JP2010531807A - リスペリドン化合物の徐放送達製剤 - Google Patents
リスペリドン化合物の徐放送達製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010531807A JP2010531807A JP2010509326A JP2010509326A JP2010531807A JP 2010531807 A JP2010531807 A JP 2010531807A JP 2010509326 A JP2010509326 A JP 2010509326A JP 2010509326 A JP2010509326 A JP 2010509326A JP 2010531807 A JP2010531807 A JP 2010531807A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- risperidone
- implant
- flowable composition
- metabolite
- prodrug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年5月25日に出願された米国特許出願第60/940,340号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、リスペリドン化合物によって改善される疾病を治療するためのリスペリドン徐放送達システムに関する。本徐放送達システムは、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含有する流動性組成物、およびリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含有するインプラントを含む。
リスペリドン(4−[2−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル]エチル]−3−メチル−2,6−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−1,3−ジエン−5−オンとしても公知であり、商品名RISPERDAL(登録商標)で市販されている)は、非定型抗精神病薬である。リスペリドンの化学構造を式(1)に示す。
本出願において示す語およびフレーズは、別の指示がない限り、当業者にとって普通のそれらの意味を有する。そのような普通の意味は、当該技術分野におけるそれらの使用を参照することにより、および一般的な科学辞書、例えば、WEBSTER’S NEW WORLD DICTIONARY、Simon & Schuster,New York,N.Y.,1995、THE AMERICAN HERITAGE DICTIONARY OF THE ENGLISH LANGUAGE,Houghton Mifflin,Boston MA,1981、およびHAWLEY’A CONDENSED CHEMICAL DICTIONARY,14th edition,Wiley Europe,2002を参照することにより、得ることができる。
本発明は、リスペリドン徐放送達システムに関する。本徐放送達システムは、流動性組成物およびゲルまたは固体インプラントを含む。本送達システムは、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグのインサイチュでの徐放をもたらす。前記流動性組成物は、その使用によって徐放を遂行してインプラントを生じさせる。前記インプラントは、小さいインプラント体積を有し、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの長期送達をもたらす。前記流動性組成物は、インサイチュでのインプラントの皮下形成を可能にし、組織壊死を殆どまたは全く生じさせない。前記インサイチュインプラントは、そのインプラントがRISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)製品と比較して高いおよび長く続くリスペリドンの血中レベルを送達する点で、RISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)製品に比べて優れた結果を示す。前記インサイチュインプラントは、注射直後に治療血漿リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグレベルを生じさせ、4から6週間、定常状態血漿レベルを維持する。さらに、前記インサイチュインプラントは、RISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)製品で必要とされるような最初の21日間のRISPERADAL(登録商標)の追補的経口日用量を必要としない。
