DE102010053347A1 - 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren - Google Patents

3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE102010053347A1
DE102010053347A1 DE102010053347A DE102010053347A DE102010053347A1 DE 102010053347 A1 DE102010053347 A1 DE 102010053347A1 DE 102010053347 A DE102010053347 A DE 102010053347A DE 102010053347 A DE102010053347 A DE 102010053347A DE 102010053347 A1 DE102010053347 A1 DE 102010053347A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrazol
methyl
pyrrolo
phenyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102010053347A
Other languages
English (en)
Inventor
wird später genannt werden Erfinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE102010053347A priority Critical patent/DE102010053347A1/de
Priority to CA2819518A priority patent/CA2819518A1/en
Priority to AU2011335450A priority patent/AU2011335450A1/en
Priority to CN2011800582030A priority patent/CN103228657A/zh
Priority to US13/990,691 priority patent/US20130245355A1/en
Priority to JP2013541236A priority patent/JP2013544264A/ja
Priority to PCT/EP2011/005805 priority patent/WO2012072200A1/de
Priority to EP11788372.8A priority patent/EP2646438A1/de
Priority to ARP110104498A priority patent/AR084083A1/es
Publication of DE102010053347A1 publication Critical patent/DE102010053347A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Verbindungen der Formel Iworin Q, R1, R2, R3 und R4 die Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind PDK1-Inhibitoren und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    Q Het-diyl,
    R1 Br, Het1 oder einfach durch CH2OH substituiertes Phenyl,
    R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2,
    R2, R3 zusammen auch =O, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen,
    R4 Ar oder Het2,
    R5 H oder A',
    Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2OH, (CH2)2OH, COOH, COOA, CH2COHet3 oder CONH2 substituiert sein kann,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, SR5, NO2, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, COR5, (CH2)nCN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, [C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nN(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, S(O)mA, =S, =NH, =NA und oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    Het2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, S(O)mA, =S, =NH, =NA und oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
    worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch NR5, O, S, SO, SO2, C≡C und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
    oder
    cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
    A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4,
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, Tautomere und Stereoisomere bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Insbesondere zeigen sie eine inhibierende Wirkung der Zellproliferation/Zellvitalität als Antagonisten oder Agonisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Bekämpfung und/oder Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Die antiproliferative Wirkung kann in einem Proliferationsassay/Vitalitätsassay getestet werden.
  • Pyrimidinyl-2-amin-derivate sind in WO 2008/155000 beschrieben. Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate sind auch von P. M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355–2363 beschrieben. Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate beschreibt auch A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005.
  • Andere Amino-pyridinderivate, die einen 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl Rest tragen, sind zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen in WO 2004/089913 beschrieben.
  • Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom). Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.
  • Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierten Immunschwäche.
  • Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
  • Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln” als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
  • Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
  • Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
  • Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I, wirken auch als Regulatoren, Modulatoren oder Inhibitoren von Proteinkinasen, insbesondere des Typs Serin/Threonin-Kinase, zu denen unter anderem die Phosphoinositid-abhängige Kinase 1 (PDK1) gehören. Eine gewisse Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung der Serin/Threonin-Kinase PDK1.
  • PDK1 phosphoryliert und aktiviert eine Untergruppe der AGC Proteinkinasen-Familie, umfassend PKB, SGK, S6K und PKC Isoformen. Diese Kinasen sind an dem PI3K Signalübertragungsweg beteiligt und kontrollieren grundlegende zelluläre Funktionen wie Überleben, Wachstum und Differenzierung. PDK1 ist somit ein bedeutender Regulator diverser metabolischer, proliferativer und Lebenserhaltungs-Effekte.
  • Durch Proteinkinasen hervorgerufene Erkrankungen sind durch eine anomale Aktivität oder Hyperaktivität solcher Proteinkinasen gekennzeichnet. Anomale Aktivität betrifft entweder (1) die Expression in Zellen, die gewöhnlich diese Proteinkinasen nicht exprimieren; (2) erhöhte Kinasen-Expression, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, führt; (3) erhöhte Kinasen-Aktivität, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, und/oder zu Hyperaktivität. der entsprechenden Proteinkinasen führt. Hyperaktivität bezieht sich entweder auf eine Amplifikation des Gens, das eine bestimmte Proteinkinase codiert, oder die Erzeugung eines Aktivitäts-Spiegels, der mit einer Zellproliferationserkrankung korreliert werden kann (d. h. mit steigendem Kinase-Spiegel steigt die Schwere eines oder mehrerer Symptome der Zellproliferationserkrankung) die biologische Verfügbarkeit einer Proteinkinase kann auch durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Satzes von Bindungsproteinen dieser Kinase beeinflusst werden.
  • Die wichtigsten Krebsarten, die unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können, umfassen Kolorektalkrebs, klein-zelligen Lungenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, das multiple Myelom sowie das Nierenzellkarzinom und das Endometriumkarzinom, bersonders auch Krebsarten, in denen PTEN mutiert ist, u. a. Brustkrebs, Prostata-Krebs und Glioblastom.
  • Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemo-therapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Die Erfindung umfasst selbstverständlich auch die Solvate der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
  • Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.
  • Der Ausdruck ”wirksame Menge” bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
    verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung ”therapeutisch wirksame Menge” umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und Q die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-,1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl, worin vorzugsweise auch eine oder zwei CH und/oder CH2-Gruppen durch O und/oder NR3 ersetzt sein können. A bedeutet daher z. B. auch CH2OCH3 oder CH2OCH2CH2NH2. A bedeutet weiterhin vorzugsweise unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können.
  • A' bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl. Cyclisches Alkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclhexyl oder Cycloheptyl.
  • Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
  • R1 bedeutet vorzugsweise Het1. R2, R3 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OH oder OA. R2 bedeutet besonders bevorzugt H oder A. R3 bedeutet besonders bevorzugt H, Hal, OH oder OA. R5 bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.
  • Het1 bedeutet vorzugsweise Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann.
  • Het1 bedeutet besonders bevorzugt Pyrazolyl, das einfach durch A substituiert ist.
  • Ar bedeutet z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Ar vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl.
  • Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl; 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-iso-chinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)-phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen.
  • Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, wobei die Heterocyclen auch ein- oder zweifach durch durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituiert sein können.
  • Het2 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1- -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het2 also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxomethylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydro-indol, 2-Oxo-1,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het2 vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen.
  • Het2 bedeutet ganz besonders bevorzugt Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, wobei die Heterocyclen auch ein- oder zweifach durch A substituiert sein können.
