ES2586459T3 - Quinolinas y análogos relacionados como moduladores de sirtuina - Google Patents

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Jeremy S. Disch
Stephanie K. Springer
Charles A. Blum
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula:**Fórmula** o una sal del mismo, en donde: cada uno de Z11, Z12, Z13 y Z14 se selecciona independientemente de N y CR, en donde R se selecciona de hidrógeno, halo, -OH, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido por fluoro, -O-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2), -S-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2), alquilo C1-C4, -(alquilo C1-C2)-N(R14)(R14), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C3)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -S-alquilo (C1C4) y cicloalquilo C3-C7; Y se selecciona de N y CR13, en donde R13 se selecciona de hidrógeno, halo, -alquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4) y -O-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2); no más de dos de Z11, Z12, Z13, Z14 e Y son N; X se selecciona de-NH-C(>=O)-† , -C(>=O)-NH-† -, -NH-C(>=S)-† , -C(>=S)-NH-† , -NH-S(>=O)-† , -S(>=O)-NH-† , - S(>=O)2-NH-† , -NH-S(>=O)2-† -, -NH-S(O)2-NR15-† , -NR15-S(O)2-NH-† , -NH-C(>=O)O-† , O-C(>=O)-NH-† , -NH-C(>=O)NH- † , -NH-C(>=O)NR15-† , -NR15-C(>=O)NH-† , -NH-NR15-† , -NR15-NH-† , -O-NH-† , -NH-O-† , -NH-C(>=NR15)-† , -C(>=NR15)- NH-† , -C(>=O)-NH-CR15R16-† , -CR15R16-NH-C(O)-† , -NH-C(>=S)-CR15R16-† , -CR15R16-C(>=S)-NH-† , -NH-S(O)-CR15R16- † , -CR15R16-S(O)-NH-† , -NH-S(O)2-CR15R16-† , -CR15R16-S(O)2-NH-† , -NH-C(>=O)-O-CR15R16-† , -CR15R16-O-C(>=O)- NH-† , -NH-C(>=O)-NR14-CR15R16-† , -NH-C(>=O)-CR15R16-† y -CR15R16-NH-C(>=O)-O-† , en donde † representa en donde X está unido a R11 y: R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, CF3 y -(alquilo C1-C4)-CF3; R11 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R11 está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo sustituido por fluoro C1-C4, >=O, -O-R14, -S-R14, -(alquilo C1-C4)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -O-(alquilo C2-C4)- N(R14)(R14), -C(O)-N(R14)(R14), -C(O)-O-R14 y -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(R14)(R14) y cuando R11 es fenilo, R11 está también opcionalmente sustituido por 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi sustituido por fluoro, 3,4-etilendioxi, 3,4- etilendioxi sustituido por fluoro, O-(heterociclo saturado), -O-(heterociclo saturado) sustituido por fluoro y O- (heterociclo saturado) sustituido por alquilo C1-C4, en donde cada R14 se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo C1-C4; o dos R14 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo adicional que se selecciona de N, S, S(>=O), S(>=O)2 y O, en donde: cuando R14 es alquilo, el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -O-(alquilo C1-C4), fluoro, - NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3) o -N(CH2CH2OCH3)2 y cuando dos R14 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono por -OH, -alquilo C1-C4, fluoro,-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3) o -N(CH2CH2OCH3)2; y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible por -alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por fluoro o -(CH2)2-O-CH3; y R12 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo unido al resto del compuesto a través de un átomo del anillo de carbono, en donde R12 está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo sustituido por fluoro C1-C2, -O-R14, -SR14, -S(O)-R14, -S(O)2-R14, -(alquilo C1-C4)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -O-(alquilo C2-C4)-N(R14)(R14), -C(O)- N(R14)(R14), -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(R14)(R14), -O-fenilo, fenilo y un segundo heterociclo y cuando R12 es fenilo, R12 está también opcionalmente sustituido por 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi sustituido por fluoro, 3,4-etilendioxi, 3,4-etilendioxi sustituido por fluoro u -O-(heterociclo saturado) en donde cualquier fenilo, heterociclo saturado o segundo sustituyente de heterociclo de R12 está opcionalmente sustituido por halo; -C≡N; alquilo C1-C4, alquilo sustituido por fluoro C1-C2, -O-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2), -O-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), S-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2), -NH-(alquilo C1-C4) y -N-(alquilo C1-C4)2,**Fórmula** en donde el compuesto no es:**Fórmula**

Description