前記流動性組成物は、固体、生体分解性熱可塑性ポリマー、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体を併せることによって製造される。前記流動性組成物は、治療の必要がある患者に注射器および針によって投与することができる。任意の適する生体分解性熱可塑性ポリマーを利用することができるが、但し、その生体分解性熱可塑性ポリマーが、体液に少なくとも実質的に不溶性であることを条件とする。
前記ポリマーの分子量は、前記インプラントからのリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの放出速度に影響を及ぼし得る。これらの条件下では、前記ポリマーの分子量が増加するにつれて、前記システムからのリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの放出速度は低下する。この現象は、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの制御放出のためのシステムの作製に有利に用いることができる。リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの比較的短時間の放出のためには、低分子量ポリマーを選択して、所望の放出速度を生じさせる。リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの比較的長期間にわたる放出のためには、より高いポリマー分子量を選択することができる。従って、選択された時間長にわたるリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの放出に最適なポリマー分子量範囲を用いて、リスペリドン徐放送達システムを製造することができる。
前記流動性組成物の好ましい熱可塑性生体分解性ポリマーは、ポリエステルである。一般に、ポリエステルは、約1個以上のヒドロキシカルボン酸残基の単位から成る場合があり、この場合、種々の単位の分布は、ランダムであることもあり、ブロックであることもあり、対になっていることもあり、または逐次的であることもある。あるいは、ポリエステルは、約1個以上のジオールと約1個以上のジカルボン酸から成る場合がある。その分布は、そのポリエステルを合成するために使用された出発原料、および合成プロセスに依存するであろう。ブロックまたは逐次様式で分布している異なる対単位からなるポリエステルの一例は、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)である。ランダム様式で分布している異なる不対単位から成るポリエステルの一例は、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)である。適する生体分解性熱可塑性ポリエステルとしては、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましくは、適する生体分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの組み合わせである。
前記流動性組成物での使用に適する有機液体は、生体適合性であり、ならびに水性媒質、体液または水へのある範囲の溶解度を示す。その範囲は、有機液体と水性媒質、体液または水との間の最初の接触時に全濃度で完全不溶性から、最初の接触時に全濃度で完全可溶性までを含む。
一般に、中等度から高度に水溶性の有機液体は、特に、そのインプラントの形成後に可撓性が論点とならないときに、前記流動性組成物において使用することができる。高水溶性有機液体の使用は、前記流動性組成物の直接挿入によって作られるインプラントの物理的特徴を有するインプラントを生じさせるであろう。
上で説明したように、低水溶性のまたは水溶性でない有機液体(以後、低/無液体)も前記徐放送達システムにおいて使用することができる。好ましくは、低/無液体は、可撓性のままである、押出し可能となる、長期放出を有する、およびこれらに類するインプラントを有することが望ましいときに使用される。例えば、生物活性物質の放出速度は、一部の状況下では、低/無液体の使用による影響を受けることがある。概して、そのような状況は、インプラント生成物中での有機液体の保持、および可塑剤または速度調節剤としてのその機能を含む。
