),3.20-3.17(s,2H),2.56-2.51(m,4H).LCMS M/Z(M+H)382.
N−(6−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド
4mLバイアルに、6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(50mg、0.20mmol)、続いてHATU(1.1当量、0.22mmol、84.48mg)、2−ピロリジン−1−イル酢酸(1.1当量、0.22mmol、28mg)、DMF(0.5mL),及びトリエチルアミン(2当量、0.40mmol、0.055mL)を加えた。その反応物に蓋をし、室温で一晩振盪した。翌朝、その反応物を2mLのDCMで希釈し、1mLの水で洗浄した。その有機物を真空中で濃縮し、次いで粗製物を逆相HPLCで精製し、実施例166のN−(6−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミドを4.5mg(1H NMR(400MHz,DMSO) δ11.83-11.71(s,1H),9.01-8.93(s,1H),8.48-8.38(m,2H),7.30-7.20(m,2H),6.54-6.49(d,J=11.3Hz,1H),5.69-5.60(s,2H),3.51-3.47(s,2H),2.81-2.71(m,4H),1.93-1.83(m,4H),LCMS M/Z(M+H)=367)及び実施例167のN−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド(1H NMR(400MHz,DMSO) δ9.97-9.91(s,1H),8.44-8.41(s,1H),8.37-8.33(d,J=8.9Hz,1H),8.31-8.26(s,1H),8.21-8.07(m,3H),8.07-7.99(s,1H),7.91-7.86(d,J=11.1Hz,1H) 2.6-2.59(m,4H),1.83-1.76(m,4H).LCMS M/Z(M+H)=367)を3mg得た。
N6−(2−メチルベンジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
工程1: N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル (50−A)
丸底フラスコに、6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン 1(5.00g、27.7mmol)、続いてBoc無水物(2.1当量、58.1mmol、12.6g)、ジクロロメタン(200mL)、ジイソプロピルエチルアミン(3当量、83.1mmol、10.8g)及び触媒として4−ジメチルアミノピリジン(0.05当量、1.38mmol、173mg)を加えた。その反応物を40℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(15−50% EA:ヘプタン)により精製し、6.74gの生成物を得た。 LCMS M/Z(M+H)=381
マイクロ波バイアルに、N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル 50−A(0.20mmol、76mg)、続いて3−メチルベンジルアミン(2当量、0.4mmol、48mg)、DIPEA(3当量、0.6mmol、78mg)及びジメチルアセトアミド(0.5mL)を加えた。その反応物に蓋をし、マイクロ波照射下30分間130℃で撹拌した。次いで、その反応物を8mlバイアルに移し、GeneVacを用いて濃縮した。その粗製物に、ジクロロメタン(0.25mL)、続いてトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。その反応物に蓋をし、室温で1時間振盪した。次いで、反応物を濃縮し、逆相HPLCでその粗製物を精製し、生成物を11mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.16-8.11(s,1H),7.69-7.62(d,J=9.1Hz,1H),7.53-7.46(t,J=5.5Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.22-7.11(m,3H),7.11-7.07(d,J=9.1Hz,1H),4.70-4.62(d,J=5.5Hz,2H),2.37-2.33(s,3H).LCMS M/Z(M+H)=266.
8mLスクリューキャップバイアルに、N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル 50−A(0.20mmol、76mg)、続いて2−メチルフェノール(2当量、0.40mmol、43mg)、炭酸カリウム(2当量、0.40mmol、55mg)、及びジメチルアセトアミド(0.4mL)並びに4−ジメチルアミノピリジン(0.05当量、0.01mmol、1mg)を加えた。その反応物に蓋をし、80℃で2時間振盪した。その反応物を濾過し、GeneVacを用いて濃縮した。粗製物をジクロロメタン(0.25mL)中、続いてトリフルオロ酢酸(0.5mL)中に溶解した。その反応物に蓋をし、一時間振盪し、次いで濃縮した。粗製物を逆相HPLCで精製し、生成物を27mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.40-8.33(s,1H) 8.17-8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.44-7.35(dd,J=13.1,8.3Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,2H),2.17-2.13(s,3H).LCMS M/Z(M+H)=253.
バイアルに、4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン(100mg、0.34mmol、市販品)、ピリジン−4−アミン(3当量、1.03mmol、97.19mg,、市販品)及び4M HCl/ジオキサンを2滴加えた。固形体が溶けるまで反応バイアルを加熱した。得られた溶液のLCMS分析により、完全な生成物形成が示された。該生成物を冷却し、再凝固させた。その固体をジクロロメタン水中に懸濁し、濾過によって回収した。95mgの6−ヨード−N−(4−ピリジル)キナゾリン−4−アミンを橙色固体として回収し、鈴木工程でそのまま使用した。LCMS M/Z(M+H)=350.
8mLスクリューキャップバイアルに、6−ヨード−N−(4−ピリジル)キナゾリン−4−アミン(95mg、0.2729mmol)、(3−クロロフェニル)ボロン酸(1.2当量、0.33mmol、51.21mg)、1−4ジオキサン(0.8mL)、三塩基性リン酸カリウム(H2O中2M、3当量、0.82mmol、0.41mL)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.05当量、0.014mmol、10mg)を加えた。その反応物に蓋をし、60℃で一時間振盪した。反応物を4mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次いで有機相を希釈した。粗製物を逆相HPLCで精製し、生成物を31mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ10.22-10.07(s,1H), 8.92-8.86(s,1H),8.82-8.75(s,1H),8.56-8.49(d,J=5.4Hz,2H),8.31-8.25(m,1H),8.05-7.97(m,3H),7.97-7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.90-7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.64-7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.57-7.50(d,J=8.0Hz,1H).LCMS M/Z(M+H)=333.
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロプロピルキナゾリン−4−アミン
工程1:N−シクロプロピル−6−ヨード−キナゾリン−4−アミン
8mLスクリューキャップバイアルに、4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン(0.25mmol、73mg)、シクロプロピルアミン(3当量、0.75mmol、43mg)及びジメチルホルムアミド(0.5mL)を加えた。その反応物に蓋をし、60℃で3時間振盪した。次いで、その粗製N−シクロプロピル−6−ヨード−キナゾリン−4−アミンを室温まで冷却し、GeneVacを使用して濃縮し、次いで鈴木工程で使用した。LCMS M/Z(M+H)=312.
8mLスクリューキャップバイアルに、N−シクロプロピル−6−ヨード−キナゾリン−4−アミン(0.25mmol、78mg)、(3−クロロフェニル)ボロン酸(1.2当量、0.30mmol、47mg)、1−4 ジオキサン(0.6mL)、三塩基性リン酸カリウム、(H2O中2M、3当量、0.75mmol、0.0.38mL)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.05当量、0.013mmol、9mg)を加えた。その反応物に蓋をし、60℃で一時間振盪した。反応物を室温まで冷却し、各相を分離した。次いで有機相を濃縮した。粗製物を逆相HPLCで精製し、生成物を35mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.60-8.49(m,2H),8.44-8.35(s,1H),8.18-8.05(d,J=8.7,1H),7.93-7.87(s,1H),7.84-7.71(m,2H),7.62-7.51(t,J= 7.9Hz,1H),7.51-7.43(d,J=8.4Hz,1H),3.12-2.98(m,1H),0.90-0.78(m,2H),0.72-0.64(m,2H).LCMS M/Z(M+H)=296.
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボニトリル
工程1: 6−クロロ−8−ヨード−3H−キナゾリン−4−オン 53−A
丸底フラスコにホルムアミド(4当量、13.5mmol、605mg)及び2−アミノ−5−クロロ−3−ヨード−安息香酸(1000mg、3.4mmol)を加えた。その反応物に蓋をし、130℃で72時間振盪した。反応物を室温で冷却し、次いで沈殿物を濾過により回収し、水で3回洗浄した。その沈殿物を真空下で乾燥させ、881mgの6−クロロ−8−ヨード−3H−キナゾリン−4−オンを紫色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ12.66-12.49(s,1H),8.40-8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.24-8.21(s,1H),8.09-8.05(d,J=2.4Hz,1H).LCMS M/Z(M+H)=307.