  • Het3 bedeutet vorzugsweise Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
  • Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia
    R1 Het1 bedeutet;
    in Ib
    Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann,
    bedeutet;
    in Ic
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwe- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl
    bedeutet;
    in Id
    Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    bedeutet;
    in Ie
    Het Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyriidazinyl, Pyraziyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    wobei die Heterocyclen auch ein- oder zweifach durch durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituiert sein können,
    bedeutet;
    in If
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    bedeutet;
    in Ig
    Q Het-diyl,
    R1 Het1,
    R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2,
    R2, R3 zusammen auch =O, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen,
    R4 Ar oder Het2,
    R5 H oder A',
    Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl,
    Het einen unsubstituierten oder ein oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    Het2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
    A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4,
    bedeuten;
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II und mit einem Guanidinsalz, wie z. B. Guanidiniumcarbonat, umsetzt. Die Verbindungen der Formel II sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
  • Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –15°C und 150°C, normalerweise zwischen 40°C und 130°C, besonders bevorzugt zwischen 60°C und 110°C.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF.
  • Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
  • Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z. B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid. Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z. B. die Spaltung eines Benzylethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20–30°C und 1–10 bar durchgeführt.
  • Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C verseift werden.
  • Alkylierungen am Stickstoff erfolgen unter Standardbedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
  • Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
  • Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R''O-phenylgruppe enthalten (worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
  • Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
  • Der Ausdruck ”Aminoschutzgruppe” ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck ”Acylgruppe” ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (”Carbobenzoxy”), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
  • Der Ausdruck ”Hydroxyschutzgruppe” ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
  • Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach der benutzten Schutzgruppe – z. B. mit starken. Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°C, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30°C (Raumtemperatur).
  • Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15–30°C abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15–30°C.
  • Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20–30°C und 1–10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20–30°C.
  • Die Umwandlung eines Restes R6 = H in einen Rest R6 = F kann durch Umsetzung mit Selectfluor® in einem Lösungsmittel wie z. B THF erfolgen.
  • Pharmazeutische Salze und andere Formen
  • Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt.
  • Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Eisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
  • Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
  • Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
  • Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
  • Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
  • Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch unbedenkliches Salz” im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  • Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
  • Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
  • An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
  • So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z. B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
  • Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
  • Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Eindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird.
  • Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
  • Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können ebenfalls zugegeben werden.
  • Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u. ä.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
  • An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
  • An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
  • Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
  • Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
  • An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
  • An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.
  • An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20–500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
  • An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
  • An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
  • Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
  • Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z. B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, oben erwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
    • (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
    • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
  • Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
  • VERWENDUNG
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
  • Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
  • Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
  • Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
  • Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. „Östrogenrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyl-propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. „Retinoidrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika” bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-Hemmer.
  • Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platin(II)]bis[diamin(chlor)platin(II)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin (siehe WO 00/50032 ), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-sulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]-pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]-acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna. Zu den „antiproliferativen Mitteln” zählen Antisense-RNA- und -DNA-Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel” beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern” angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virus-vermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,069,134 ).
  • Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitro
  • 1. Hintergrund
  • In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der Tumorzellproliferation/Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben. Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät und die Testsubstanzen werden in Form einer Konzentrationreihe zugegeben. Nach vier weiteren Tagen der Kultivierung in serumhaltigem Medium kann die Tumorzellproliferation/Tumorzellvitalität mittels eines Alamarblue-Testsystem bestimmt werden.
  • 2. Versuchsdurchführung
  • 2.1 Zellkultur
  • Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien, Zelllinien des Eierstocks, Zellinien der Prostata oder Zelllinien der Brust etc. Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von mehreren Tagen werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37°C und 10% CO2 kultiviert.
  • 2.2. Aussaat der Zellen
  • Eine definierte Zellzahl (z. B. 2000 Zellen) werden pro Kultur/well in einem Volumen von 180 μl Kulturmedium in Mikrotiterplatten (96 well Zellkulturplatten) mit einer Mehrkanalpipette ausgesät. Die Zellen werden anschließend in einem CO2-Brutschrank (37°C und 10% CO2) kultiviert.
  • 2.3. Zugabe der Testsubstanzen
  • Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungs-stufen können je nach Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Die Zugabe der Testsubstanzen zu den Zellen kann am selben Tag wie die Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird aus der Vorverdünnungsplatte jeweils 20 μ1 Substanzlösung in die Kulturen/wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 4 Tage bei 37°C und 10% CO2 kultiviert.
  • 2.4. Messung der Farbreaktion
  • Pro well werden jeweils 20 μl AlamarBlue Reagenz gegeben und die Microtiterplatten werden beispielsweise für weitere sieben Stunden in einem CO2-Brutschrank (bei 37°C und 10% CO2) inkubiert. Die Platten werden an einem Reader mit einem Fluoreszenzfilter bei einer Wellenlänge von 540 nm gemessen. Die Platten können direkt vor der Messung leicht geschüttelt werden.
  • 3. Auswertung
  • Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt:
  • Rechnung:
    • 100·(Wert mit Zellen und Testsubstanz – Wert der Mediumkontrolle) / (Wert mit Zellen – Wert der Mediumkontrolle)
  • Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z. B. RS1. IC50-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
  • 4. Test zur Inhibierung von PDK1
  • Die Versuchsansätze werden in einem Flashplate-System mit 384 wells/Mikrotitrierplatte durchgeführt. Pro well werden jeweils die PDK1-Probe His6-PDK1(Δ1-50)(3.4 nM), das PDK1-Substrat Biotin-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM), 4 μM ATP (mit 0.2 μCi 33P-ATP/well) und die Testsubstanz in 50 μl gebräuchlicher Versuchslösung für 60 Min bei 30°C inkubiert. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen (gegebenenfalls in einer Verdünnungsreihe) eingesetzt. Die Kontrolle wird ohne Testsubstanz durchgeführt. Die Reaktion wird mit gängigen Methoden gestoppt und gewaschen. Die Aktivität der Kinase wird über die eingebaute Radioaktivität im Topcount gemessen. Zur Bestimmung der unspezifischen Kinasereaktion (Leerwert) werden die Versuchsansätze in Gegenwart von 100 nM Staurosporin durchgeführt.
  • 5. Auswertung
  • Die Radioaktivität (Zerfälle pro Minute) des Leerwerts (keine Verwendung von Testsubstanz in Gegenwart von Staurosporin) wird von allen anderen Radioaktivitätswerten substrahiert. Die Kontrollen (Kinaseaktivität ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Radioaktivitätswerte (nach Abzug des Leerwerts) hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt.