熱可塑性ポリエステルが組み込まれている好ましい流動性組成物には、任意の適する極性非プロトン性有機液体を利用することができるが、但し、その適する極性非プロトン性溶媒が、全比率で完全に可溶性から極わずかに可溶性までの範囲内の体液への溶解度を示すことを条件とする。適する極性非プロトン性有機液体は、例えば、ALDRICH HANDBOOK OF FINE CHEMICALS AND LABORATORY EQUIPMENT,Milwaukee,WI(2000)ならびに米国特許第5,324,519号、同第4,938,763号、同第5,702,716号、同第5,744,153号、および同第5,990,194号に開示されている。適する極性非プロトン性液体は、流動性組成物が凝固または固化するように経時的に体内に拡散することができるであろう。この拡散は、急速である場合もあり、または遅い場合もある。生体分解性ポリマーのための極性非プロトン性液体が、非毒性であり、また別様に生体適合性であることも好ましい。
リスペリドン(4−[2−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル]エチル]−3−メチル−2,6−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−1,3−ジエン−5−オンとしても公知であり、商品名RISPERDAL(登録商標)で市販されている)は、ベンゾイソオキサゾール(benisoxazole)誘導体の化学クラスに属する向精神薬である。リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグは、その非中和塩基性形態で、または有機もしくは無機酸の塩として投与することができる。例としては、対イオン(対−イオン)が酢酸対イオン、プロピオン酸対イオン、酒石酸対イオン、マロン酸対イオン、クロライド対イオン、硫酸対イオン、ブロマイド対イオンならびに他の医薬的に許容される有機および無機酸対イオンである、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの塩が挙げられる。
前記徐放送達システムは、例えば、そのインプラントマトリックスからのリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの徐放速度を変えるために放出速度調節剤を含む場合がある。放出速度調節剤の使用は、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの放出を、その放出速度調節剤を伴わないインプラントマトリックスからのリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの放出と比較して、多桁の範囲で(例えば、1から10、さらに100まで)、好ましくは10倍変化まで、減少または増加させることができる。
インプラントを形成するとき、そのインプラントは、固体またはゲルの物理的状態を有する。固体実施形態は、指の間で押しつぶすことによってそれらをたわませるもしくは曲げることができないほど硬質である場合もあり、または指の間で押しつぶすこと(すなわち、少ない力量)によって原形から圧縮するもしくはたわませることができるほど可撓性もしくは屈曲可能である場合もある。ゲル実施形態は、粘稠度がゼリー様であり得、圧力下で流動するであろう。前記熱可塑性ポリマーは、これらの実施形態においてマトリックスとして機能して、団結性を一体固体またはゲルにもたらし、および体内移植されたときに生物活性物質を制御放出することができる。
驚くべきことに、前記徐放送達システムは、RISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)製品よりリスペリドン送達の点で有効であることが判明した。具体的に言うと、下の実施例に示すように、前記徐放送達システムで得られるリスペリドンの血中レベルは、0ナノグラム毎ミリリットル(ng/mL)から約500ng/mLである。
投与される流動性組成物の量は、概して、その制御放出インプラントの所望の特性に依存するであろう。例えば、流動性組成物の量は、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグがその制御放出インプラントから放出される時間長に影響を及ぼし得る。具体的に言うと、1つの実施形態において、前記組成物を使用して、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの1ヶ月送達システムを調合することができる。そのような実施形態では、約0.20mLから約2.0mLの流動性組成物を投与することができる。あるいは、もう1つの実施形態において、前記組成物を使用して、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの3ヶ月送達システムを調合することができる。そのような実施形態では、約0.75mLから約1.0mLの流動性組成物を投与することができる。