丸底フラスコに、6−クロロ−8−ヨード−3H−キナゾリン−4−オン(1000mg、3.3mmol)及び塩化チオニル(50mL)を加えた。次いでDMF(0.1mL)を加え、反応物を2時間還流撹拌した。その反応物を室温に冷却し、次いで回転式蒸発装置を使用して濃縮した。次いで生成物をDCMと2回共沸させ、次いで真空中で乾燥させ、4,6−ジクロロ−8−ヨード−キナゾリンを得、直ちに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO) δ9.24-9.20(s,1H),8.77-8.73(d,J=2.2Hz,1H),8.36-8.31(d,J=2.2Hz,1H).
4,6−ジクロロ−8−ヨード−キナゾリン(1.00g、3.08mmol)に、2.4mLの7Nアンモニア/メタノール溶液を加えた。その混合物に蓋をし、室温で一晩振盪した。次いで反応物を回転式蒸発装置を使って濃縮し、生成物を白色固体として得た。該生成物をフラッシュカラム(2.5−10% メタノール:ジクロロメタン)で精製し、450mgの6−クロロ−8−ヨード−キナゾリン−4−アミンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.51−8.45(s,1H),8.45−8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.41−8.35 (d,J = 1.9Hz,1H),8.12−7.92 bs,2H).LCMS M/Z(M+H)=306.
8mLスクリューキャップバイアルに、6−クロロ−8−ヨード−キナゾリン−4−アミン(450mg、1.47mmol)、ジメチルホルムアミド(2mL)、シアン化亜鉛(0.65当量、1.0mmol、115mg)及びパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(palladium tetrais(triphenylphosphine) (0.1当量、0.15mmol、179mg)を加えた。その反応物に蓋をし、110℃で一晩振盪した。反応物を室温に冷却し、3mLのジクロロメタンで希釈し、水2mLを加えた。続いて沈殿物を濾過により回収し、水、次いでジクロロメタンで洗浄し、240mgの4−アミノ−6−クロロ−キナゾリン−8−カルボニトリルを淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.72−8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.54−8.50(s,1H),8.50−8.46(d,J=2.1 Hz,1H),8.29−8.22(bs,2H).LCMS M/Z(M+H)=205.
8mLバイアルに、4−アミノ−6−クロロ−キナゾリン−8−カルボニトリル(100mg、0.49mmol)、続いて(3−フルオロフェニル)ボロン酸(2当量、1.0mmol、0.13676g)、三塩基性リン酸カリウム(水中2M、4当量、2.0mmol、1mL)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.05当量、0.024mmol、17mg)及びジオキサン(2mL)を加えた。その反応物に蓋をし、100℃で2時間振盪した。反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル4mL及び水3mLで希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、72mgの目的生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.94-8.89(d,J=1.5Hz,1H),8.77-8.72(d,J=1.4Hz,1H),8.55-8.50(s,1H),8.43-8.13(s,2H),7.83-7.74(t,J=8.5Hz,2H),7.63-7.55(dd,J=14.5,8.0Hz,1H),7.33-7.25(dd,J=12.5,4.5Hz,1H).LCMS M/Z(M+H)=265.
N−(2−アセトアミドエチル)−4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボキサミド
工程1: 4−アミノ−6−クロロ−キナゾリン−8−カルボキシレート 54−A
50mL丸底フラスコに、6−クロロ−8−ヨード−キナゾリン−4−アミン 53−C(250mg、0.81833mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.1当量、0.08mmol、66mg)、メタノール(1mL)及びトリエチルアミン(3当量、2.46mmol、0.3459mL)を加えた。その反応物を真空パージし、1気圧の一酸化炭素でバックフィルした。3回パージを繰り返し、次いで反応物を40℃で4時間撹拌した。その反応物を濃縮した。その反応を1g、1.55g、1.55g及び0.5gのスケールで、反応温度は室温から40℃で、上記の通り4回繰り返した。その反応物を混ぜ合わせ、濃縮し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。固体を濾過で取り除き、濾液相を分離した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(0−10%、メタノール:ジクロロメタン)で精製し、640mgの4−アミノ−6−クロロ−キナゾリン−8−カルボキシレートを得た。LCMS M/Z(M+H)=265.
20mLスクリューキャップバイアルに、4−アミノ−6−クロロ−キナゾリン−8−カルボン酸メチル(640mg、1.8mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(2当量、3.6mmol、0.49753g)、ジオキサン(10mL)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.05当量、0.09mmol、0.062945g)及び三塩基性リン酸カリウム(水中2M、4当量、7.2mmol、3.6mL)を加えた。その反応物に蓋をし、100℃で4時間振盪した。LCMS分析により、完全な鈴木カップリング及びケン化エステルが示された。その反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機物を更に2回水で抽出した。混ぜ合わせた水性物を濃縮HClでpH2まで酸化させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、350mgの4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボン酸を純度〜85%で得た。生成物をそのままアミド形成で用いた。LCMS M/Z(M+H)=284.
4mLのスクリューキャップバイアルに、4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボン酸(0.10mmol、28mg)、続いてN−(2−アミノエチル)アセトアミド(2当量、0.20mmol、20mg)、HATU(1.1当量、0.11mmol、43mg)、ジメチルホルムアミド(0.5mL)、次いでトリエチルアミン(3当量、0.30mmol、0.042mL)を加えた。その反応物に蓋をし、50℃で4時間振盪した。その反応物を室温に冷却し、2.5mLのジクロロメタンで希釈し、水1mLで洗浄した。有機物を濃縮し、次いで粗製物を逆相HPLCで精製し、目的生成物を6mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ11.17-11.07(t,J=5.6Hz,1H),8.89-8.75(m,2H),8.54-8.50(s,1H),8.44-8.06(m,2H),8.06-7.99(t,J=5.5Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.35-7.22(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.32-3.26(m,2H),1.85-1.82(s,3H).LCMS M/Z(M+H)=368.
6−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン
工程1: 4−ブロモ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−アミン 55−A
4mLスクリューキャップバイアルに、4−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(100mg、0.57mmol)、2−ピロリジン−1−イルエチレンアミン(1.1当量、0.63mmol、71mg)及びジメチルホルムアミド(0.25mL)を加えた。その反応物に蓋をし、100℃で3時間振盪した。TLC分析により、出発物質の非存在及び新スポットが示された。反応物を濃縮し、4−ブロモ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−アミンをそのまま鈴木クロスカップリング工程で用いた。
40mLスクリューキャップバイアルに6−ブロモキナゾリン−4−アミン(1000mg、4.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2当量、8.9mmol、2390mg)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.05当量、0.22mmol、158mg)、酢酸カリウム(3当量、13.4mmol、2.00mol/L、6.69mL)、及びジメチルホルムアミド(12mL、153mmol、11300mg)を加えた。その反応物に蓋をし、90℃で一晩振盪した。その反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。固体を濾別した(パラジウム+ 副生成物)。各相を分離させた。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4−アミンを得た。ボロン酸エステルは潜在的に不安定なため、そのままクロスカップリング工程で使用した。
8mLスクリューキャップバイアルに、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(26mg、0.096mmol、26mg)、続いて4−ブロモ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−アミン(2当量、0.19mmol、52mg)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.05当量、0.005mmol、4mg)、ジオキサン(0.4mL)及び三塩基性リン酸カリウム(水中2M、4当量、0.38mmol、0.19mL)を加えた。その反応物に蓋をし、100℃で1時間振盪した。次いで、その反応物を室温に冷却し、抽出した。その水溶液をジクロロメタンで更に抽出し、ジオキサン抽出液と合わせ、濃縮した。その粗製物を逆相HPLCで精製し、目的生成物を5mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.62-8.56(s,1H),8.42-8.38(s,1H),8.32-8.16(m,2H),8.11-8.02(m,2H),7.77-7.72(d,J=8.7Hz,1H),6.98-6.92(d,J=5.4Hz,1H),6.90-6.84(s,1H),6.53-6.44(t, J=5.4Hz,1H),3.49-3.40(t,J=6.7Hz,2H),2.73-2.65(t,J=6.7Hz,2H),2.64-2.55(m,4H),1.80-1.63(m,4H).LCMS M/Z(M+H)=335.
