JP2010535189A - ピラゾール化合物およびRaf阻害剤としてのその使用 - Google Patents
ピラゾール化合物およびRaf阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
Xは、NまたはCR7であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R2は、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC5〜C14ヘテロアリールであり、ここで、前記C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC5〜C14ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R3は、Hまたは−NR9R10であり、
R4、R5、R6、R7はそれぞれ独立に、H、−NR9R10、−CN、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NO2、−SR9、−OR9、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R8はそれぞれ独立に、−OH、フッ素、塩素、臭素、シアノ、−NR9R10、−C(O)N(R9R10)、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキル、C2〜C9ヘテロアリールまたは−(CH2)nC(O)R9であり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR11で置換されていてもよく、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR11で置換されていてもよく、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、1個または複数のR11で置換されていてもよい4員〜7員の環を形成し、
R11はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノおよびC1〜C6アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
nは、0、1、2、3または4である]。
R1は、1個または複数のR8で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R2は、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC5〜C14ヘテロアリールであり、ここで、前記C3〜C12シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R3は、Hまたは−NR9R10であり、
R8はそれぞれ独立に、−OH、フッ素、塩素、臭素、シアノ、−NR9R10、−C(O)N(R9R10)、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキル、C2〜C9ヘテロアリールまたは−(CH2)nC(O)R9であり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR11で置換されていてもよく、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C9シクロヘテロアルキルまたはC5〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR11で置換されていてもよく、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、1個または複数のR11で置換されていてもよい4員〜7員の環を形成し、
R11はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノおよびC1〜C6アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよい]。
Xは、NまたはCR7であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R2は、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC5〜C14ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、または場合によって、R2がC2〜C9ヘテロアリールである場合、任意の2個の隣接する環原子上の水素原子は一緒に、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロアルキル、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロヘテロアルキルまたは1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のヘテロアリールを形成してもよく、
R3は、Hまたは−NR9R10であるか、またはXがCR7である場合、R3はR7と一緒に、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のヘテロアリール、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロヘテロアルキル、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよいフェニルまたは1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6、R7はそれぞれ独立に、H、−NR11R12、−CN、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NO2、−SR11、−S(O)2R11、−OR11、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R8はそれぞれ独立に、−OR11、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、−NR13R14、−C(O)N(R13R14)、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキル、C2〜C9ヘテロアリールまたは−(CH2)nC(O)R11であり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR11で置換されていてもよく、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、−C(O)N(R13R14)、−C(O)R13、−C(O)OR13、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR11で置換されていてもよく、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、1個または複数のR11で置換されていてもよい4員〜7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、
R11およびR12はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−OH、−C(O)R13、−C(O)OR13、−SR13、−S(O)2R13、−OR13、−NR13R14、−C(O)N(R13R14)、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR13で置換されていてもよく、
R13およびR14はそれぞれ独立に、H、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノおよびC1〜C6アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
nは、0、1、2、3または4である]。
R1は、1個または複数のR8で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R2は、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC5〜C14ヘテロアリールであり、ここで、前記C3〜C12シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R3は、Hまたは−NR9R10であり、
R8はそれぞれ独立に、−OR11、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、−NR13R14、−C(O)N(R13R14)、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキル、C2〜C9ヘテロアリールまたは−(CH2)nC(O)R9であり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR11で置換されていてもよく、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、−C(O)N(R13R14)、−C(O)R13、−C(O)OR13、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR11で置換されていてもよく、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、1個または複数のR11で置換されていてもよい4員〜7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、
R11およびR12はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−OH、−C(O)R13、−C(O)OR13、−SR13、−S(O)2R13、−OR13、−NR13R14、−C(O)N(R13R14)、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR13で置換されていてもよく、
R13およびR14はそれぞれ独立に、H、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノおよびC1〜C6アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよい]。
下記の反応経路および合成スキームを使用し、容易に入手可能な出発原料を使用する当分野で利用可能な技術を使用して、本発明の化合物を調製することができる。次の一般的なスキームに従って、本発明の化合物を製造するために、様々な異なる試薬および保護基を使用することができることは、当業者であれば理解するであろう。したがって、「適切な塩基」、「適切な触媒」、「適切な酸化剤」などの用語が下記の一般的なスキームで使用される場合、当業者であれば、使用することができる様々な代替物を理解することができるであろう。
すべてのボロン酸およびエステルは市販されているか、文献で知られているか、または次の方法に従って調製することができる。当業者であれば、以下は、例示的なボロン酸およびボロン酸エステル中間体として記載されているに過ぎず、これらの例示的な中間体を知られている方法に従って修飾して、請求の範囲内の化合物を調製するために使用することができる幅広い様々な可能なボロン酸およびボロン酸エステルを得ることができることを容易に理解するであろう。
1H), 8.056-8.023 (m, 1H), 7.191 (s, 1H), 7.086-7.053 (m, 1H).