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5 En ciertas realizaciones de Fórmula III:
X se selecciona de -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=C)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH
†, -NH-S(O)2-NR15-†, -NR15-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR15-†, -NR15-C(=O)NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-C(=NR15)-†, -C(=NR15)-NH-†, -CR15R16-NH-C(O)-†, NH-C(=S)-CR15R16-†, -CR15R16-C(=S)-NH-†, -CR-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-S(O)-NH-, -NH-S(O)2-CR15R16-†, -NH
10 S(O)2-CR15R16-†, -NH-S(O)-CR15R16-†, -CR15R16-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR14-CR15R16-†, -NH-C(=O)-CR15R16-† y -CR15R16-NH-C(=O)-O-†; y
R12 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo monocíclico unido al resto del compuesto a través de un átomo del anillo de carbono, en donde R12 está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo sustituido por fluoro C1-C2, -O-R14, -S-
R14
15 , -S(O)-R14, -S(O)2-R14, -(alquilo C1-C4)-N(R14)(R14), -N(R14)(R14), -O-(alquilo C2-C4)-N(R14)(R14), -C(O)N(R14)(R14), -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(R14)(R14), -O-fenilo, fenilo y un segundo heterociclo y cuando R12 es fenilo, R12 está también opcionalmente sustituido por 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi sustituido por fluoro, 3,4-etilendioxi, 3,4-etilendioxi sustituido por fluoro u -O-(heterociclo saturado) en donde cualquier fenilo, heterociclo saturado o segundo sustituyente de heterociclo de R12 está opcionalmente sustituido por halo; -C≡N; alquilo C1-C4, alquilo
20 sustituido por fluoro C1-C2, -O-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2), -O-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo sustituido por fluoro C1-C2), -NH-(alquilo C1-C4) y -N-(alquilo C1-C4)2. En un aspecto más específico de esta realización X se selecciona de -NH-C(=O)-† o -C(=O)-NH-†.
se selecciona de arilo y heteroarilo. En un aspecto de esta
realización, R12 se selecciona de:
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15 R12 se selecciona de fenilo y piridilo, en donde R12 está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-C4, alquilo sustituido por fluoro C1-C2, -O-R14, -S(O)2-R14, (alquilo C1-C4)-N(R14)(R14) y -N(R14)(R14) y cuando R12 es fenilo, R12 está también opcionalmente sustituido por 3,4metilendioxi, u O-(heterociclo saturado).
Los compuestos de la invención, incluyendo compuestos novedosos de la invención, también pueden utilizarse en 20 los métodos descritos en la presente.
Los compuestos y sales de los mismos descritos en la presente también incluyen sus correspondientes hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato) y solvatos. Los disolventes adecuados para la preparación de solvatos e hidratos generalmente pueden ser seleccionados por un experto en la técnica.
Los compuestos y sales de los mismos pueden estar presentes en forma amorfa o cristalina (incluyendo cocristalina 25 y polimorfa).
Los compuestos moduladores de sirtuina de la invención modulan de manera ventajosa el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina, particularmente la actividad de deacetilasa de la proteína sirtuina.
De manera separada o además de las propiedades anteriores, ciertos compuestos moduladores de sirtuina de la invención no tienen básicamente una o más de las siguientes actividades: inhibición de PI3-quinasa, inhibición de
30 aldoreductasa, inhibición de tirosina quinasa, transactivación de EGFR tirosina quinasa, dilatación coronaria o actividad espasmolítica, a concentraciones del compuesto que son efectivas para modular la actividad de desacetilación de una proteína sirtuina (por ejemplo, tal como una proteína SIRT1 y/o SIRT3).
Carbocíclico incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y bicíclicos de 8-12 miembros en donde los anillos monocíclicos o bicíclicos se seleccionan de saturados, insaturados y aromáticos. Carbociclos ejemplares incluyen
35 ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, adamantilo, fenilo y naftilo.
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capacidad proliferativa de las células y métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección que resulta del daño o muerte celular. En ciertas realizaciones, el método no actúa disminuyendo la tasa de ocurrencia de enfermedades que acortan la longevidad de un sujeto. En ciertas realizaciones, un método no actúa reduciendo la letalidad causada por una enfermedad, tal como cáncer.