PLGHを使用する被験物質調製手順
ポリマー溶液の調製
個々の20mLシンチレーションバイアルに既知量のそれぞれのポリマー固体を量り入れることによって、ポリマー保存溶液を調製した。既知量のN−メチル−2−ピロリドンをそれぞれのポリマーに添加し、それらのバイアルを水平ボールミル上に配置した。それらのバイアルを一晩回転させて、視覚的に透明なポリマー溶液(そのポリマーの溶解を示す)を生成した。ガンマ線照射によって、そのポリマー溶液の滅菌を遂行した。
「B」注射器(オス型注射器)はリスペリドン粉末を収容しており、これは、1.25mL Becton Dickinson(BD)オス型注射器に薬物粉末を量り入れることによって準備した。「A」注射器(メス型注射器)は、1.0mLメス型注射器にATRIGEL(登録商標)ポリマー保存溶液を量り入れることによって準備した。
注射直前に、「A」注射器と「B」注射器を連結し、それらの内容物を一方の注射器から他方に90サイクル循環させることによって混合した。最終的に、その混合製剤を注射のための投薬用オス型注射器に移した。製剤の一部を回転混合した。リスペリドンおよび選択したATRIGEL(登録商標)をシンチレーションバイアルに量り入れ、そのバイアルを水平ローラーミキサーに載せて、注射前に一晩回転させた。
この手順は、Prince,M.,Hoffman,D.,Therapeutic Drug Moniteoring,19,333−337(1997)から採用した。6mLのメタノールで洗浄し、3mLの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6)で調質することによって、Bond Elute Certify LRC固相抽出カラムを準備した。およそ1mLの血漿をその湿潤カラムに負荷し、減圧せずに放置して濾過した。真空に引くことによって3mLの1M酢酸でそれらのカラムを洗浄し、真空下で5分間乾燥させた。それらのカラムを低真空で6mLのメタノールで洗浄し、約2分間、完全真空で乾燥させた。
この高性能液体クロマトグラフィーは、以下の条件を有した:移動相:35:65 アセトニトリル:酢酸アンモニウム、pH5.4;流量:1.5mL/分;オートサンプラー温度:室温;カラム温度:室温;検出:275nm(UV);総実行時間:8分;注入容積:20μL;カラム:Phenomenex Luna C18 250×4.6mm、5μm;カラム保管:70/30 アセトニトリル/水;リスペリドンのおおよその保持時間:3分;および9−ヒドロキシ−リスペリドンのおおよその保持時間:2.4分。
回収したインプラントおよび組織を少なくとも1時間、−86℃の冷凍器の中に置いた。それらの冷凍サンプルを少なくとも4時間、凍結乾燥させた。乾燥したサンプルを鋏で細断し、それぞれのサンプルの交差汚染を最小にした後、浄化した。それらのサンプルを粉末のようになるまで細断した。1%ポリエチレンイミンを伴う70:30 ジメチルスルホキシド/メタノールのおよそ5mLの抽出溶媒をそれぞれのサンプルに添加した。それらのサンプルを一晩、約200rpmで、37℃で、オービタルシェーカーで混合した。それらのサンプルを10分間、超音波処理した。1.5mLの抽出物を3mLルアーロック注射器に負荷し、0.2μm孔径フィルターによって清浄な試験管へと濾過した。1mLの濾液を清浄な試験管に入れ、4mLの50:50 アセトニトリル/H2Oを添加した。その試験管を30秒間、ボルテックスにかけた。約2mLの溶液を3mLルアーロック注射器に負荷し、高性能液体クロマトグラフィーバイアルへと濾過した。その溶液をリスペリドン高性能液体クロマトグラフィー方法によって分析した。
ラットにおけるリスペリドン放出動態および薬物動態研究
実験手順
すべてのラット前臨床研究は、Sprague−Dawleyラットにおいて行った。時間点1つにつき被験物質1つあたり5匹のラットに、上で説明した被験物質およそ100mgを背胸(DT)領域に完全麻酔下で筋肉内注射または皮下注射した。
ATRIGEL(登録商標)送達システムからの初期24時間リスペリドン放出またはバーストは、本開発プログラムにとって興味深いものであった。そのシステムからのバーストを確実に制御し、ならびに28日間のリスペリドン徐放を生じさせる可能性がある製剤を確実に特定するために、ラットにおいて8つの24時間インビボ放出研究を行った。
