JP2007532519A - 皮下注射処方物または筋肉注射処方物中のタンパク質有効成分のバイオアベイラビリティを改良するためのジパルミトステアリン酸グリセロールの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明の目的は、皮下注射処方物または筋肉注射処方物中のタンパク質有効成分のバイオアベイラビリティを増強する方法を提供することである。
結果として、本発明の目的は、皮下注射処方物または筋肉注射処方物中のタンパク質有効成分のバイオアベイラビリティを増強する方ための、処方剤としての脂質の使用に関する。
本発明のもう1つの特定の実施形態によれば、これらの脂質は、リン脂質、C8−C22モノ、ジおよびトリグリセリド脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、グリコグリセロ脂質、スクロースエステル、およびその混合物からなる群から選択される。
本発明の特に有利な実施形態によれば、このタンパク質有効成分はサイトカイン、いっそうより有利にはインターフェロン、特にはα−2bである。
粒子中のタンパク質主成分含量(負荷率)は、0.1%〜95%、有利には0.5%〜25%、いっそうより有利には1%〜10%の範囲である。
このようにして得られた、タンパク質有効成分を含有する処方系の平均サイズは、1μm〜500μmの範囲である。
これらの粒子系は、注射前に皮下注射または筋肉注射用の液体担体に再分散させる。限定されるものではないが、それらは水溶液、好適には、規定の粘度を持ち、水溶性ポリマーおよび/または界面活性ポリマーによって調整された緩衝等張水溶液であり、粒子の均質かつ安定な分散を得ることが可能な界面活性剤を含有する。これらの注射用液体担体の組成は、皮下注射分散物または筋肉注射分散物が得られるよう、当業者により調整される。
これらの微粒子はインターフェロンα−2b(INF(登録商標), Gautier Cassara, Argentina)の凍結乾燥品(lyophilizate)およびグリセリド混合物(Precirol(登録商標)ATO 5, Gattefosse, France)(なお、これらは周囲温度で個体である)から製造する。Precirol(登録商標)ATO5の融点を示差走査エンタルピー分析により測定し、56.2℃に相当することが分かっている。Precirol(登録商標)ATO5でコーティングする前に、乳鉢を用いてインターフェロンα−2bを含有するINF(登録商標)タンパク質粒子の凍結乾燥品(INFα−2b)を粉砕し、25μmの篩にかける。この篩にかけた25μmより小さい画分を微粒子の製造に用いる。粉砕して篩にかけたタンパク質凍結乾燥品粒子の平均径は、レーザー粒度計によって測定するとおよそ15μmである。これらの被コーティングタンパク質粒子のINFα−2b含量は、ヒトINFα−2bに特異的な酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キット(R & D Systems)を用いて測定する。これは被コーティング粒子1mg当たり2.866×106pgのINFα−2bに相当することが測定により分かった。
液体測定セルを備えたレーザー粒度計を用いて測定した微粒子M1の粒度分布を表1に示す。粒子の平均径は101.5μmである。
被コーティングINFα−2bタンパク質凍結乾燥品粒子の量が、1L反応器に導入されたPrecirol(登録商標)ATO5 3gにつき77.24mgであること以外は、実施例1に記載されているものと同じ製造プロトコールを用いる。
液体測定セルを備えたレーザー粒度計を用いて測定した微粒子M2の粒度分布を表2に示す。微粒子の平均径は110.5μmである。
3.1. 手順
3.1.1. インターフェロンα−2b微粒子分散物の作製
実施例1に記載のプロトコールに従って得られた、Precirol(登録商標)ATO5で被覆されたインターフェロンα−2b(INFα−2b)を含有する脂質微粒子M1のバッチを使用する。
これらの微粒子を動物に注射する前に分散させることができる2種類の溶液を次のように作製する。
1)界面活性剤溶液:250mlビーカー中、正確な質量として
− Lutrol(登録商標)F68(BASF)5g
− Solutol(登録商標)HS15(BASF)5g
− Montanox(登録商標)20PHA(SEPPIC)0.15g
− D−マンニトール(CARLO ERBA)8.33g。
− カルボキシメチルセルロース(CMC)溶液: 250mlビーカー中
− 試験管を用い、測定した100mlのWFIを正確に注ぐ。
− CMC(Blanose 7LF, Hercules) 1.25gを正確に秤量する。
− 磁気攪拌子による攪拌下、このCMCを全量一度にWFI 100mlに加える。
完全に溶解するまで攪拌を続ける。0.2μmPESフィルター(Nalgeneシリンジフィルター)を用い、この溶液の無菌濾過を行う。263mg±1.5%を7回測定し、折り曲げ可能なブロモブチル栓付きの20mlのI型ガラス瓶に微粒子M1A〜Gまで表示した。