6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4mLスクリューキャップバイアルに、3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(100mg、0.32mmol)、続いて1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(CAS番号 7050−67−1)(1.1当量、0.35mmol、59mg)、炭酸セシウム(5当量、1.57mmol、513mg)及びジメチルホルムアミド(0.6mL)を加えた。その反応物に蓋をし、80℃で一晩振盪した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、次いで逆相HPLCで精製し、目的生成物を16mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.48-8.39(m,2H),8.15-8.08(m,2H),8.00-7.89(m,3H),7.47-7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.03(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.27-4.18(t,J=5.9Hz,2H),2.90-2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.59-2.53(m,4H),1.76-1.66(m,4H).LCMS M/Z(M+H)=336.
1−(3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル)−3−シクロペンチル尿素
4mLスクリューキャップバイアルに、6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミン(35mg、0.15mmol)、続いてジメチルホルムアミド(0.5mL)及びイソシアナートシクロペンタン(1.1当量、0.16mmol、18mg)を加えた。反応物を一晩室温で攪拌した。翌朝、粗製反応混合物をそのまま逆相HPLCで精製し、19mgの目的生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.51-8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.45-8.40(s,1H),8.40-8.37(s,1H),8.03-7.95(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.95-7.76(s,2H),7.76-7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.43-7.28(m,3H),6.33-6.20(d, J=7.2Hz,1H),4.04-3.90(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.74-1.46(m,4H),1.46-1.32(m,2H).LCMS M/Z(M+H)=348.
6−(3−フルオロフェニル)−N−イソブチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
アミン1(50mg、0.21mmol)を水素化ナトリウム60%鉱油中分散液(13mg、0.31mmol)及びヨードエタン(57mg、0.31mmol)で処理し、6−(3−フルオロフェニル)−N−イソブチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミンを得た。LC/MS(ESI+):m/z297(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.73(t,J=6.1Hz,1H),8.47(d,J=7.0Hz,2H),8.40(d,J=10.9Hz,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.59(dd,J=14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J=8.5,2.4Hz,1H),3.45(t,J=6.7Hz,2H),2.12(dp,J=13.5,6.8Hz,1H) 0.96(d,J=6.7Hz,6H).
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
8mLスクリューキャップバイアル中の1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン(1.5当量、0.3mmol、38mg)に、6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.2mmol、36mg)、DMA;0.25mL及びトリエチルアミン(3当量、0.6mmol、0.084mL)を加えた。
反応物に蓋をし、100℃で一晩振盪した。翌朝その反応物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。有機物をGeneVacを使用して濃縮し、次いで逆相HPLCで精製し、目的生成物を6mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.22-8.15(s,1H),7.85-7.78(d,J=9.3Hz,1H),7.51-7.45(d,J=9.3Hz,1H),7.45-7.26(bs,2H),3.82-3.74(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.63-3.49(m,4H),2.09-2.01(s,3H).LCMS M/Z(M+H)=273.
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
ラセミ体6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミンを実施例42に例示した通り75mgスケールで合成した。生成物をキラルHPLCで精製し、ピーク1を35mg(1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49-12.14(m,1H),8.22-8.10(s,1H),7.84-7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.56-7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.43-7.16(bs,2H),4.75-4.51(m,2H),3.08-2.88(m,2H),2.88-2.68(s,1H),1.97-1.73(m,3H),1.67-1.50(m,1H).LCMS M/Z(M+H)310)、及びピーク2を33mg(1H NMR(400MHz,DMSO) δ12.49-12.14 m,1H),8.22-8.10(s,1H),7.84-7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.56-7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.43-7.16(bs,2H),4.75-4.51(m,2H),3.08-2.88(m,2H),2.88-2.68(s,1H),1.97-1.73(m,3H),1.67-1.50(m,1H).LCMS M/Z(M+H)310)得た。
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
8mLスクリューキャップバイアルに、+/−6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(172mg、0.56mmol)及びDMF(2mL)を加えた。次いで、水素化ナトリウム(油中60%、1.3当量、0.73mmol、60重量%、29mg)を徐々に加えた。次いで反応物に緩く蓋をし、15分間振盪した。次いでヨードメタン(1.1当量、0.61mmol、86.80mg)を加えた。その反応物に蓋をし、室温で一晩振盪した。翌朝、その反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水性物をDCMで2回抽出し、次いで有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製した。次いでジアステレオマーの混合物をSCFキラルクロマトグラフィーで分離した。4つ全てのジアステレオマーを分離した。
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、ピーク1、9mg、1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.18-8.14(s,1H),7.79-7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.52-7.43(d,J=9.4Hz,1H),7.39-7.33(s,1H),4.74-4.64(d,J=12.9Hz,1H),4.64-4.51(d,J=12.6Hz,1H),3.76-3.70(s,3H),3.07-2.86(m,2H),2.79-2.66(m,1H),2.02-1.98(s,3H),1.98-1.90(d,J=10.1Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,1H).LCMS M/Z(M+H)=324.
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、ピーク2、10mg、1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.18-8.14(s,1H),7.79-7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.52-7.43(d,J=9.4Hz,1H),7.39-7.33(s,1H),4.74-4.64(d,J=12.9Hz,1H),4.64-4.51d,J=12.6Hz,1H),3.76-3.70(s,3H),3.07-2.86(m,2H),2.79-2.66(m,1H),2.02-1.98(s,3H),1.98-1.90(d,J=10.1Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,1H).LCMS M/Z(M+H)=324.