  • Rechnung:
    • 100·(Wert der Kinaseaktivität mit Testsubstanz – Leerwert) / (Wert der Kontrolle – Leerwert) = % der Kontrolle
  • Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z. B. RS1. IC50-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
    Material Best. Nr. Hersteller
    Mikrotiterplatten für die Zellkultur (Nunclon Surface 96well Plate) 167008 Nunc
    DMEM P04-03550 Pan Biotech
    PBS (10x) Dulbecco 14200-067 Gibco
    96well Platten (Polypropylen) 267334 Nunc
    AlamarBlueTM BUF012B Serotec
    FCS 1302 Pan Biotech GmbH
    Trypsin/EDTA Solution 10x L 2153 Biochrom AG
    75 cm2 Kulturflaschen 353136 BD Falcon
    A2780 93112519 ECACC
    Colo205 CCL222 ATCC
    MCF7 HTB22 ATCC
    PC3 CRL-1435 ATCC
    384well Flash Platten SMP410A001PK Perkin Elmer
    APCI-MS (atmospheric Pressure chemical ionization – mass spectrometry) (M+H)+.
  • Methode zur zellulären Testung von PDK1-Kinase-Inhibitoren in PC3 Zellen
  • Der zelluläre Assay zur Bestimmung der PDK1 Kinase Aktivität wird als Luminex-Assay im 96-well Format durchgeführt. PC3 Zellen werden mit 20.000 Zellen pro well in 100 μl Medium (45% RPM11460/45% Ham's F12/10% FCS) ausgesät und am folgenden Tag für 30 min mit einer seriellen Verdünnung der Prüfsubstanz (7 Konzentrationen) unter serumfreien Bedingungen inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 90 μl Lysepuffer (20 mM Tris/HCl pH 8,0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 10% Glycerol, 1% Phosphatase-Inhibitor I, 1% Phosphatase-Inhibitor II, 0,1% Protease-Inhibitor Cocktail III, 0,01% Benzonase) pro well lysiert, und die Lysate werden mittels Zentrifugation durch eine 96-well Filterplatte (0,65 μm) von unlöslichen Zellbestandteilen abgetrennt. Die Lysate werden über Nacht bei 4 °C mit Luminex-Beads, an die ein anti-total PKB Antikörper gekoppelt ist, unter Schütteln inkubiert. Am folgenden Tag erfolgt die Detektion durch Zugabe eines phospho-T308-PKB Antikörpers sowie eines speziesspezifischen Peroxidase-markierten Sekundärantikörpers. Der Nachweis von phospho – T308-PKB erfolgt durch Messung im Luminex100 Gerät durch Bestimmung von 100 Ereignissen pro Kavität in 60 sec Messzeit. Als pharmakologischer Blank werden die erhaltenen Signale von Zellen, die mit 10 μM Staurosporin behandelt wurden, von allen anderen Ansätzen abgezogen. Als Kontrollwert der maximalen Phosphorylierung von PKB an T308 werden die Signale von Zellen, die nur mit dem Lösungsmittel (0,3% DMSO) behandelt wurden, verwendet. Die Werte der mit Prüfsubstanz behandelten Ansätze werden hiervon als Prozent von Kontrolle berechnet und IC50 Werte werden mittels RS1 ermittelt.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet ”übliche Aufarbeitung”: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
    Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
    FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
    ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+
    APCI-MS (atmospheric Pressure chemical ionization – mass spectrometry) (M+H)+.
  • HPLC/SFC-Bedingungen:
    • N: Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75 ml/min von 90:10 nach – 0:100 H2O/ACN
    • Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.) Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
    • Wellenlänge: 220 nm
    • Merck Hitachi La Chrome Anlage
  • P: HPLC-Methode:
    • Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75 ml/min von 99:1 nach – 0:100 H2O/ACN
    • Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.)
    • Säule: Chromolith SpeedROD
    • RP 18e 50-4.6
    • Wellenlänge: 220 nm
    • Merck Hitachi La Chrome
    • Anlage
  • O: HPLC-Methode:
    • Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75m1/min von 99:1 nach – 0:100 H2O/ACN
    • Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.)
    • Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
    • Wellenlänge: 220 nm
    • Agilent Anlage
  • Q: HPLC-Methode (polar):
    • Gradient: 0 min: 4% B, 2.8 min: 100% B; 3.3 min 100% B; 3.4 min 4% B
    • Wasser + HCOOH(0.05%Vol.); Acetonitril + HCOOH(0.04%Vol.)
    • Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
    • Wellenlänge: 220 nm
    • Agilent Anlage
  • W: HPLC-Methode:
    • Gradient: 10 min; Fluß.: 3 ml/min von 99:1 nach – 1:99 H2O/ACN
    • Wasser + TFA(0.1%Vol.); Acetonitril + TFA(0.1%Vol.)
    • Säule: Chromolith SpeedROD RP
    • 18e 100-4.6
    • Wellenlänge: 230 nm
    • Merck Hitachi La Chrom Anlage
  • M: HPLC-Methode:
    • Gradient: 10 min; Fluß.: 3 ml/min von 99:1 nach – 1:99 H2O/ACN
    • Wasser + TFA(0.1%Vol.); Acetonitril + TFA(0.1%Vol.)