6つの28日および1つの14日ラット研究を行って、ATRIGEL(登録商標)送達システムからのリスペリドンの放出を評価した。すべての製剤は、ラットに皮下注射した。それぞれの被験物質の組成を表12に要約する。これらの研究の再考は、多数の所見を示した:リスペリドンは、ATRIGEL(登録商標)インプラント中で28日間、安定であった。リスペリドン血漿レベルは、ラットにおいて28日まで検出可能であった。2つのATRIGEL(登録商標)組成物に懸濁させた15%(w/w)リスペリドンから成る2つの主要製剤を特定した。これら2つのATRIGEL(登録商標)組成物は、(1)45%65/35 PLGH(Inv=0.37dL/g)および55%N−メチル−2−ピロリドン;(2)25% 85/15 PLGH(InV 0.27dL/g)、20% 50/50 PLGH(InV 0.36dL/g)および55%N−メチル−2−ピロリドンである。これら2つの製剤は、約10%の初期バースト、およびインプラント回収データに基づき28日にわたってリスペリドンのほぼゼロ次放出をもたらした。すべての被験物質の薬物動態プロフィールは、投与後24時間の時点で最大活性リスペリドン血漿レベルを示し、そして第28日までゆっくりと低下した。それら2つの主要製剤の血漿活性リスペリドンレベルは、第28日の時点で15ng/mLより高いままであった。第0日から第28日の曲線下面積(AUC第0〜28日)は、リスペリドン投薬量に比例した。
10%リスペリドンを含有する6つのATRIGEL(登録商標)/リスペリドン製剤の28日放出動態および薬物動態をこの研究において判定した。異なるポリマーを用いて調製した6つのATRIGEL(登録商標)送達ビヒクルを比較した。インプラント回収結果を表13に要約し、放出プロフィールを図3に示す。平均活性リスペリドン血漿濃度を表14および図4に提供する。
この28日放出動態および薬物動態研究は、リスペリドン放出制御におけるポリマーの役割をさらに調査するために計画した。10%リスペリドンを含有する6つのATRIGEL(登録商標)/リスペリドン製剤をこの研究において試験した。最初の3つの製剤は、実施例1.9の結果に基づき65/35 PLGH(InV 0.37)に焦点を当てた。インプラント回収結果を表15に要約し、放出プロフィールを図5に示した。平均活性リスペリドン血漿濃度を表16に提供し、図6に示した。
この28日放出動態および薬物動態研究では、65/35 PLG(InV 0.37)および50/50 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(InV 0.33)ポリマーを使用してリスペリドン負荷の影響を調査した。インプラント回収結果を表17に要約し、放出プロフィールを図7に示した。平均活性リスペリドン血漿濃度を表18に提示し、図8に示した。
20%リスペリドンを含有する4つのATRIGEL(登録商標)/リスペリドン製剤をこの放出動態および薬物動態研究において評価した。実施例1.11における最良の製剤(群II)を、精製65/35 PLGH(InV 0.37)を使用することによってさらに調査した。遅速放出ポリマー 85/15 PLGH(InV 0.27)または75/25 PLGH(InV 0.45)への15% 50/50 PLGH(InV 0.36)のブレンドの効果も調査した。インプラント回収結果を表19に要約し、放出プロフィールを図9に示した。平均活性リスペリドン血漿濃度を表20に提供し、図10に示した。
15%および20%リスペリドン負荷での2つの選択したATRIGEL(登録商標)送達システムに焦点を当てて、28日放出研究を行った。2つの選択したシステムは、(1)45% 65/35 PLGH(InV 0.37)/55%N−メチル−2−ピロリドンおよび(2)25% 85/15 PLGH(InV 0.27)+20% 50/50 PLGH(InV 0.36)/55%N−メチル−2−ピロリドンであった。初期リスペリドン放出を減少させるために、増加させたポリマー負荷量を調合した。インプラント回収結果を表21に要約し、放出プロフィールを図11に示す。平均活性リスペリドン血漿濃度を表22に提示し、図12に示す。
15%リスペリドン負荷量を有する8つの被験物質をこの14日放出動態および薬物動態研究において評価した。リスペリドン放出に対する38%から45%ポリマー(65/35 PLGH(InV 0.37))の濃度の影響を評価した。インプラント回収結果を表23に要約し、平均活性リスペリドン血漿濃度を表24に提供する。
最後の28日放出および薬物動態研究は、前の研究における所見を確認するために行った。加えて、リスペリドン負荷量とポリマー負荷量の最良の組み合わせを評価した。この研究においても最小限の皮膚刺激しか確認されなかった。すべてのインプラントは、第1日から第28日まで、堅く、また断片化されていなかった。