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、ピーク1、4mg、1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.17-8.14(s,1H),7.81-7.74(d,J=9.3Hz,1H),7.57-7.51(d,J=9.4Hz,1H),7.44-7.27(bs,2H),7.14-7.10(s,1H),4.79-4.68(d,J=12.4Hz,1H),4.64-4.55(d,J=12.9Hz,1H),3.79-3.75(s,3H),3.19-3.07(t,J=12.3Hz,1H),3.07-2.88(m,2H),2.14-2.10(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.65-1.48(m,1H).LCMS M/Z (M+H)=324
精製ヒトMAP4K4キナーゼドメインのキナーゼ活性は、Caliper LabChip技術(Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)を使用してN末端が5−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたモエシンタンパク質由来のペプチド基質(Leu−Gly−Arg−Asp−Lys−Tyr−Lys−Thr−Leu−Arg−Gln−Ile−Arg−Gln)のリン酸化をモニターすることによって測定した。阻害定数(IC50)を測定するために、化合物を連続的にDMSO中で希釈し、1nMの精製したMAP4K4酵素、1uMのペプチド基質、10uMのATP、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、50mMのHepes(pH 7.2)、1mMのDTT、0.01% Triton X−100及び2% DMSOを含有するキナーゼ反応物10μLに加えた。反応物をPerkin Elmer社製Proxiplate中、室温で45分間インキュベートし、10μLのEDTA含有溶液(50mMのHepes(pH 7.2)、40mMのEDTA、0.02% Triton X−100)添加によって停止させた。リン酸化ペプチドの画分は、製造業者の指示に従ってCaliper Lab Chip3000を使用して、全ペプチド基質の分率として決定した。IC50値は、4パラメータ非線形フィットモデルを用いて決定した。
Claims (79)
- 式(I):
の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩であって、上式中、
AはCH又はNであり;
R1は、−NR−C1−C12−ヒドロキシアルキル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリールオキシ、C6−C20−アリール、ピリジン、N結合ピペリジン、N結合ピロリジン、N結合ピペラジン、N結合モルホリン、1H−ピラゾール−4−イル、C6−C20−アリールオキシ又はヘテロアリールオキシであり、その各々が未置換であっても、又は以下の(●)からなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく;
・CN;
・オキソ;
・OH;
・NH2;
・ハロ;
・C1−C12−アルキル;
・未置換であるか又はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ;
・C1−C12−ヒドロキシアルキル;
・C1−C12−ハロアルキル;
・C1−C12−ハロアルコキシ;
・(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)O−C1−C12−アルキル;
・−C(O)−C1−C12−アルキル;
・O−R’[ここで、R’はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々が未置換であるか又は一以上のRgで置換されている];
・ (C1−C12−アルキレニル)n−シクロアルキル又は(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は以下の(○)からなる群より選択される一以上の置換基で置換されるもの:
○ハロ、オキソ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH2、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、及び(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール[該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が未置換であっても又は以下の(■)からなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよい]:
■OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、及びC1−C12−ヒドロキシアルキル;
・(C1−C12−アルキレニル)n−アリール又は(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール[該アリール又はヘテロアリールが未置換である又は以下の(○)からなる群より選択される一以上の置換基で置換されている]:
○ハロ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−N(C1−C12−アルキル)C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル[該ヘテロシクリル基が、未置換であっても又は以下の(■)からなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよい]:
■OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、及びC1−C12−ヒドロキシアルキル;
・(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbであって、ここで、Ra及びRbが以下の(○)から独立に選択されるもの:
○H、
○C1−C12−アルキル、
○C1−C12−ヒドロキシアルキル、
○C1−C12−ハロアルキル、
○(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、
○未置換であるか又は一以上のRgで置換された−S(O)2−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、
○(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール[該アリールは未置換であるか又は一以上のRgで置換されている]、
○未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、
○未置換であるか又は一以上のオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル又はRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、
○未置換であるか又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C(O)−ヘテロアリール、
○C1−C12−アルキレニル−NH2、
○C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、
○C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、
○C1−C12−アルキレニル−C(O)NH2、
○C1−C12−アルキレニル−C(O)NH(C1−C12−アルキル)、
○C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、
・(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdであって、ここで、Rc及びRdが以下の(○)から独立に選択されるもの:
○H、
○C1−C12−アルキル、
○C1−C12−ヒドロキシアルキル、
○C1−C12−ハロアルキル、
○(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、
○C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、
○C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、
○未置換であるか又はオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル及びRgからなる群より選択される一以上の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、
○未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、
○未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリール、
○−NH−C3−C6−シクロアルキル;
○或いは、Rc及びRdが、それらが結合する窒素原子と共に、N、O又はSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含んでもよい或いは含まない5員又は6員のヘテロシクリルを形成するもの;
・(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfであって、ここで、ReはH又はC1−C12−アルキル、Rfはハロ、CN、OH、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−シアノアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−NH2、(C1−C12−アルキレニル)n−NH(C1−C12−アルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−N(C1−C12−アルキル)2、(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n-ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニルn−NH−C3−C6−シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、-C(O)−C1−C12−アルキル、もしくは一以上のRgで置換されている;
R2は、H、CN、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)−NH−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(C1−C12−アルコキシ)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(C1−C12−アルキルアルコキシ)、−C(O)−NH(ヘテロシクリル)、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル−ヘテロシクリル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)−ヘテロシクリル[該ヘテロシクリル基は未置換であるか又は一以上のRgもしくは−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキルで置換されている]、及び−N(C1−C12−アルキル)2であり;
R3は、H、i−ブチル、C1−C12−ハロアルキル、シクロブチル、−C(O)−C1−C12−アルキル−C3−C6−シクロアルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル−ヘテロシクリル−C(O)−C1−C12−アルキル−C6−C20−アリール、−C(O)−C1−C12−アルキル−ヘテロアリール及びピリジニルであり;
Rは、H又はC1−C12−アルキルであり;
Rgは、H、OH、ハロ、NH2、C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、C1−C12−ハロアルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、及びC1−C12−シアノアルキルであり;
nは、0又は1であり;
ここで、前記ヘテロアリール基が、N、O又はSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロアリールであり、また、前記ヘテロシクリル基が、N、O又はSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5−10員のヘテロシクリルであり;
ただし、式(I)の化合物が以下のものではない、化合物。
- R2がHである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が、未置換であるか或いは一以上のRg又は−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル、及び−N(C1−C12−アルキル)2で置換された−C(O)−NH−ヘテロシクリルである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が-C(O)−NH−ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、1,4−ジアゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、1,4−オキサゼパン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランから選択され、且つ未置換であるか或いは一以上のRg又は−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル及び−N(C1−C12−アルキル)2で置換されている、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2がCNである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)-NH−C(O)−C1−C12−アルキルである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が−C(O)−N(C1−C12−アルキル)(C1−C12−アルコキシ)である、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が、未置換であるか或いは一以上のRg又は−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル及び−N(C1−C12−アルキル)2で置換された-C(O)−N(C1−C12−アルキル)(ヘテロシクリル)である、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R2が、未置換であるか或いは一以上のRg又は−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル及び−N(C1−C12−アルキル)2で置換された−C(O)−ヘテロシクリルであり、一実施態様において、該ヘテロシクリルは、1,4−ジアゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、1,4−オキサゼパン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランから選択され、且つ未置換であるか或いは一以上のRg又は−N(C1−C12−アルキル)−C(O)−C1−C12−アルキル及び−N(C1−C12−アルキル)2で置換されている、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1から15の何れか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から15の何れか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- R3がi−ブチルである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3がC1−C12−ハロアルキルである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3がシクロブチルである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−C1−C12−アルキル−C3−C6−シクロアルキルである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−C1−C12−アルキル−ヘテロシクリルである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3がピリジンである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−C1−C12−アルキル−C6−C20−アリールである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−C1−C12−アルキル−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがN、OもしくはSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロアリールである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- R1がC6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はCN、OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ[未置換であるか又はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されている]及びC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたC6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はC1−C12−ハロアルキル及びC1−C12−ハロアルコキシからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたC6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)OH[ここで、nは0又は1]で置換されたC6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はC6−C20−アリール及びC3−C6−シクロアルキルからなる群[その各々が未置換であるか又は一以上のRgで置換されており、Rgは請求項1に記載の通りである]より選択される一以上の置換基で置換されたC6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は1,4−ジアゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、1,4−オキサゼパン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランからなる群[その各々が、未置換である又はハロ、オキソ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル及び(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されており、該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、未置換であっても又はOH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル及びC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよい]より選択され、nが0又は1である、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルで置換されたC6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールによって置換されたC6−C20−アリールであって、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールは、ハロ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−N(C1−C12−アルキル)C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル及びヘテロシクリル[該ヘテロシクリル基は、未置換であるか又はOH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、及びC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されている]からなる群より選択される一以上の置換基で置換されており、且つ、nは0又は1である、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbで置換されたC6−C20−アリールであり、ここで、Ra及びRbは、H、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、未置換であるか一以上のRgで置換された−S(O)2−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、アリールが未置換であるか又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C6−C20−アリール、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、未置換であるか又は一以上のオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル及びRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、未置換であるか又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C(O)−ヘテロアリール、C1−C12−アルキレニル−NH2、C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)NH2、C1−C12−アルキレニル−C(O)NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2から独立に選択され、Rgは上に記載の通りであり、且つ、nは0又は1である、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、Rc及びRdは、H、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、未置換であるか又はオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル及びRgからなる群より選択される一以上の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、−NH−C3−C6−シクロアルキルからなる群より独立に選択され;Rgは上に記載の通りであり、且つ、nは0又は1である、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、ReはHであり、RfはC1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−NH(C1−C12−アルキル)、(C1−C12−アルキレニル)−N(C1−C12−アルキル)2、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルであり、Rgは上に記載の通りであり、且つ、nは0又は1である、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項1から36の何れか一項に記載の化合物。
