JP2011506499A - 内部固形コア中に成長ホルモンを含有する固形脂質マイクロカプセル - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
この目的において、ヒドロゲル[Katakam et al., J. Controlled Release, 49(1), 21-26 (1997);Kim and Park, J. Controlled Release, 80(1-3), 69-77 (2002)]リポソーム[Weiner et al., J . Pharm. Sci ., 74(9), 922-925 (1985)]、オイルエマルジョン[Yu et al., J. Pharm. Sci., 85(4), 396-401 (1996);Zhao et al., J. Dairy Sci., 75(11), 3122-3130 (1992)]および生分解性ポリマーミクロスフィア[Jostel et al., Clin. Endocrinol. (Oxf), 62 (5) :623-627 (2005);Sun et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 289 (3):1523-1532 (1999);Jones et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 28(1): 1-84 (1997);Johnson et al., Wat Med, 2(7):795-799 (1996)]のような種々の薬物伝達技術が使用されている。しかしながら、得られるhGH製剤は、望ましくない薬物の破裂的放出を示すか、或いは製造するのが困難であり得る。
LG Pharmaceuticals(大韓民国)によって現在開発されているもう1つの製品は、hGH、ヒアルロネート、レシチンおよびトリグリセリドを含有する微小粒子懸濁液製剤である。この製品の欠点は、好ましくない伝達手段、とりわけ、26ゲージ針によって注射しなければならない伝達流体である[Kim et al., J. Controlled Release, 104: 323-335 (2005);米国出願第2005/0100605号;EP 0918535 B1号]。
驚くべきことに、そのような製剤を、成長ホルモン、増量剤(bulking agent)および界面活性剤を含有する少なくとも1個の内部固形コアと少なくとも1種の脂質を含むそのような内部固形コアを取巻く外側シェルとを含むマイクロカプセルを調製することによって得ることができることを見出した。
本発明に従って製剤化し得る成長ホルモンは、ウシまたはブタ成長ホルモンのような動物起原由来であり得る。好ましくは、成長ホルモンは、ヒト起原由来である。本発明の1つの好ましい実施態様は、上記成長ホルモンが、ヒト成長ホルモン(hGH)またはヒト成長ホルモンの生物学的活性を保持しているその機能性誘導体、フラグメント、変異体、アナログまたは塩であるマイクロカプセルに関する。
タンパク質中のアスパラギンおよびグルタミン残基は、適切な条件下では、脱アミド化反応に対して感受性である。下垂体hGHは、このタイプの反応を受けて、Asn‐152のアスパラギン酸への転換、さらにまた、少なめの程度に、Gln‐137のグルタミン酸への転換をもたらすことが証明されている(Lewis et al, Endocrinology 104:1256 (1979))。脱アミド化hGHは、酵素スブチリシンによるタンパク質分解に対して変化した感受性を有し、脱アミド化がhGHのタンパク質分解開裂を指向するのに生理学的有意性を有し得ることを示唆することが証明されている。生合成hGHは、ある種の保存条件下では分解して、異なるアスパラギン(Asn‐149)において脱アミド化を生じることが知られている。これは脱アミド化の一次部位であるが、Asn‐152での脱アミド化も見受けられる(Becker等、1988年)。下垂体由来および生合成双方のhGHは、Met‐14およびMet‐125においてスルホキシド化を受ける(Becker等、1988年)。また、Met‐170での酸化も、下垂体hGHにおいては報告されているが、生合成hGHにおいては報告されていない。