En otra realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse a un sujeto para aumentar generalmente la longevidad de sus células y proteger sus células contra estrés y/o contra apoptosis. Se cree que tratar un sujeto con un compuesto descrito en la presente es similar a someter al sujeto a hormesis, es decir, leve estrés que es beneficioso para organismos y puede extender su longevidad.
Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse a un sujeto para prevenir el envejecimiento y consecuencias o enfermedades relacionadas con el envejecimiento, tales como accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca, falla cardíaca, artritis, presión sanguínea alta y enfermedad de Alzheimer. Otras condiciones que pueden ser tratadas incluyen trastornos oculares, por ejemplo, asociados con el envejecimiento de los ojos, tales como cataratas, glaucoma y degeneración macular. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también pueden administrarse a sujetos para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades crónicas, asociadas con muerte celular, para proteger las células de la muerte celular. Enfermedades ejemplares incluyen aquellas asociadas con la muerte celular neural, disfunción neuronal o muerte o disfunción celular muscular, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, y distrofia muscular; SIDA; hepatitis fulminante; enfermedades vinculadas con la degradación del cerebro, tales como enfermedad de Creutzfeld-Jakob, retinitis pigmentaria y degeneración cerebelar; mielodisplasia tal como anemia aplásica; enfermedades isquémicas tales como infarto del miocardio y accidente cerebrovascular; enfermedades hepáticas tales como hepatitis alcohólica, hepatitis B y hepatitis C; enfermedades de las articulaciones tales como osteoartritis; ateroesclerosis; alopecia; daño a la piel debido a luz UV; liquen plano; atrofia de la piel; cataratas y rechazos de injertos. La muerte celular también puede ser causada por cirugía, terapia de fármacos, exposición química o exposición a radiación.
Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también pueden administrarse a un sujeto que sufre de una enfermedad aguda, por ejemplo, daño a un órgano o tejido, por ejemplo, un sujeto que sufre de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio o un sujeto que sufre de una lesión en la médula espinal. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también pueden utilizarse para reparar un hígado de alcohólico.
Enfermedad cardiovascular
En otra divulgación, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir una enfermedad cardiovascular al administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden ser tratadas o prevenidas utilizando los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina incluyen cardiomiopatía o miocarditis; tal como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía inducida por fármacos, cardiomiopatía isquémica y cardiomiopatía hipertensiva. También son tratables o prevenibles utilizando los compuestos y métodos descritos en la presente los trastornos ateromatosos de los principales vasos sanguíneos (enfermedad macrovascular) tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales y las arterias poplíteas. Otras enfermedades vasculares que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen aquellas relacionadas con la agregación de plaquetas, arteriolas retinales, las arteriolas glomerulares, el vasa nervorum, arteriolas cardíacas y lechos capilares asociados del ojo, del riñón, del corazón, y los sistemas nerviosos central y periférico. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína también pueden utilizarse para aumentar los niveles de HDL en plasma de un individuo.
Otros trastornos que pueden ser tratados con compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina incluyen restenosis, por ejemplo, luego de intervención coronaria y trastornos relacionados con un nivel anormal de colesterol de alta densidad y baja densidad.
En una realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como parte de una combinación terapéutica con otro agente cardiovascular. En una realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como parte de una combinación terapéutica con un agente antiarritmia. En una realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como parte de una combinación terapéutica con otro agente cardiovascular.
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espinocerebelar tipo 1, ataxia espinocerebelar tipo 2, ataxia espinocerebelar tipo 3 (enfermedad de Machado-Joseph), ataxia espinocerebelar tipo 6, ataxia espinocerebelar tipo 7 y ataxia espinocerebelar tipo 17.
Se divulga un método para tratar una célula del sistema nervioso central para prevenir daño en respuesta a una disminución en el flujo de sangre a la célula. Típicamente la gravedad del daño que puede prevenirse dependerá en gran parte del grado de reducción en el flujo de sangre a la célula y la duración de la reducción. En una realización, puede prevenirse la muerte celular apoptótica o necrótica. En otra realización, puede prevenirse el daño mediado isquémico, tal como edema citotóxico o anoxemia del tejido del sistema nervioso central. En cada realización, la célula del sistema nervioso central puede ser una célula de la médula o una célula del cerebro.
