JPH08502517A - 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（I）の化合物（ここで、Ｒ¹は、チエニル、フェニルまたはフリルであり、ＸおよびＹは、ハロゲンまたは水素であり、Ｑは、アルコキシまたはアミノである）は、鎮痛および抗炎症薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症薬としてのオキシンドール１-［Ｎ-（アルコキシカルボニル）］ カルボキサミド類および１-（Ｎ-カルボキサミド）カルボキサミド類 発明の背景 本発明は、鎮痛薬および抗炎症薬、詳しくは、抗炎症薬としてのオキシンドー ル-１-［Ｎ-（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１-（Ｎ-カル ボキサミド）カルボキサミド類に関する。 抗炎症薬としてのオキシンドール類の利用は、１-置換-２-オキシンドール-３ -カルボキサミド類を特許請求した米国特許３，６３４，４５３に報告されてい る。近年、一連の３-アシル-２-オキシンドール-１-カルボキサミド類が、シク ロオキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）酵素の阻害物質であ り、哺乳類患者における鎮痛薬および抗炎症薬として有用であることが米国特許 ４，５５６，６７２および米国特許４，５６９，９４２に開示された。 米国特許４，６５８，０３７は、下記一般式の新規な２-オキシンドール化合 物および薬学的に許容されるその塩基塩を提供する； 式中、 Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個から４個の炭素を有するアルキ ル、３個から７個の炭素を有するシクロアルキル、１個から４個の炭素を有する アルコキシ、１個から４個の炭素を有するアルキルチオ、トリフロオロメチル、 １個から４個の炭素を有するアルキルスルフィニル、１個から４個の炭素を有す るアルキルスルフォニル、ニトロ、フェニル、２個から４個の炭素を有するアル カノイル、ベンゾイル、テノイル、２個から４個の炭素を有するアルカンアミド 、ベンズアミドおよびその各アルキル中に１個から３個の炭素を有するＮ，Ｎ- ジアルキルスルファモイルから成る群から選ばれ；Ｙは、水素、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、１個から４個の炭素を有するアルキル、３個から７個の炭素を有す るシクロアルキル、１個から４個の炭素を有するアルコキシ、１個から４個の炭 素を有するアルキルチオおよびトリフロオロメチルから成る群から選ばれ； または、ＸおよびＹは、共に、４，５-、５，６-もしくは６，７-メチレンジ オキシ基または４，５-、５，６-もしくは６，７-エチレンジオキシ基であるか ；または、ＸおよびＹは、共に、隣接する炭素原子に結合している場合、Ｚが下 記から成る群から選ばれる二価の基Ｚを形成し、 （ここで、Ｗは、酸素または硫黄である）； Ｒ¹は、１個から６個の炭素を有するアルキル、３個から７個の炭素を有する シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、そのアルキル内に１個から３個の炭 素を有するフェニルアルキル、そのアルキル内に１個から３個の炭素を有する（ 置換フェニル）アルキル、そのアルキル内に１個から３個の炭素を有するフェノ キシアルキル、そのアルキル内に１個から３個の炭素を有する（置換フェノキシ ）アルキル、ナフチルおよび-（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ｒ⁰から成る群から選ばれ； ここで、この置換フェニル、この（置換フェニル）アルキルおよびこの（置換 フェノキシ）アルキルの置換基は、フルオロ、クロロ１個から３個の炭素を有す るアルキル、１個から３個の炭素を有するアルコキシおよびトリフルオロメチル から選ばれ；ｎはゼロ、１または２であり；Ｑは、フラン、チオフェン、ピロー ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２， ３-チアジアゾール、１，２，５-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ ヒドロチオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ［ｂ-］フランお よびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選ばれる化合物から誘導される二価 の基であり；Ｒ⁰は、水素または１個から３個の炭素を有するアルキルであり； Ｒ²は、１個から６個の炭素を有するアルキル、３個から７個の炭素を有する シクロアルキル、フェノキシメチル、フリル、チエニル、ピリジルおよび （ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、各々、水素、フルオロ、クロロ、１個から４個の炭 素を有するアルキル、１個から４個の炭素を有するアルコキシおよびトリフロオ ロメチルから成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる。 下記一般式を有する３-アシル-２-オキシンドール-１-カルボキサミド類の特 定のプロドラッグは、普通に所有される同時係属中の米国特許出願番号０７／６ ７５，８８３に述べられている： （ここで、ＸおよびＹは、各々、水素、フルオロまたはクロロであり；Ｒ^lは、 ２-チエニルまたはベンジルであり；Ｒは、２個から１０個の炭素原子のアルカ ノイル、５個から７個の炭素原子のシクロアルキルカルボニル、７個から１０個 の炭素原子のフェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、 テノイル、そのアルコキシが１個から３個の炭素原子を有しそのアルカノイルが ３個から５個の炭素原子を有するオメガアルコキシカルボニルアルカノイル；２ 個から１０個の炭素原子のアルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；その ア シルが１個から４個の炭素原子を有する１-（アシロキシ）アルキル；そのアル コキシが２個から５個の炭素原子を有しそのアルキルが１個から４個の炭素原子 を有する１-（アルコキシカルボニロキシ）アルキル；１個から３個の炭素原子 のアルキル；１個から３個の炭素原子のアルキルスルホニル；そのアルキルが各 々１個から３個の炭素原子を有するメチルフェニルスルホニルまたはジアルキル ホスホネートである）。 