ウサギにおける薬物動態研究
この研究の目的は、リスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤およびRISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)製剤の薬物動態プロフィールを判定し、比較することであった。ラットにおいて評価した様々なリスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤研究の結果、45% 65/35 PLGHp(37kDa)/N−メチル−2−ピロリドン製剤に懸濁させた15%リスペリドンをさらなる開発のために選択した。選択した製剤を、ニュージーランドホワイトラビットにて行った2つのウサギ前臨床研究において評価した。その2つの研究が実施例2.1および2.2であった。被験物質1つあたり5または10匹のウサギに、30、60または120mgのリスペリドンを含有する被験物質の全用量を皮下注射した。
28日ラット研究から得た前のデータを評価するために、ウサギにおいて薬物動態研究を行った。それらのラット研究から選択したリスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤は、45% 65/35 PLGH(37kDa)および55%N−メチル−2−ピロリドンに懸濁させた15%リスペリドンであった。ウサギにおける皮下用量は、この製剤からのリスペリドン30、60および120mgであった。ウサギへの注射容量は、0.2.0.4および0.8mLであった。50mg RISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)(2mL IM注射)の陽性対照もこの研究において使用した。研究期間は50日であり、1、2、6、12時間、ならびに第1、3、7、14、22、28、35、42および45日のの時点で耳縁辺静脈経由で採血した。第50日の時点で心臓穿刺による採血後、動物を安楽死させ、インプラント内に残存するリスペリドンの判定のためにインプラントを除去した。その血漿を、上で説明した「活性リスペリドン血漿分析のための血漿SPE抽出手順」に従って抽出した。それらの活性リスペリドン濃度を、上で説明した「リスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンの定量のための逆相高性能液体クロマトグラフィー方法」を用いて分析した。それぞれの時間点での活性リスペリドン濃度を表27に列挙した。
このウサギ試験についてのそれぞれの製剤についての血漿濃度曲線下面積(AUC第0〜50日)、最高血漿リスペリドン濃度(Cmax)および時間(Tm)を表29に示した。このウサギ研究において注射したすべての製剤についての薬物動態プロフィールを図15に示した。
ウサギにおける第二の薬物動態研究を行って、前の50日ウサギ研究(実施例2.3)におけるデータを確認した。ウサギにおける皮下用量は、選択した製剤中のリスペリドン30、60および120mgであった。ウサギへの注射容量は、0.2、0.4および0.8mLであった。研究期間は35日であり、第1、2、4、6、8および12時間および第1、2、4、9、16、22および30日の時点で耳縁辺静脈経由で血液採取した。第35日の時点で、心臓穿刺による血液採取後、動物を安楽死させ、インプラント中に残存するリスペリドンを判定するためにインプラントを除去した。
イヌにおける薬物動態および薬力学
この研究の目的は、リスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤の薬物動態プロフィールを判定すること、およびイヌにおいてその制吐効果を評価することであった。実施例3では、選択したリスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤をイヌにおいて薬力学および薬物動態について評価した。このイヌ前臨床研究は、雌ビーグル犬において行った。被験物質1つあたり6匹のイヌに、リスペリドン30または60mgでの被験物質の全用量を皮下注射した。陰性および陽性対照として、それぞれ、1つの群にはATRIGEL(登録商標)送達システムを注射し、1つの群には、50mgで2mLのRISPERDAL(登録商標)CONSTA(登録商標)製剤を麻酔下で注射した。研究期間は45日であり、1、2、6および8時間、ならびに第1、3、7、10、14、21、28、35、42および45日の時点で血液採取した。第1、3、7、10、14、21、28、35、42および45日の時点で薬力学的研究も行った。