本発明によれば、上記hGHは、例えば、下垂体または血液または血漿から精製した天然産生ヒト成長ホルモンであり得、或いは組換えhGHであり得る。組換えGHは、原核宿主または真核宿主いずれかの任意の適切な宿主中で発現させ得る。例えば、大腸菌は、hGHの発現にとってとりわけ適切な宿主である。好ましくは、大腸菌内で発現させたhGHはヒト配列に対比してさらなるN末端メチオニンを含み、そのようなhGHは、Met‐GHとも称する。酵母、昆虫または哺乳類細胞は、組換え成長ホルモンの発現にとってさらに適している。hGHは、ヒトまたは動物細胞中で、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中で発現させ得る。好ましくは、hGHは、例えば、C127細胞系のようなマウス細胞系において発現させ得る。
“機能性誘導体”または“化学誘導体”なる用語は、本明細書において使用するとき、N‐またはC‐末端基の残基上の側鎖として生じる官能基から、当該技術において既知の方法によって調製でき且つ本発明に包含される誘導体に及ぶ;但し、これらの誘導体が製薬上許容し得るままであり、本明細書において説明するようなhGHの生物学的活性、即ち、hGHレセプターに結合する能力を有意に低下させず、レセプターシグナル伝達を開始させ、上記誘導体を含有する組成物に毒性を与えないことを条件とする。誘導体は、そのような誘導体がhGHの生物学的活性を実質的に保持しており且つ製薬上許容し得るままであることを条件として、炭水化物またはホスフェート残基のような化学成分を含み得る。
本発明に従うムテインとしては、DNAまたはRNAのような核酸がコード化し、緊縮条件下にGHをコード化するDNAまたはRNAにハイブリッド化するタンパク質がある。hGHをコード化するポリヌクレオチドは、図5に示すアミノ酸配列を有するタンパク質をコード化するポリヌクレオチドである。
正確な一致が存在しない配列においては、“%同一性”を判定し得る。一般に、比較すべき2つの配列を、配列間で最大の相関が得られるように位置合せ(アラインメント)する。この位置合せは、配列のいずれか一方または双方に“ギャップ”を挿入してアラインメントの度合を増強することができる。%同一性は、同一または極めて同様な長さの配列においてとりわけ適する比較すべき配列の各々の全長(いわゆる全域アラインメント)に亘って、或いは等しくない長さの配列においてより適切である短めの限られた長さ(いわゆる局所アラインメント)に亘って判定し得る。
2.好ましい実施態様においては、そのようなムテインは、いずれも、GHのアミノ酸またはDNA配列でもって、少なくとも60%または70%または80%または90%または95%または98%または99%の同一性または相同性を有する。hGHのアミノ酸配列は、図5に示している。GHをコード化するDNA配列は、当該技術において、例えば、DeNoto等、1981年またはMartial等、1979年から既知である。
5.GH、またはムテインおよび融合タンパク質の“活性画分”として、本発明は、該画分がGHと実質的に同様な活性を有することを条件として、単独または結合した関連分子または残基、例えば、糖またはホスフェート残基と一緒の上記タンパク質分子のポリペプチド鎖の任意のフラグメントまたはプレカーサー、或いは上記タンパク質分子の凝集体または糖残基それ自体に及ぶ。
典型的には、本発明のマイクロカプセルの質量平均直径は、およそ100nmからおよそ500μmまでの範囲である。さらに好ましくは、平均粒径は、約1μm〜約100μmである。もう1つの実施態様においては、上記ミクロスフィアの平均直径は、約10μm〜約80μmであり、この直径は、小直径を有する針を装着したシリンジによって投与するのに極めて有用な粒度範囲である。本発明のマイクロカプセルは、筋肉内または皮下注入後に局部組織滞留を達成し、持続性薬剤(depot)を蓄積して、上記粒子内に取込ませた成長ホルモンの持続放出をもたらすのに極めて有用である。
増量剤として使用することのできるアミノ糖は、ヒドロキシル基の代りに、第一級、第二級もしくは第三級アミノ基またはアシル化アミノ基(‐NH‐CO‐R)を含有する単糖類である。本発明の目的においては、とりわけ好ましいのは、グルコサミン、N‐メチルグルコサミン、ガラクトサミンまたはノイラミン酸である。
増量剤は、本発明に従うマイクロカプセルのコアを構成する微小粒子中に、総質量の20〜99%、好ましくは総質量の30〜90%、とりわけ好ましくは総質量の35〜75%の割合で存在する。