    • Säule: Chromolith SpeedROD
    • RP 18e 100-4.6
    • Wellenlänge: 220 nm
    • Merck Hitachi La Chrom Anlage
  • Die Verbindungen sind über verschiedene Synthesewege zugänglich, einige davon sind hier exemplarisch gezeigt:
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-phenyl-ethanol (”A1”)
    • 1.1 Zu einer Lösung von 10,0 g 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (5-Brom-7-azaindol) und 18,0 g 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol
      Figure 00470002
      in 150 ml DMF gibt man, unter Stickstoffschutz, 2,96 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 76 ml Natriumcarbonatlösung. Es wird 2 h bei 100°C und 1,5 h bei 120°C gerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 8,87 g 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
      Figure 00480001
    • 1.2 Zu einer Lösung von 8,87 g 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 75 ml DMF gibt man 6,08 g KOH. Anschließend wird eine Lösung aus 75 ml DMF und 11,01 g Iod getropft. Man rührt 1,5 h bei Raumtemperatur (RT) nach. Man gießt dann die Reaktionslösung auf eine Mischung aus 600 g Eis und 500 mg Natriumsulfit. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 14.0 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
    • 1.3 Zu einer Suspension von 14,0 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 200 ml Dichlormethan gibt man 11,31 ml Triethylamin und 333 mg 4-(Dimethylamino)pyridin. Dann wird eine Lösung von 6,40 ml Di-tert.-butyldicarbonat in 100 ml Dichlormethan zugetropft und 4 h bei RT nachgerührt. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht 3× mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 14,5 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
      Figure 00480002
    • 1.4 4,02 g Natriumhydrid (in Paraffin) wird unter Stickstoff mit 200 ml THF versetzt und auf 0°C gekühlt. Dann werden 9,8 g 2-Phenyl-3-butin-2-ol zugegeben und das Eisbad wird entfernt. Man rührt 1 h nach. Anschließend wird wieder auf 0°C gekühlt und unter Stickstoff 8,61 ml Chlormethylmethylether zugegeben. Man rührt 14 h bei RT nach. Man versetzt vorsichtig mit Wasser und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird einer Flashsäulenchromatographie unterworfen. Bedingungen: Anlage: TELEDYNE-ISCO Combi Flash RF Säule: Silica Sep RF 120 g Eluent: Gradient Petrolether:Essigester Fluss: 85 ml/min Detektion: UV 254 nm Man erhält 11 g (1-Methoxymethoxy-1-methyl-prop-2-inyl)-benzol
      Figure 00490001
    • 1.5 Die Edukte werden wie folgt zusammen gegeben: 3,45 g Cäsiumcarbonat, 67 mg Kupfer(I)-iodid, 80 mg Palladium(II)-acetat, 1,58 g Molybdänhexacarbonyl, 1,5 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester gelöst in 10 ml Acetonitril, 1,21 g (1-Methoxymethoxy-1-methyl-prop-2-inyl)-benzol gelöst in 10 ml Toluol und zuletzt 0,45 ml Tri-tert.-butylphosphin. Das Gemisch wird 5 min bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotavapor eingeengt, auf Kieselgel aufgezogen und am Combiflash chormatographiert. Man erhält 1,59 g 3-(4-Methoxymethoxy-4-phenyl-pent-2-inoyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
      Figure 00490002
    • 1.6 Zu einer Lösung von 360 mg 3-(4-Methoxymethoxy-4-phenyl-pent-2-inoyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 7,5 ml Ethanol gibt man 194 μl Triethylamin und 122 mg Hydroxylammoniumchlorid. Man rührt 5 Tage bei 80°C. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Im Rohprodukt liegt noch MOM-geschütztes Produkt vor. Man löst das Rohprodukt in 10 ml Methanol versetzt mit 100 μl 25%iger HCl und rührt 30 min bei 55°C. Man kühlt auf RT ab und arbeitet wie üblich auf. Der ölige Rückstand wird mit MTB-Ether versetzt und das Lösungsmittel wird darauf entfernt. Man erhält 176 mg 1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-phenyl-ethanol (”A1”)
      Figure 00500001
      HPLC/SFC-Bedingung: W; RT/min. 4.65; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
  • Analog erhält man
    Figure 00500002
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 3-(2-Benzyl-thiazol-4-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A2”)
    • 2.1 Zu 324,8 mg Aluminiumchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Argon gibt man 100 mg 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (7-Brom-7-azaindol). Nach 30 Minuten Rühren tropft man 0,31 ml Brom-acetylchlorid zu und rührt 2 h nach. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbald gekühlt und es wird vorsichtig mit Methanol hydrolisiert. Anschließend werden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit NaHCO3-Lösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 138 mg 2-Brom-1-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon.
    • 2.2 Zu einer Lösung von 59,5 mg 2-Phenyl-thioacetamid in 1,2 ml 2-Propanol gibt man 138 mg 2-Brom-1-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon. Das Gemisch wird 3 Minuten gekocht. Man kühlt ab, stellt mit wässriger Ammoniaklösung auf pH 8 und verdünnt mit Wasser. Die ausfallenden Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 134 mg 3-(2-benzyl-thiazol-4-yl)-5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
      Figure 00610001
    • 2.3 Zu einer Lösung von 134 mg 3-(2-benzyl-thiazol-4-yl)-5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 121 mg 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol in 1 mol DMF gibt man, unter Argon, 19,77 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 511,6 μl Natriumcarbonatlösung. Das Gemisch wird 1 h bei 100°CC gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 84 mg 3-(2-Benzyl-thiazol-4-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A2”)
      Figure 00610002
      HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.83 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50-7.21 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00610003
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A8”)
    • 3.1 Unter Rühren und unter Argonatmosphäre werden 4,11 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 20 ml Pyridin suspendiert und dann 1,81 ml Ethylchlorformiat langsam zugetropft. Während des Zutropfens wird die Temperatur bei 20–25°C gehalten. Man gibt noch 15 ml Dichlormethan zu und rührt noch 1,5 h bei RT. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 4,8 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-ethylester
      Figure 00640002
    • 3.2 In einen mit Aceton gespülten und anschließend ausgeheizten 50 ml Rundkolben werden zusammen eingewogen: 2,0 g 3-Iod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-ethylester, 355,67 mg Zinkcyanid, 209,01 mg [Pd2(dba)3]*CHCl3, 231,65 mg 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und 82,5 mg Zink (grob gepulvert). Unter Argon versetzt man mit 15 ml N,N-Dimethylacetamid, erwärmt unter Rühren auf 70°C und rührt 1 h nach. Man kühlt auf RT ab, saugt über Kieselgur ab und wäscht mit Aceton nach. Das Filtrat wird auf ca. 3 ml aufkonzentriert und anschließend über eine 540 g RP18 Kieselgelsäule eines CombiFlash Companion chromatographiert. Man isoliert zwei Fraktionsgruppen (mit 2 unterschiedlichen Produkten). Die isolierten Fraktionen mit Produkt werden jeweils vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zum wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser und Diethylether nachgewaschen. Man erhält 2 Produkte: 962 mg 3-Cyan-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-ethylester,
      Figure 00650001
      und 157 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril
      Figure 00650002
    • 3.3 500 mg 3-Cyan-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-ethylester, 3,023 g Hydroxylammoniumchlorid und 2,37 g KOH werden zusammen gegeben, dann mit 40 ml absolutem Methanol und 8 ml DMF versetzt. Die entstehende Suspension wird 60 h bei RT gerührt. Es wird noch mal mit 2 ml DMF versetzt und noch 24 bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, dann wird Ethylacetat zugegeben und geschüttelt. Zwischen den Phasen fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird abgetrennt und mit Wasser und Ethylacetat nachgewaschen, anschließend bei 45°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 222 mg hellbraune, pulvrige Substanz (Ns). Die Mutterlauge (2-Phasengemisch) wird wieder in den Scheidetrichter überführt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch 3× mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, 1× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, der Diethylether wird entfernt und das Produkt wird getrocknet. Man erhält 94 mg gelbbraune, pulvrige Substanz (Extr. Ns). Ns. und Extr. Ns. sind identisch, wobei es sich um N-Hydroxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboxamidin handelt.
