JP2011500806A5

JP2011500806A5 -

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Publication number: JP2011500806A5
Application number: JP2010531018A
Authority: JP
Filing date: 2008-10-21
Publication date: 2011-12-01

Claims

式Ｉ：

［式中：
ａは、０、１、又は２であり；
Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＮＲ^ｘ（ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ）、Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ｘＲ^ｙ、又は環であり、該環は：Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒ^ａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、−Ｌ−Ｒ^ｂ又は−Ｍ−Ｒ^ｃであり；
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、又は環であり、該環は：Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｌ及びＭの各々は、単結合、−Ｏ（ＣＲ^ｖＲ^ｗ）_ｂ［Ｎ（Ｒ^ｚ）］_ｃ−又は−Ｎ（Ｒ^ｚ）（ＣＲ^ｖＲ^ｗ）_ｂ−であり；
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
各Ｒ^ａは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、又は環であり、該環は：Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮＲ^ｘＲ^ｙであり；
Ｒ^ｃは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒ^ｄから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒ^ｄは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、又は環であり、該環は：Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、ハロＣ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｖ及びＲ^ｗの各々は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙの各々は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ハロＣ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｚは、水素又はＣ_１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
式ＩＩ：

［式中：
Ｒ^１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒ^ａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
式ＩＩＩ：

［式中：
Ｌが、−Ｏ（ＣＲ^ｖＲ^ｗ）_ｂ−又は−Ｎ（Ｒ^ｚ）（ＣＲ^ｖＲ^ｗ）_ｂ−であり；
Ｒ^１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒ^ａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｗ、Ｒ^ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
式ＩＶ：

［式中：
Ｍが、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｚ）−、又は−Ｏ（ＣＲ^ｖＲ^ｗ）_ｂＮ（Ｒ^ｚ）−であり；
Ｒ^１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；独立して、Ｒ^ａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｗ、Ｒ^ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
Ｒ^７が、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５及びＲ^６の各々が、独立して、水素又はＣ_１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｒ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール；
２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）エタノール；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール；
３−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサノール；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−｛３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−プロピル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
３−［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エチル］シクロヘキサンアミン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体。
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別々の、又は連続した投与のための組合せ。
治療において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
前記症状が癌である、請求項１１に記載の使用。
請求項１１又は１２において定義された症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための医薬組成物であって、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体とともに含んでなる、該医薬組成物。