グリセリンと脂肪酸のエステルは、グリセリンと中鎖および/または長鎖(C8〜C22)脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよび/またはトリエステル、および/またはこれらの混合物であり得る。本発明の好ましい形態においては、上記モノ‐、ジ‐、トリ‐グリセリドは、C8〜C22脂肪酸のモノ‐、ジ‐、トリ‐グリセリドの群の中から、とりわけ、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびこれらのブレンドのモノ‐、ジ‐、トリ‐グリセリドの群の中から選ばれる。また、商標 Dynasan(登録商標)として商業化されているトリグリセリドのような純粋トリグリセリド、例えば、Dynasan(登録商標) 114 (トリミリスチン)、Dynasan(登録商標) 118 (トリステアリン)も、上記マイクロカプセルのシェルを形成させるのに使用し得る。また、水素化植物油、好ましくは、ヤシ油、大豆油または綿実油のようなタイプIの長鎖水素化植物油は、上記脂質シェルの1部として、とりわけ適切であり得る。とりわけ好ましい水素化植物油は、商標 Dynasan(登録商標) P60として商業化されているような水素化ヤシ油である。
本発明において使用することのできるグリコグリセロ脂質の例は、モノガラクトシルジアシルグリセリン(MGDG)およびジガラクトシルジアシルグリセリン(DGDG)、これらの混合物並びにこれらのアシル化およびスルホン化誘導体である。本発明において使用し得る例は、グリセリンとベヘン酸(C22)とのエステル(INCI:トリベヘニン、USP:ベヘン酸グリセリル)であり、これも、商標Compritol(登録商標) 888として市販されている。このエステルは、モノ‐(12〜18%)、ジ‐(52%)およびトリ‐グリセリド(28〜32%)を含み、ベヘン酸(>85%)以外に、C16〜C20脂肪酸をさらに含む。ベヘン酸グリセリルは、69〜74℃の融点を有する。
本発明において使用し得るグリセリンと脂肪酸とのエステルのさらなる例は、商標Precirol(登録商標) ATO 5 (Precirol社)として市販されている脂質であり、この脂質は、グリセリンとパルミチン酸およびステアリン酸とのエステル混合物(グリセリルパルミトステアレート)であり、パルミチン酸およびステアリン酸とのモノ‐(8〜17%)、ジ‐(54%)およびトリ‐グリセリド(29〜38%)からなる。Precirol(登録商標) ATO 5は、50〜60℃の融点および約2のHLB価を有する。
ポリグリコール化グリセリドは、例えば、Gattefosse社から商標Gelucire(登録商標)として商業的に入手可能である。通常、Gelucire(登録商標)商標で市販されている脂質は、それら製品の融点およびHLB価を指標している2つの二桁数字によってさらに特定化されている。融点は摂氏で示され、HLB (親水性・親油性バランス)は、0からおよそ20までの数字尺度である。低いHLB価は、高い親油性で疎水性の物質を示し、高い値は、高い親水性で疎油性の物質を示す。水または油性物質に対する親和性を判定し、そのHLB価を経験により割当てている。上記マイクロカプセルのシェル中に存在するポリグリコール化グリセリドの例は、Gelucire(登録商標) 50/13、Gelucire(登録商標) 53/10、好ましくはGelucire(登録商標) 50/02である。
本発明の好ましい実施態様によれば、上記マイクロカプセルのシェル中に存在する脂質は、ポリグリコール化グリセリドおよび/またはグリセリンと脂肪酸のエステルである。
上記の脂質以外に、シェルは、脂質のフィルム形成能力を改善する可塑剤のような添加剤も含有し得る。可塑剤は、脂質中に溶解し、それによって脂質の可塑度と流動度を増進させ、通常は室温で液体ある物質である。可塑剤の添加は、コーティーング中での結晶性ドメインの形成を抑制し、(脂質)コーティーング材料の空隙率を低下させる。従って、本発明の1つの好ましい実施態様は、外側シェルが可塑剤も含有するマイクロカプセルに関する。