イヌにおける第二の薬物動態および薬力学的研究
実施例3のイヌの研究における低い血漿リスペリドン濃度および第28日の時点での100%に満たない制吐効果についての懸念から、第二のイヌの薬物動態および薬力学的研究(実施例4)は、リスペリドン/ATRIGEL(登録商標)送達システムのわずかな変更が初期放出を減少させるどうか、および薬物放出期間を増加させるかどうかを判定するために行った。例えば、特定した65/35 PLGHp(37K)以外のポリマーを使用する3つのリスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤を評価した。それらの製剤としては、(1)60mgリスペリドン、(45% 75/25 PLGHp(37K)/N−メチル−2−ピロリドン中の15%リスペリドン)、(2)60mgリスペリドン、(45% 80/20 PLGHp(42K)/N−メチル−2−ピロリドン中の15%リスペリドン)、および(3)60mgリスペリドン(50% 65/35 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(Dod)(19K)/N−メチル−2−ピロリドン中の15%リスペリドン)が挙げられる。
イヌにおける第三の薬物動態および薬力学的研究
この研究の目的は、ヒトにおける投与を検証するために、経口対リスペリドン/ATRIGEL(登録商標)薬力学データを提供することであった。例えば、45% 80/20 PLGHp(42K)/N−メチル−2−ピロリドンの送達ビヒクルに懸濁させた15%リスペリドンを含有するリスペリドン/ATRIGEL(登録商標)製剤を実施例4から選択し、この薬力動態および薬力学的イヌの研究においてさらに評価した。60、90または120mgのリスペリドンを送達するこの選択した製剤に基づく3つの試験群(群IV、VおよびVI)を試験し、3つの対照群、2、3または4mgのリスペリドンを含有するRISPERDAL(登録商標)錠剤、(群I、IIおよびIII)と比較した。
非PLGHポリマーを使用する比較例
ATRIGEL(登録商標)送達システム溶媒へのリスペリドンの溶解度
ATRIGEL(登録商標)送達システムにおいて使用される溶媒のうちの2つに、リスペリドンを、乾燥粉末として、溶解限度が達成されるまで様々な濃度で添加した。
リスペリドンに関して評価した様々なATRIGEL(登録商標)製剤は、2つの方法によって調製した:(1)特定の量のリスペリドンおよび溶媒をガラスバイアルに量り入れ、およそ五(5)分間攪拌し、生体分解性ポリマーを添加する方法;および(2)特定の量の生体分解性ポリマーおよび溶媒をガラスバイアルに量り入れ、そのポリマーが溶解するまで攪拌し、リスペリドン量を添加する方法。
次のプロトコルを用いてそれぞれの製剤を三重重複で試験した:0.02%アジ化ナトリウムを用いて調製しpH7.4に調整したリン酸緩衝食塩水(PBS)の5mLアリコートを清浄な8mL褐色バイアルにピペットで添加した。PBS溶液が入っているそれらのバイアルを振盪浴の中でおよそ2時間、37℃で調質した。バイアルを振盪浴から取り出し、0.1mgの精度まで計量可能な化学てんびんで迅速にtarした。試験すべき製剤を1mLポリプロピレン注射器に入れ、サンプル(30から60mg)をPBSレシービング液に沈殿させた。そのバイアルを再び計量し、バイアルに量り入れた製剤の量を記録した。密封テフロン(登録商標)キャップを有する37℃シェーカーの中にそのバイアルを入れた。
レシービング液中のリスペリドンの濃度を275nmでの紫外線分光分析によって判定した。100mLのPBS溶液におよそ11mg(0.1mgの位を四捨五入)のリスペリドンを溶解することによって、リスペリドンの標準物質を調製した。4点曲線のために適切な希釈液を作った。標準物質の線形回帰分析によって37.6の傾き、−0.6のy切片、および0.9999の回帰分析値を得た。標準物質は、5℃でおよそ14日間、安定しているようである。この方法によるリスペリドンの検出限界は、1.6μg/mLである。PBS中の56.3μg/mLのリスペリドンは、276nmで最大吸収を有する。275nmでの紫外線分析において2つの生体適合性溶媒、N−メチル−2−ピロリドンまたは乳酸エチル、からの明白な干渉はない。
製剤の放出試験後の残留ポリマー中のリスペリドンの質量バランスは、25%アセトニトリル/75%メタノール溶液にその残留ポリマーを溶解し、同溶媒で希釈して嵩を増し、高性能液体クロマトグラフィーの275nmでの紫外線分光分析により分析することによって行った。5℃で保管した原製剤中のリスペリドンの判定は、25%アセトニトリル/75%メタノールの溶媒混合物への既知重量の製剤の溶解、その後の高性能液体クロマトグラフィー分析によって行った。