普通に所有される同時係属中の米国特許番号５，２７０，３３１は、下記一般 式の化合物を開示している （ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²およびＲ¹³は、水素、アルキルまたはハロゲンであ り、Ｒは、メチレンオキシアルカノイル、メチレンオキシアルケノイルまたはア ルケノイルである）。 米国特許４，５５６，６７２、４，６５８，０３７、４，５６９，９４２およ び５，２７０，３３１ならびに普通に所有される出願番号０７／６７５，８８３ は、参照により本明細書に含めるものとする。 発明の概要 本発明は、鎮痛および抗炎症薬である下記一般式のオキシンドール類または薬 学的に許容されるその塩を提供する： （式中、 Ｘは、塩素またはフッ素であり； Ｙは、水素、塩素またはフッ素であり； Ｒ¹は、置換または未置換のチエニル、フリルまたはフェニルであり； Ｑは、ＯＲ²またはＮＲ³Ｒ⁴であり；ここで、 Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキル、フェニル、置換フ ェニル、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、（ＣＨ₂）_mＣＨ（ Ｒ⁵）ＣＯ₂Ｒ⁶、（ＣＨ₂）_mＣＨ（Ｒ⁵）ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_nＣＨ（Ｒ⁸） ＮＲ⁵Ｒ⁹、ファルネシル、ゲラニル、６-インダニル、ＣＨ₂（２，２-ジメチル- １，３-ジオキソラン-４-イル）、（ＣＨ₂）_n-３-チエニル、（ＣＨ₂）_n-３-チ エニル、（ＣＨ₂）_n-３-フリル、（ＣＨ₂）_n-２-フリル、（ＣＨ₂）_n-２-ピリジ ル、（ＣＨ₂）_n-３-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-４-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-２-フェニ ルまたは（ＣＨ₂）_n-置換フェニルであり； Ｒ³は、水素、ＯＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキル、フェ ニル、置換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルケニル、（Ｃ Ｈ₂）_mＣＨ（Ｒ¹⁰）ＣＯ₂Ｒ⁵、（ＣＨ₂）_yＮＲ⁵Ｒ⁹、 （ＣＨ₂）_n-フェニル、（ＣＨ₂）_n-置換フェニル、（ＣＨ₂）_n-３-チエニル、（ ＣＨ₂）_n-２-チエニル、（ＣＨ₂）_n-２-フリル、（ＣＨ₂）_n-３-フリル、（ＣＨ₂ ）_n-２-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-３-ピリジルまたは（ＣＨ₂）_n-４-ピリジルであ り； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキル、フェニル、 置換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルケニル、（ＣＨ₂）_y ＮＲ⁵Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_n-フェニル、（ＣＨ₂）_n-置換フェニル、（ＣＨ₂）_n-２-チ エニル、（ＣＨ₂）_n-３-チエニル、（ＣＨ₂）_n-２-フリル、（ＣＨ₂）_n-３-フリ ル、（ＣＨ₂）_n-２-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-３-ピリジルまたは（ＣＨ₂）_n-４-ピ リジルであり； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェ ニル、アリル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルキルであり； Ｒ⁸は、水素、Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁵またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、 ベンジロキシカルボニルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（ＣＨ₂）_nＮＲ⁵Ｒ⁹、ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＲ⁵、Ｃ Ｈ₂ＯＲ⁵、ＣＨ₂-３-インドリル、ＣＨ₂ＳＲ⁵、ＣＨ₂-ｐ-Ｃ₆Ｈ₄ＯＲ⁵、（ＣＨ₂ ）_nＳＲ⁶または（ＣＨ₂）_n-３-イミダゾリルであり； ｍは０-６であり；ｎは１-６であり；ｙは２-６である）。 好ましい化合物群は、Ｘが５-クロロであり、Ｙが水素である一般式Ｉの化合 物である。 二番目に好ましい化合物群は、Ｘが５-フルオロであり、Ｙが６-クロロであり 、Ｒ¹が２-チエニルである一般式Ｉの化合物である。 三番目に好ましい化合物群は、Ｘが５-フルオロであり、Ｙが６-クロロであり 、Ｒ¹が２-チエニルであり、ＱがＯＲ²（ここで、Ｒ²は、アルキル、ベンジ ルまたは、ｍが１でありＲ⁵およびＲ⁷が水素である（ＣＨ₂）ｍＣＨ（ＮＨＲ⁷） ＣＯＯＲ⁵である）である一般式Ｉの化合物である。 四番目に好ましい化合物群は、Ｘが５-フルオロであり、Ｙが６-クロロであり 、Ｒ¹が２-チエニルであり、ＱがＮ（ＯＲ³）Ｒ⁶である一般式Ｉの化合物である 。この群の中で特に好ましいのは、Ｒ³が水素である化合物である。 五番目に好ましい化合物群は、Ｘが５-フルオロであり、Ｙが６-クロロであり 、Ｒ¹が２-チエニルであり、ＱがＮＲ²Ｒ³である一般式Ｉの化合物である。