JPH11514650A - 治療用シスプラチン（ｃｄｄｐ）のための改良された方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 凍結乾燥された粉末からシスプラチン懸濁液の調製のための改良された希釈剤が供給される。この希釈剤は、治療用配合物の精度及び物質性を改良する医薬的に許容できる非イオン性界面活性剤を含む。前記懸濁液は直接的に使用され得、又は腫瘍性病巣又はまわりの組織中への直接的な注入のためのゲル配合物を調製することに使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用シスプラチン（CDDP）のための改良された方法及び組成物 序論 技術分野 本発明の分野は、注射できるシスプラチン（シス−ジアムミンジクロロ白金、 （diamminedichloroplatinom）CDDP）組成物の調製に関する。 背景 シスプラチン（シス−ジアムミンジクロロ白金、CDDP）は、長年にわたり、癌 化学療法に使用されて来た抗腫瘍性薬物である。それは、典型的には、水溶液と して、すなわちボーラス注入として又は長時間にわたっての注入を通して静脈内 投与される。それは、水溶液への再構成のための凍結乾燥された粉末として、又 はすぐ使用できる水溶液として市販されている。静脈内投与は、典型的には、水 溶液、又は多くの場合、液体エマルジョン又はリポソーム系（ここで、容器及び 細管を閉塞する固体粒状物が不在である）を必要とする。そのような静脈内注射 可能溶液におけるCDDPの濃度は、水中でのその溶解度により１mg／mlの程度に制 限される。 シスプラチンはまた、局部投与、たとえば肝動脈中への注入を通しての肝臓へ の投与のために種々の形で投与されて来た。それらの場合、薬物は上記の溶液又 はエマルジョン形で投与され得る（たとえば、Campbellなど.（1988）J．Clin． Oncol．１：755-762を参照のこと）。それはまた、標的器官において塞栓形成を 引き起こすことが意図される物質と共に投与され、従ってその器官を通しての血 流を阻止し、標的器官からのCDDPのクリアランスを阻害する。それらの場合にお けるシスプラチンは典型的には、水溶液中に存在するが、しかしまた、他の非水 性材料、たとえばヨード化油（Lipiodol；たとえば、Arakiなど.（1989）Gastro intest．Radiol．14：46-48又はFeunなど.（1994）Am．J．Clin．Oncol．17：40 5-410を参照のこと）又はポリビニルアルコール粒子（Mavligitなど.（1993）Ca ncer 72：375-380）と共に組合され得る。不運なことには、この方法はしばしば 、肝臓の正常な部分への血流の遮断のために、患者に対する有意な毒性及び病的 状態と関連する。 固形腫瘍へのシスプラチンの供給に対するもう１つのアプローチは、直接的な 病巣内注入を包含する。シスプラチンの単純水溶液は、単純油／水エマルジョン 及び水性コラーゲンゲルを有するものとして、この使用のためには報告されてい る。それらの系により達成できるシスプラチンの用量は、上記のように、水中で のシスプラチンの溶解度（約1.2mg／ml）、及び標的組織に都合良く投与され得 る溶液の体積により制限される。より高い用量は増強された治療利点を生成する が、しかし溶液よりもむしろ薬物の懸濁液の使用を必要とする。 腫瘍組織、又は血流以外の組織中への直接的な注入のためには、より高い濃度 の薬物が、注入の部位で又はその部位近くで高い薬物負荷及び改良された薬物効 能を提供するために有意に有益であり、且つ所望される。その投与は血液中に対 してではないので、粒状物の存在は規制されない。次に、溶液よりもむしろ懸濁 液へのシスプラチン粉末の再構成が、ひじょうに興味あるものになる。 アメリカ再発行特許第33,375号は、凍結乾燥されたCDDPのバイアルが薬物の濃 縮懸濁液中に注入のための水により最初に再構成される例を提供する。少量のエ ピネフリン溶液が任意にこのシスプラチ ン懸濁液に添加され、次にその懸濁液の一部がバイアルから抜き取られ（注射器 及び針を通して）、そしてコラーゲンゲルと共に混合され、投与のための最終ゲ ル調製物（シスプラチンの懸濁液を含む）が生成される。 もう１つの例は、Theonなど.（1993）J．Am．Vet．Med．Assoc．202：261-267 に提供されており、ここでは、凍結乾燥されたCDDPが薬物の濃縮懸濁液を形成す るために水により再構成され、次に、続いて馬における腫瘍中に直接的に注入さ れる油中水エマルジョンを生成するためにゴマ油と共に混合される。 この態様における水のみによる凍結乾燥されたCDDPの懸濁液への再構成は、急 速に沈降する比較的大きな粒子の薬物をもたらし、これが不均質懸濁液をもたら す。これは、理論的な標的値以下のCDDP含有率を有し、そして最終ゲルの名目上 同一の注射器間での相当な変動性を示すCDDP調製物をもたらす。従って、懸濁液 再構成の間、変動性を減じ、そして再生率を改良する方法が興味の対象である。 関連文献 化学療法用薬物の供給のためへのコラーゲンに基づくゲルの使用がアメリカ特 許第33,375号に記載されている。 、Arakiなど.（1989）Gastrointest ．Radiol．14：46-48に記載される。Landrit oなど.（1994）Cancer Chem ．and Pharm．34：32 ンの病巣的注入の効果を教授する。CDDP−エピルビシン−lipiodol em ．Pharm．31：S51-S54に記載されるシスプラチンの病巣内投与対ip投与の効果 が、Nagascなど.（1987）Cancer Treatment Report s 71：825-829に記載される。Theonなど.（1993）JAVMA 202：261-267は、シス プラチンの油性エマルジョンによる腫瘍内化学療法を記載する。 Sternlichtなど.（1989）Radiology 170：1073-1075は、アンジオスタット(an giostat)、ゲルフォーム(gelfoam)及びエチオドール（ethiodol）による腎化学 塞栓形成を調査している。肝細胞癌のための組合せ化学塞栓形成治療が、Yodono など.（1989）Cancer Chem ．and Pharm．23：S42-S44に記載される。ポリ−ラク チド−コ−グリコリドでの封入によるシスプラチンの全身性暴露及び毒性の低下 が、Verrijkなど.（1992）Cancer Res．52：6653-6656により教授されている。 発明の要約 CDDP粉末の再構成のための水性再構成用ビークルに医薬的に許容できる非イオ ン性界面活性剤を含有させることにより、小粒子懸濁液が提供される。この懸濁 液及び注射用配合物のサンプリングは、注射用水が単独で使用される場合よりも 一層正確に、且つ高い再現性及び低い変動性を伴って達成される。 特定の態様の記載 凍結乾燥された粉末からのCDDP懸濁液の調製のための改良された希釈剤が供給 される。その希釈剤は、懸濁液が薬物の溶液よりも好ましい場合、特に、腫瘍性 病巣又はまわりの組織中への直接的な注射のためのゲル配合物において有用であ る。医薬的に許容できる非イオン性界面活性剤を含有することにより、治療用配 合物の効能及び均質性が改良される。 注入可能な配合物中で薬物の高濃度を達成し、そしてそれにより 、注射体積を限定しながら、より多量の薬物を供給することができるので、注射 可能配合物の調製のためには、均等で安定した懸濁液にCDDPを有することが所望 される。水中のCDDPの溶解度は、約１mg／mlである。本発明の懸濁液におけるCD DPの濃度は通常、約２mg／mlよりも高く、より通常には約3.5mg／mlよりも高く 、そして通常約20mg／mlよりも低く、より通常には約８mg／mlよりも低いであろ う。CDDPの懸濁液はまた、一定時間にわたって、注射部位での薬物の開放を可能 にする。薬物は、粒子が溶液になるにつれて生物活性になる。 凍結乾燥されたCDDPは、懸濁液よりもむしろ溶液への再構成のために意図され る。そのような溶液再構成のための標準のビークルは、注射用蒸留水(WFI)であ る。しかしながら、このビークルが凍結乾燥されたCDDPを懸濁液に再構成するた めに使用される場合、個々の粒子又は結晶の細かな懸濁液よりもむしろ、CDDP結 晶又は粒子の大きな凝集物が生成される。そのような凝集物は急速に沈降し、不 均質材料をもたらす。従って、バイアルからのCDDPの回収は、不完全且つ変化し やすくなり、これは全体の懸濁された用量のいかに多くが懸濁液の移動のために 使用される針に接近しにくいバイアルの一部に沈降するかに依存する。 小さな粒子の懸濁液が大きな粒子のものよりも好ましい。小さな粒子は治療用 配合物全体にわたってより均等に分布され、より正確で且つ精密な薬物濃度を有 する最終懸濁液を供給する。小さな粒子は、急速には沈降せず、そして均質分散 体としてより容易に維持される。これは、調製及び投与の間、薬物用量のより正 確且つ精密な移行を可能にする。小さな粒子の高い表面積対体積比はより高い溶 解速度を提供し、それにより、薬物が生物学的に活性になる速度を早める。 CDDPの水性懸濁液は、病巣内注入のために特に有用である。追加の治療利点は 、生理学的に許容できる水性媒体に分散される、生理学的に許容できるゲルマト リックス、たとえばコラーゲン、フィブリノーゲン又はそれらの誘導体及び組合 せにおけるCDDPの実質的に均等な分散体を用いることによって、固形腫瘍、又は 腫瘍細胞を含む隣接する組織の処理に際して得られる。前記ゲルは、腫瘍性病巣 、たとえば腫瘍又は病巣部分、たとえばまわりの組織中に、又は腫瘍塊状物が除 去されるそれらの情況下では、前に除去された腫瘍に隣接する組織中に、及び／ 又は腫瘍の除去の後に残る腔中に注入される。そのゲルは注入のために流動性で あるが、しかし組織中に注入されると、薬物の安定した配置及び保持を提供する 。注入の後、薬物は、薬物の循環血液レベルを低く持続しながら、直接の環境中 に開放される。増強された治療利点は、敏感な正常細胞に比較して、腫瘍細胞の 部位で高濃度のCDDPを有することによって達成される。いくつかの場合、水性CD DP懸濁液又はゲルを筋肉内又は腹腔内注入することがまた所望される。 凍結乾燥されたCDDPの再懸濁を補助するための医薬的に許容できる非イオン性 界面活性剤の使用は、均質な小粒子懸濁液を提供する。適切な非イオン性界面活 性剤は、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマー、ポリエトキシル 化脂肪アルコール、たとえ び同様のものである。ポリソルベート、たとえばポリソルベート20及びポリソル ベート80が特に興味あるものである。ポリソルベートは、急速に沈降する大きな 粒子として凝集したまま存続するであろうCDDP結晶クラスターの分散を助ける。 界面活性剤は、通常約0.01％重量／体積よりも高い、通常約0.05％よりも高い、 好ましくは約0.1％での濃度で、及び通常、0.75％よりも低い、より通常には0. 25％よりも低い濃度で、水性希釈剤中に存在するであろう。 最終治療配合物は任意には、注入された用量の局部保持、及び従って抗腫瘍性 効能を高めることが示されているエピネフリンを含むであろう。希釈剤中にエピ ネフリンを含有させることは、配合物の調製を単純化する点において有益なもの である。エピネフリンは通常、約0.01mg／mlよりも高い、より好ましくは約0.05 mg／mlよりも高い濃度で、そして通常約0.5mg／mlよりも低い、より通常には約0 .25mg／mlよりも低い濃度で、希釈剤に存在するであろう。 エピネフリンが含まれる場合、エピネフリンの安定性を最大にするように希釈 剤の組成物を配合することが所望される。通常、約0.01mg／mlより高い、そして 約0.5mg／mlよりも低い、より通常には約0.1mg／mlの濃度でのEDTA、及び通常、 約0.02mg／mlよりも高い、そして約0.5mg／mlよりも低い、より通常には約0.2mg ／mlの濃度でのメタ亜硫酸水素ナトリウムを希釈剤に含有させることにより、エ ピネフリンの安定した溶液が提供される。任意には、カルボキシメチルセルロー スナトリウムがまた、通常約0.01％（重量／体積）よりも高い、通常には約0.05 ％よりも高い濃度で、そして通常、0.5％よりも低い、より通常には0.25％より も低い濃度で、懸濁液の安定性を高めるために含まれ得る。 希釈剤は、酸性pH、通常約２〜約５のpH、より通常には約４のpHを達成するた めに医薬的に許容できる緩衝系により緩衝されるであろう。緩衝剤対、特にカル ボン酸及びそれらの塩、たとえば酢酸−酢酸ナトリウム、琥珀酸−琥珀酸ナトリ ウム、及びクエン酸−クエン酸ナトリウムが使用され得る。希釈剤中の緩衝剤対 の組合された濃度は、通常、約５mM〜約50mM、より通常には約10mMであろう。 凍結乾燥されたCDDPは、安定した懸濁液を形成するために希釈剤により再構成 される。CDDP懸濁液がゲル中に配合される場合、それ は、アメリカ特許第33,375号に記載されるように、非晶性ゲルを形成するために ゲル化剤、たとえばコラーゲンと共に混合される。使用されるコラーゲンは、天 然のコラーゲンであってもよく、又は変性されたコラーゲン、たとえばトロポコ ラーゲン、アトロポコラーゲン又は同様のものであってもよい。コラーゲンは、 非免疫原性、免疫原性、又はわずかに免疫原性であり得る。哺乳類宿主への投与 のために精製された形でコラーゲン又はその誘導体を調製するための種々の方法 が文献に見出される。精製は通常、種々の媒体からの分散又は沈殿を包含するで あろう。便利には、ウシ又はブタコラーゲンが容易に入手できる。コラーゲンは 、通常、約１％（重量／体積）よりも高い、より通常には約２％よりも高い濃度 及び通常約８％よりも低い濃度で、水性ゲル形で存在するであろう。 本発明の組成物は、腫瘍部位で細胞毒性量の薬物を提供するよう腫瘍に投与さ れるであろう。広範囲の種類の腫瘍の観点においては、腫瘍の性質、薬物の効果 的濃度、相対的移動などの明確な範囲は特定され得ない。個々の腫瘍においては 、経験が最適なレベルを提供するであろう。腫瘍部位での薬物の寿命、及び薬物 に対する腫瘍の応答に依存して、１又は複数回の投与が使用され得る。投与は、 腫瘍中への流動性組成物の導入を可能にするために注射器、カテーテル又は他の 便利な手段により行なわれ得る。投与は、３日ごとに、週ごと又はそれ以下の頻 度で、たとえば２週ごとに又は１ヵ月ごとに行なわれ得る。界面活性剤の存在は 、細胞毒性活性に対して悪影響を与えない。 本発明の方法は、臨床的に関連する腫瘍又は病巣に対して特定の利点を有する 。本発明の組成物は、100mm³以上、より特定には150mm³以上の腫瘍に関して治療 利点を提供する。実例としての腫瘍は、癌、肉腫及び黒色腫、たとえば基底細胞 癌、扁平上皮細胞癌、柔組 織肉腫、日光性角化症、カポシ肉腫、急性悪性リンパ腫、Bowen's病、Wilm's腫 瘍、肝癌、頭部−及び−頸部癌、精巣及び卵巣癌、膀胱癌、結腸直腸癌、脳腫瘍 、菌状息肉腫、Hodgkin'sリンパ腫、真性多血症、リンパ腫、燕麦細胞肉腫、等 を包含する。 臨床実験室の必要性を扱うために、本発明を実施するために必要な試薬及び装 置を有するキットが提供され得る。そのようなキットは、凍結乾燥されたCDDPの バイアル、CDDP再懸濁のための希釈剤、コラーゲンゲル、及び混合及び投与のた めの注射器を含むことができる。エピネフリンは、希釈剤に含まれ得る。 次の例は、例示目的のためであって、本発明を限定するものではない。 実験 実験Ｉ WFI 又は市販の希釈剤によるCDDP懸濁液の調製 カルボキシメチルセルロースが存在する点でのみ異なる２種の通常の希釈剤が 配合された。組成は下記に提供される。 希釈剤の調製 希釈剤を0.152mg／ml（＋５％過剰）の呼称エピネフリン濃度で調製するため 、適切な量の注射用蒸留水に、エピネフリンを除く上記すべての成分を溶解した 。その溶液を30分間、窒素によりスパージし、必要とされる量のエピネフリンを 添加し、そしてその混合物を、エピネフリンが溶解するまで窒素ブランケット下 で撹拌した。必要なら、pHを調整し、そして追加のWFIを添加し、最終の所望す る体積を達成した。前記溶液をさらに30分間、窒素によりスパージし、そして次 に、0.22ミクロンのフィルターを通して滅菌濾過した。濾過された溶液を５mlの バイアルに満たし、バイアルの上部空間を窒素によりフラッシュし、そしてバイ アルをストッパーで封止し、そしてクリンプ加工した。 この研究に使用される他の材料は次の通りであった。注射用シス ratoriesにより製造される市販の商品であった。他方、Faulding（David Bull L aboratories，Australia）により製造される凍結乾燥されたCDDPも使用した。水 性コラーゲンゲル(6.5％)を、Collagen Corporation(Palo Alto，CA)から得、0. 3mlを１mlのプラスチックの注射器に満たした。前記ゲルは、高度に精製された テロペプチド−フリーのウシタイプＩコラーゲン、6.5％（ｗ／ｗ）；リン酸ナ トリウム、0.100Ｍ；塩化ナトリウム、0.045Ｍから構成され； そして7.2の呼称pHを有する。エピネフリン溶液（１mg／ml）を30 Davis)。ポリソルベート80を、PPG Industriesから得た。カルボキシメチルセル ロースナトリウム(NaCMC)をAqualonから得た。0.9％の塩化ナトリウム注射用溶 液、USP（10mlのバイアル）（“塩溶液”）は、Abbott Laboratoriesにより製造 された。滅菌された注射用蒸留水、USP（10mlのバイアル）（“WFI”）は、Abbo tt Laboratoriesにより製造された。凍結乾燥されたCDDPの再構成 10mg又は25mgのいづれかの凍結乾燥されたCDDPを含むバイアルを、1.6ml又は4 .0mlのいづれかの希釈剤を添加することによって再構成し、CDDPの懸濁液を生成 した。CDDPを含むゲルを、2.0ml又は5.0mlの最終体積により調製した。10mlのバ イアルから1.4mlのCDDP懸濁液を注射器中に抜き取り、そして複数回の注射器間 移行を通して6.5％コラーゲンゲル0.6ml（また、注射器中に存在する）と共に混 合することによって、“２ml”のCDDP／エピネフリンゲルを調製した。25mgのバ イアルから3.5mlのCDDP懸濁液を注射器中に抜き取り、そして複数回の注射器間 移行を通してコラーゲンゲル1.5ml（また、注射器中に存在する）と共に混合す ることによって、“５ml”のCDDP／エピネフリンゲルを調製した。投与への使用 のために、最終のゲル混合物を注射器の１つに移した。両最終ゲルは、２％のコ ラーゲンマトリックス中、4.0mg／mlのCDDP及び0.1mg／mlのエピネフリンを含み 、そしてすぐ使用できた。 通常の希釈剤の代わりにWFIを用いて、CDDP−含有ゲルの調製を、類似する方 法を用いて行ない、初期CDDP懸濁液を調製した。この場合、1.2mlのWFIを、CDDP の10mgバイアルに添加し、続いて、0.2ml体積の市販の注射用エピネフリン溶液( 1.0mg／ml)を添加した 。その得られる懸濁液を、上記のようにしてさらに加工した。CDDP 濃度についてのゲルの分析 上記で調製された最終ゲルのアリコートを、塩酸水溶液による処理により溶解 し、そして続いて、塩化ナトリウムを含有するメタノール：水移動相中に希釈し た。次に、サンプルを、強アニオン交換HPLC法によりCDDP含有率について分析し た。最終ゲルのアリコートを、CDDP／エピゲルの複数の個々に調製された注射器 から得た。さらに、与えられた注射器の異なった領域からのゲルのアリコートを 得、そして分析した。 通常の希釈剤又はWFIのいづれかを用いて調製された最終ゲルの個々の注射器 について測定されたCDDP含有率は、表１に記載される。そのデータは、より高い 濃度のCDDPが、通常の希釈剤が再構成のために使用される場合に見出され、そし てより効果の低いCDDP濃度が、水のみにより調製されたCDDP懸濁液から調製され たゲルに見出されたことを示す。 注射器間変動性の一貫した低下がまた、通常の希釈剤を用いて調製されたCDDP ゲルのために明らかである。いくつかの組の最終ゲルの注射器（個々の組は、３ 〜12の注射器からのデータを示す）におけるCDDP含有率を比較すれば、WFIを用 いて調製されたゲルについての相対的標準偏差(RSD)は2.9〜8.6％の範囲であり 、ところが通常の希釈剤を用いて調製されたゲルサンプル組は、1.2〜4.6％の範 囲のRSDを示した。 最終ゲルの個々の注射器についてのCDDP含有率及び用量再生能力の上昇がまた 、ポリソルベート80の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)を含 む通常の希釈剤を用いて達成され得る。0.05％のNaCMCをさらに含む通常の希釈 剤についての表１のデータは、最終ゲルの注射器におけるCDDPの濃度がWFIを用 いて調製され たサンプルに比較して高まり、そして通常の希釈剤を含むNaCMCを用いて調製さ れた数組のゲルサンプル（注射器）についてのRSDがWFI中、シスプラチン懸濁液 から誘導された最終ゲルのサンプル組についてのRSDよりも小さかったことを示 す。 表２に示されるデータは、通常の希釈剤の使用がすべての配合物について凍結 乾燥されたバイアルからのシスプラスチンの高められた回収率、及び改良された 用量再現性をもたらすことを示す。WFI ゲルにおける測定されたCDDP含有率は、平均して、最終ゲルの3.54±0.28mg／ml であり、標的値のわずか80％であった。通常の希釈剤によるPlastinolのバイア ルの再構成は、3.94±0.005mg／mlのCD DPを含む最終生成物をもたらし、標的値の89％への回収率の上昇をもたらした。 通常の希釈剤によるCDDPの10mg及び25mgのFauldingバイアルの再構成は、標的値 の94〜96％での最終濃度をもたらした。改良されたCDDP含有率と同様、注射器間 でのCDDP用量の変動性がWFIの代わりに通常の希釈剤を用いて、低められた。表 ２に示されるように、個々の注射器間のCDDP用量の変動性は、バイアルの再構成 に関して、WFIの代わりに通常の希釈剤を用いる場合、7.9％のRSDから約1.3％〜 3.8％のRSDに低下した。 エピネフリン含有希釈剤又はWFIのいづれかを用いて調製された最終ゲルを含 む注射器の種々の部分内のCDDP含有率が表３に記載される。通常の希釈剤を用い て調製されたゲルは、凍結乾燥されたCDDPに関して、希釈剤としてWFIを用いて 調製されたゲルに等しいことが見出され、このことは、注射器におけるゲルの均 質性に対して悪影響が存在しないことを示唆する。 例II CDDP／エピネフリンゲルの腫瘍内投与に続いてマウスにおけるRIF−１線維肉腫 におけるCDDPの保持性 この研究は、腫瘍薬物保持性に対する、CDDP／エピネフリン注入用ゲルの調製 に使用される異なった希釈剤の効果を調査した。希釈 剤は、注射用蒸留水(WFI)又は0.1％のポリソルベート80を含む通常の希釈剤を包 含した。最終ゲル調製物におけるコラーゲンゲルの濃度は、２％であった。試験 配合物を、側腹部における皮膚において成長したRIF−１同系腫瘍を有するC3H純 系雌マウスに、一回の用量で腫瘍内投与した。