1 H) 8.09 (s, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H).
1.30 (s, 6 H) 1.25 (s, 6 H); NHはNMR中には見られず。
方法Aに従った反応性中間体AおよびBの調製
4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(2)の調製
(s, 3H).
4−(5−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(B)を調製するための手順
8.400 (s, 1H), 7.638 (d, 1H), 5.398 (m, 1H), 4.070 (m, 1H), 3.732 (m, 1H),
2.796 (s, 3H), 2.110 (m, 3H), 1.900 (m, 3H).
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−1)の調製
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−2)の調製
(2S)−1−(4−(3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−3)の調製
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(5−メチル−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−4)の調製
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−5)の調製
(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−6)の調製
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−7)の調製
1H), 7.586-7.529 (m, 1H), 7.430-7.351 (2, 1H), 6.458-6.475 (d, 1H).
7.613-7.576 (t, 1H), 7.517-7.479 (t, 2H), 6.254 (s, 1H), 2.748 (s, 3H).
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−8)の調製
(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールPF−04597926(B−9)の調製
3−ブロモブタン−2−オン(B−9−2)の調製
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−10)の調製
(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(B−12)の調製
2 H) 4.03 (t, 2 H) 7.50 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリルの調製
4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(B−33−1)の調製
8.10 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 6.54
(d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.54, 2.02 Hz, 1 H), 6.30 (tt, J=55.04, 3.82
Hz, 1 H), 5.91 (br. t, J=6.82 Hz, 1 H), 4.62 (td, J=14.65, 3.79 Hz, 2 H), 3.39
(br. s., 2 H), 2.40 (br. s., 2 H).
3−(4−(1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリルの調製
(td, J=13.45, 4.17 Hz, 2 H) 5.54 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.21 (tt, J=55.29, 4.20
Hz, 1 H) 6.61 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.23
(d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
3−{4−[3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−プロピオニトリルの調製
(d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.27 (tt, J=54.98, 3.76 Hz, 1 H), 5.91 (br.t, J=5.18 Hz, 1
H), 5.34 (br. s., 2 H), 4.59 (td, J=14.65, 3.79 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55
(q, J=6.23 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.44 Hz, 2 H)
[4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリルの調製
5−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(C−1−1)の調製
8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=3.03 Hz, 1 H),
7.11 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=3.28, 1.77 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=9.85,
2.27 Hz, 1 H), 4.00 (br. d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.61 - 3.76 (br. m, 1 H), 2.10 -
2.24 (br. m, 4 H), 1.91 - 2.06 (br. m, 2 H), 1.65 - 1.80 (br. m, 1 H), 1.50 -
1.63 (br. m, 2 H).
8.77 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.16 (d,
J=2.02 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.68 - 7.77
(m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.29 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=4.04 Hz, 1
H), 5.52 (dd, J=9.85, 2.27 Hz, 1 H), 3.98 (br. d, J=11.87 Hz, 1 H), 3.62 - 3.74
(m, 1 H), 2.07 - 2.23 (br. m, 1 H), 1.90 - 2.05 (br. m, 2 H), 1.66 - 1.77 (br.
m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.50 - 1.61 (br. m, 2 H).
8.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.14
(d, J=7.58 Hz, 2 H), 8.10 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.68
(t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 6.75
(d, J=3.79 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3 H).
H), 8.36 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 2 H), 8.09 (d,
J=2.02 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.57 (t,
J=7.71 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2
H), 1.88 (s, 3 H).
H), 8.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.12 -
8.17 (m, 2 H), 7.84 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m,
2 H), 7.53 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 2.78
(s, 3 H).
H), 8.20 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 4 H), 7.81 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73
(m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.53 (br. s., 1 H),
5.67 (br. t, J=4.93 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 2.64 - 3.28
(br. m, 3 H), 0.74 (br. s., 3 H).
8.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05-8.14 (m, 2 H), 7.38 - 7.45
(m, 1 H), 6.42 - 6.56 (m, 2 H), 5.74 (br. s., 1H), 5.25 (s, 2 H), 3.72 (br. s.,
1 H), 3.19 (br. s., 1 H), 3.04 (br. s., 1 H), 0.95 (br. s., 3 H).
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールの調製
(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールの調製
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−4−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの調製
(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールの調製
メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート(G−1−1a)の調製
(s, 1H), 9.809 (s, 1H), 8.508 (s, 1H), 8.284 (s, 1H), 8.2166 (m, 1H), 7.811 (s,
1H), 7.353 (s, 1H), 7.194 (s, 1H), 6.604 (s, 1H), 5.044 (s, 1H), 4.190-4.122
(m, 2H), 4.061-4.022 (m, 1H), 3.966-3.908 (m, 1H), 2.940 (s, 2H), 2.583-2.510
(m, 1H), 2.490-2.364 (m, 1H), 0.917 (s, 3H).