この 群の中で特に好ましいのは、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキルもしくはベンジルであり、 Ｒ³が水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである化合物である。 また、本発明は、哺乳類における疼痛または炎症を治療する方法であって、こ の哺乳類に鎮痛または抗炎症に効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物から選ばれる ものを投与して成ることを特徴とする方法を含む。 更に、本発明は、効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され る担体を含んで成ることを特徴とする医薬組成物を含む。 発明の詳細な説明 ３-アシル-２-オキシンドール類の一般式Ｉの化合物への変換において、３-位 の環外二重結合上の置換基は、シン、アンチまたは両方の混合物であってもよい 。従って、構造式 の化合物の混合物は、 と記す。 また、これらの化合物は、互変異性ケト型 に存在してもよい。 これらの異性体の全ての型は、本発明の一部であると考えられる。 アルキル基は、その中の炭素原子の数により定義される。アルキル鎖は、直鎖 または分枝鎖のいずれかであってもよい。 本発明は、フェニルおよび複素環式基は、未置換であってもよいし又は、Ｃ₁- Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ 、カルボキシカルボアルコキシ、カルボキサミド、アミノまたはＣ₁-Ｃ₆アルキ ルメルカプトから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよ いと考える。 本発明の化合物は、下記に示す反応により調製する。 一般式Ｉの化合物合成用出発物質は、米国特許４，５５６，６７２、４，５６ ９，９４２および４，６５８，０３７に開示された通りに調製するアシルオキシ ンドール誘導体ＩＩである。 塩化メチレン中のアシルオキシンドール誘導体ＩＩおよび１から２当量の（好 ましくは１．１当量）のトリエチルアミン（塩基）の溶液または懸濁液を氷浴中 で冷却する。次いで、撹拌しながらクロロカルボニルイソシアネート（１から１ ．１当量）溶液を滴下する。その結果できた混合物を０℃で１時間、次いで２５ ℃で一晩撹拌する。生成物（ＩＩＩ）を、次いで、濾過により集め、塩化メチレ ンで洗浄し、再結晶させる。反応用代替溶媒としては、クロロカルボニルイソシ アネートと反応しないもの、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、１，２-ジク ロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよ び１，２-ジメトキシエタンがある。反応温度は、-７８℃から用いる溶媒の沸点 間で変えることができる。反応時間は、用いる温度に依存して１分から数日の間 で変えることができる。トリエチルアミンの代わりに反応で用いることのできる 他の塩基は、クロロカルボニルイソシアネートと反応しない三級アミン類であり 、それとしてはピリジン、４-（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６-ルチジンお よびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられる。 反応列の第２工程において、中間物質ＩＩＩをアルコール（ＨＯＲ²）又は及 びアミン（ＨＮＲ²Ｒ³）と以下のように反応させる： アルコールと反応させるにあたり、化合物ＩＩＩをアルコールＨＯＲ²（１当 量以上、好ましくは１０当量以上）中に溶解またはスラリーにする。混合物を氷 浴中で冷却し、撹拌しながらトリエチルアミン（１から１０当量、好ましくは１ ．１当量）を滴下する。反応物を２５℃で一晩撹拌し、この時点で、塩化メチレ ン（または他の適切な水-非混和性溶媒、例えば、クロロホルム）で希釈する。 その結果できた溶液を１ＮのＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マ グネシウム上で乾燥する。次いで、この溶液は、塩化メチレンおよび余分なアル コールを真空で留去して粗生成物Ｉ（Ｑ＝０Ｒ²）を代表的には黄色固形物とし て得る。精製は、こねる、再結晶および／またはフラッシュクロマトグラフィー による。反応温度は、-２０゜から８０℃の間で変えることができる。反応時間 は、用いる温度に依存して１５分から数日の間で変えることができる。トリエチ ルアミンの代わりに反応で用いることのできる他の塩基は、化合物ＩＩＩと直接 反応しない三級アミン類である。これらとしてはピリジン、４-（ジメチルアミ ノ）ピリジン、２，６-ルチジンおよびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が 挙げられる。場合によっては、塩化メチレン、トルエン、クロロホルム、ジオキ サンまたは１，２-ジメトキシエタンのような不活性溶媒中で１から１０当量の アルコールを用いて反応を行うのが好ましい。ここで、仕上げは、溶媒無しで行 ったこれらの反応と同じである。別の場合には（例えば、Ｒ²がフェニルである 場合）、反応にアルコールのナトリウム塩を用い、付加塩基を用いないのが好ま しい。不活性溶媒は、反応のこの変化にとって必要であり、エーテル、テトラヒ ドロフランまたは１，２-ジメトキシエタンは、特に好適であり、仕上げは、再 度上記と同じである。一級または二級アミノ官能基をも含有するアルコール類（ Ｒ²ＯＨ）は、アミノ基が化合物ＩＩＩと初めに反応することから、この反応に 用いることはできない。従って、この反応は、窒素上で適切に保護されたアミノ アルコールの誘導体を用いて行う。許容される保護基としては、カルボベンジロ キシ（ＣＢＺ）（接触水素添加により除去される）、ｔ-ブトキシカルボニル（ ＢＯＣ）（酸で除去される）および２，２，２-トリクロロエトキシカルボニル （ＴＲＯＣ）（酢酸中の亜鉛で除去される）が挙げられる。これらの保護基の除 去は、当業者等に周知の化学文献の標準手法により達成する。 