Otro aspecto abarca administrar un compuesto activador de sirtuina a un sujeto para tratar una afección isquémica del sistema nervioso central. Un número de afecciones isquémicas del sistema nervioso central pueden ser tratadas por los compuestos activadores de sirtuina descritos en la presente. En una realización, la condición isquémica es un accidente cerebrovascular que resulta en cualquier tipo de daño al sistema nervioso central isquémico, tal como muerte celular apoptótica o necrótica, edema citotóxico o anoxia de tejido del sistema nervioso central. El accidente cerebrovascular puede impactar cualquier área del cerebro o puede ser causado por cualquier etiología que se conoce que comúnmente resulta en la ocurrencia de un accidente cerebrovascular. En una alternativa de la presente realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular troncoencefálico. En otra alternativa de la presente realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular cerebelar. En otra realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular embólico. En otra alternativa, el accidente cerebrovascular puede ser un accidente cerebrovascular hemorrágico. En otra realización, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular trombótico.
En otro aspecto, un compuesto activador de sirtuina puede administrarse para reducir el tamaño del infarto del núcleo isquémico que sigue a la afección isquémica del sistema nervioso central. Más aun, un compuesto activador de sirtuina también puede administrarse de forma beneficiosa para reducir el tamaño de la penumbra isquémica o zona de transición que sigue a la afección isquémica del sistema nervioso central.
En una realización, un régimen de fármaco de combinación puede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento
o la prevención de trastornos neurodegenerativos o afecciones secundarias asociadas con estas condiciones. Por lo tanto, un régimen de fármaco de combinación puede incluir uno o más activadores de sirtuina y uno o más agentes antineurodegeneración.
Trastornos de coagulación de la sangre
En otros aspectos, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden utilizarse para tratar o prevenir trastornos de coagulación de la sangre (o trastornos hemostáticos). Tal como se utiliza en la presente de manera intercambiable, las expresiones "hemostasia" y "coagulación de la sangre" se refieren al control de sangrado, incluyendo las propiedades fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. La coagulación de la sangre ayuda a mantener la integridad de la circulación mamífera después de una lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra interrupción. Además, la formación de coágulos de sangre no sólo limita el sangrado en caso de una lesión (hemostasia), sino que puede conducir a daño de órganos serios y muerte en el contexto de enfermedades ateroescleróticas mediante oclusión de una arteria o vena importante. La trombosis es de este modo la formación de un coágulo de sangre en el momento y lugar equivocados.
Por consiguiente, la presente invención proporciona tratamientos de anticoagulación y antitrombóticos con el objetivo de inhibir la formación de coágulos de sangre para prevenir o tratar trastornos de coagulación de la sangre, tales como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, pérdida de una extremidad por enfermedad arterial periférica
o embolismo pulmonar.
Tal como se utiliza de manera intercambiable en la presente, "modular o modulación de la hemostasia" y "regular o regulación de la hemostasia" incluye la inducción (por ejemplo, estimulación o aumento) de la hemostasia, así como la inhibición (por ejemplo, reducción o disminución) de la hemostasia.
Se divulga un método para reducir o inhibir la hemostasia en un sujeto al administrar un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina. Las composiciones y métodos divulgados en la presente son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos trombóticos. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "trastorno trombótico" incluye cualquier trastorno o afección caracterizado por coagulación o actividad hemostática excesiva o no deseada o un estado hipercoagulable. Los trastornos trombóticos incluyen enfermedades
o trastornos que implican la adhesión de plaquetas y formación de trombos y puede manifestarse como una propensión aumentada a formar trombosis, por ejemplo, un mayor número de trombosis, trombosis a una temprana edad, una tendencia familiar a la trombosis y trombosis en sitios inusuales.
En otra realización, un régimen de fármacos de combinación puede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento o la prevención de trastornos de coagulación de la sangre o afecciones secundarias asociadas con estas condiciones. Por lo tanto, un régimen de fármacos de combinación puede incluir uno o más compuestos
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moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina y uno o más agentes de anticoagulación o antitrombosis.