上記脂質相中に存在し得る可塑剤は、例えば、コーティーング材料として使用する上記脂質と比較して有意に低い融点を有する脂質、例えば、中鎖トリグリセリド(MCT)またはLutrol(登録商標) F127のような両親媒性ブロックポリオキシエチレン‐ポリプロピレングリコールコポリマー(ポロキサマー)である。これら可塑剤の上記脂質相の総質量に対する濃度は、0〜10%の範囲内、好ましくは1〜6%の範囲内である。また、シェルは、コアhGH微小粒子の溶融脂質内での分散を容易にする1種以上の分散剤も含有し得る。従って、さらなる好ましい実施態様は、外側シェルを構成する上記脂質相が内部コアのための分散剤を含有するマイクロカプセルに関する。とりわけ好ましい実施態様によれば、上記分散剤は、リン脂質またはその誘導体、例えば、大豆レシチン類、好ましくは大豆レシチンである。これら分散剤のシェル形成脂質相全体の総質量に対する濃度は、0〜2%の範囲内、好ましくは0.1〜1%の範囲内である。
好ましくは、マイクロカプセルの製造における第1工程を、スプレー乾燥法を使用することによって実施し;第2工程を、その臨界圧(Pc)に近い圧力に加圧した流体を使用する方法を使用することによって実施する。“その臨界圧(Pc)に近い圧力に加圧した流体”なる表現は、0.4Pc〜3Pcからなる圧力に加圧した流体を意味する。従って、本発明のさらなる目的は、上記内部コアを、スプレー乾燥法を使用して製造し;上記外側シェルを、加圧流体系方法(pressurized fluid-based process)を使用して製造することを特徴とする、本発明のマイクロカプセルの製造方法に関する。好ましい実施態様によれば、上記方法は、超臨界(SC)圧で操作する。“SC圧の流体”なる表現は、流体の温度にかかわらず、流体の臨界圧(Pc)よりも高い圧力に加圧した流体を意味する。このことは、臨界温度(Tc)よりも高いまたは低い温度を選択し得ることを意味する。本発明の好ましい形態においては、超臨界流体(SCF)を使用するマイクロカプセル化法を使用する;このことは、流体の圧力および温度の双方が、上記方法の少なくとも1部において、それぞれ、PcおよびTcよりも高いことを意味する。
上記粒子を製造するのに使用することのできる適切なスプレー乾燥法は、周知であり、例えば、K. Mastersによって、“Spray-drying Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984”において説明されている。好ましい実施態様においては、液体の噴霧化は、ノズルを使用して実施する。適切なスプレー乾燥機の例としては、Mini Spray Dryer 290またはMOBILE MINOR(商標)のような、Buchi社からの実験室規模スプレー乾燥機、或いはNiro社からのPharma Spray Dryer PharmaSD(登録商標)がある。
本発明の適切な実施態様によれば、上記入口温度は、90℃〜150℃、好ましくは95℃〜130℃、より好ましくは100℃〜120℃の範囲内である。
好ましくは、上記溶液/分散液は、pH 5.0〜pH 8.5、好ましくはpH 5.5〜pH 7.5、より好ましくはpH 5.85〜pH 7.4の範囲内のpHを有する。とりわけ好ましいpH値は、pH 5.85およびpH 7.4である。
適切な実施態様によれば、成長ホルモンは、約1mg/ml〜約10mg/mlの濃度で存在する。
さらなる実施態様によれば、スプレー乾燥用の溶液/分散液は、増量剤を、1mg/ml〜20mg/ml、好ましくは2mg/ml〜10mg/ml、より好ましくは5mg/mlの濃度で含む。
(a) 少なくとも成長ホルモン、増量剤および界面活性剤を含む水溶液/分散液を調製する工程;
(b) 工程(a)で調製した水溶液/分散液をスプレー乾燥させて、タンパク質含有微小粒子を製造する工程;
(c) 工程(b)で得られた微小粒子を収集する工程;
(d) 工程(c)で得られた微小粒子および上記脂質を含む均質分散液を、加圧流体中で、上記加圧流体を上記脂質相中に溶解させる圧力および温度条件下に調製する工程;
(e) 工程(d)で調製した分散液をノズルにより減圧する工程、および工程(e)で得られたマイクロカプセルを収集する工程。
本発明の最も好ましい実施態様においては。上記方法を実施するのに使用する加圧流体は、CO2であり;流体溶解およびhGH微小粒子の分散における圧力は約6MPaまたは100MPaであり;温度は、約60℃〜約70℃の範囲内であり;そして、膨張後圧力(即ち、減圧容器内の圧力)は、約3.0MPa〜約5.0MPaである。