アミンとの反応には、化合物ＩＩＩを塩化メチレンに溶解し、１から５当量（ 好ましくは１．１当量）のアミン（ＨＮＲ²Ｒ³）で滴下処理する。反応物を２５ ℃で２時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ溶液中に注ぐ。その結果できた混合物 を塩化メチレン（または他の適切な水-非混和性溶媒、例えば、クロロホルム） で抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮して一般式Ｉ（ Ｑ＝ＮＲ²Ｒ³）の化合物を代表的には黄色固形物として得る。精製は、粉砕、再 結晶および／またはフラッシュクロマトグラフィーによる。反応温度は、-７８ ゜から８０℃の間で変えることができる。反応時間は、用いる温度に依存して１ ５分から数日の間で変えることができる。反応用代替溶媒は、塩化メチレン、ト ルエン、クロロホルム、ジオキサンまたは１，２-ジメトキシエタンのような化 合物ＩＩＩと反応しないものである。アミンＨＮＲ²Ｒ³がカルボキシルのような 酸性の基をも含有する場合、反応は、同量（用いるＨＮＲ²Ｒ³の量と比例して） のトリエチルアミンの存在下で行う。トリエチルアミンの代わりに反応に用いる ことのできる他の塩基は、化合物ＩＩＩと直接反応しない三級アミン類である。 これらとしてはピリジン、４-（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６-ルチジンお よびジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられる。 一般式Ｉの化合物は、酸性であり、塩基塩を形成する。このような塩基塩の全 ては本発明の範囲内にあり、従来の方法により調製することができる。例えば、 適宜、水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒体中で、通常は理論比で 、酸性および塩基性物質を単純に接触させることにより調製することができる。 塩は、適宜、濾過により、非溶媒を用いた沈殿に続いて濾過により、溶媒の蒸発 により、または水溶液の場合、凍結乾燥により回収する。調製することのできる 一般式Ｉの化合物の代表的塩は、一級、二級および三級アミン塩、アルカリ金属 塩およびアルカリ土類金属塩である。特に有用なものは、エタノールアミン、ジ エタノールアミンおよびトリエタノールアミン塩である。 塩形成に好適に用いる塩基物質は、有機および無機の型の両方に属し、それら としては、有機アミン類、水酸化アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属塩類、重炭 酸アルカリ金属塩類、水素化アルカリ金属類、アルカリ金属アルコキシド類、水 酸化アルカリ土類金属類、炭酸アルカリ土類金属塩類、水素化アルカリ土類金属 類およびアルカリ土類金属アルコキシド類が挙げられる。このような塩基類の代 表例は、ｎ-プロピルアミン、ｎ-ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミ ン、ベンジルアミン、ｐ-トルイジン、エタノールアミンおよびグルカミンのよ うな一級アミン類；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ-メチルグルカミ ン、Ｎ-メチルアニリン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジンのような二 級アミン類；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニ リン、Ｎ-エチルピペリジンおよびＮ-メチルモルホリンのような三級アミン類； 水酸化ナトリウムのような水酸化物類；ナトリウムエトキシドおよびカリウムメ トキシドのようなアルコキシド類；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムの ような水素化物；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのような炭酸塩類 である。 一般式Ｉの化合物は、鎮痛活性を有する。この活性は、２-フェニル-１，４- ベンゾキノン（ＰＢＱ）の投与により誘導される腹部伸縮阻害を示すことにより マウスで示される。この方法は、Siegmund等，Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，95 ，729-731，1957のそれに基づいており、処理能力を上げるように改造された（ 更にMilne and Twomey，Aqents and Actions，10，31-37，1980参照）。これら の実験に用いたマウスは、Carworthのオス、アルビノCF-1種であり、体重は、１ ８−２０ｇである。全マウスは、薬物投与および試験に先立ち一晩断食している 。 一般式Ｉの化合物を、エタノール（５％）、emulphor 620（ポリオキシエチレ ン脂肪酸エステル類の混合物、５％）および食塩水（９０％）から成る賦形剤中 に溶解または懸濁させる。この賦形剤は、対照としても役立つ。投与量は、対数 尺度（即ち、・・・０．３２、１．０、３．２、１０、３２・・・ｍｇ／ｋｇ）に基づ いており、適用できる場合、酸ではなく塩の重量から算定している。投与経路は 、経口であり、１０ｍｌ／ｋｇ体重の定投与容量にするために変化させた濃度を 用いる。前記のMilneとTowneyの方法を用いて効能および効力を測定する。マウ スは、化合物で経口的に処理され、１時間後、腹腔内投与により２ｍｇ／ｋｇの ＰＢＱを受領する。次いで、直ちに個々のマウスを、温めた透明合成樹脂（透明 プラスチック）室に入れ、ＰＢＱ投与の５分後に開始して次の５分間の腹部収縮 数を記録する。鎮痛防護度（％ＭＰＥ）は、同日に実験した同様の対照動物から 得たカウントと比較した腹部収縮の抑制に基づいて算定する。少なくともこのよ うな４種の測定（Ｎ≧）は、腹部収縮を対照水準の５０％に減少させる投与量の 最善の推定値であるＭＰＥ₅₀作成のための投与量-応答データを提供する。 また、一般式Ｉの化合物は、抗炎症活性をも有する。この活性は、標準カラゲ ニン誘導ラット足浮腫試験に基づく方法によりラットで示される。