      Figure 00660001
    • 3.4 Reaktion 1: 31,1 mg (3-Fluorphenyl)essigsäure, 45,7 mg N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 28,6 mg Benzotriazol-1-ol Hydrat werden zusammen eingewogen, mit 0,7 ml DMF versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann werden 50 mg N-Hydroxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboxamidin und 0,3 ml DMF zugegeben. Das Gemisch wird 20 min bei RT gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 59,3 mg grünliches Öl, das beim Stehen kristallisiert. Reaktion 2: Das Produkt aus Reaktion 1 wird mit 1 ml Diethylenglycoldimethylether vesetzt und 15 min bei 130°C gerührt. Man arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird zur Aufreinigung über eine präparative RP18e Kieselgelsäule chromatographiert. Die isolierten Fraktionen werden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zum wässrigen Rückstand eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gestellt und 3× mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, 1× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird nochmals 14 h bei 45°C getrocknet. Man erhält 26 mg 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A8”)
      Figure 00670001
      HPLC/SFC-Bedingung: O; RT/min. 2.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.41 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00670002
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A14”)
    • 4.1 Zu einer Lösung von 10,0 g 5-Brom-7-azaindol gibt man unter Argon 33,1 g Aluminiumchlorid und rührt die Suspension 10 min bei RT. Man gibt 8,3 ml Trichloracetylchlorid zu und rührt 14 h. Man giesst auf Eis, rührt bis das Eis geschmolzen ist und trennt den ausgefallenen Feststoff ab. Man wäscht mit Dichlormethan und Wasser und trocknet bei 50°C. Man erhält 16,36 g 1-(5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,2,2-trichlor-ethanon
      Figure 00720001
    • 4.2 Zu einer Lösung von 2,21 g 1-(5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,2,2-trichlor-ethanon in 40 ml Methanol gibt man bei RT 9,16 ml Hydraziniumhydroxid. Das Gemisch wird 10 min gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel bis zum Rückstand und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 1,25 g 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäurehydrazid
      Figure 00720002
    • 4.3 In eine Lösung von 4,0 ml 3-Fluorphenylacetonitril in 2,5 ml Ethanol und 25 ml Toluol leitet man bei 0–5°C 30 min lang HCl-Gas ein. Danach wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt, man rührt noch 30 min nach. Die Lösung wird in 50 ml Diethylether gegossen und 14 h gekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 6,12 g 2-(3-Fluorphenyl)-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid
      Figure 00730001
    • 4.4 Reaktion 1: 93,86 mg 2-(3-Fluorphenyl)-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid werden mit 2 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und 3× mit je 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Zum Rückstand gibt man 100 mg 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäurehydrazid, 2 ml absoluten Ethanol und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Man kocht 2 h unter Rückfluß. Das Gemisch wird auf RT abgekühlt und mit 5 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Diethylether nachgewaschen und bei 45°C getrocknet. Man erhält 96 mg ”Zwischenprodukt”. Reaktion 2: Das Zwischenprodukt wird in ein Mikrowellengefäß überführt, mit 1 ml Diethylenglycoldimethylether versetzt und in der Mikrowelle in 5 min bis auf 200°C erwärmt. Das Gemisch wird zur Aufreinigung über eine präparative RP18e Kieselgelsäule einer präparativen HPLC chromatographiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 48 mg 5-Brom-3-[5-(3-fluor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
      Figure 00730002
    • 4.5 Zu 48 mg 5-Brom-3-[5-(3-fuor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 45,6 mg 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol und 14,9 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) gibt man 1 ml DMF und 194 μl Natriumcarbonatlösung (2,0 mol/l). Anschließend wird für 5 min Argon durch das Gemisch geleitet. Die Suspension wird auf 120°C erwärmt und 30 min bei 90°C gerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Das Gemisch wird zur Aufreinigung über eine präparative RP18e Kieselgelsäule einer präparativen HPLC chromatographiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 24,6 mg 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A14”)
      Figure 00740001
      HPLC/SFC-Bedingung: O; RT/min. 2.54; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.43 (s, breit, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00740002
    Figure 00750001
    Figure 00760001
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A19”)
    • 5.1 100 mg 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäurehydrazid und 116,6 mg 2-(3-Fluorphenyl)-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid werden in 1 ml Ethanol suspendiert, auf 85°C erwärmt und für 15 h gerührt. Man kühlt ab, trennt den Feststoff ab, wäscht mit Ethanol und Wasser und trocknet. Man erhält 99 mg 5-Brom-3-[5-(3-fuor-bennzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
      Figure 00770001
    • 5.2 Zu 99 mg 5-Brom-3-[5-(3-fluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 80 mg 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol gibt man 3 ml DMF und setzt unter Argonatmosphäre. Dann wird eine Lösung von 30 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 80 mg Natriumcarbonat in 200 μl Wasser zugegeben. Man leitet 5 min lang Argon durch die Lösung, erwärmt auf 120°C und rührt 2,5 h nach. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 35 mg 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A19”)
      Figure 00770002
      HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51-7.08 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00770003
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 3-[3-(2-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A32”)
    • 6.1 Zu einer Lösung von 684 mg 2,2,2-Trichlor-1-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon
      Figure 00840002
      in 4 ml Wasser und 10 ml THF gibt man 1,27 ml Triethylamin und rührt 65 h bei RT. Man entfernt die Lösungsmittel und extrahiert den wässrigen Rückstand einmal mit Ethylacetat (die organische Phase wird verworfen). Die wässrige Phase wird mit 10%iger Citronensäure versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Es verbleibt ein weisses Kristallisat. In der wässrigen Phase ist noch Produkt enthalten. Deshalb wird diese mit NaCl gesättigt und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ebenfalls ein weisses Kristallisat. Man erhält zusammen 748 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure
      Figure 00850001
    • 6.2 748 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure, 620 mg Pentafluorphenol und 694 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden unter Argon mit 10 ml DMF versetzt. Die Suspension wird 16 h gerührt. Dann werden 0,54 g 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und 45 h gerührt. Man gibt 10 ml Dichlormethan hinzu und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 470 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-pentafluorphenylester
      Figure 00850002
    • 6.3 Zu einer Suspension von 1,05 g Hydroxylammoniumchlorid in 16 ml Ethanol gibt man 1 ml 2-Fluorphenylacetonitril und 3,3 ml Triethylamin. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird eingeengt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1,26 g 2-(2-Fluor-phenyl)-N-hydroxyacetamidin
      Figure 00850003
    • 6.4 Zu 150 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-pentafluorphenylester und 51 mg 2-(2-Fluor-phenyl)-N-hydroxyacetamidin gibt man unter Argon 1,5 ml DMF, erwärmt auf 70°C und rührt 14 h. Man erhitzt auf 100°C und rührt weitere 4 h. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Das Rohgemisch wird zur Aufreinigung über eine Prep-HPLC-Anlage aufgereinigt. Man erhält 14 mg 3-[3-(2-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A32”)
      Figure 00860001
      HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54-7.16 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00860002
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 1-{5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol (”A42”)
    • 7.1 Zu einer Suspension von 1,16 g 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril in 10 ml Dichlormethan gibt man 0,91 ml Triethylamin und 60,48 mg 4-(dimethylamino)-pyridin, anschließend 0,63 ml Benzolsulfonylchlorid. Man rührt 30 min bei RT und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 673 mg 1-Benzolsulfonyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril
      Figure 00900002
    • 7.2 In eine Lösung von 673 mg 1-Benzolsulfonyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril in 15 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan wird bei 0°C 30 min lang HCl-Gas eingeleitet. Die Suspension wird danach 60 h bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden entfernt und es wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 471 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboximinsäure-methylester
      Figure 00910001
    • 7.3 Zu 50,0 mg mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboximinsäure-methylester und 33,67 mg 2-Hydroxy-2-phenyl-propionsäure-hydrazid gibt man 1,5 ml Ethanol und erwärmt unter Rühren bis 85°C (Badtemperatur). Die Mischung wird 18 h bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt ab und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 1,5 ml Acetonitril aufgenommen und zur Aufreinigung über eine präparative RP18 Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Aufarbeitung erhält man 24,9 mg 1-{5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-{1,2,4]triazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol (”A42”)
      Figure 00910002
      HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min. 2.77; M+H+ 386.