オスモル濃度を得るためには、水性媒質は、等張改変剤、好ましくは、例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムのような生理学的に許容される塩、或いは、例えば、グルコースまたはグリセリンのような生理学的に許容されるポリオールを、等張改変に必要な濃度で含有し得る。本発明の好ましい実施態様においては、上記マイクロカプセル用の水性分散媒は、生理食塩水である。
また、上記マイクロカプセルを投与するための懸濁媒は、中鎖トリグリセリド(グリセリンの脂肪酸エステル)の混合物のような低粘度を有する非水性注射用液であり得る。好ましい中鎖トリグリセリドは、Mygliol(登録商標) 812 (Dynamit Nobel社から)、Labrafac(登録商標) WL1349 (フランスのGattefosse社からのカプリル酸トリグリセリド)、またはLipoid MCT (ドイツのLipoid社から)である。
本発明をその特定の実施態様に関連して説明してきたが、本発明はさらなる修正が可能であることを理解されたい。本出願は、一般に本発明の原理に従い、且つ本発明が属する技術内の既知または慣用的実施に属するような、さらに、特許請求の範囲において説明している本質的特徴に当てはまり得るような本開示からの逸脱を包含する本発明のあらゆる変形、使用および適応化に及ぶものとする。
既知の方法工程、通常の方法工程、既知の方法または通常の方法についての言及は、いずれにしても、本発明の何らかの局面、説明または実施態様が関連技術において開示、教示または示唆されていることを容認するものではない。
以下、実施例により本発明を説明するが、限定するものではない。
スプレー乾燥
Buchi社からのミニスプレードライヤー(Mini Spray Drier)を使用した。高温ガスは、除湿空気または窒素であった。ガス温度は、約80℃〜約150℃の範囲であった。
スプレー乾燥法を使用して製造した粉末の粒度分布を、レーザー回折システム(Mastersizer 2000、Malvern Instruments社)および粒子画像アナライザー(Morphologi G2、Malvern Instruments社)によって特性決定した。Mastersizer 2000は、スプレー乾燥粉末の粒度分布を、溶媒としてイソプロパノールを使用する液体懸濁液中で測定するのに使用した。各懸濁液は、サンプルセルに装填する前に約2分間超音波処理した。
この一般的手順から外れて、バッチ参照DM5、GP5 b、D5およびDM10の粒度を、Tween 20を含有する水溶液中に再懸濁し、そのために、各懸濁液を渦巻ミキサーで混合し(10s)、約5分間超音波処理した後に測定した。
また、粉末を、Morphologi G2 (Malvern社)を使用する光学顕微鏡により検査して、粒子形態および粒度分布を、円形相当直径を使用して判定した。粒度結果は、数平均分布およびパラメーター(粒子サンプル数の90%、50%および10%が相応するD値よりも低いこと意味するD(n、0.9)、D(n、0.5)およびD(n、0.1))として、さらに、体積分布およびパラメーター(粒子サンプル体積の90%、50%および10%が相応するD値よりも低いこと意味するD(v、0.9)、D(v、0.5)およびD(v、0.1))としてマイクロメートルで表している。
スプレー乾燥によって得られたGHコア微小粒子のサンプルを、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC) (タンパク質含有量および%凝集の測定のため)および逆相高性能液体クロマトグラフィー(RP-HPLC) (%酸化形および脱アミド化形の測定のため)によって分析した。RP-HPLCにおいては、主たるGH化学分解生成物(酸化形および脱アミド化形)を、45℃に保持したC4カラムを使用して本来形から分離した。タンパク質ピークを、220nmでモニターした。タンパク質を、71%の50mM Tris緩衝液および29%のイソプロパノールからなる溶媒による定組成溶離によって上記カラムから溶出させた。SEC分析は、室温に維持したTSKゲルG2000 SWXLカラムによって実施した。タンパク質ピークを、214nmでモニターした。タンパク質を、97%(容量/容量)の63mM リン酸緩衝液および3%(容量/容量)のイソプロパノールからなる溶媒による定組成溶離によって上記カラムから溶出させた。