- R1がピリジンである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はCN;NH2;ハロ;C1−C12−アルキル;C1−C12−ハロアルキル;(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたピリジンであり、ここで、Ra及びRbは、H、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、並びに未置換であるか又は一以上のオキソ、C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル及びRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルから独立して選択され、Rgは上に記載の通りであり、且つ、nは0又は1である、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はC1−C12−アルキルで置換されたN結合ピペリジン、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、未置換であるか又はOH、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、及び−S(O)2−C1−C12−アルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdであって、Rc及びRdが、H、C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、及び未置換であるかもしくは一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルから独立に選択されるか、又はRc及びRdがそれらが結合する窒素原子と共に、N、O又はSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロシクリルを形成するものであるか、或いは(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfであり、ここで、ReはHであり、Rfは(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルであり、且つ、n及びRgは請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1がN結合ピペラジンであり、一実施態様において、R1が、未置換であるか又はC1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)OH、及び(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)O−C1−C12−アルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたN結合ピペラジンであり、nは請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1がN結合ピロリジンである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が未置換であるか、又はC1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfであって、ReがH又はC1−C12−アルキル、RfがC1−C12−アルキルであるもの、未置換であるか又はC1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、−NH(C1−C12−アルキル)、及びN(C1−C12−アルキル)2からなる群より選択される一以上の置換基で置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール、(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbであって、Ra及びRbが、H及びC1−C12−アルキルから独立に選択されるもの、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdであって、Rc及びRdが、H及びC1−C12−アルキルから独立に選択されるものからなる群より選択される一以上の置換基で置換されるN結合ピロリジンであり、且つ、nは請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1がN結合モルホリンである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はヘテロアリールもしくは(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdによって置換されたN結合モルホリンであり、ここで、Rc及びRdは、H、C1−C12−アルキル、及び未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルから独立に選択され、n及びRgは請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1がオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はC1−C12−アルキルで置換された1H−ピラゾール−4−イルである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はハロ、CN、C1−C12−アルキル及び−C(O)−NH2からなる群より選択される一以上の置換基で置換された−O−フェニルである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1がヘテロアリールオキシである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−O−ピリジンである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は一以上のハロもしくはC1−C12−アルキルで置換された−O−ピリジンである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が-NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はC1−C12−アルキルで置換された−NH−シクロヘキシル、もしくは−NH−シクロペンチルである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルであり、nが請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又は−C(O)−C1−C12−アルキルもしくは−C(O)O−C1−C12−アルキルで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピペリジンであり、Rが請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はハロ、C1−C12−アルキル、N、O及びSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロシクリルで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−フェニルであり、ここで、n及びRが請求項に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピリミジン又は−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピリミジンであり、その各々が、未置換であっても又はC1−C12−アルキルで置換されていてもよく、R及びnが請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−C6−C20−アリールオキシである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、未置換であるか又はハロで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−O−フェニルであり、nが請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−C1−C12−ヒドロキシアルキルである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールであり、nが請求項1に記載の通りである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、
未置換のC6−C20−アリール;
CN、OH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ[未置換であるか又はC3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される一以上の置換基で置換された]、又はC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたC6−C20−アリール;
C1−C12−ハロアルキル及びC1−C12−ハロアルコキシからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたC6−C20−アリール;
1,4−ジアゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、1,4−オキサゼパン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランであって、その各々が、未置換であるか又はハロ、オキソ、OH、NH2、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、−NH(C1−C12−アルキル)、−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−NH(C1−C12−ヒドロキシアルキル)、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH(C1−C12−ハロアルキル)、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−C1−C12−アルキル、−S(O)2−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル及び(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリールからなる群より選択される一以上の置換基[該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が未置換であっても又はOH、NH2、ハロ、C1−C12−アルキル、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、及びC1−C12−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよい]で置換されたものからなる群より選択される(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルで置換されたC6−C20−アリール;
一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、Ra及びRbが、H、C1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、未置換であるか又は一以上のRgで置換された−S(O)2−(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、アリールが未置換であるか又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C6−C20−アリール、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、未置換であるか又は一以上のオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル及びRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、未置換であるか又は一以上のRgで置換されたC1−C12−アルキレニル−C(O)−ヘテロアリール、C1−C12−アルキレニル−NH2、C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、C1−C12−アルキレニル−C(O)NH2、C1−C12−アルキレニル−C(O)NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−C(O)N(C1−C12−アルキル)2から独立に選択されるもの;
一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、Rc及びRdが、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−アルキレニル−NH(C1−C12−アルキル)、C1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルであって、未置換であるか又はオキソ、−C(O)−C1−C12−アルキル及びRgからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたもの、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキル、及び−NH−C3−C6−シクロアルキルから独立に選択されるもの;
一以上の(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rfで置換されたC6−C20−アリールであって、ここで、ReがHであり、RfがC1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、(C1−C12−アルキレニル)−NH(C1−C12−アルキル)、(C1−C12−アルキレニル)−N(C1−C12−アルキル)2、未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、或いは未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルであるもの;
未置換であるか又はCN;NH2;ハロ;C1−C12−アルキル;C1−C12−ハロアルキル;(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRbからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたピリジンであって、ここで、Ra及びRbが、H、未置換であるか又は一以上のオキソ、C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C1−C12−アルキル及びRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、及びC1−C12−アルキレニル−N(C1−C12−アルキル)2から独立に選択されるもの;
未置換であるか、又はC1−C12−アルキル、C1−C12−アルキレニル−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール[未置換であるか又はOH、C1−C12−アルキル、C1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)−C1−C12−アルコキシ、−N(C1−C12−アルキル)2、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C12−アルキル)、−C(O)−N(C1−C12−アルキル)2、及び−S(O)2−C1−C12−アルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換された]、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRd[Rc及びRdが、H、C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、及び未置換であるかもしくは一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルから独立に選択されるか、又はRc及びRdがそれらが結合する窒素原子と共に、N、O又はSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロシクリルを形成する]、或いは(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rf[ReがHであり、Rfが(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリルである]で置換されるN結合ピペリジン;
未置換であるか又はC1−C12−アルキル、−C(O)−C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)OH、及び(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)O−C1−C12−アルキルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されたN結合ピペラジン;
未置換であるか、又はC1−C12−ハロアルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロシクリル、(C1−C12−アルキレニル)n−NReC(O)Rf[ReがH又はC1−C12−アルキルであり、RfがC1−C12−アルキルである]、(C1−C12−アルキレニル)n−ヘテロアリール[未置換であるか又はC1−C12−アルキル、C1−C12−ヒドロキシアルキル、−NH(C1−C12−アルキル)、及びN(C1−C12−アルキル)2からなる群より選択される一以上の置換基で置換された]、(C1−C12−アルキレニル)n−NRaRb[Ra及びRbが、H及びC1−C12−アルキルから独立に選択される]、(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRd[Rc及びRdが、H及びC1−C12−アルキルから独立に選択される]からなる群より選択される一以上の置換基で置換されるN結合ピロリジン;
未置換であるか、又はヘテロアリール又は(C1−C12−アルキレニル)n−C(O)NRcRdであって、Rc及びRdが、H、C1−C12−アルキル、及び未置換であるか又は一以上のRgで置換された(C1−C12−アルキレニル)n−C3−C6−シクロアルキルから独立に選択されるもので置換されるN結合モルホリン;
未置換であるか又はC1−C12−アルキルで置換された1H−ピラゾール−4−イル;
未置換であるか又はハロ、CN、C1−C12−アルキル及び−C(O)−NH2からなる群より選択される一以上の置換基で置換された−O−フェニル;
未置換であるか又は一以上のハロもしくはC1−C12−アルキルで置換された−O−ピリジン;
−NH−シクロペンチル、又は−NH−シクロヘキシルであって、未置換であるかもしくはC1−C12−アルキルで置換されたもの;
未置換であるか又は−C(O)−C1−C12−アルキルもしくは−C(O)O−C1−C12−アルキルで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピペリジン;
未置換であるか又はハロ、C1−C12−アルキル、N、O及びSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロシクリルで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−フェニル;
夫々が未置換であっても又はC1−C12−アルキルで置換されていてもよい−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピリジン又は−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−ピリミジン;
未置換であるか又はハロで置換された−NR−(C1−C12−アルキレニル)n−O−フェニル;
−NR−C1−C12−ヒドロキシアルキル;
であり、
R2及びR3が、Hであり;nが0又は1であり、RがH又はC1−C12−アルキルであり、また、RgがH、OH、ハロ、NH2、C1−C12−アルキル、(C1−C12−アルキレニル)n−C1−C12−アルコキシ、C1−C12−ハロアルキル、C1−C12−ハロアルコキシ、C1−C12−ヒドロキシアルキル、及びC1−C12−シアノアルキルである、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩。 - 遊離塩基、薬学的塩及び立体異性体として、
6−(2−フルオロ−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ安息香酸
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチル−5−フルオロベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−フルオロベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチルベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−メチルベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
6−(3−フルオロフェニル)−N−イソプロピルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)−N−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(シクロブチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)−N−エチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
6−(3−フルオロ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)オキセタン−3−イルアミノ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)ピロリジン−1−スルホンアミド
2−モルホリン−4−イル−エタンスルホン酸[3−(4−アミノ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−アミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)エタンスルホンアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンスルホンアミド
6−[3−(2−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニル]−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミン
6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル
(S)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−メトキシプロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−モルホリノ−アセトアミド
N−(6−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド
N6−(2−メチルベンジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(o−トリルオキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロプロピルキナゾリン−4−アミン
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボニトリル
N−(2−アセトアミドエチル)−4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボキサミド
6−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル)−3−シクロペンチル尿素
6−(3−フルオロフェニル)−N−イソブチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノン
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
6−(3−フルオロ−5−((メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メタノール
2−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール
6−(3−フルオロ−5−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(S)−6−(3−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド
6−(3−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
6−(3−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
6−(3−フルオロ−5−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((メチル(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−((3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−1−モルホリノエタノン
N−(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)アゼチジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
6−(3−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−((3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド
6−(3−フルオロ−5−(((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,1−ジメチルピペラジン−2−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N−メチルピロリジン−3−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−カルボキサミド
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−1−メチルピペラジン−2−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド
2−(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド
6−(3−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−3−イル)メタノール
6−(3−フルオロ−5−((3−モルホリノピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−3−オール
(R)−1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−3−オール
6−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)エタノール
6−(3−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((シクロブチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((オキセタン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩
6−(3−((シクロペンチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((イソプロピルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((4−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)エタノール塩酸塩
6−(3−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((シクロブチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−((オキセタン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩
6−(3−((イソプロピルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)シクロヘキサノール
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノール塩酸塩
(6−(3−フルオロ−5−(((1−メチルピペリジン−2−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
(6−(3−フルオロ−5−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩
6−(3−((シクロペンチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
6−(3−((4−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノール塩酸塩
6−(3−(((1−メチルピペリジン−2−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン塩酸塩
6−(3−((2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩
6−(3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]アセトアミド
N−[4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
5−(4−アミノキナゾリン−6−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−(m−トリル)キナゾリン−4−アミン
6−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)ベンゾニトリル
4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)ベンゾニトリル
6−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(2−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
7−(3−クロロフェニル)キナゾリン−2,4−ジアミン
6−(3−クロロフェニル)イソキノリン−1−アミン
6−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロプロピル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−クロロ−ベンズアミド
6−(3−クロロフェニル)−N−イソブチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロブチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−エチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−メチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3,5−ジクロロフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル
6−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド
1−アセチル−N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]アゼチジン−3−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]シクロブタンカルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−4−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド
6−(3−メチル−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−メトキシ−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(メトキシメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]メタノール
6−(4−ピリジル)キナゾリン−4−アミン
6−(2−メチル−4−ピリジル)キナゾリン−4−アミン
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−シクロプロピル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロ−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−4−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−モルホリノ−アセトアミド
2−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−N−シクロペンチル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−プロパンアミド
2−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−N−シクロペンチル−N−メチル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
N6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピペリジル]−ピロリジン−1−イル−メタノン
6−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピロリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピペリジル]−N−メチル−アセトアミド
6−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[4−(6−メチル−2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−モルホリノ−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(5−メチル−2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[4−(3−メチルイミダゾール)−4−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−ピリジルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(3−メチルイミダゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−メチル−ピロリジン−3−カルボキサミド
6−[3−(2−ピリジルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(3−ピリジルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−[(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
6−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N6−シクロペンチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロペンチル−モルホリン−2−カルボキサミド
6−[3−(6−メチル−2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
6−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−3−シクロペンチル−尿素
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド
N−[3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−シクロペンチル−アセトアミド
2−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]エタノール
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェノール
6−(3−アミノ−4−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−エトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−フェニルキナゾリン−4−アミン
6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン
N6−ペンジルピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4,6−ジメチルピリミジン)−2−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−N,N−ジメチル−ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−[(5−メチル−2−ピリジル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[6−ジメチルアミノ)−2−ピリジル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ピリミジン−2−イルメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[6−ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[[6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(2−メチルピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[6−(ジメチルアミノ)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メチル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[2−ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−[3−ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(2−メチルピリミジン)−4−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−ピリミジン−4−イル−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−ピラジン−2−イル−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ピラジン−2−イルメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[5−ジメチルアミノ)−2−ピリジル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチルピリミジン)−2−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(5−メチルスルホニルピリミジン)−4−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−キナゾリン−8−カルボキサミド
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)キナゾリン−8−カルボキサミド
6−(2−エチル−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(2−メチル−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]メタノン
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
6−[3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−[6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノール
6−[6−(1−メチル−3−ピペリジル)−3−ピリジル]キナゾリン−4−アミン
5−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−2−メチル−ピラゾール−3−オール
6−[2−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)−4−ピリジル]キナゾリン−4−アミン
6−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[2−[(1H−ピラゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−2−ピリジル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル
6−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−ピロリジン−1−イル−プロパンアミド
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−ピロリジン−1−イル−プロパンアミド
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N6−[(2−フルオロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−(1−フェニルエチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(2−メチルフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−メチルフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−ピリジルオキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メチルフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンゾニトリル
6−[(6−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[(2−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−フェノキシピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−ピリジルオキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンズアミド
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンゾニトリル
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンゾニトリル
6−(2−クロロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メトキシフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−クロロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−クロロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N6−[(2−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(2−フルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N6−[(3−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−(o−トリルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−[1−(6−メチル−2−ピリジル)エチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−[(3−ピロリジン−1−イルフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−(ピラジン−2−イルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−イソプロポキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(1H−インダゾール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−メトキシフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、及び
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンホルメート
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療的活性物質として使用するための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1から65の何れか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含有する、薬学的組成物。
- がんの治療又は予防のための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 血管新生阻害剤としての、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物の使用。
- がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 血管新生、細胞遊走、細胞増殖、細胞生存の阻害及びがんの治療のための、遊離塩基、薬学的塩及び立体異性体としての、
6−(2−フルオロ−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ安息香酸
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチル−5−フルオロベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−フルオロベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロブチルベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−メチルベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
6−(3−フルオロフェニル)−N−イソプロピルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)−N−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(シクロブチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(シクロプロピルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)−N−エチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
6−(3−フルオロ−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)オキセタン−3−イルアミノ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)ピロリジン−1−スルホンアミド
2−モルホリン−4−イル−エタンスルホン酸[3−(4−アミノ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−アミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)エタンスルホンアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンスルホンアミド
6−[3−(2−ピロリジン−1−イルメチル−シクロプロピル)−フェニル]−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミン
6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル
(S)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−モルホリノ−アセトアミド
N−(6−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド
N−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド
N6−(2−メチルベンジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(o−トリルオキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロプロピルキナゾリン−4−アミン
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボニトリル
N−(2−アセトアミドエチル)−4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−カルボキサミド
6−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル)−3−シクロペンチル尿素
6−(3−フルオロフェニル)−N−イソブチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノン
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
6−(3−フルオロ−5−((メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メタノール
2−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール
6−(3−フルオロ−5−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(S)−6−(3−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド
6−(3−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
6−(3−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
6−(3−フルオロ−5−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((メチル(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−((3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−1−モルホリノエタノン
N−(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)アゼチジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
6−(3−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−((3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド
6−(3−フルオロ−5−(((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,1−ジメチルピペラジン−2−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N−メチルピロリジン−3−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−カルボキサミド
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−1−メチルピペラジン−2−カルボキサミド
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド
2−(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド
6−(3−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−3−イル)メタノール
6−(3−フルオロ−5−((3−モルホリノピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロ−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−3−オール
(R)−1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)ピペリジン−3−オール
6−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)エタノール
6−(3−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((シクロブチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((オキセタン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩
6−(3−((シクロペンチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((イソプロピルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((4−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)エタノール塩酸塩
6−(3−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((シクロブチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−((オキセタン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩
6−(3−((イソプロピルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)シクロヘキサノール
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノール塩酸塩
(6−(3−フルオロ−5−(((1−メチルピペリジン−2−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
(6−(3−フルオロ−5−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−フルオロ−5−((1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩
6−(3−((シクロペンチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
2−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
6−(3−((4−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩
(1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノール塩酸塩
6−(3−(((1−メチルピペリジン−2−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
1−(4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン塩酸塩
6−(3−((2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
6−(3−((1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
4−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル塩酸塩
6−(3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]アセトアミド
N−[4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
5−(4−アミノキナゾリン−6−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−(m−トリル)キナゾリン−4−アミン
6−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)ベンゾニトリル
4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)ベンゾニトリル
6−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(2−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
7−(3−クロロフェニル)キナゾリン−2,4−ジアミン
6−(3−クロロフェニル)イソキノリン−1−アミン
6−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロプロピル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−クロロ−ベンズアミド
6−(3−クロロフェニル)−N−イソブチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−シクロブチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−エチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)−N−メチル−キナゾリン−4−アミン
6−(3−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3,5−ジクロロフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル
6−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド
1−アセチル−N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]アゼチジン−3−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]シクロブタンカルボキサミド N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−4−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド
6−(3−メチル−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−メトキシ−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(メトキシメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]メタノール
6−(4−ピリジル)キナゾリン−4−アミン
6−(2−メチル−4−ピリジル)キナゾリン−4−アミン
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−シクロプロピル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロ−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−4−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−カルボキサミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−モルホリノ−アセトアミド
2−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−N−シクロペンチル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−プロパンアミド
2−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−N−シクロペンチル−N−メチル−アセトアミド
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
N6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピペリジル]−ピロリジン−1−イル−メタノン
6−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピロリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
1−[4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピペリジル]−N−メチル−アセトアミド
6−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[4−(6−メチル−2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−モルホリノ−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(5−メチル−2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[4−(3−メチルイミダゾール)−4−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−ピリジルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(3−メチルイミダゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−メチル−ピロリジン−3−カルボキサミド
6−[3−(2−ピリジルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(3−ピリジルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−[(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
6−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N6−シクロペンチルピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−シクロペンチル−モルホリン−2−カルボキサミド
6−[3−(6−メチル−2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
6−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
1−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−3−シクロペンチル−尿素
N−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド
N−[3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−シクロペンチル−アセトアミド
2−[3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル]エタノール
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェノール
6−(3−アミノ−4−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−エトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−フェニルキナゾリン−4−アミン
6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)キナゾリン−4−アミン
N6−ペンジルピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4,6−ジメチルピリミジン)−2−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−N,N−ジメチル−ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−[(5−メチル−2−ピリジル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[6−ジメチルアミノ)−2−ピリジル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ピリミジン−2−イルメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[6−ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[[6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[(2−メチルピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[6−(ジメチルアミノ)−2−メチル−ピリミジン−4−イル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メチル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メチル]ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[2−ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−[3−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(2−メチルピリミジン)−4−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−ピリミジン−4−イル−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−ピラジン−2−イル−1−ピペリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(ピラジン−2−イルメチル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[5−ジメチルアミノ)−2−ピリジル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチルピリミジン)−2−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(2−ピリジル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−[5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(5−メチルスルホニルピリミジン)−4−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−キナゾリン−8−カルボキサミド
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)キナゾリン−8−カルボキサミド
6−(2−エチル−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(2−メチル−4−ピリジル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]メタノン
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン
4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド
[4−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−8−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
6−[3−[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−[6−(3−アミノ−5−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノール
6−[6−(1−メチル−3−ピペリジル)−3−ピリジル]キナゾリン−4−アミン
5−[1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−2−メチル−ピラゾール−3−オール
6−[2−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)−4−ピリジル]キナゾリン−4−アミン
6−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[2−[(1H−ピラゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−2−ピリジル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]カルバミン酸tert−ブチル
6−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−ピロリジン−1−イル−プロパンアミド
N−[(3S)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−メトキシ−プロパンアミド
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−3−ピロリジン−1−イル−プロパンアミド
N−[(3R)−1−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−3−ピペリジル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N6−[(2−フルオロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−(1−フェニルエチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(2−メチルフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−メチルフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−ピリジルオキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メチルフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−フルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
2−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンゾニトリル
6−[(6−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−[(2−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−フェノキシピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−ピリジルオキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンズアミド
4−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンゾニトリル
3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)オキシベンゾニトリル
6−(2−クロロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−メトキシフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−クロロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−クロロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N6−[(2−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(2−フルオロフェノキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N6−[(3−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−(o−トリルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−[1−(6−メチル−2−ピリジル)エチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−[(3−ピロリジン−1−イルフェニル)メチル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
N6−(ピラジン−2−イルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4,6−ジアミン
6−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−イソプロポキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(1H−インダゾール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
N1−(3−(4−アミノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロフェニル)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンホルメート
6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−フェニルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン
N−(4−(4−アミノキナゾリン−6−イル)フェニル)アセトアミド
6−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(4−フルオロフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミン
6−(4−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミン
(S)−3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンズアミド
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−N−シクロペンチル−4−メチルベンズアミド
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
6−フェノキシキナゾリン−4−アミン
6−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−4−アミン
4−アミノ−6−フェニル−8−キナゾリンカルボニトリル
N6−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−4,6−キナゾリンジアミン
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ベンズアミド
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−[[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニル]メチル]−ベンズアミド、及び
6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−キナゾリンアミン
からなる群より選択される化合物の使用。 - 細胞遊走の阻害に使用するための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物。
- 細胞増殖の阻害に使用するための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物。
- 細胞生存の阻害に使用するための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物。
- 細胞が内皮細胞である、請求項72から74の何れか一項に記載の化合物。
- 血管新生の阻害に使用するための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物。
- がんの治療又は予防に使用するための、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物。
- がんの治療又は予防方法であって、請求項1から65の何れか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261653812P | 2012-05-31 | 2012-05-31 | |
US61/653,812 | 2012-05-31 | ||
PCT/EP2013/060884 WO2013178591A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-05-27 | Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015522552A true JP2015522552A (ja) | 2015-08-06 |
JP6231085B2 JP6231085B2 (ja) | 2017-11-15 |
Family
ID=48536860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015514452A Expired - Fee Related JP6231085B2 (ja) | 2012-05-31 | 2013-05-27 | アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9382241B2 (ja) |
EP (1) | EP2855459B1 (ja) |
JP (1) | JP6231085B2 (ja) |
KR (1) | KR20150020228A (ja) |
CN (1) | CN104507933B (ja) |
BR (1) | BR112014029404A2 (ja) |
CA (1) | CA2870407A1 (ja) |
HK (1) | HK1209107A1 (ja) |
MX (1) | MX2014014531A (ja) |
RU (1) | RU2014149684A (ja) |
WO (1) | WO2013178591A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150020228A (ko) * | 2012-05-31 | 2015-02-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아미노퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체 |
DK3072884T3 (da) | 2013-11-20 | 2020-03-09 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 3-azabicyclo[3.1.0]hexanderivat og anvendelse deraf til medicinske formål |
IL252053B2 (en) | 2014-11-06 | 2024-04-01 | Lysosomal Therapeutics Inc | Converted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
US20180185368A1 (en) | 2014-11-06 | 2018-07-05 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
WO2016089977A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Celgene Corporation | Substituted indazole compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
CA3020310A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders |
US10787454B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-09-29 | BIAL—BioTech Investments, Inc. | Imidazo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders |
AU2017246455B2 (en) | 2016-04-06 | 2021-09-30 | Bial - R&D Investments, S.A. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders |
JP7164774B2 (ja) | 2016-05-05 | 2022-11-02 | ビアル-アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ | 置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用 |
US11345698B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-05-31 | Bial—R&D Investments, S.A. | Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders |
WO2017192929A1 (en) * | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-α]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
CN108239076B (zh) * | 2016-12-26 | 2021-07-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 |
WO2019081485A1 (de) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Substituierte pyrazole sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe |
WO2019081477A1 (de) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Substituierte pyrazole sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe |
US20220127249A1 (en) * | 2019-02-22 | 2022-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-n-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate |
EP4107146A1 (en) * | 2020-02-17 | 2022-12-28 | Alesta Therapeutics BV | Gcn2 modulator compounds |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5695174A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Quinazoline derivative |
EP1287018A2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-03-05 | Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. | Thrombin inhibitors |
JP2006517592A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-07-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ピラゾールおよびそれらを製造し使用する方法 |
JP2008515812A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 |
JP2008516962A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 血管傷害を治療する方法 |
JP2008543888A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-04 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピリド(3,2−d)ピリミジン、およびC型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物 |
JP2009529557A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-20 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 代謝型グルタミン酸受容体のレギュレータとしての置換された4−アミノ−キナゾリン−誘導体及び医薬の製造へのその使用 |
US7687502B2 (en) * | 2004-03-23 | 2010-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative |
JP2010514695A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-05-06 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症 |
JP2011519863A (ja) * | 2008-05-01 | 2011-07-14 | サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB696692A (en) | 1950-12-06 | 1953-09-09 | Ici Ltd | New quinazoline derivatives |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE51802B1 (en) * | 1979-12-03 | 1987-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4377530A (en) | 1982-03-05 | 1983-03-22 | American Cyanamid Company | Manufacture of isocyanates |
EP2395004B1 (en) | 2005-06-22 | 2016-01-20 | Plexxikon Inc. | Pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
GB0714602D0 (en) | 2007-07-26 | 2007-09-05 | Novathera Ltd | Process |
WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
WO2012125668A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
KR20150020228A (ko) * | 2012-05-31 | 2015-02-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아미노퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체 |
CN104409057B (zh) * | 2014-11-14 | 2017-09-29 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种扫描驱动电路 |
-
2013
- 2013-05-27 KR KR1020147036895A patent/KR20150020228A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-27 CA CA2870407A patent/CA2870407A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-27 JP JP2015514452A patent/JP6231085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-27 RU RU2014149684A patent/RU2014149684A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-05-27 EP EP13725654.1A patent/EP2855459B1/en active Active
- 2013-05-27 MX MX2014014531A patent/MX2014014531A/es unknown
- 2013-05-27 BR BR112014029404A patent/BR112014029404A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-05-27 WO PCT/EP2013/060884 patent/WO2013178591A1/en active Application Filing
- 2013-05-27 CN CN201380040547.8A patent/CN104507933B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-31 US US13/906,626 patent/US9382241B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-06 HK HK15109734.5A patent/HK1209107A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-06-16 US US15/184,310 patent/US9592235B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,793 patent/US9855269B2/en active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5695174A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Quinazoline derivative |
EP1287018A2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-03-05 | Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. | Thrombin inhibitors |
US7112590B2 (en) * | 2000-05-05 | 2006-09-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Thrombin inhibitors |
JP2006517592A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-07-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ピラゾールおよびそれらを製造し使用する方法 |
US7687502B2 (en) * | 2004-03-23 | 2010-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative |
JP2008515812A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 |
JP2008516962A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 血管傷害を治療する方法 |
JP2008543888A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-04 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピリド(3,2−d)ピリミジン、およびC型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物 |
JP2009529557A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-20 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 代謝型グルタミン酸受容体のレギュレータとしての置換された4−アミノ−キナゾリン−誘導体及び医薬の製造へのその使用 |
JP2010514695A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-05-06 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症 |
JP2011519863A (ja) * | 2008-05-01 | 2011-07-14 | サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DATABASE PUBCHEM[ONLINE]NCBI:5 DEC 2007(2007-12-05),XP002699640,DATABASE ACCESSION NO.CID-20718876, JPN6017003809, ISSN: 0003495222 * |
DATABASE PUBCHEM[ONLINE]NCBI:8 FEB 2007(2007-02-08),XP002699639,DATABASE ACCESSION NO.CID-13060464, JPN6017003808, ISSN: 0003495221 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE],2011.12.07[検索日 2017.01.17]CAS登録番号1349984-47-9,1348936-14-0,1347564-78-6, JPN6017003811, ISSN: 0003495223 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013178591A1 (en) | 2013-12-05 |
EP2855459A1 (en) | 2015-04-08 |
JP6231085B2 (ja) | 2017-11-15 |
US20170173026A1 (en) | 2017-06-22 |
US9855269B2 (en) | 2018-01-02 |
US9382241B2 (en) | 2016-07-05 |
RU2014149684A (ru) | 2016-07-20 |
US9592235B2 (en) | 2017-03-14 |
US20160296525A1 (en) | 2016-10-13 |
CN104507933A (zh) | 2015-04-08 |
KR20150020228A (ko) | 2015-02-25 |
MX2014014531A (es) | 2015-04-08 |
EP2855459B1 (en) | 2020-04-29 |
BR112014029404A2 (pt) | 2017-06-27 |
CA2870407A1 (en) | 2013-12-05 |
CN104507933B (zh) | 2017-10-31 |
HK1209107A1 (en) | 2016-03-24 |
US20130324516A1 (en) | 2013-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6231085B2 (ja) | アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体 | |
JP7041070B2 (ja) | Ehmt1およびehmt2阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物 | |
AU2014364744B2 (en) | Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments | |
ES2753386T3 (es) | Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer | |
US9586956B2 (en) | Isoquinoline and naphthyridine derivatives | |
CA2935071A1 (en) | Piperidine-dione derivatives | |
CA2919905C (en) | Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives | |
WO2017148391A1 (zh) | 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 | |
HUE033177T2 (en) | Pyrazine is a carboxamide compound | |
KR20150087271A (ko) | 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체 | |
MX2014005110A (es) | Compuestos de imidazolpiridazina. | |
JP2016507548A (ja) | ムスカリンm4受容体アゴニストとしてのピペリジン−1−イル及びアゼピン−1−イルカルボキシレート | |
JP2016508490A (ja) | 置換2−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤 | |
KR20180073681A (ko) | 1,4-디카르보닐-피페리딜 유도체 | |
CA3078942A1 (en) | Pyrrolotriazine compounds and methods of inhibiting tam kinases | |
WO2019062657A1 (zh) | 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
WO2014160177A2 (en) | Quinazoline inhibitors of pi3k | |
KR20160023854A (ko) | 프탈라진 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160518 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170814 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170919 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6231085 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |