CN102056611A - 用于获得不同的治疗适应症所需要的血浆孕酮水平的方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及开发用于获得人体中的血浆孕酮水平以及用于维持血浆的孕酮浓度持续八天在42ng/mL和3.5ng/mL之间和最高的血浆浓度(Cmax)在12ng/mL和42ng/mL之间，足以在需要所述孕酮浓度的不同治疗选择中使用的方法和药物组合物。

Description

用于获得不同的治疗适应症所需要的血浆孕酮水平的方法和药物组合物
发明领域
本发明涉及用于获得和保持人体中的孕酮血浆水平持续8天在42ng/mL和3.5ng/mL之间及最高血浆浓度(Cmax)在12ng/mL和42ng/mL之间，足以应用于需要所述孕酮浓度的几种治疗症状的方法和药物组合物的设计。
技术领域
发明背景
虽然在本领域中存在许多以控制的形式递送药物并且更具体地用于提供激素的药物组合物；但是在每种情况下都有一些显著的缺点。例如，据报导当孕酮被口服施用时由于首过效应呈现了经受了普遍的肝代谢缺点；其中形成的代谢产物可具有除通过这种方式的有限的孕酮生物利用度外的继发效应。因此，口服施用治疗要求较高的孕酮剂量并且因此，由于较高的接触它们具有不利事件的较高可能性。
本发明是用于获得更精确的血浆浓度、可重复的并具有由较少注射数量和频率的治疗期间较低变化的可选方案，用目前可获得的治疗和含孕酮的产品不可能获得的事实。本发明的方法主题在医学实践中可能适用于需要孕酮的几种***状如治疗继发性闭经、功能失调性子宫出血、经前期综合征(当需要较高的孕酮浓度时)、卵巢切除的妇女中的孕酮替代、在辅助生殖过程、由于黄体不足的先兆流产和复发流产的预防、早产、子宫内膜异位、子宫内膜增生、多毛症及其他病状中的黄体期支持的孕酮补给。
本发明的方法允许血浆中的孕酮在需要的治疗水平内用于上段描述的病状达8天的更长的持久性，而无用常规治疗所观察到的风险且防止迄今已知的重复的孕酮施用可导致治疗中观察到的血浆浓度的变化。
本发明适用于作为可注射的悬浮液施用的孕酮，允许获得第2页中要求孕酮的需要的血浆浓度范围。不考虑有效成分颗粒的几何形状，本发明还适用于任何类型的可注射悬浮液，即，适用于具有严格确定的几何形状如球状颗粒或如无确定的几何形状的晶体的颗粒悬浮液。鉴于上述，对于本发明领域最接近的声明是美国专利第5,360,616(′616)号和美国专利第5,643,604(′604)号，二者都在Aplicaciones Farmacéuticas，S.A.de CV的名下。
专利(′616)涉及由1微米至300微米的无孔的固体甾体微球组成的调控释放药物产品的药物组合物，通过喷雾法和冷冻法制备。但是，这个专利仅提到调控释放微球制剂及其制备过程但未公开可能的体内调控释放的应用，其允许在人体中达到可用于使用孕酮的几种治疗选择，具体是第2页中公开的那些的血浆水平。
专利(′604)涉及肠胃外剂型，其中有效成分被包含微球中，即通过一种或多种药理学上无活性的载体物质决定的球形结构中，但未公开其体内调控释放的可能的应用，其允许在人体中达到可用于主要使用孕酮用于黄体期支持的几种治疗选择。
迄今已知的药物组合物还未达到用单个剂量在多于一天期间维持适合需要孕酮的治疗、具体是第2页中描述的那些的治疗的孕酮血浆浓度。
发明概述
然而，本发明包括用于获得和维持更精确的、可重复的血浆浓度且随着涉及的治疗具有较少的变化的方法，用迄今可获得的药物治疗和产品不会获得的事实。
在来自本发明的另一实施方案中，可能以单次注射或多次注射施用孕酮，因为自从首次注射，血浆中的孕酮持久地可能达到第二页中描述的病状需要的范围。
另外在本发明的另一个实施方案中，药物组合物以球形微粒或无任何确定的几何形状的微粒的可注射悬浮液的形式被提供。
发明目的