（Winter等，Proc．Soc．Exp．Biol．Med. ，111，544，1963）。 体重１５０ｇから１９０ｇの麻酔をかけていない大人のオスのアルビノラット に番号を付け、体重を計り、右の外くるぶしにインクで印をつける。各々の足を 丁度インクの印のところまで水銀に浸す。水銀は、スタザム圧力変換器（Statha m Pressure Transducer）に連結したガラスのシリンダーに入っている。変換器 からの出口は、制御ユニットを介してマイクロボルタメーターに連結してい る。浸した足で置き換えられた水銀の容量を読み取る。薬物は、経口強制投与に より与える。薬物投与の１時間後、印を付けた足の足底組織内にカラゲニンの１ ％溶液０．０５ｍｌを注射することにより浮腫を誘導する。その直後、注射した 足の容量を測定する。カラゲニン注射の３時間後、足の容量の増加は、個々の炎 症応答を構成する。 プロスタグランジンＨ₂シンターゼおよび５-リポキシゲナーゼを阻害する一般 式（I）の化合物の能力は、以下のアッセイ法により測定することができる。こ の方法により、この化合物で処理した細胞のプロスタグランジンＨ₂シンターゼ および５-リポキシゲナーゼの公知の生成物の水準を、これらの酵素の公知の生 成物の量の減少またはそれが存在しないことにより証明されるプロスタグランジ ンＨ₂シンターゼおよび／または５-リポキシゲナーゼの阻害に関する研究のもと に測定する。 単層に維持したＲＢＬ-１細胞を、Jakschik，B．A.，Nature287：51-52（1980 ）の方法により抗生物質／抗真菌薬溶液（Gibco）を追加したアール（Earle）の 塩類および１５％ウシ胎児血清を加えた最小必須培地（イーグル（Eagle））中 で撹拌培養により１から２日間生育させる。細胞を２回洗浄し、４ｘ１０⁶細胞 ／ｍｌの細胞密度になるように冷ＲＰＭＩ １６４０に再懸濁させる。ＲＰＭＩ １６４０に所望の濃度で加えた研究中の化合物０．２５ｍｌを、３７℃で５分 間平衡にする。この平衡にしたものに０．２５ｍｌの予め温めた細胞懸濁液を加 え、混合物を３７℃で５分間インキュベートする。¹⁴Ｃ-アラキドン酸およびＡ- ２３１８７（カルシウムイオノファ、シグマケミカル社）を含有する１０μｌの 溶液を加え、この混合物を３７℃で更に５分間インキュベートする。次いで、２ ６７μｌのアセトニトリル／０．３％酢酸を加え、混合物を氷上に３０分間静置 する。混合物を入れた試験管を撹拌し、遠心分離（３００ｒｐｍ、１０分）によ り清澄にし、上澄をデカントし、ミクロ遠心機内で高速で２分間再遠心分離する 。１００μｌの上澄を、次いで、パーキンエルマー-ＨＳ（３ミクロン）カラム 上で、０．１％のトリフルオロ酢酸を加えたアセトニトリル／Ｈ₂Ｏの勾配溶媒 システムを用い２ｍｌ／分の流速でＨＰＬＣにより分析する。８００μｌのフロ ーセルを備えた バートホールド（Berthold）ＬＢ５０４ラジオアクティビティモニターを用い、 オムニフロアー（Omnifluor）（ニューイングランドヌクレア社の登録商標、ボ ストン、マサチューセツ）とカラム流出液とを２．４ｍｌ／分で混合することに より、放射能検出を成し遂げる。溶出した放射能の定量は、スペクトラフィジッ クスＳＰ４２００入力積算計の使用により行う。こうして得られたデータを、各 生成物の積算単位を全積算単位のパーセントとして算定し平均対照水準と比較す るデータ-整理プログラムに用いる。 一般式Ｉの化合物の鎮痛活性は、それらを、疼痛、例えば、術後疼痛および外 傷の疼痛の制御のための哺乳類への急性用投与に有用なものにしている。更に、 一般式Ｉの化合物は、リウマチ様関節炎の炎症ならびに骨関節炎および他の筋骨 格系疾患に関連した疼痛のような慢性疾患の症状の緩和のための哺乳類への連続 投与に有用である。 一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、鎮痛薬または抗炎症薬 のいずれかとして用いようとする場合、標準医薬慣習により、単独または好まし くは薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせた医薬組成物のいずれ かを哺乳類患者に投与することができる。組成物は、経口的にまたは非経口的に 投与することができる。非経口的投与としては、静脈、筋肉内、腹腔内、皮下お よび局所投与が挙げられる。 一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含んで成る医薬組成物に おいて、有効成分に対する担体の重量比は、通常、１：４から４：１、好ましく は１：２から２：１の範囲である。しかしながら、所与のケースでは、選択され る比率は、有効成分の溶解度、予期される投与量および正確な投与経路のような 因子に依存する。 本発明の一般式Ｉの化合物の経口用には、化合物を、例えば、錠剤またはカプ セル剤の形態で、または水剤または懸濁剤として投与することができる。経口用 錠剤の場合、通常用いる担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられ、 通常、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を加える。カプセル剤形での経 口投与にとって有用な希釈剤は、乳糖および乾燥コーンスターチである。経口用 に水性懸濁剤を必要とする場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせ る。所望であれば、特定の甘味剤および／または着香剤を加えることができる。 筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途には、有効成分の滅菌水剤を、通常、調製 し、水剤のｐＨを適切に調整および緩衝化すべきである。静脈用途には、溶質の 全濃度を、製剤が等張になるように制御すべきである。 一般式Ｉの化合物又はその塩をヒト患者に用いる場合、毎日の投与量は、通常 、処方する医師によって決定される。更に、投与量は、年齢、体重および個々の 患者の応答ならびに患者の症状の重症度および投与する特定の化合物の効力によ り変える。しかしながら、疼痛を緩和するための急性用投与には、効果的な鎮痛 応答を引き出す量は、たいていの場合、必要な時（例えば、４から６時間毎）に ０．