腫瘍内注入量は、20μｌであった 。18匹の動物を個々の処理グループに割り当てた（時点当たり３匹の動物及び合 計６の時点、すなわち0.5，１，1.5，２，６及び24時点）。切除の後、腫瘍サン プルを、原子吸光分光法を通して白金の含有量について分析した。腫瘍における 白金保持性は、腫瘍重量当たり白金の重量（μｇ／ｇ）として、及び投与された 合計用量の％として表わされた。腫瘍における局部保持性についての曲線下の面 積（AUC0.5〜24時間）を、台形規則により計算し、そしてμｇ／ｇ・時で表わし た（表４に示される）。 腫瘍における白金の保持性は、WFIにより調製されたゲル(195μｇ／ｇ・時） よりもポリソルベート含有希釈剤により調製された最終注入ゲル(288μｇ／ｇ・ 時)に関してより良好であった。 例III C3HマウスにおけるRIF−１腫瘍増殖に対するCDDP／エピネフリンゲルの効能に対 する希釈剤の効果 抗腫効能に対するCDDP／エピネフリン注入用ゲル配合物の調製に使用される希 釈剤における変動効果を測定した。希釈剤は、注射用蒸留水(WFI)のみ及び懸濁 助剤としてポリソルベート80を含む特定の希釈剤を含んだ。それらの２つの得ら れる試験配合物を、側腹部における皮膚において成長したRIF−１同系腫瘍を有 するC3H/Sed純系雌マウスに、一回の用量で腫瘍内投与した。腫瘍内注入量は25 又は50μｌであった。未処理の反対側の腫瘍が個々の動物における内部対照とし て作用した。ゲル配合物は、４mg／mlでCDDP及び0.1又は0.04mg／mlでエピネフ リンを含んだ。10匹の動物を個々の処理グループに割り当てた。他の対照グルー プ（５匹の動物又は10個の腫瘍／グループ）は、陽性の対照（同じ合計の薬物用 量、すなわち動物当たり200μｇでのCDDP溶液のｉ．ｐ．注入）、及び動物の未 処理グループを包含した。腫瘍サイズを、１ヵ月までの間、週当たり３度、測定 した。処理の開始でのそれらの腫瘍の体積を４倍に増殖するために必要とされる 時間として定義される腫瘍増殖遅延を、アッセイ終点として使用した。 いくつかの独立した研究において試験される２種のゲル配合物は、インビボ腫 瘍効能においてお互い明確に異らなかった。腫瘍増殖遅延結果は、表５に示され る。未処理の対照動物における腫瘍増殖は、予測されるように、はっきりと急速 に生じ、そして４倍終点に、平均6.4日で達成した。注入可能ゲルシステムを通 しての腫瘍内CDDP投与は、腫瘍増殖の遅延を付与し、終点を9.4日から27.4日以 上に延長した。それらのグループにおける未処理側の腫瘍増殖はまた、わずかに 遅延され(6.6〜13.7日)、これはCDDPのある全身性利用性を示唆する。 例IV インビトロ安定性 エピネフリンの短期安定性を、希釈剤組成物の機能として試験した。例１にお けるようにして調製された希釈剤のバイアルを、60℃での貯蔵による促進された 安定性試験にゆだねた。市販の注入可能エピネフリン溶液（Adrenalin Chloride Solution，Parke Davis）のバイアルを、対照として、同様に処理した。７日及 び15日後、サンプルをエピネフリン含有率について分析した。その結果は表６に 示される。エピネフリンは、市販の製品においてよりも、特定の希釈剤において より安定していることが示された。 本発明は改良されたシスプラチン含有注入可能ゲルを導びく改良されたCDDP懸 濁液を供給することが、上記結果から明らかである。通常の希釈剤を用いて調製 された、非経口使用のために許容されるCDDP懸濁液は、注射用蒸留水を用いて調 製された懸濁液よりも良好に用量取出し及び用量再生能力を示した。そのような 懸濁液から調製されたシスプラチン含有ゲルは、より高いCDDP濃度及び低い注射 器から注射器の変動性を示した。試験された性能のすべての観点において、通常 の希釈剤により製造されたゲルは、注射用蒸留水により製造されたゲルに等しい か又はそれよりも良好であった。 