Control del peso
En otro aspecto, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden utilizarse para tratar o prevenir el aumento de peso u obesidad en un sujeto. Por ejemplo, pueden utilizarse compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina, por ejemplo, para tratar o prevenir la obesidad hereditaria, obesidad dietética, obesidad relacionada con hormonas, obesidad relacionada con la administración de medicación, para reducir el peso de un sujeto o para reducir o prevenir el aumento de peso en un sujeto. Un sujeto que necesita dicho tratamiento puede ser un sujeto que es obeso, que probablemente se vuelva obeso, con sobrepeso o que probablemente vaya a tener sobrepeso. Los sujetos que probablemente se vuelvan obesos o que vayan a tener sobrepeso pueden identificarse, por ejemplo, en base a los antecedentes familiares, genérica, dieta, nivel de actividad, ingesta de medicamentos o varias combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden ser administrados a sujetos que sufren de una variedad de otras enfermedades y condiciones que pueden ser tratadas o prevenidas al promover la pérdida de peso en el sujeto. Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, presión sanguínea alta, hipertensión, colesterol en sangre alto, dislipidemia, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, enfermedad coronaria, angina de pecho, falla cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, cálculos biliares, colecistitis y colelitiasis, gota, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva y problemas respiratorios, algunos tipos de cáncer (tales como endometrial, de mama, de próstata y de colon), complicaciones en el embarazo, mala salud reproductiva femenina (tal como irregularidades menstruales, infertilidad, ovulación irregular), problemas de control de la vejiga (tal como inconsistencia por estrés); nefrolitiasis de ácido úrico; trastornos psicológicos (tal como depresión, trastornos alimenticios, imagen corporal distorsionada y baja autoestima). Finalmente, los pacientes con SIDA pueden desarrollar lipodistrofia o resistencia a la insulina en respuesta a las terapias de combinación para SIDA.
En otra realización, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden utilizarse para inhibir la adipogénesis o diferenciación de células grasas, ya sea in vitro o in vivo. Dichos métodos pueden utilizarse para tratar o prevenir la obesidad.
En otras realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden utilizarse para reducir el apetito y/o aumentar la saciedad, provocando de este modo la pérdida de peso o evitando el aumento de peso. Un sujeto que necesita dicho tratamiento puede ser un sujeto que tiene sobrepeso, es obeso o un sujeto que probablemente vaya a tener sobrepeso o se vuelva obeso. El método puede comprender administrar diariamente, o cada dos días, o una vez por semana, una dosis, por ejemplo, en la forma de una pastilla, a un sujeto. La dosis puede ser una "dosis que reduce el apetito".
En una realización ejemplar, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse como una terapia de combinación para tratar o prevenir el aumento de peso u obesidad. Por ejemplo, uno o más compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad.
En otra realización, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse para reducir el aumento de peso inducido por fármacos. Por ejemplo, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede administrarse como una terapia de combinación con medicaciones que pueden estimular el apetito o provocar aumento de peso, en particular, aumento de peso debido a factores que no sean retención de agua.
Trastornos metabólicos/diabetes
En otro aspecto, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno metabólico, tal como resistencia a la insulina, un estado pre-diabético, diabetes tipo II y/o complicaciones de los mismos. La administración de los compuestos moduladores de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede aumentar la sensibilidad a la insulina y/o disminuir los niveles de insulina en un sujeto. Un sujeto que necesita dicho tratamiento puede ser un sujeto que tiene resistencia a la insulina u otro síntoma precursor de diabetes tipo II, que tiene diabetes tipo II, o que es probable que desarrolle cualquiera de estas condiciones. Por ejemplo, el sujeto puede ser un sujeto que tiene resistencia a la insulina, por ejemplo, que tiene altos niveles circulantes de insulina y/o afecciones asociadas, tales como hiperlipidemia, dislipogénesis, hipercolesterolemia, tolerancia a la glucosa alterada, alto nivel de glucosa en sangre, otras manifestaciones del síndrome X, hipertensión, aterosclerosis y lipodistrofia.
En una realización ejemplar, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse como una terapia de combinación para tratar o prevenir un trastorno metabólico. Por ejemplo, uno o más compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antidiabéticos.