本发明的目的是提供用于每周单次施用孕酮的治疗选择而防止一天一次、甚至一天二次至三次的施用，以便用单次100mg孕酮注射维持孕酮血浆水平持续8天在13ng/mL和3.5ng/mL之间。
在可选的实施方案中本发明的另一个目的是用200mg孕酮的单次注射保持孕酮血浆水平持续8天在20ng/mL和7ng/mL之间。
在可选的实施方案中本发明的另一个目的是每周四次注射200mg孕酮以维持孕酮血浆水平在26ng/mL和8ng/mL之间。
本发明的另一个目的是在可选的实施方案中每周四次注射300mg孕酮以维持孕酮血浆水平在42ng/mL和13ng/mL之间。
本发明的另一个目的是降低口服需要的孕酮的施用频次和量以便降低由频繁的和持久的接触孕酮引起的副反应的可能性。
本发明的另一个目的是防止施用孕酮油性溶液后观察到的血浆浓度的最高峰和与由所述最高峰引起的高血浆浓度的孕酮相关的可能的副反应。
本发明的另一个目的是降低用包含孕酮的、需要每天单次注射的可注射的油性溶液观察到的外伤性事件和局部应激性。
本发明的另一个目的是防止用***内施用观察到的不舒服和剂量不一致性、缺乏孕酮的吸收量的重复性以及血浆浓度快速下降以致治疗性水平不可能被维持超过24小时的事实。
发明的又一目的是以单次注射方案或重复注射方案提供根据本发明的孕酮。
本发明的又一目的是提供可注射的悬浮液中的微球或微晶形式的孕酮。
附图简述
图1是单次注射100mg可注射的孕酮微球悬浮液之后时间依赖的孕酮血浆浓度的图。
图2是单次注射200mg可注射的孕酮微球悬浮液之后时间依赖的孕酮血浆浓度的图。
图3是四次注射200mg可注射的孕酮微球悬浮液之后时间依赖的孕酮血浆浓度的图。
图4是四次注射300mg可注射的孕酮微球悬浮液之后时间依赖的孕酮血浆浓度的图。
图5是四次注射300mg可注射的不具有确定的几何形状的孕酮微晶体颗粒的悬浮液之后，依赖于时间的时间依赖的孕酮血浆浓度的图。
发明详述
本发明提供优选地用于每周单次施用的方法和药物组合物，其中在需要的治疗水平中的孕酮血浆浓度被维持用于某些用这一激素的治疗。
持续8天孕酮血浆水平是用100mg单次孕酮注射在13ng/mL和3.5ng/mL之间、用200mg单次孕酮注射在20ng/mL和7ng/mL之间、四次200mg孕酮注射之后在26ng/mL和8ng/mL之间以及四次300mg孕酮注射之后在42ng/mL和13ng/mL之间，所有这些处于孕酮颗粒的可注射悬浮液的形式。
在人体中孕酮的释放是这样的：有利于其用于需要孕酮的几种治疗选择需要的浓度范围中的持久性。在期望的情况下，含有孕酮的药物溶出与注射位点上微球或微晶体颗粒的侵蚀速度成正比例而不依赖其几何形状。
实施例
下面的实施例说明本发明的一些优选实施方案，其中8天期间准确地取得血浆水平。
实施例1
可注射悬浮液中的孕酮球形微粒的单次100mg注射。
使12位绝经后的妇女施用可注射含水悬浮液形式的100mg单次注射的孕酮球形微粒。获得的血浆水平在图1中说明，其中观察到孕酮血浆浓度以适合需要所述孕酮浓度的几种治疗的水平被维持达7天。
实施例2
可注射悬浮液中的孕酮球形微粒的单次200mg注射。
使12位绝经后的妇女施用可注射含水悬浮液形式的200mg单次注射的孕酮球形微粒。获得的血浆水平在图2中说明，其中观察到孕酮血浆浓度以适合需要所述孕酮浓度并被描述在第2页的几种治疗的水平被维持达7天。
实施例3
可注射悬浮液中的孕酮球形微粒的重复的200mg注射。
将孕酮球形微粒的四次200mg重复注射以可注射的含水悬浮液的形式施用给15位绝经后妇女。获得的血浆水平在图3中说明，其中观察到孕酮血浆浓度以适合需要所述孕酮浓度且被描述在第2页的几种治疗的水平被维持达7天。
实施例4
可注射悬浮液中的孕酮球形微粒的重复的300mg注射。
将孕酮球形微粒的四次300mg重复注射以可注射的含水悬浮液的形式施用给13位绝经后妇女。获得的血浆水平在图4中说明，其中观察到孕酮血浆浓度以适合需要所述孕酮浓度且被描述在第2页的几种治疗的水平被维持达7天。