本明細書に引用されるすべての出版物及び特許出願は、それぞれ個々の出版物 又は特許出願が引用により特別且つ個々に組込まれることを示されているかのよ うに、引用により本明細書に組込まれる。 前述の発明はより明確な理解のために例示的且つ例的にいくらか詳細に記載さ れて来たが、一定の変更及び修飾が本発明の範囲内で行なわれ得ることは当業者 に明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 Ｚ (72)発明者 ジョーンズ，リチャード イー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94306, パロアルト，ロス ロブルス アベニュー 870 (72)発明者 マスキーウィッチ，リチャード アメリカ合衆国，カリフォルニア 94087, サニーベール，ペニーロイヤル テラス 1229

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．約0.05〜0.75％の非イオン性界面活性剤；及び 約２〜８mg／mlのシスプラチン、 を含んで成るシスプラチンの安定した水性分散液。 ２．約0.05〜0.75％の非イオン性界面活性剤； 約２〜８mg／mlのシスプラチン、 を水性ビークルに含んで成る、患者における腫瘍性病巣へのシスプラチンの供給 のために有用な配合物。 ３．約0.5〜8.0％のコラーゲンをさらに含んで成る請求の範囲第２項記載の配 合物。 ４．約0.01％〜0.25％のカルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含ん で成る請求の範囲第２又は３項記載の配合物。 ５．前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである請求の範囲第２項記載 の配合物。 ６．前記ポリソルベートがポリソルベート80である請求の範囲第５項記載の配 合物。 ７．約0.02〜0.2mg／mlのエピネフリンをさらに含んで成る請求の範囲第３項 記載の配合物。 ８．約0.05〜0.75％のポリソルベート80； 約0.05〜0.2mg／mlのエピネフリン； 約1.5〜6.5mg／mlのCDDP； 約0.5〜8.0％のコラーゲン、 を水性ビークルに含んで成る、患者における腫瘍性病巣へのシスプラチンの供給 のために有用な配合物。 ９．約0.01％〜0.25％のカルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含ん で成る請求の範囲第８項記載の配合物。 10．患者における腫瘍性病巣の処理のためのシスプラチン配合物の調製方法で あって、 約0.05〜0.75％の非イオン性界面活性剤を含んで成る水性希釈剤に凍結乾燥さ れたシスプラチンを再懸濁し、約２〜８mg／mlのシスプラチンの懸濁液を形成す ることを含んで成る方法。 11．約0.5〜8.0％のコラーゲンを含む水性ゲルをもたらすために、前記懸濁液 とコラーゲンゲルとを混合する段階をさらに含んで成る請求の範囲第７項記載の 方法。 12．前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである請求の範囲第７項記載 の方法。 13．前記ポリソルベートがポリソルベート80である請求の範囲第９項記載の方 法。 14．前記希釈剤が約0.02〜0.2mg／mlのエピネフリンをさらに含んで成る請求 の範囲第10項記載の方法。 15．治療用シスプラチン懸濁液の調製のためのキットであって、 凍結乾燥されたシスプラチン； 約0.05〜0.75％のポリソルベート80及び約0.02〜0.2mg／mlのエピネフリンを 含んで成る、前記シスプラチンの懸濁のための水性希釈剤、を含んで成るキット 。 16．コラーゲンゲルをさらに含んで成る請求の範囲第12項記載のキット。