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410 imagen79 A A
25
410 imagen80 A A
26
410 imagen81 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
27
414 imagen82 A A
28
401 imagen83 A A
30
394 imagen84 A A
31
394 imagen85 A A
32
394 imagen86 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
34
383 imagen87 B A
35
408 imagen88 B B
36
408 imagen89 C A
37
408 imagen90 B B
38
401 imagen91 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
39
401 imagen92 B B
40
385 imagen93 C NT
41
395 imagen94 A A
42
414 imagen95 A B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
43
332 imagen96 C NT
44
457 imagen97 A B
45
431 imagen98 A B
46
425 imagen99 A B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
47
425 imagen100 A A
48
395 imagen101 A A
49
409 imagen102 A A
50
412 imagen103 C NT
51
411 imagen104 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
52
428 imagen105 A A
53
422 imagen106 A A
54
476 imagen107 C NT
55
450 imagen108 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
56
428 imagen109 A B
57
428 imagen110 B B
58
428 imagen111 A B
59
414 imagen112 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
60
428 imagen113 A A
61
441 imagen114 A A
62
418 imagen115 C NT
63
412 imagen116 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
64
331 imagen117 C NT
66
418 imagen118 C NT
67
412 imagen119 A A
68
331 imagen120 C NT
69
337 imagen121 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
70
332 imagen122 C NT
71
400 imagen123 B A
72
386 imagen124 C B
73
398 imagen125 B B
74
350 imagen126 B B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
75
350 imagen127 B A
76
333 imagen128 A A
77
333 imagen129 A A
78
368 imagen130 C NT
79
346 imagen131 A B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
80
357 imagen132 C NT
81
410 imagen133 A A
82
412 imagen134 B A
83
418 imagen135 B A
84
400 imagen136 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
85
394 imagen137 B B
86
394 imagen138 B A
87
395 imagen139 A A
88
426 imagen140 C NT
89
428 imagen141 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
90
427 imagen142 B B
91
472 imagen143 A A
92
416 imagen144 A A
93
410 imagen145 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
94
416 imagen146 B A
95
439 imagen147 B A
96
400 imagen148 C NT
97
394 imagen149 C NT
98
394 imagen150 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
99
395 imagen151 C NT
100
395 imagen152 A A
101
444 imagen153 B A
102
402 imagen154 B A
103
425 imagen155 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
106
410 imagen156 B B
107
376 imagen157 A B
108
417 imagen158 A A
109
411 imagen159 A A
110
411 imagen160 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
111
412 imagen161 A A
112
438 imagen162 C NT
113
467 imagen163 C NT
114
461 imagen164 C NT
115
453 imagen165 B B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
116
333 imagen166 C NT
117
327 imagen167 B B
118
327 imagen168 B B
119
415 imagen169 A A
120
431 imagen170 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
121
430 imagen171 A A
122
389 imagen172 A A
123
401 imagen173 C NT
124
395 imagen174 A B
125
417 imagen175 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
126
411 imagen176 B B
127
411 imagen177 C NT
128
412 imagen178 C NT
129
395 imagen179 A B
130
396 imagen180 A B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
131
431 imagen181 A A
132
425 imagen182 A A
133
426 imagen183 A A
134
445 imagen184 A A
142
328 imagen185 A B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
147
483 imagen186 A A
148
499 imagen187 A A
149
483 imagen188 A A
150
499 imagen189 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
151
483 imagen190 A A
152
499 imagen191 A A
153
411 imagen192 C NT
154
412 imagen193 A B
155
328 imagen194 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
156
413 imagen195 C NT
157
413 imagen196 C NT
158
418 imagen197 C NT
159
412 imagen198 C NT
160
412 imagen199 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
161
412 imagen200 C NT
169
418 imagen201 C NT
170
411 imagen202 C NT
174
348 imagen203 B A
175
461 imagen204 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
176
351 imagen205 A A
177
499 imagen206 A A
178
515 imagen207 A A
179
388 imagen208 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
180
333 imagen209 A B
181
328 imagen210 C NT
182
327 imagen211 A B
183
327 imagen212 C NT
184
394 imagen213 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
185
348 imagen214 B B
186
348 imagen215 B A
187
483 imagen216 A A
188
499 imagen217 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
189
515 imagen218 A A
190
432 imagen219 A A
191
432 imagen220 B A
192
400 imagen221 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
193
394 imagen222 C NT
194
412 imagen223 A A
195
384 imagen224 A B
196
347 imagen225 A A
197
347 imagen226 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
198
347 imagen227 A A
199
351 imagen228 C NT
200
417 imagen229 A A
201
401 imagen230 C NT
202
