MX2010011296A - Metodo y composicion farmaceutica para lograr niveles plasmaticos de progesterona requeridos para diferentes indicaciones terapeuticas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al diseño de un método y composiciones farmacéuticas para lograr niveles plasmáticos de progesterona en humanos y mantener una concentración plasmática de progesterona entre 42 y 3.5 ng/mL durante 8 días así como concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 42 ng/mL, suficientes para su aplicación en diferentes opciones terapéuticas que requieren de dichas concentraciones de progesterona.

Description

M ÉTODO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LOGRAR NIVELES PLASMÁTICOS DE PROGESTERONA REQUERIDOS PARA DIFERENTES INDICACIONES TERAPÉUTICAS.

Campo de la Invención La presente invención se refiere al diseño de un método y composiciones farmacéuticas para lograr y mantener niveles plasmáticos de progesterona en humanos entre 42 y 3.5 ng/mL durante 8 días así como concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 42 ng/mL, suficientes para su aplicación en diferentes indicaciones terapéuticas que requieren de dichas concentraciones de progesterona. CAMPO TÉCNICO Antecedentes de la Invención En el estado de la técnica existen numerosas composiciones farmacéuticas para administrar fármacos en forma controlada y más particularmente para proporcionar hormonas sin embargo, en cada caso existen inconvenientes muy importantes por ejemplo, está reportado que cuando la progesterona se administra por vía oral tiene el inconveniente de sufrir un metabolismo hepático extenso debido al efecto del primer paso en el cual los metabolitos pueden tener efectos secundarios, además de que por esta vía la progesterona tiene una biodisponibilidad limitada. Es por ello que las terapias administradas por la vía oral, requieren dosis mayores de progesterona y por lo tanto, tienen mayor probabilidad de eventos adversos a una mayor exposición.

La presente invención constituye una alternativa para lograr concentraciones plasmáticas más precisas, reproducibles y con menor variación a lo largo de un tratamiento a partir de menor número y frecuencia de inyecciones, hechos que no se pueden lograr con las terapias y productos que contienen progesterona, disponibles a la fecha. El método objeto de la presente invención se puede aplicar dentro de la práctica médica para diversas indicaciones terapéuticas que requieren progesterona tales como tratamiento de amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional, síndrome premenstrual cuando se requieren mayores concentraciones de progesterona en mujeres con oofercetom ía, suplementación de progesterona para soporte de fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención de aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometrosiosis, hiperplasia endometrial, hirsutismo, entre otras.

El método de la presente invención permite una mayor permanencia de la progesterona en plasma dentro de los niveles terapéuticos requeridos para las indicaciones descritas en el párrafo anterior hasta por 8 días, sin el riesgo observado con las terapias convencionales y sin que la administración repetida de la progesterona pueda conducir a las variaciones en la concentración plasmática observadas en las técnicas hasta la fecha conocidas.

La presente invención se aplica a progesterona suministrada en forma de una suspensión inyectable, que permite obtener los intervalos de concentración plasmática requeridos para las indicaciones terapéuticas que requieren progesterona, descritas en la página 2. También se aplica a cualquier sin importar la forma geométrica de las partículas de principio activo es decir, aplica a suspensiones de partículas con forma geométrica bien definida como es el caso de micropartículas esféricas o bien, a cristales sin una forma geométrica definida.

En vista de lo anterior el estado de la técnica más cercano a la invención son las patentes US 5,360,616 ('61 6) y U.S. 5,643,604 ('604) ambas a nombre de de Aplicaciones Farmacéuticas, S.A. de C.V.

La patente ('616) se refiere a composiciones farmacéuticas inyectables de productos medicinales de liberación modificada que consisten en microesferas sólidas, no porosas de 1 a 300 mieras de esferoides fabricados por el proceso de rocío y congelación. No obstante, esta patente se refiere solamente a una formulación de microesferas de liberación modificada y a su proceso de fabricación pero no describe las posibles aplicaciones de su liberación modificada in-vivo lo cual permite alcanzar niveles plasmáticos en humanos útiles para diversas opciones terapéuticas con progesterona particularmente, las descritas en la página 2.