入口温度(℃)
タンパク質がスプレー乾燥中に受ける熱応力および機械的応力がタンパク質分解を引起すことは周知である。スプレー乾燥中に適用する操作条件を、スプレー乾燥工程中のタンパク質安定性を保持するために最適化した。入口温度および供給材料中のタンパク質濃度を変えて、製造した微小粒子中のGHの回収および分解生成物の量に対する効果を評価した。数種の粉末を、二通りの濃度(20mg/mLおよび10mg/mL)から出発し、種々の入口温度(80℃、90℃、120℃および150℃)を設定して得た。分析に当っては、各粉末をリン酸緩衝生理食塩水(PBS) pH 7.4中に溶解し(1mg/mLの理論濃度に)、SE-HPLCによって分析して、粉末中のhGHの量および高分子量物質(HMWS)の存在をアッセイした。下記の表1に、SEC-HPLCによるhGHの回収および完全性についての結果を要約している。
高めの割合のhGH HMWSは、高入口温度で製造した粉末において測定されており、高温へのタンパク質の暴露によって生じる熱誘発分解のリスクを確認した。また、高めの入口温度の使用は、低水分含有量を有する微小粒子を生成する傾向にあり得る(表1)。しかしながら、低入口温度によるこれらのコア微小粒子において得られた7〜10%までの水分含有量は、許容し得、タンパク質の良好な安定性と一致している。
スプレー乾燥中のhGHの分解を防止する賦形剤の能力を調べるために、糖(10mg/mLのテレハロース、スクロース、マンニトール)を含有し、界面活性剤(0.1%のポリソルベート20およびポロキサマー188)を添加したまたは添加していない数種の溶液を、スプレー乾燥用に調製した。hGH濃度は、2mg/mLに設定した。各溶液は、界面活性剤および増量剤をpH 7.4のリン酸緩衝液中に溶解し、次いで、hGHバルクを、穏やかに混合しながら添加することによって調製した。各溶液は、120℃の入口温度、538L/時の空気流量、5mL/分の溶液流量および38m3/時のアスピレーター速度で噴霧化した。粉末サンプルを、hGH回収および純度についてアッセイし(SE-HPLCにより)、粒度分布に関して特性決定した(Mastersizer 2000により)。また、界面活性剤を含有する製剤は、酸化形および脱アミド化形の%増加についても分析し(RP-HPLCにより)、スプレー乾燥させていない参照hGH物質と比較した。
スプレー乾燥において使用した組成および得られた製剤の分析データ(回収および%HMWS (SE-HPLCによる))は、下記の表2に要約している。分析に当っては、各粉末をPBS pH 7.4中に溶解し(1mg/mLの理論濃度に)、hGH回収と完全性についてSE-HPLCにより分析した。
炭水化物および界面活性剤と配合したhGHを、RP-HPLCにより、%酸化形および脱アミド化形に関しても分析した。各粉末をPBS pH 7.4中に溶解して2mg/mLの理論濃度を得た。並行して、スプレー乾燥させてないhGHバルクを参照として試験した。
得られた表2に示す結果は、hGHの%酸化形および脱アミド化形が、噴霧化サンプルにおいて、参照のスプレー乾燥させていないバルクと比較したとき増加していなかったことを示していた。
表2に示した粉末の粒度を下記の表4に示している:直径を、体積分布および数分布の双方として表している。
スプレー乾燥粒子の平均直径は、数分布として表したとき、5μmよりも小さく、噴霧化粉末が微細なきめを有することを示唆している。体積分布は、大きめの平均直径を示しており、大きい凝集物が極めて低い割合で存在することを示唆していた。
図1に略図的に示すようなSCF装置を使用した。全ての試験において、以下の手順を使用した:
‐粒子/コーティーング剤(1種以上)混合物(2)を、混合用セル(1)に入れ、CO2タンク(4)から混合条件でポンプ吸引した加圧CO2と10分間接触させた。
‐その後、上記混合物を撹拌機(3)により1時間撹拌した。この工程において、微粉化条件を、逆圧レギュレータ(8)を備えた収集用容器(7)において安定させた。
‐1時間後、撹拌を停止し、ノズル(6)による微粉化を、バルブを開けることによって開始した。