403 imagen231 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
203
484 imagen232 A A
204
399 imagen233 B B
205
423 imagen234 B B
206
476 imagen235 C NT
207
483 imagen236 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
208
328 imagen237 C NT
209
418 imagen238 A B
210
412 imagen239 B A
211
479 imagen240 C NT
212
346 imagen241 B B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
213
364 imagen242 A B
214
347 imagen243 A A
215
436 imagen244 A B
216
505 imagen245 A A
217
483 imagen246 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
218
416 imagen247 B A
219
483 imagen248 A A
220
400 imagen249 A A
221
397 imagen250 A A
222
397 imagen251 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
223
347 imagen252 C NT
224
383 imagen253 A A
225
347 imagen254 C NT
226
361 imagen255 B A
227
477 imagen256 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
228
493 imagen257 A A
229
411 imagen258 B A
230
410 imagen259 B A
231
426 imagen260 A A
232
494 imagen261 B A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
233
383 imagen262 B B
234
334 imagen263 C NT
235
348 imagen264 C NT
236
347 imagen265 C NT
237
327 imagen266 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
238
431 imagen267 A A
239
431 imagen268 A A
240
445 imagen269 A A
241
347 imagen270 A B
242
347 imagen271 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
243
439 imagen272 A A
244
440 imagen273 A A
245
397 imagen274 A A
246
418 imagen275 B A
247
382 imagen276 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
248
355 imagen277 A A
249
341 imagen278 B A
250
467 imagen279 A A
251
418 imagen280 A A
252
432 imagen281 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
253
431 imagen282 A A
254
411 imagen283 A A
255
492 imagen284 A A
256
492 imagen285 A A
257
478 imagen286 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
258
463 imagen287 C NT
259
402 imagen288 A A
260
376 imagen289 A A
261
465 imagen290 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
262
465 imagen291 B A
263
328 imagen292 A A
264
332 imagen293 C NT
265
345 imagen294 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
266
361 imagen295 C NT
267
439 imagen296 A A
268
425 imagen297 A A
269
412 imagen298 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
270
401 imagen299 C NT
271
396 imagen300 B B
272
397 imagen301 A A
273
430 imagen302 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
274
499 imagen303 A A
275
415 imagen304 A B
276
416 imagen305 A A
277
429 imagen306 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
278
445 imagen307 A A
279
412 imagen308 A A
280
334 imagen309 C NT
281
415 imagen310 B A
282
395 imagen311 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
283
395 imagen312 C NT
284
348 imagen313 C NT
285
477 imagen314 A A
286
474 imagen315 A A
287
475 imagen316 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
288
459 imagen317 A A
289
475 imagen318 A A
290
459 imagen319 A A
291
493 imagen320 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
292
477 imagen321 A A
293
330 imagen322 A A
294
330 imagen323 B A
295
348 imagen324 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
296
329 imagen325 C NT
297
328 imagen326 C NT
298
328 imagen327 C NT
299
418 imagen328 B B
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
300
402 imagen329 B A
301
418 imagen330 A A
302
459 imagen331 A A
303
474 imagen332 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
304
383 imagen333 A A
305
377 imagen334 A A
306
476 imagen335 A A
307
397 imagen336 C NT
308
378 imagen337 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
309
418 imagen338 B A
310
396 imagen339 A A
311
396 imagen340 B A
312
478 imagen341 B A
313
432 imagen342 A A
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
314
412 imagen343 A B
315
412 imagen344 A A
316
458 imagen345 A A
317
455 imagen346 B A
318
522 imagen347 C NT
Comp. No.
[M+H]+ Estructura EC1,5 (µM) % Nivel act.
319
479 imagen348 A A
320
463 imagen349 A A
321
479 imagen350 A A
322
463 imagen351 A A
En otra realización adicional de la invención, el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos números 3, 4, 5, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 32, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 67, 76, 77, 79, 81, 87, 91, 92, 93, 100, 107, 108, 109, 110, 111, 119, 120, 121, 122, 124, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 142, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 154, 176, 177, 178, 179, 180, 182, 187, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 197, 198, 200, 202, 203, 207, 209, 213, 214, 215, 216, 217, 219, 221, 222, 224, 227, 228, 231, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 248, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 275, 278, 279, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 301, 302, 303, 304, 306, 308, 310, 316, 317 y 318.
Equivalentes
imagen352

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    imagen30
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