１から１．０ｇである。炎症および疼痛を緩和（治療）する連続投与には、 たいていの場合、効果量は、１回量もしくは分割した量で、１日当たり０．５か ら３．０ｇ、好ましくは１日当たり０．５から１．５ｇである。他方、場合によ っては、これらの制限からはずれた投与量を用いることが必要なこともありうる 。 以下の実施例および調製例は、単に、更なる具体的説明のみを目的として提供 するものである。 実施例 全ての反応は、窒素雰囲気下、乾燥ガラス容器内で行った。¹Ｈnmrスペクトル は、３００ＭＨ_zで記録した。ＩＲスペクトルは、臭化カリウムペレットを用い て記録した。全ての融点は、未補正である。 実施例１ 化合物ＩＩＩ、Ｘ＝５-Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ¹＝２-チエニル 無水塩化メチレン（７８０ｍｌ）に溶解した５-クロロ-３-（２-テノイル）- ２-オキシンドール（調製例１）（１１．８ｇ、０．０４２モル）およびトリエ チルアミン（５．８ｍｌ、０．０４２モル）の溶液を氷浴中で冷却した。無水塩 化メチレン（２０ｍｌ）に溶解したクロロカルボニルイソシアネート（３．４ｍ ｌ、０．０４２モル）の溶液を、次いで、撹拌しながら滴下した。クロロカルボ ニルイソシアネート溶液の添加が終了してから２０℃で１８時間撹拌を継続した 。混合物を濾過し、塩化メチレンで十分洗浄してオフホワイトの細かい結晶の標 記化 合物１１．０ｇ（９７．６％）を集めた。ｍｐ＞２５０℃；ｉｒ（臭化カリウム ）：vCO1815，1805，1780cm-¹；¹Hnmr（パージューテリオアセトン）；δ7.27（ dd，1H，J=4.0，5.0Hz），7.45（dd，1H，J=2.2，8.8Hz），7.99（dd，1H，J=1. 1，5.0Hz），8.04（d，1H，J=2.2Hz），8.11（dd，1H，J=1.1，4.0Hz），8.22（ d，1H，J=8.7Hz）；ms（高速原子衝撃）：m/z349［M+H+（³⁷Cl）］，347［M+H+ （³⁵Cl）］． C₁₅H₇ClN₂O₄Sから算定した理論値：C，51.96；H，2.03；N，8.08.測定値：C， 51.38；H，1.88；N，8.27. 実施例２ 化合物ＩＩＩ、Ｘ＝５-Ｆ、Ｙ＝６-Ｃｌ、Ｒ¹＝２-チエニル 無水塩化メチレン（１５００ｍｌ）に溶解した６-クロロ-５-フルオロ-３-（ ２-テノイル）-２-オキシンドール（調製例１）（１８．６ｇ）０．０６３モル ）の溶液を氷浴中で冷却した。無水塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解したクロロ カルボニルイソシアネート（５．０ｍｌ、０．０６２モル）の溶液を、次いで、 機械的に撹拌しながら滴下した。クロロカルボニルイソシアネート溶液の添加が 終了してから０℃で１時間、次いで２０℃で１８時間撹拌を継続した。混合物を 濾過し、塩化メチレンで十分洗浄してオフホワイトの細かい結晶の生成物ＩＩＩ （Ｘ＝５-フルオロ）、Ｙ＝６-クロロ、Ｒ¹＝２-チエニル）を集め、これをアセ トニトリルから再結晶させた。１６．６ｇ（７３％），ｍｐ＞２６０℃；ｉｒ（ 臭化カリウム）：vCO1805，1780cm^-1；¹Hnmr（パージューテリオアセトン）；δ 7.28（dd，1H，J=4.0，5.0Hz），7.90（d，1H，J=11.2Hz），8.00（dd，1H，J=1 .1，5.0Hz），8.12（dd，1H，J=1.1，4.0Hz），8.31（d，1H，J=7.3Hz）；ms（ 高速原子衝撃）：m/z367［M+H+（³⁷Cl）］，365［M+H+（³⁵Cl）］． C₁₅H₆ClFN₂O₄Sから算定した理論値：C，49.40；H，1.66；N，7.68．測定値：C ，49.21；H，1.64；N，7.84. 実施例３ 化合物Ｉ（Ｑ＝ＯＲ²）を得るための実施例１および２の化合物とアルコール類 との一般的反応 ベンジルアルコール（１６ｍｌ）に加えた実施例２の化合物（１．０ｍｇ、 ２．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０３ミリモル ）のスラリーを５０℃で１８時間温めて均質な黄色溶液を得た。１ＮのＨＣｌ中 に注いだ後、この混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。エーテルの添加は、 黄色の細かい結晶固形物としての化合物Ｉ（ｘ＝５-フルオロ）、Ｙ＝６-クロロ 、Ｑ＝ベンジロキシ、Ｒ¹＝２-チエニル）７４５ｍｇ（５７％）の再結晶に帰し た。化合物Ｉ（Ｘ＝５-Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝エトキシおよび オクチロキシ）は、同様に、実施例１の化合物と各々エタノールおよびｎ-オク タノールとの反応により得た。両方の化合物をアセトニトリルから再結晶した。 実施例４ 化合物Ｉ（Ｘ＝５-Ｆ、Ｙ＝６-Ｃｌ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝（Ｓ）-ＯＣＨ₂Ｃ Ｈ（ＣＯ₂Ｈ）ＮＨＢＯＣ） 無水１，４-ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した実施例２の化合物（５７０ｍｇ 、１．５６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ、４．５ミ リモル）およびＮ-ＢＯＣ−Ｌ-セリン（９２３ｍｇ、４．５０ミリモル）の溶液 を５０℃で１８時間加熱した。１ＮのＨＣｌ中に注いだ後、この混合物を塩化メ チレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 濃縮して黄色泡状物質を得た。これを熱アセトニトリルに溶解した。冷却により 標記生成物が黄色結晶固形物５００ｍｇ（５６％）として沈殿した。 実施例５ 化合物Ｉ（Ｘ＝５-Ｆ、Ｙ＝６-Ｃｌ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝ＯＣ₆Ｈ₅ 無水１，２-ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中のＮａＨ（３６ｍｇ、１．