La patente ('604) relativa a una forma de dosificación parenteral en donde el principio activo está contenido en microesferas es decir, en estructuras de forma esférica determinadas por uno o más sustancias portadoras farmacológicamente inactivas pero no describe las posibles aplicaciones de su liberación modificada in-vivo, lo cual permite alcanzar niveles plasmáticos en humanos útiles para diversas opciones terapéuticas con progesterona particularmente, para soportar la fase lútea.

Hasta la fecha las composiciones medicinales conocidas no han logrado con una sola administración, mantener durante más de un día concentraciones plasmáticas de progesterona apropiadas para terapia que requieren progesterona, particularmente las descritas en la página 2.

Sin embargo, la presente invención incluye un método para lograr y mantener concentraciones plasmáticas más precisas, reproducibles y con mayor variación a lo largo del tratamiento referido, hecho que no se puede lograr con las terapias y productos farmacéuticos disponibles a la fecha.

En otra modalidad de la presente invención es posible administrar la progesterona en una sola inyección o en inyecciones múltiples ya que desde la primera inyección es posible alcanzar la permanencia de la progesterona dentro en plasma dentro del intervalo requerido para las indicaciones descritas en la página 2.

Aún en otra modalidad de la invención se proporciona la composición farmacéutica en forma de una suspensión inyectable de micropartículas con forma esférica o de microcristales sin una forma geométrica definida.

Objetos de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una opción terapéutica de administración semanal de progesterona para evitar la administración diaria, incluso dos o tres veces al día con objeto de mantener los niveles plasmáticos de progesterona durante 8 días entre 13 y 3.5 ng/mL con una sola inyección de 1 00 mg de progesterona.

Es otro objeto de la invención, en una modalidad alternativa, mantener los niveles plasmáticos de progesterona durante 8 días entre 20 y 7 ng/mL con una sola inyección de 200 mg de progesterona.

Es otro objeto de la presente invención, en una modalidad alternativa, mantener los niveles plasmáticos de la progesterona entre 26 y 8 ng/mL con cuatro inyecciones semanales de 200 mg de progesterona.

Es otro objeto de la invención, en una modalidad alternativa, mantener los niveles plasmáticos de progesterona entre 42 y 1 3 ng/mL con cuatro inyecciones semanales de 300 mg de progesterona.

Es otro objeto de la invención disminuir la cantidad y frecuencia de administración de progesterona requerida por la vía oral con objeto de disminuir la probabilidad de eventos adversos causados por la exposición frecuente y prolongada a la progesterona.

Es otro objeto de la invención, evitar picos máximos de concentración plasmática observados después de la administración de soluciones oleosas de progesterona y los posibles eventos adversos asociados a altas concentraciones plasmáticas de progesterona causados por dichos picos máximos.

Es otro objeto de la invención, disminuir los eventos traumáticos e irritabilidad local observada con soluciones oleosas inyectables que contienen progesterona, que requieren ser inyectados diariamente.

Es otro objeto de la invención evitar la incomodidad y la inconsistencia de dosis observadas en la administración intravaginal, la falta de reproducibilidad de la cantidad de progesterona absorbida y el hecho de que las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente en forma tal, que no es posible mantener los niveles terapéuticos más allá de 24 horas.

Es aún otro objeto de la invención proporcionar un fármaco conforme a la invención, en un esquema de inyecciones únicas o inyecciones repetidas.

Es aún otro objeto de la invención proporcionar progesterona en forma de mircroesferas o microcristales en suspensión inyectable.

Breve Descripción de Figuras.

La Figura 1 es una gráfica de la concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de una inyección única o de una suspensión inyectable de 1 00 mg de microesferas de progesterona.

La Figura 2 es una gráfica de la concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de una inyección única de una suspensión inyectable de 200 mg de microesferas de progesterona.