コーティング無しのGautier Cassaraインターフェロンα−2bを含有する溶液を、再分散溶液の場合と同様にして作製する。つまり、インターフェロン終濃度3,793,333pg/mlを得るために、91.7mg±1.5%のインターフェロンα−2bを100mlビーカーに加える。得られた溶液を折り曲げ可能なブロモブチル栓付きの20ml I型ガラス瓶7本に分注した。
8〜10週齢の、微粒子またはコーティング無しのインターフェロンα−2bの皮下注射を施した雄スイスマウスの全個体数は70である。各マウスに1〜70まで符番し(耳標識によるユニバーサルコーディング)、10個体ずつ7バッチとする(バッチA〜G)。
微粒子M1を用いて得られた血清での総ての結果を下記表3にまとめる。
タンパク質の絶対的バイオアベイラビリティを示す曲線下面積(AUC)を各サンプリング時間と時間の間に得られた面積の三角形または矩形モデリングによって算出したものを以下の表5および表6に示す。なお、濃度はIU/mlで示し、pg/mlではない。(1IU=Gautier Cassaraインターフェロンα−2b 6.828pg)。
4.1. 手順
4.1.1. 微粒子分散物の作製
実施例2に記載のプロトコールに従って得られたPrecirol(登録商標)ATO5でコーティングしたインターフェロンα−2b(IFNa−2b)を含有する脂質微粒子M2のバッチを用いる。
秤量した微粒子の入った瓶に、予め算出した容量Xの60%に相当する量の界面活性剤溶液を加える。
コーティング無しのGautier Cassaraインターフェロンα−2bを含有する溶液を同様にして作製する:インターフェロンα−2b終濃度が948,333pg/mlとなるように、22.9mg±1.5%のインターフェロンα−2bを100mlビーカーに加える。得られた溶液を折り曲げ可能なブロモブチル栓付きの20mlのI型ガラス瓶7本に分注する。
8〜10週齢の、微粒子またはコーティング無しのインターフェロンα−2bの皮下注射を施した雄スイスマウスの全個体数は70である。各マウスに1〜70まで符番し(耳標識によるユニバーサルコーディング)、10個体ずつ7バッチとする(バッチA〜G)。
各微粒子またはコーティング無しのインターフェロン処方物試験を1週間分析した。注射およびサンプリングは実施例3と同様のプロトコールに従って行った。
以下のプロトコールに従い、同じ分析のマウスバッチではその週の中で交互にサンプリングを行い、1日1回を超えてサンプリングが行われるマウスバッチがないようにした。
微粒子M2を用いて得られた血清での総ての結果を下記表7にまとめる。
曲線下面積は実施例3に記載の方法により算出し、下記表9および10に示す。
5.1. 手順
5.1.1. 微粒子分散物の作製
実施例4と同じ、Precirol(登録商標)ATO5でコーティングしたインターフェロンα−2b(IFNa−2b)の脂質微粒子M2バッチ(負荷率(LF)はタンパク質凍結乾燥品1.6%)を用いる。
これらの微粒子を動物に注射する前に分散させることができる溶液を次のように作製する。250mlビーカー中、正確な質量として
− Lutrol(登録商標)F68(BASF)3g
− Solutol(登録商標)HS15(BASF)3g
− Montanox(登録商標)20PHA(SEPPIC)0.09g
− D−マンニトール(CARLO ERBA)5.1g。
注射水(WFI)100mlを、試験管を用いて加え、磁気攪拌子を用いた攪拌を、構成要素が完全に可溶化するまで続け、脂質溶液を得る。このビーカーを氷水浴に入れる。Lutrol(登録商標)F127(BASF)7.5gを秤量し、総て一度に前溶液に加える。完全に溶解するまで攪拌を続ける。0.2μmのPESフィルター(Nalgeneシリンジフィルター)を用い、この溶液の無菌濾過を行う。
実施例4に記載のコーティング無しのインターフェロンα−2bで得られた結果を比較として用いる。
8〜10週齢の、微粒子またはコーティング無しのインターフェロンα−2bの皮下注射を施した雄スイスマウスの全個体数は70である。各マウスに1〜70まで符番し(耳標識によるユニバーサルコーディング)、10個体ずつ7バッチとする(バッチA〜G)。
Lutrol(登録商標)F127を含有する再構成溶液中の微粒子M2を用いて得られた血清での総ての結果を下記表11にまとめる。
曲線下面積を実施例3に記載の方法によって算出し、下記表12および13に示す。なお、濃度はIU/mlで示し、pg/mlではない。ここでもまた、1IU=Gautier Cassaraインターフェロンα−2b 6.828pg)。
表14は、実施例3、4および5で見られたタンパク質の絶対的バイオアベイラビリティの指標となるパラメーターAUCの値をまとめたものである。
Claims (19)
- 皮下注射処方物または筋肉注射処方物中のタンパク質有効成分のバイオアベイラビリティを増強するための、処方剤としてのジパルミトステアリン酸グリセロールの使用。
- ジパルミトステアリン酸グリセロールが、欧州薬局方第3版の命名法による第1種霧化型である、請求項1に記載の使用。