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00910003
    Figure 00920001
    Figure 00930001
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (4-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol (”A57”)
    • 8.1 Zu einer Lösung von 2,0 g 2,2,2-Trichlor-1-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon in 40 ml Methanol gibt man 7,87 ml Hydraziniumhydroxid und rührt 30 min bei RT. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit 2-Propanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,26 g graue Substanz (Ns.). Die Mutterlauge wird bis zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen und zur Aufreinigung über eine 540 g RP18 Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Aufarbeitung erhält man 140 mg Substanz, die identisch mit Ns. ist. Man erhält so 1,4 g 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid
      Figure 00930002
    • 8.2 Eine Suspension von 100 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid und 113,9 mg 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid in 1,5 ml Ethanol wird 14 h bei 90°C gerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird zur Aufreinigung über eine 12 g Si50 Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Aufarbeitung erhält man 61 mg (4-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol (”A57”)
      Figure 00940001
      HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.12; M+H+ 391; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.55 (s, breit, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 00940002
    Figure 00950001
    Figure 00960001
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol (”A37”)
    • 9.1 Zu einer Lösung von 115 mg 3-[4-(3-Fluor-phenyl)-4-methoxymethoxypent-2-inoyl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester [Herstellung anlog Beispiel 1]
      Figure 00970001
      in 2,5 ml Ethanol gibt man 60 μl Triethylamin und 26,2 ml Hydraziniumhydroxid und rührt 50 h bei RT. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 98 mg 3-{5-[1-(3-Fluor-phenyl)-1-methoxymethoxy-ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
      Figure 00970002
    • 9.2 97 mg 3-{5-[1-(3-Fluor-phenyl)-1-methoxymethoxy-ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 3,0 ml HCl in Dioxan (4M) werden 14 h bei RT gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel und reinigt durch präparative HPLC. Man erhält 38 mg 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol (”A37”)
      Figure 00980001
      HPLC/SFC-Bedingung: W; RT/min. 3.89; M+H+ 403; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.88 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41–7.25 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.5 (s, breit, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{5-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A85”)
    • 10.1 Zu einer Lösung von (2-Chlor-pyridin-4-yl)-acetonitril in 30 ml 1,4-Dioxan gibt man unter Stickstoff 5,31 ml Trimethylaluminium (2M in Toluol) und 454,4 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und rührt 2 h bei 100°. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,17 g (2-Methyl-pyridin-4-yl)-acetonitril.
    • 10.2 Zu einer Mischung von 670 mg (2-Methyl-pyridin-4-yl)-acetonitril, 23,1 mg Benzyltriethylammoniumchlorid und 0,88 ml 1-Brom-2-chlorethan gibt man 5,0 ml 50%ige Natronlauge und rührt 3 h bei 45°. Man kühlt ab, stellt mit HCl-Lösung neutral und arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird am Companion chromatographiert. Man erhälz 600 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonitril
      Figure 00990001
    • 10.3 Eine Mischung von 300 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonitril, 0,95 ml Ethylenglycol und 5,0 ml 50%ige Natronlauge wird 14 h bei 100° gerührt. Man kühlt ab, stellt mit HCl leicht sauer und arbeitet wie üblich auf. Das Produkt befindet sich in der wässrigen Phase. Das Wasser wird entfernt und der Rückstand wird am Companion chromatographiert. Man erhält 300 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonsäure.