‐微粉化終了時に、収集用容器(7)をゆっくり減圧した;サンプルを集め、篩分けした(500μm)。
5質量%の負荷量でもって製造したサンプルは、粒度分布、外観および生産収率の点で許容し得る。さらにまた、10質量%の負荷量を有する予備的製剤は、そのターゲット投与量を達成するのが潜在的に必要であるそのような高負荷量を有する粒子の製造が実施可能なようであることを示している。
Gelucire(登録商標)系製剤は、低い生体外バースト放出(およそ20〜30%)および徐放性プロフィールを示している。Gelucire(登録商標) 50/20製剤の2つの異なるバッチ(1G5および3G5)の生体外放出プロフィールは、同じようであり、当該方法は極めて再現性があると結論付けるのを可能にしている。また、低バースト放出は、10質量%負荷量のhGH微小粒子でもって製造した製剤によっても見出された。
同じhGH負荷(5%)において、Precirol(登録商標)系製剤は、高めのバーストを示しているが、その場合、より遅延性の放出速度であった。Precirol(登録商標)系製剤の2つの異なるバッチ(1P5および5P5)の生体外放出プロフィールは、当該方法は高度に一貫性であると結論付けることを可能にしている。
試験は、窒素下の3mLのガラスバイアル内に詰めたhGH負荷注射用脂質マイクロカプセルの2〜8℃および25℃での保存安定性を評価するために実施した。各サンプルを、タンパク質含有量およびタンパク質の凝集レベルを判定するために、SECによって分析し、RP-HPLC分析を、酸化形および脱アミド化形の測定のために実施した。分析に当っては、hGHを、ジクロロメタンを使用して、上記脂質微小粒子から抽出した。該溶媒は、上記微小粒子中の脂質を溶解し、タンパク質を沈降させる。タンパク質沈降物を上記溶媒で洗浄し、乾燥させ、その後、HPLC分析の前に、水性相で再構成する。クロマトグラフィー分析は、上述したように実施した。また、サンプルは、電量測定により、水分含有量についても分析した。各サンプルを抽出し、初期、2週間時、1ヶ月時および2ヶ月時で分析した。下記の表8および9の結果は、当該方法によって得られた脂質微小粒子中のhGHは、2〜8℃および25℃において、少なくとも2ヶ月に亘って安定であることを示している。
Claims (27)
- (1) 少なくとも成長ホルモン、増量剤、界面活性剤を含有する少なくとも1個の内部固形コア、および(2) 少なくとも1種の脂質を含む外側シェルを含むマイクロカプセル。
- 前記成長ホルモンが、ヒト成長ホルモン(hGH)、またはヒト成長ホルモンの生物学的活性を保持しているその機能性誘導体、フラグメント、変異体、アナログもしくは塩である、請求項1記載のマイクロカプセル。
- 前記増量剤が、糖アルコール、糖および/またはアミノ糖である、請求項1および/または2記載のマイクロカプセル。
- 前記糖が、単糖類、二糖類または三糖類である、請求項3記載のマイクロカプセル。
- 前記糖が、スクロース、ラクトース、マルトースまたはトレハロース、好ましくはスクロースである、請求項4記載のマイクロカプセル。
- 前記アミノ糖が、グルコサミン、N‐メチルグルコサミン、ガラクトサミンまたはノイラミン酸である、請求項3記載のマイクロカプセル。
- 前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、キシリトールまたはリビトール、好ましくはマンニトールである、請求項3記載のマイクロカプセル。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベートまたはポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項1〜7の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレートまたはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートである、請求項8記載のマイクロカプセル。