- タンパク質有効成分が、ソマトトロピン類似体、ソマトメジン−C、ゴナドトロピン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)およびその類似体(ロイプロリド、ナファレリンおよびゴセレリンなど)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、コルヒチン、ゴナドトロピン(絨毛性ゴナドトロピンなど)、オキシトシン、オクトレオチド、ソマトトロピン、アミノ酸関連ソマトトロピン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮増殖因子、プロラクチン、ソマトスタチン、タンパク質関連ソマトロピン、コシントロピン、リプレシン、チロトロピン放出ホルモンなどのポリペプチド、セクレチン、パンクレオザイミン、エンケファリン、グルカゴン、および内分泌されて血流により分配される内分泌物質からなる群から選択されるペプチドまたはペプチド誘導体である、請求項1および2のいずれかに記載の使用。
- タンパク質有効成分が、α1−抗トリプシン、因子VIII、因子IXおよびその他の凝固因子、インスリンおよびその他のペプチドホルモン、成長ホルモン、皮質アンドロゲン刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびその他の下垂体ホルモン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、インターフェロンα、β、γおよびδ、エリトロポエチン(EPO)、増殖因子(顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、神経増殖因子(NGF)、GDNFなどの神経栄養因子、インスリン様増殖因子など)、組織プラスミノーゲンアクチベーター、CD4、dDAVP、腫瘍壊死因子(TNF)、膵臓酵素、ラクターゼ、サイトカイン、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト、インターロイキン−2、腫瘍壊死因子(TNF)受容体、腫瘍抑制タンパク質、細胞傷害性タンパク質などからなる群から選択されるタンパク質である、請求項1および2のいずれかに記載の使用。
- タンパク質有効成分が、サイトカインの中、有利にはインターフェロンの中から選択される、請求項4に記載の使用。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2bである、請求項5に記載の使用。
- タンパク質有効成分が、大きさ0.1μm〜100μm、好ましくは大きさ1μm〜25μmの範囲の粒子中に含まれている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- タンパク質有効成分が、脂質とともに、ナノカプセル、マイクロカプセル(脂質核、タンパク質外被構造)、ナノスフェア、マイクロスフェア、円柱状または円盤状インプラント(タンパク質有効成分分散物を含有する脂質マトリックス構造)の形態、好適にはマトリックス構造の形態に処方されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 処方系が、1μm〜500μmの範囲の大きさである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- タンパク質有効成分の粒子が、直径10μm〜100μmの範囲の脂質粒子系に処方されている、請求項9に記載の使用。
- タンパク質有効成分の粒子が、直径10μm〜300μmの脂質インプラントに処方されている、請求項10に記載の使用。
- タンパク質有効成分の粒子が、0.01%〜100%のタンパク質有効成分含量である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- タンパク質有効成分の粒子の処方系の含量が、0.1%〜95%、有利には0.5%〜25%、いっそう有利には1%〜10%の範囲である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 処方系が、欧州薬局方第3版の命名法による第1種霧化型ジパルミトステアリン酸グリセロールから出発して製造され、0.5%〜10%、好ましくは1%〜5%のタンパク質有効成分粒子を含有するマトリックスマイクロスフェアである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- マトリックスマイクロスフェアが、流体を超臨界圧で用いることによるタンパク質有効成分のカプセル化によって得られる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
- タンパク質有効成分が、インターフェロンα−2bである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- 欧州薬局方第3版の命名法による第1種霧化型であるジパルミトステアリン酸から出発して製造され、10%、好ましくは1%〜5%のタンパク質有効成分粒子を含み、前記タンパク質有効成分がインターフェロンα−2bである、マトリックスマイクロスフェア。
- 皮下注射処方物または筋肉注射処方物中のタンパク質有効成分のバイオアベイラビリティを増強するための、超臨界CO2に可溶な脂質の使用。
- 脂質が、周囲温度で固体である、請求項18に記載の使用。
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