4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(H−1−2)の調製
J=6.82 Hz, 6 H) 4.36 - 4.66 (m, 1 H) 6.53 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 1
H) 8.15 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.76 (br.
s., 1 H).
J=6.57 Hz, 6 H) 4.45 - 4.65 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 6.25 - 6.38 (m, 2 H) 6.45
(dd, J=3.41, 1.89 Hz, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 1 H) 7.71 - 7.86 (m, 1 H) 7.95 (d,
J=2.02 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H).
J=6.82 Hz, 6 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.22 - 6.63 (m, 4 H) 7.72 (d, J=2.78 Hz, 1
H) 7.82 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.30 (d,
J=2.02 Hz, 1 H) 12.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
(2S)−1−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オールの調製
I−1−1の調製
H) 3.99 (s, 3 H) 8.37 (s, 1 H).
H), 6.15 (tt, J=55.52, 4.55, 4.42 Hz, 1 H), 5.23 (br. t, J=5.31 Hz, 1 H), 4.56
(td, J=13.52, 4.29 Hz, 2 H), 3.91 - 4.17 (m, 1 H), 3.51 - 3.75 (m, 1 H), 3.28 -
3.48 (m, 1 H), 1.25 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 0.36 (t, J=28.55 Hz, 9 H)
6.27 (tt, J=54.95, 3.79 Hz, 1 H), 5.73 (br. t, J=4.93 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2
H), 4.58 (td, J=14.72, 3.66 Hz, 2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.54
(br. s., 1 H), 3.27 - 3.41 (br. m, 1 H), 3.06 - 3.23 (br. m, 1 H), 1.08 (d,
J=6.32 Hz, 3 H).
ステップ1:
Raf生化学的アッセイ
本発明の化合物をb−Rafに対する効力に関して、in vitroキナーゼアッセイを使用して評価した。Rafキナーゼ活性を、ATPから特異的Raf基質Mek1への放射線標識32−Pホスフェートの移動を決定することによりin vitroで測定する。全長野生型b−Rafを組換え形態で発現させ、細菌または昆虫細胞から精製する。組換えMek1は、E.コリ(E.coli)細菌細胞から精製する。一アッセイ形式(G1と称される)では、全長野生型Mek1を、b−Raf基質として使用する。第2アッセイ形式(G2と称される)では、全長K97R Mek1突然変異体をb−Raf基質として使用する。
Raf細胞アッセイ
本発明の化合物をb−Rafに対する効力に関して、細胞アッセイを使用して次のように評価した。細胞におけるRafキナーゼの活性を、in vivoでRafキナーゼによりリン酸化される部位であるセリン217/221でのMek1/2のリン酸化レベルを測定することにより決定する。Mek1/2 Serリン酸化は、抗ホスホ−Mek1/2抗体(Cell Signaling #9121)を使用してELISA形式で測定する。
Claims (31)
- 他の実施形態では、本発明は、式(II)の化合物または薬学的に許容できるその塩である
Xは、NまたはCR7であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R2は、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC5〜C14ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、または場合によって、R2がC2〜C9ヘテロアリールである場合、任意の2個の隣接する環原子上の水素原子は一緒に、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロアルキル、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロヘテロアルキルまたは1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のヘテロアリールを形成してもよく、
R3は、Hまたは−NR9R10であるか、またはXがCR7である場合、R3はR7と一緒に、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のヘテロアリール、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロヘテロアルキル、1個もしくは複数のR8で置換されていてもよいフェニルまたは1個もしくは複数のR8で置換されていてもよい5員〜7員のシクロアルキルを形成してもよく、
R4、R5、R6、R7はそれぞれ独立に、H、−NR11R12、−CN、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NO2、−SR11、−S(O)2R11、−OR11、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR8で置換されていてもよく、
R8はそれぞれ独立に、−OR11、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、−NR13R14、−C(O)N(R13R14)、−C(O)R13、−C(O)OR13、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキル、C2〜C9ヘテロアリールまたは−(CH2)nC(O)R11であり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR11で置換されていてもよく、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、−C(O)N(R13R14)、−C(O)R13、−C(O)OR13、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルまたはC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C14アリール、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個のR11で置換されていてもよく、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、1個または複数のR11で置換されていてもよい4員〜7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、
R11およびR12はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−OH、−C(O)R13、−C(O)OR13、−SR13、−S(O)2R13、−OR13、−NR13R14、−C(O)N(R13R14)、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数のR13で置換されていてもよく、
R13およびR14はそれぞれ独立に、H、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C11ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−S−(C3〜C8シクロアルキル)、C6〜C14アリール、−O−(C6〜C14アリール)、−S−(C6〜C14アリール)、C2〜C9シクロヘテロアルキルおよびC2〜C9ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−OH、シアノおよびC1〜C6アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
nは、0、1、2、3または4である]。 - XがNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- XがCR7である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4がHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R5がHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6がHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4、R5およびR6がHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、1個または複数のR8で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2,2−ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロシクロブタニル、(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、1−メチル−1−シアノエチル、ジフルオロメチル、tert−ブチル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、ピペリジニル、N−アセチル−ピペリジニル、H、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル、4−シアノフェニル、シス−フルオロシクロブタニル、トランス−フルオロシクロブタニル、オキセタニルおよびN−メチル−ピペリジニルから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、メチル、イソプロピル、(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、2,2−ジフルオロエチルおよびシアノメチルから選択される、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R3が−NR9R10である、請求項1に記載の化合物。
- (2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、N−(2−フルオロエチル)−4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、2−({4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)エタノール、4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル]ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、[4−[2−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリル、1−[2−({4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)エチル]ピリジン−2(1H)−オン、(2R)−2−({4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール、N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、N−[(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピリミジン−2−アミン、4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−2−アミン、1−エチル−4−[({4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ピロリジン−2−オン、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(5−メチル−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(5−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、5−(4−(2−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、(2S)−1−(4−(3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールおよび(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- (2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールおよび(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。さらなる実施形態では、前記化合物は、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、前記化合物は、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、前記化合物は、(2S)−1−(4−(3−(2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、前記化合物は、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。