La Figura 3 es una gráfica de la concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de cuatro inyecciones de una suspensión inyectable de 200 mg de microesferas de progesterona.

La Figura 4 es una gráfica de la concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de cuatro inyecciones de una suspensión inyectable de 300 mg de microesferas de progesterona.

La Figura 5 es una gráfica de la concentración plasmática de progesterona en función del tiempo, después de cuatro inyecciones de una suspensión inyectable de 300 mg de partículas microcristalinas de progesterona que no tienen forma geométrica definida.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención, proporciona un método y composiciones farmacéuticas para administración semanal preferiblemente, durante la cual se mantiene la concentración plasmática de progesterona en niveles terapéuticos requeridos para ciertos tratamientos con esta hormona.

Los niveles plasmáticos de progesterona durante 8 días están entre 13 y 3.5 ng/mL con una inyección única de 100 mg, entre 20 y 7 ng/mL con una inyección única de 200 mg, entre 26 y 8 ng/mL después de cuatro inyecciones de 200 mg de progesterona, y entre 42 y 13 ng/mL después de cuatro inyecciones de 300 mg progesterona, todas ellas en forma de una suspensión inyectable de partículas de d progesterona.

La liberación de la progesterona en el cuerpo humano es tal que se favorece su permanencia en los intervalos de concentración requeridos para diversas opciones terapéuticas que requieren progesterona. En una situación ideal, la disolución del fármaco que incluye progesterona es directamente proporcional a la velocidad de erosión de las microesferas o partículas microcristalinas en el sitio de inyección y no es dependiente de la geometría de las mismas.

Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran algunas modalidades preferidas de la invención en donde se logran niveles plasmáticos de manera precisa y durante 8 días.

Ejemplo 1 INYECCIÓN ÚNICA DE 100mg DE MICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA, EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.

Se administró a 12 mujeres postmenopáusicas una inyección única de 100 mg de micropartículas esféricas de progesterona, en forma de una suspensión acuosa inyectable. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en la Figura 1, en la cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona.

Ejemplo 2 INYECCIÓN ÚNICA DE 200 mg DE MICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.

Se administró a 12 mujeres postmenopáusicas una inyección única de 200 mg de micropartículas esféricas de progesterona en forma de una suspensión acuosa inyectable. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en la Figura 2, en la cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en la página 2.

Ejemplo 3 INYECCIONES REPETIDAS DE 200 mg DE MICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA, EN SUSPENSIÓN INYECTABLE.

Se administraron 4 inyecciones repetidas de 200 mg de micropartículas esféricas de progesterona en forma de una suspensión acuosa inyectable a 15 mujeres postmenopáusicas. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en la Figura 3, en la cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en la página 2.

Ejemplo 4 INYECCIONES REPETI DAS DE 300 mg DE MICROPARTÍCULAS ESFÉRICAS DE PROGESTERONA EN SUSPENSIÓN I NYECTABLE.

Se administraron 4 inyecciones repetidas de 300 mg de micropartículas esféricas de progesterona en forma de una suspensión acuosa inyectable a 13 mujeres postmenopáusicas. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en la Figura 4, en la cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen hasta por 7 días en niveles apropiados ara diversas terapias que requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en la página 2.

Ejemplo 5 INYECCIONES REPETI DAS DE 300 mg DE MICROPARTÍCU LAS CRISTALES DE PROGESTERONA, SIN FORMA GEOMÉTRICA DEFI N I DA EN SUSPENSIÓN I NYECTABLE.

Se administraron a 14 mujeres postmenopáusicas, 4 inyecciones repetidas de 300 mg de microcristales de progesterona sin forma geométrica definida, en suspensión acuosa inyectable. Los niveles plasmáticos obtenidos se ilustran en la Figura 5, en la cual se observa que las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantiene hasta o por 7 días en niveles apropiados para diversas terapias q ue requieren dichas concentraciones de progesterona y que están descritas en la página 2.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mantener en humanos, concentraciones plasmáticas sostenidas de progesterona entre 42 y 3.5 ng/mL durante 8 días y concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 12 y 42 ng/mL suficientes para su aplicación en diferentes opciones terapéuticas que requieren progesterona.

2. El método descrito en la reivindicación 1, que es suficiente para mantener concentraciones plasmáticas de progesterona entre 13 y 3.5 ng/mL a partir de la administración de una inyección de 100 mg de progesterona en forma de una suspensión inyectable.

3. El método descrito en la reivindicación 2, en donde la aplicación es amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional, síndrome premenstrual, sustitución de progesterona en mujeres con ooforectomía.

4. El método descrito en la reivindicación 1, en donde las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen entre 20 y 7 ng/mL a partir de la administración de una inyección de 200 mg de progesterona en forma de una suspensión inyectable.

5. El método descrito en la reivindicación 1, en donde las concentraciones plasmáticas de progesterona se mantienen entre 26 y 8 ng/mL a partir de inyecciones múltiples de 200 mg de progesterona en forma de suspensión inyectable.

6. El método descrito en la reivindicación 4, en donde la aplicación es en suplementación de la fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención del aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial e hirsutismo, en amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional y síndrome premenstrual cuando se requieren mayores niveles de progesterona.

7. El método descrito en la reivindicación 1 , para mantener concentraciones plasmáticas de progesterona 42 y 1 3 ng/mL a partir de la administración de inyecciones múltiples de 300 mg de progesterona en forma de una suspensión inyectable.

8. El método descrito en la reivindicación 7, en donde la aplicación es en suplementacion de la fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto y prevención del aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial e hirsutismo, en amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional y síndrome premenstrual cuando se requieren mayores niveles de progesterona.

9. El método descrito en la reivindicación 1 , obtenido a partir de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona.

10. El método descrito en la reivindicación 8, obtenido a partir de una sola inyección o unidosis de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona con forma esférica.

1 1 . El método descrito en la reivindicación 9, obtenido a partir de inyecciones múltiples o multidosis de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona con forma esférica.

12. El método descrito en la reivindicación 9, obtenido a partir de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona sin forma geométrica definida.

13. El método descrito en la reivindicación 12, obtenido a partir de una inyección única o unidosis de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona sin forma geométrica definida.

14. El método descrito en la reivindicación 12, obtenido a partir de inyecciones repetidas de una suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona sin forma geométrica definida.

15. El método descrito en la reivindicación 1 , obtenido a partir de una suspensión inyectable.

16. Composición farmacéutica inyectable para inyección única de partículas de progesterona con forma esférica.

17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, en donde la forma de las partículas de pogesterona carecen de forma definida.

18. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, en donde las partículas de progesterona que no tienen forma geométrica definida son cristales que se pueden inyectar en forma de una suspensión acuosa inyectable.

1 9. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 a 18, para tratar amenorrea secundaria, hemorragia uterina disfuncional¡ síndrome premenstrual (cuando se requieren mayores concentraciones de progesterona), sustitución de progesterona en mujeres con ooferctomía, suplementación de la fase lútea en procedimientos de reproducción asistida, amenaza de aborto, y prevención de aborto recurrente por insuficiencia lútea, parto prematuro, endometriosis, hiperplasia endometrial, hirsutismo, entre otras.

20. Suspensión acuosa inyectable de partículas de progesterona con forma esférica.

21 . Suspensión acuosa inyectable de cristales de progesterona sin forma geométrica definida. RESU MEN La presente invención se refiere al diseño de un método y com posiciones farmacéuticas para lograr niveles plasmáticos de progesterona en h u manos y mantener una concentración plasmática de progesterona entre 42 y 3.5 ng/m L durante 8 d ías así como concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 1 2 y 42 ng/m L, suficientes para su aplicación en diferentes opciones terapéuticas que requieren de dichas concentraciones de progesterona.