５ミ リモル）のスラリーにフェノール（１４１ｍｇ、１．４９ミリモル）を加えた。 １５分間撹拌した後、実施例２の化合物（５７０ｍｇ、１．５６ミリモル）を加 え、混合物を４０℃で６時間温めた。１ＮのＨＣｌ中に注いだ後、混合物を塩化 メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し 、濃縮して黄色固形物を得た。これをアセトニトリルから再結晶して標記生成物 を黄色結晶固形物４５０ｍｇ（６３％）として得た。 実施例６ 化合物Ｉ（Ｑ＝ＮＲ²Ｒ³）を得るための、実施例１および２の化合物とアミン類 との一般的反応 塩化メチレン（２５ｍｌ）中の実施例１の化合物（５２０ｍｇ、１．５０ミリ モル）のスラリーにｎ-ブチルアミン（０．１６ｍｌ、１．６２ミリモル）を加 えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ中に注いだ後、混合物 を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で 乾燥し、濃縮して黄色固形物を得た。これをアセトニトリルから再結晶して化合 物Ｉ（Ｒ¹＝２-チエニル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃）を黄 色結晶固形物２７０ｍｇ（４３％）として得た。化合物Ｉ（Ｑ＝ＮＨＣＨ₂Ｐｈ およびＮ（ＥＴ）₂）は、同様に、実施例１の化合物とベンジルアミンおよび実 施例２の化合物とジエチルアミンとの反応により得られ、各々、化合物Ｉ（Ｘ＝ ５-Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝ＮＨＣＨ₂Ｐｈ）；化合物Ｉ（Ｘ＝５ -Ｆ、Ｙ＝６-Ｃｌ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝Ｎ（ＥＴ）₂）を得た。両方の化合 物をアセトニトリルから再結晶した。 実施例７ 実施例１の化合物とアミノ酸との一般的反応 Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した実施例１の化合物（５ ２０ｍｇ、１．５０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５ ８ミリモル）の溶液にＬ-フェニルアラニン（２６４ｍｇ、１．６０ミリモル） を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ中に注いだ後、混 合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して残存するＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドを含有する油状物 質を得た。このほとんどを高真空下で蒸発留去して化合物Ｉ（Ｘ＝５-Ｃｌ、Ｙ ＝Ｈ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝ＮＨＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂Ｐｈ）を細かい黄色粉 末４５０ｍｇ（５８％）として得た。粗生成物を塩化メチレンと共に粉砕したこ とを除いては同じ手法を用い、実施例１の化合物とＬ-セリンとの反応を行って 化合物Ｉ （Ｘ＝５-Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ¹＝２-チエニル、Ｑ＝ＮＨＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂Ｏ Ｈ）を得た。 実施例１０ 出発物質として実施例１の化合物および適切なアミンまたはアルコールを用い 、実施例３または６の常法に従って以下の一般式Ｉの化合物（Ｒ¹＝２-チエニル 、Ｘ＝５-クロロ、Ｙ＝Ｈ）を得た。 調製例１ ３-（３-フロイル）-２-オキシンドール ２００ｍｌのエタノールに溶解した２．８ｇ（０．１２モル）のナトリウムの 撹拌溶液に１３．３ｇ（０．１０モル）の２-オキシンドール、続いて１６．８ ｇのエチル３-フロエートを加えた。この混合物を還流下４７時間加熱し、冷却 し、次いで、真空で溶媒を蒸発留去した。残渣を２００ｍｌのエーテル下で粉砕 し、固形物を濾過により集めて廃棄した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をジイソ プロピルエーテル下で粉砕して濾過により回収した。固形物を２５０ｍｌの水に 懸濁し、次いで、これを濃塩酸で酸性にした。この混合物を撹拌して固形物を得 、これを濾過により回収した。この後者の固形物を酢酸、続いてアセトニトリル から再結晶してｍｐ１８５゜-１８６℃の標記化合物７０５ｍｇを得た。 分析：Ｃ₁₃Ｈ₉Ｏ₃Ｎから算定した理論値：C，68.72；H，3.99；N，6.17％．測 定値：C，68.72；H，4.14；N，6.14％． 実質的に上記の手法による適切な２-オキシンドールと必須のカルボン酸のエ チルエステルとの反応により、以下の化合物を得た： ５-クロロ-３-（２-テノイル）-２-オキシンドール、ｍｐ１９０．５゜-１９ ２℃、３６％収率； ５-クロロ-３-（２-フロイル）-２-オキシンドール、ｍｐ２３４゜-２３５℃ 、５４％収率； ５-フルオロ-３-（２-フロイル）-２-オキシンドール、ｍｐ２２２゜-２２４ ℃、５１％収率； ５-フルオロ-３-（２-テノイル）-２-オキシンドール、ｍｐ２００゜-２０３ ℃、２６％収率； ６-フルオロ-３-（２-フロイル）-２-オキシンドール、ｍｐ２３９゜-２４２ ℃、２６％収率；および ６-クロロ-５-フルオロ-３-（-２-テノイル）-２-オキシンドール、ｍｐ２１ ２゜-２１５℃、２０％収率。