实施例5
可注射悬浮液中的无确定形状的晶体孕酮微粒的重复的300mg注射。
给14位绝经后的妇女施用可注射含水悬浮液形式的四次重复注射的300mg无确定的几何形状的孕酮球形微粒。获得的血浆水平在图5中说明，其中观察到孕酮血浆浓度以适合需要所述孕酮浓度且被描述在第2页的几种治疗的水平被维持达7天。

Claims (21)

1.一种用于在8天期间维持人体中持续的血浆孕酮浓度在42ng/mL和3.5ng/mL之间且最高血浆浓度(Cmax)在12ng/mL和42ng/mL之间足以在需要所述孕酮浓度的不同的治疗选择中应用的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，足以通过施用可注射的悬浮液的形式的单次100mg孕酮的注射维持孕酮血浆浓度在13ng/mL和3.5ng/mL之间。
3.根据权利要求2所述的方法，其中应用是在继发性闭经、功能失调性子宫出血、经前期综合征、卵巢切除的妇女中的孕酮替代中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中孕酮血浆浓度通过施用可注射的悬浮液形式的单次200mg孕酮的注射被维持在20ng/mL和7ng/mL之间。
5.根据权利要求1所述的方法，其中孕酮血浆浓度通过可注射的悬浮液形式的200mg多次孕酮的注射被维持在26ng/mL和8ng/mL之间。
6.根据权利要求4所述的方法，其中应用是在辅助生殖过程、先兆流产和由于黄体不足的复发流产的预防、早产、子宫内膜异位、子宫内膜增生和多毛症、在当需要较高的孕酮水平时的继发性闭经、功能失调性子宫出血和经前期综合征的黄体期的补给。
7.根据权利要求1所述的方法，用于通过施用可注射的悬浮液形式的孕酮的多次300mg的注射维持孕酮血浆浓度在42ng/mL和13ng/mL之间。
8.根据权利要求7所述的方法，其中应用是在辅助生殖过程、由于黄体不足的先兆流产和复发流产的预防、早产、子宫内膜异位、子宫内膜增生和多毛症、在当需要较高的孕酮水平时的继发性闭经、功能失调性子宫出血和经前期综合征的黄体期的补给。
9.根据权利要求1所述的方法，获自孕酮颗粒的可注射的含水悬浮液。
10.根据权利要求9所述的方法，获自球形孕酮颗粒的可注射含水悬浮液的单次注射或单一剂量。
11.根据权利要求9所述的方法，获自球形孕酮颗粒的可注射含水悬浮液的多次注射或多个剂量。
12.根据权利要求9所述的方法，获自无确定的几何形状的孕酮颗粒的可注射含水悬浮液。
13.根据权利要求12所述的方法，获自无确定的几何形状的孕酮颗粒的可注射含水悬浮液的单次注射或单一剂量。
14.根据权利要求12所述的方法，获自无确定的几何形状的孕酮颗粒的可注射含水悬浮液的重复注射。
15.根据权利要求1所述的方法，获自可注射的悬浮液。
16.一种用于球形孕酮颗粒的单次注射的可注射的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中孕酮颗粒的形状缺少确定的几何形状。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中不具有确定的几何形状的孕酮颗粒是可以可注射的含水悬浮液的形状被注射的晶体。
19.根据权利要求16至18的药物组合物的用途，用于治疗继发性闭经、功能失调性子宫出血、经前期综合征(当需要较高的孕酮浓度时)、卵巢切除的妇女中的孕酮替代、在辅助生殖过程、由于黄体不足的先兆流产和复发流产的预防、早产、子宫内膜异位、子宫内膜增生、多毛症、及其他的黄体期的补给。
20.一种球形孕酮颗粒的可注射的含水悬浮液。
21.一种无确定的几何形状的孕酮晶体的可注射的含水悬浮液。
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