- 4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピルピリミジン−2−アミン、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、3−({4−[3−(3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、N−{5−[4−{2−[(2−シアノエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−メチルピリジン−2−イル}アセトアミド、N−[1−(シクロプロピル−スルホニル)ピペリジン−4−イル]−4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、(2S)−1−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、2−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンニトリル、(2S)−1−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、および3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリルから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、(2S)−1−[(4−{3−[6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール、4−[1−(ジフルオロメチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−({4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、3−({4−[1−(ジフルオロメチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−プロパンニトリル、2−アミノ−5−[4−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン−3−オール、3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−プロパンニトリル、2−[4−{2−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−1−オール、3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−プロパンニトリル、3−({4−[1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アセチル−6−アミノピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−{[4−(1−イソプロピル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−プロパンニトリル、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−2−アミン、(2R)−2−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−1−オール、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、3−({4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−プロパンニトリル、2−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−1−オール、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−2−アミン、および4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミンから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- (2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、4−[1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、3−クロロ−5−(1−ピペリジン−4−イル−4−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、4−[1−tert−ブチル−3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−({4−[1−tert−ブチル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、4−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)−ピリミジン−2−アミン、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)−ピリミジン−2−アミン、3−({4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)−ピリミジン−2−アミン、3−({4−[1−tert−ブチル−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−tert−ブチル−3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−[(4−{3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパンニトリル、3−({4−[1−tert−ブチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−プロパンニトリル、3−[(4−{3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパンニトリル、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−2−アミン、3−(4−(3−(5−アセチル−6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−1−イル]−ベンゾニトリル、4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン、3−(4−(3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、3−(4−(3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパンニトリル、(S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−((1s,3s)−3−フルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(S)−1−(4−(3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−((1r,3r)−3−フルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−((1r,3r)−3−フルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、3−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、および1−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オールから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン、3−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、(S)−1−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−((R)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、3−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、3−(4−(1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、3−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−[(4−{3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−オキセタン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、5−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、(2S)−1−({4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、2−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)エタノール、2−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)エタノール、4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−2−アミン、4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、3−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1−シアノエチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−プロパンニトリル、2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−1−オール、3−クロロ−5−(1−イソプロピル−4−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、3−クロロ−5−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、5−(1−tert−ブチル−4−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、(2S)−1−(4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール、3−({4−[3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン、4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−2−アミン、2−[3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンニトリル、2−[4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンニトリル、3−(4−(3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパンニトリル、4−(3−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン、4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン、4−(1−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、3−クロロ−5−(1−イソプロピル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、(2S)−1−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール、(2S)−1−({4−[3−(7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オールから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、(2S)−1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オールおよび3−(4−(3−(5−アセチル−6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパンニトリルから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリル、および3−(4−(3−(5−アセチル−6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパンニトリルから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−({4−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリルを含む化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−({4−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリルを含む化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−({4−[3−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパンニトリルを含む化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−(4−(3−(5−アセチル−6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパンニトリルを含む化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- それを必要とする哺乳動物において、異常な細胞増殖または任意のRaf媒介疾患もしくは状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
- 前記異常な細胞増殖が、癌性である、請求項27に記載の方法。
- 前記異常な細胞増殖が、非癌性である、請求項27に記載の方法。
- Raf酵素活性を阻害する方法であって、Raf酵素を、Raf阻害量の請求項1から25のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
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