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式の化合物または薬学的に許容されるその塩： （式中、 Ｘは、水素、塩素またはフッ素であり； Ｙは、水素、塩素またはフッ素であり； Ｒ¹は、置換または未置換のチエニル、フリルまたはフェニルであり； Ｑは、ＯＲ²またはＮＲ³Ｒ⁴であり；ここで、 Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキル、フェニル、置換フ ェニル、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、（ＣＨ₂）_mＣＨ（ Ｒ⁵）ＣＯ₂Ｒ⁶、（ＣＨ₂）_mＣＨ（Ｒ⁵）ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_nＣＨ（Ｒ⁸） ＮＲ⁵Ｒ⁹、ファルネシル、ゲラニル、６-インダニル、ＣＨ₂（２，２-ジメチル- １，３-ジオキソラン-４-イル）、（ＣＨ₂）_n-３-チエニル、（ＣＨ₂）_n-３-チ エニル、（ＣＨ₂）_n-３-フリル、（ＣＨ₂）_n-２-フリル、（ＣＨ₂）_n-２-ピリジ ル、（ＣＨ₂）_n-３-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-４-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-フェニル または（ＣＨ₂）_n-置換フェニルであり； Ｒ³は、水素、ＯＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキル、フェ ニル、置換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアル ケニル、（ＣＨ₂）_mＣＨ（Ｒ10）ＣＯ₂Ｒ₅、（ＣＨ₂）_yＮＲ5Ｒ9、（ＣＨ₂）_n- フェニル、（ＣＨ₂）n-置換フェニル、（ＣＨ₂）_n-３-チエニル、（ＣＨ₂）n-２ -チエニル、（ＣＨ₂）n-２-フリル、（ＣＨ₂）_n-３-フリル、（ＣＨ₂）n-２-ピ リジル、（ＣＨ₂）n-３-ピリジルまたは（ＣＨ₂）_n-４-ピリジルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁-Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀シクロアルキル、フェニル、置 換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₁₀シクロアルケニル、（ＣＨ₂）yＮ Ｒ⁵Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_n-フェニル、（ＣＨ₂）_n-置換フェニル、（ＣＨ₂）_n-２-チエ ニル、（ＣＨ₂）_n-３-チエニル、（ＣＨ₂）_n-２-フリル、（ＣＨ₂）_n-３-フリル 、（ＣＨ₂）_n-２-ピリジル、（ＣＨ₂）_n-３-ピリジルまたは（ＣＨ₂）_n-４-ピリ ジルであり； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニ ル、アリル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルキルであり； Ｒ⁸は、水素、Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁵またはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ⁹は、Ｒ⁵、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、 ベンジロキシカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₆アルコキシカルボニルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、（ＣＨ₂）_nＮＲ⁵Ｒ⁹、ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＲ₅、Ｃ Ｈ₂ＯＲ⁵、ＣＨ₂-３-インドリル、ＣＨ₂ＳＲ⁵、ＣＨ₂-Ｐ-Ｃ₆Ｈ₄ＯＲ⁵、（ＣＨ₂ ）_nＳＲ⁶または（ＣＨ₂）_n-３-イミダゾリルであり； ｍは０-６であり；ｎは１-６であり；ｙは２-６である）。 ２．Ｘが５-クロロであり、Ｙが水素である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘが５-フルオロであり、Ｙが６-クロロである請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ¹が２-チエニルである請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ¹が２-チエニルである請求項２に記載の化合物。 ６．ＱがＯＲ²であり、Ｒ²が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルまたは（ＣＨ₂ ）_mＣＨ（ＮＨＲ⁵）ＣＯＯＲ⁶である請求項４に記載の化合物。 ７．Ｒ²が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ²が（ＣＨ₂）_mＣＨ（ＮＨＲ⁵）ＣＯＯＲ⁶であり、ｍが１であり、Ｒ⁵およ びＲ⁶が水素である請求項５に記載の化合物。 ９．ＱがＮＲ³Ｒ⁴である請求項４に記載の化合物。 １０．Ｒ²が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはベンジルであり、Ｒ³が水素またはＣ₁-Ｃ₆ アルキルである請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ³がＯＲ⁵である請求項９に記載の化合物。 １２．Ｒ³およびＲ⁵が水素である請求項１１に記載の化合物。 １３．哺乳類における炎症を治療する方法であって、該哺乳類に炎症に効果的な 量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して成るこ とを特徴とする前記方法。 １４．哺乳類における疼痛を治療する方法であって、該哺乳類に鎮痛に効果的な 量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して成る前 記方法。 １５．薬学的に効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される その塩および薬学的に許容される不活性担体を含んで成ることを特徴とする医薬 組成物。