    • 10.4 Eine Suspension von 350 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid, 300 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonsäure, 306 μl 4-Methylmorpholin, 529 mg N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (EDCl) und 190,2 mg 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in 5 ml DMF wird 5 h bei RT gerührt. Man gießt auf 50 ml Wasser und extrahiert mit 1-Butanol. Von den vereinigten organischen Phasen wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und der Niederschlag wird abgetrennt. Von der Mutterlauge wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird am Companion mit Essigester/Methanol chromatographiert. Zusammen erhält man 250 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonsäure-N'-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonyl-hydrazid
      Figure 00990002
    • 10.5 Eine Mischung von 120 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonsäure-N'-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonyl-hydrazid, 165,2 mg Methyl-N-(Triethylammoniumsulfonyl)-carbamat [Burgess-Reagenz] in 4 ml Tetrahydrofuran wird 35 min bei 100° in der Mikrowelle erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel und chromatographiert an der präparativen HPLC. Man erhält 45,7 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{5-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (”A85”)
      Figure 01000001
      HPLC/SFC-Bedingung: G; RT/min. 1.49; M+H+ 398;
  • Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Figure 01000002
    Figure 01010001
  • Beispiel 11
  • Herstellung von (2-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-methanol (”A87”)
    • 11.1 Freisetzung von 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-acetiminsäure-ethylester aus seinem HCl-Salz Zu einer Suspension von 280 mg 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-acetiminsäure-ethylester Hydrochlorid in 5 ml Ethylacetat, wird, unter Rühren, 1 ml gesättigte NaHCO3-Lösung gegeben. Nach 2 Minuten Rühren wird die wässrige Phase entfernt, die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und man erhält
      Figure 01020001
    • 11.2 Eine Mischung von 279,1 mg 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-acetiminsäure-ethylester und 260 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid in 5 ml Ethanol wird unter Rühren zum Sieden erwärmt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und entfernt das losungsmittel. Man gibt 10 ml Diethylether zu und behandelt im Ultraschallbad. Der Feststoff wird abgetrennt und getrocknet. man erhält 410 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-N'-[2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1-imino-ethyl]-hydrazid
      Figure 01020002
    • 11.3 Eine Suspension von 297 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-N'-[2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1-imino-ethyl]-hydrazid in 3,5 g Pyridin wird 28 h auf 110° erhitzt. Man kühlt ab und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 2,5 ml DMSO gelöst und über präparative HPLC (Chromolith prepRod 100-25) aufgereinigt. Man erhält 27,1 mg (2-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-methanol (”A87”)
      Figure 01030001
      HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min. 2.92; M+H+ 406;
  • Inhibierung PDK1 IC50 von erfindungsgemäßen Verbindungen
    No. IC50 [PDK1] biochemisch IC50 [PDK1] zellulär
    ”A1” A A
    ”A2” B
    ”A3” B
    ”A4” B B
    ”A6” A A
    ”A7” B
    ”A8” B
    ”A9” B B
    ”A11” A A
    ”A12” A A
    ”A13” B
    ”A14” A B
    ”A15” A B
    ”A16” A A
    ”A17” A B
    ”A18” A B
    ”A19” A B
    ”A20” A B
    ”A21” A B
    ”A22” A A
    ”A23” A B
    ”A24” A A
    ”A25” A A
    ”A26” B
    ”A27” B
    ”A28” A B
    ”A29” A B
    ”A30” A
    ”A31” A A
    ”A34” A A
    ”A35” A B
    ”A36” A A
    ”A37” A A
    ”A39” B B
    ”A42” A B
    ”A43” A B
    ”A44” A B
    ”A45” A B
    ”A46” A A
    ”A47” A A
    ”A48” A A
    ”A49” A B
    ”A50” A B
    ”A51” A B
    ”A52” A B
    ”A54” A B
    ”A55” A A
    ”A56” A A
    ”A57” A B
    ”A58” A A
    ”A59” A A
    ”A60” B B
    ”A61” A A
    ”A62” A B
    ”A63” A B
    ”A64” A A
    ”A65” A A
    ”A67” B A
    ”A68” A B
    ”A69” B B
    ”A70” A A
    ”A72” A A
    ”A73” B
    ”A74” A A
    ”A75” A A
    ”A76” B
    ”A77” A B
    ”A78” A A
    ”A79” B A
    ”A80” A A
    ”A81” A B
    ”A82” B B
    ”A83” A A
    ”A84” A B
    ”A85” B B
    ”A86” A A
    ”A87” A B
    ”A88” A B
    ”A89” A A
    ”A90” A
    ”A91” B B
    ”A92” A
    ”A93” A
    IC50: 0.5 nM–1 μM = A 1 μM–10 μM = B
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2008/155000 [0005]
    • WO 2004/089913 [0006]
    • WO 00/50032 [0108]
    • US 6069134 [0108]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • P. M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355–2363 [0005]
    • A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005 [0005]
    • Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) [0021]
    • Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) [0082]

Claims (16)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 01080001
    worin Q Het-diyl, R1 Br, Het1 oder einfach durch CH2OH substituiertes Phenyl, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2, R2, R3 zusammen auch =O, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, R4 Ar oder Het2, R5 H oder A', Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2OH, (CH2)2OH, COOH, CH2COHet3, COOA oder CONH2 substituiert sein kann, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, SR5, NO2, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, COR5, (CH2)nCN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, [C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nN(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, S(O)mA, =S, =NH, =NA und oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, Het2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, S(O)mA, =S, =NH, =NA und oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch NR5, O, S, SO, SO2, C≡C und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Het1 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, worin Q Het-diyl, R1 Het1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2, R2, R3 zusammen auch =O, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, R4 Ar oder Het2, R5 H oder A', Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl, Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, Het2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1 No. Name/Struktur ”A1” 1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-phenyl-ethanol ”A2” 3-(2-Benzyl-thiazoi-4-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A3” 3-(2-Benzyl-5-methyl-thiazol-4-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A4” 3-[2-(2-Fluor-benzyl)-thiazol-4-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A5” 3-[2-(2,3-Difluor-benzyl)-5-methyl-thiazol-4-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A6” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A7” 3-[2-(3-Fluor-benzyl)-thiazol-4-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A8” 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A9” 3-[2-(2,3-Difluor-benzyl)-thiazol-4-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A10” 3-[5-(2,3-Difluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A11” 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-propan-1-ol ”A12” 2-[4-(3-{5-[1-(2-Fluor-phenyl)-1-hydroxy-ethyl]-isoxazol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyrazol-1-yl]-1-piperidin-1-yl-ethanon ”A13” 3-[5-(2-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A14” 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A15” 3-[5-(2-Fluor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A16” 3-[5-(2,3-Difluor-benzyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A17” 3-(5-Benzyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A18” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol ”A19” 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A20” 3-[5-(2,3-Difluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A21” 3-(5-Benzyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A22” 3-[5-(2-Fluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A23” {3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-phenyl-methanol ”A24” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-(3-{5-[1-(2-hydroxy-ethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-isoxazol-5-yl)-ethanol ”A25” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-propan-1-ol ”A26” 3-(5-Benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A27” {3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-phenyl-methanon ”A28” 3-{5-[1-(2-Fluor-phenyl)-vinyl]-1H-pyrazol-3-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A29” {5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-phenyl-methanol ”A30” {5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-phenyl-methanol ”A31” 1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-1-phenyl-ethanol ”A32” 3-[3-(2-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A33” 3-[3-(2,3-Difluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A34” (S)-1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-phenyl-ethanol ”A35” (R)-1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2‚3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-phenyl-ethanol ”A36” 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A37” 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol ”A38” 3-(3-Benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A39” {5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-phenyl-methanon ”A40” 3-[3-(3-Fluor-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A41” {5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-phenyl-methanon ”A42” 1-{5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol ”A43” (2-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1‚3‚4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A44” 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-ethanol ”A45” 1-{5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1-phenyl-ethanol ”A46” (2,3-Difluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A47” (3-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A48” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-ethanol ”A49” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-ethanol ”A50” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-ethanol ”A51” 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-ethanol ”A52” 1-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-ethanol ”A54” 1-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-ethanol ”A55” (S)-1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A56” (R)-1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A57” (4-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A58” (2-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A59” (3-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A60” (4-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A61” 1-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A62” (R)-1-(3-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-y)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A63” (S)-1-(3-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A64” 1-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol ”A65” (2,3-Dichlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A67” 1-{5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol ”A68” 1-{2-(2-Hydroxy-ethyl)-5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol ”A69” 2-[3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-5-(1-phenyl-vinyl)-pyrazol-1-yl]-ethanol ”A70” 3-{5-[1-(2-Fluor-phenyl)-cyclopropyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A72” 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-ethanol ”A73” 3-[5-(1-Methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A74” {5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-phenyl-methanol ”A75” {3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-phenyl-methanol ”A76” 1-{2-Methyl-5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol ”A77” 1-(2-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-ethanol ”A78” 1-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-ethanol ”A79” 1-(2-Chlor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-ethanol ”A80” 1-(3-Chlor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-ethanol ”A81” 3-[5-(Methoxy-phenyl-methyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A82” 3-{5-[Fluor-(3-fluor-phenyl)-methyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A83” 3-{5-[1-(2-Chlor-phenyl)-cyclopropyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A84” {2-Methyl-5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-phenyl-methanol ”A85” 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{5-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A86” {5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1‚3,4]oxadiazol-2-yl}-(2-trifluormethyl-phenyl)-methanol ”A87” (2-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-methanol ”A88” 1-(2-Chlor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol ”A89” 1-(2-Chlor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethanol ”A90” 3-[5-(Ethoxy-phenyl-methyl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A91” 3-{5-[1-(2-Chlor-pyridin-4-yl)-cyclopropyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A92” (R)-1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-propan-1-ol ”A93” (SR)-1-(2-Fluor-phenyl)-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-propan-1-ol ”A94” 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-[5-(1-pyridin-2-yl-cyclopentyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A95” 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-[5-(1-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ”A96” (2-Brom-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ”A97” 3-[5-(1-Methoxy-1-phenyl-ethyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
    sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
  9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  10. Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS.