- 前記脂質が、少なくとも約40℃、好ましくは45℃〜80℃の範囲、より好ましくは48℃〜75℃の範囲の融点を有する、請求項1〜9の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記脂質が、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ポリオールエステル、または少なくとも1種の脂肪酸と少なくとも1種のポリオールのエステルである、請求項1〜10の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記脂質が、ポリグリコール化グリセリドおよび/またはグリセリンと脂肪酸のエステルである、請求項1〜11の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記脂質が、前記ポリグリコール化グリセリド Gelucire(登録商標) 50/02、グリセリル(パルミトステアレート、またはこれらのブレンドである、請求項1〜12の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記外側シェルを構成する相が、前記内部コアに対する分散剤を含有する、請求項1〜13の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記分散剤が、リン脂質またはその誘導体、好ましくは大豆レシチンである、請求項14記載のマイクロカプセル。
- 前記外側シェルが、可塑剤も含有する、請求項1〜15の1項以上に記載のマイクロカプセル。
- 前記可塑剤が、ポロキサマーの中鎖トリグリセリドである、請求項16記載のマイクロカプセル。
- 分散媒中に懸濁させている請求項1〜17の1項以上に記載のマイクロカプセルを含む医薬製剤。
- 使用前の保存に適する容器内に滅菌状態で密閉されている請求項1〜17記載のいずれか1項記載の製剤の頒与形。
- (1) 成長ホルモン、増量剤、界面活性剤を含む内部コアおよび(2) 少なくとも1種の脂質を含む外側シェルを含む請求項1〜17の1項以上に記載のマイクロカプセルを収容する容器、および分散媒を含む容器を含むキット。
- 前記内部コアを、スプレー乾燥法を使用して製造し;前記外側シェルを、加圧流体系方法を使用して製造することを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項記載の製剤の製造方法。
- 下記の工程を含むことを特徴とする、請求項21記載のマイクロカプセルの製造方法:
(a) 少なくとも成長ホルモン、増量剤および界面活性剤を含む水溶液/分散液を調製する工程;
(b) 工程(a)で調製した水溶液/分散液をスプレー乾燥させて、タンパク質含有微小粒子を製造する工程;
(c) 工程(b)で得られた微小粒子を収集する工程;
(d) 工程(c)で得られた微小粒子を含む均質分散液および加圧流体中に前記外側シェルを構成する相を、前記加圧流体を前記脂質相中に溶解させる圧力および温度条件下に調製する工程;
(e) 工程(d)で調製した分散液をノズルにより減圧する工程、および工程(e)で得られたカプセル化タンパク質粒子を収集する工程。 - 前記内部コアを、スプレー乾燥法を使用することによって製造し;前記外側シェルを、前記溶解および分散工程中の圧力が0.4Pc〜3Pc、好ましくは0.5Pc〜2Pc、より好ましくは0.75Pc〜1.5Pcである(Pcは前記流体の臨界圧である)加圧流体を使用することによって製造する、請求項21〜22のいずれか1項記載のマイクロカプセルの製造方法。
- 前記加圧流体が、二酸化炭素である、請求項21〜23のいずれか1項記載のマイクロカプセルの製造方法。
- 前記二酸化炭素が、前記脂質を膨潤させて、前記溶解および分散工程(d)中に飽和溶融物を形成する、請求項23および/または24記載の方法。
- 前記溶解および分散工程(d)中の温度が、30℃〜70℃の範囲内、好ましくは35℃〜65℃の範囲内、より好ましくは約60℃である、請求項24および25のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶解および分散工程(d)中の圧力が、6.0MPa〜11.0MPaの範囲内、好ましくは約6MPaまたは10MPa近くであり;膨張後の圧力が、1.0MPa〜5.5MPaの範囲内、好ましくは1.5MPa〜3.5MPaの範囲内、より好ましくは3.0MPa〜5.0MPaの範囲内である、請求項24〜26のいずれか1項記載の方法。
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