  11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs und/oder der Lunge stammt.
  12. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kolonkarzinom, Glioblastome und/oder Brustkarzinom stammt.
  13. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei es sich um einen Tumor des Blut- und Immunsystems handelt.
  14. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
  15. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
  16. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
DE102010053347A 2010-12-03 2010-12-03 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren Withdrawn DE102010053347A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010053347A DE102010053347A1 (de) 2010-12-03 2010-12-03 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
CA2819518A CA2819518A1 (en) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as pdk1 inhibitors
AU2011335450A AU2011335450A1 (en) 2010-12-03 2011-11-17 3-Hetaryl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as PDK1 inhibitors
CN2011800582030A CN103228657A (zh) 2010-12-03 2011-11-17 作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
US13/990,691 US20130245355A1 (en) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituted pyrrolo[2,3 b]pyridine derivatives as pdk1 inhibitors
JP2013541236A JP2013544264A (ja) 2010-12-03 2011-11-17 ＰＤＫ１阻害剤としての３−ヘタリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
PCT/EP2011/005805 WO2012072200A1 (de) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren
EP11788372.8A EP2646438A1 (de) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren
ARP110104498A AR084083A1 (es) 2010-12-03 2011-12-02 Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina sustituidos con 3-hetarilo como inhibidores de pdk1

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010053347A DE102010053347A1 (de) 2010-12-03 2010-12-03 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102010053347A1 true DE102010053347A1 (de) 2012-06-06

Family

ID=45047712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102010053347A Withdrawn DE102010053347A1 (de) 2010-12-03 2010-12-03 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130245355A1 (de)
EP (1) EP2646438A1 (de)
JP (1) JP2013544264A (de)
CN (1) CN103228657A (de)
AR (1) AR084083A1 (de)
AU (1) AU2011335450A1 (de)
CA (1) CA2819518A1 (de)
DE (1) DE102010053347A1 (de)
WO (1) WO2012072200A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN104860898B (zh) * 2014-02-25 2017-11-28 沈阳药科大学 3‑芳基噁二唑类化合物及其用途
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP3325100A4 (de) 2015-07-17 2019-02-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Kombinationstherapie mit pdk1- und pi3k-inhibitoren
CN116981668A (zh) * 2021-04-09 2023-10-31 百济神州(北京)生物科技有限公司 制备bcl-2抑制剂的中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069134A (en) 1991-03-06 2000-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO2000050032A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antitumour synergistic composition
WO2004089913A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novartis Ag Aminopyrimidine derivatives and their medical use
WO2008155000A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0702265D0 (en) * 2007-02-06 2007-03-14 Eisai London Res Lab Ltd 7-Azaindole derivatives
GB0702259D0 (en) * 2007-02-06 2007-03-14 Eisai London Res Lab Ltd 7-azaindole derivatives
EP2211620B1 (de) * 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUIERTE PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE ALS JANUS KINASE HEMMSTOFFE ZUR BEHANDLUNG VON KREBSERKRANKUNGEN
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102009019962A1 (de) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102009060174A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102010050558A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069134A (en) 1991-03-06 2000-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO2000050032A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antitumour synergistic composition
WO2004089913A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novartis Ag Aminopyrimidine derivatives and their medical use
WO2008155000A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005
Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)
P. M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363
Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011335450A1 (en) 2013-07-18
EP2646438A1 (de) 2013-10-09
US20130245355A1 (en) 2013-09-19
CA2819518A1 (en) 2012-06-07
CN103228657A (zh) 2013-07-31
WO2012072200A1 (de) 2012-06-07
AR084083A1 (es) 2013-04-17
JP2013544264A (ja) 2013-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2746281B1 (de) 7-Azaindolderivate
EP2427461B1 (de) 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivative
EP2155745B1 (de) 6-(Pyrrolopyridinyl)- Pyrimidin-2-yl-Amin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs und Aids
EP2635581B1 (de) 7-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyrazinderivate
EP2454253B1 (de) Aminopyridinderivate zur behandlung von tumoren und entzündungskrankheiten
DE102008031517A1 (de) Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
EP2663566B1 (de) 5-([1,2,3]triazol-4-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate
EP1996586A1 (de) 4-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
DE102008005493A1 (de) 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2013075785A1 (de) 3-cyanaryl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivate
EP2516442B1 (de) Pyrrolo[2,3-d]pyrazin-7-yl-Pyrimidin-Verbindungen
DE102009060174A1 (de) Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102010053347A1 (de) 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
DE102008025751A1 (de) 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-ylamin-derivate
DE102012019369A1 (de) 7-Azaindolderivat
DE102007008419A1 (de) 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
EP2723736B1 (de) Zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignete 7-Azaindolderivate

Legal Events

Date Code Title Description
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20130702