20グラムバッチでのインビボ調査のためのおよび100gバッチでの安定性/滅菌試験のためのポリマー/リスペリドン製剤を調製した。インビボ試験のためのクラス10,000のクリーンエリアにおいてガラス器具を使用して、20グラム規模の4つの製剤を調製した。この製造プロセスは、重量ベースでの溶媒へのリスペリドンの添加を用いた。十分に(およそ90分)攪拌した後、そのポリマーを前記溶液または混合物に添加し、2から16時間攪拌した。一般に、ラクチド/グリコリドコポリマー(PLG)を含有する製剤は、約2時間攪拌した。ラクチド/カプロラクトンコポリマー(PLC)を使用する製剤は、前記にポリマーを溶解するために16時間以下、攪拌した。それらの製剤を10mLポリプロピレン注射器に充填し、蓋をした。すべての注射器は、試験を開始するまで5℃で維持した。
試験のために調製した8つの製剤をガラスバイアルおよびガンマ線耐性ポリプロピレンコポリマー注射器の中で様々な照射線量レベルを用いて滅菌した。それらの製剤に加えて、乾燥粉末としてのリスペリドン、ならびに乳酸エチルまたはN−メチル−2−ピロリドン中のリスペリドンの5%溶液も、注射器およびガラスバイアルの中で滅菌した。乳酸エチルの滅菌も行った。
このプログラムにおいて開発したリスペリドン/ポリマー製剤を用いて3つのインビボ研究を行った。第一の研究は、18ゲージ針を使用してイヌに4つの製剤を筋肉内注射することによって行った。それぞれの動物においておよそ2.5mg/kgのリスペリドンを与えるようにそれらの異なる製剤の注射容量を調整した。血液のサンプルをそれぞれのイヌから第1日の0、1および5時間の時点で採取し、アポモルフィン誘発によって示唆された場合には、続いて第2、5、8、12、15、19および22日に追加のサンプルを採取した。この試験では、アポモルフィンを異なる時間間隔で注射し、イヌに嘔吐がないことは、それらの血漿レベルが、抗精神病活性の閾値より上であることを示す。それらの血液サンプルを、高性能液体クロマトグラフィー方法によってリスペリドンおよびその主代謝産物、9−ヒドロキシリスペリドン、について分析した。
この結果および考察セクションは、リスペリドン用の液体ATRIGEL(登録商標)送達システムを開発するために使用した溶媒別にまとめる。
溶解限度:
溶解限度試験は、リスペリドンが5重量%までN−メチル−2−ピロリドンに可溶であることを示した。従って、目標量(150mg=7.5重量%)のリスペリドンを含有するいずれのATRIGEL(登録商標)製剤も懸濁液であろう。N−メチル−2−ピロリドンを用いるATRIGEL(登録商標)システムについては添加の順序が興味深いことも判明した。リスペリドンを最初にN−メチル−2−ピロリドンに溶解し、その後、ポリマーを溶解した場合、製剤は、リスペリドン5重量%以下の溶液であった。既に形成されたポリマー溶液にリスペリドンを添加した場合、その薬物は、5重量%レベルで可溶性ではなかった。
多数のポリラクチド(PLA)、ラクチド/グリコリドコポリマー、およびラクチド/カプロラクトンコポリマーをN−メチル−2−ピロリドンとともに用いて、リスペリドンの制御放出のための製剤を開発した。これらの製剤に使用したポリマー濃度および薬物濃度は、様々であった。また、放出速度に影響を及ぼすために添加剤を利用した。N−メチル−2−ピロリドンを用いて調製し、評価したた六十三(63)の製剤を表41に与える。
40%ポリラクチド(IV=0.24dL/gおよびIV=0.36dL/g)中、5重量%および10重量%でリスペリドンを含有する製剤は、インビトロでの薬物のかなり速いバースト、および全薬物の40%が15日間で放出されるような相当遅い薬物放出を生じさせる。20%リスペリドン製剤は、薬物の50%が30日間で放出される点でわずかに良好であったが、この高薬物負荷製剤の粘度は、注射できないほど高かった。より低い分子量のポリラクチド(MW=2000、IV=0.11dL/g)およびより低いポリマー濃度(25%)に変えることによって、はるかに良好なインビトロ放出特性が得られた。この20%リスペリドン製剤については、ほぼゼロ次放出プロフィールが得られ、薬物のおよそ98%が34日間で放出された。第1日での初期バーストは27μg/(製剤のmg)であり、第1日から第30日までの1日あたりの放出は、3から4μg/mgであった。ポリマーマトリックスに拡散したN−メチル−2−ピロリドンまたは水へのリスペリドンの溶解度を低下させるために、およびその後、バースト効果をさらにいっそう低下させるために、乳酸、エタノール、ヘプタン酸エチル、炭酸プロピレンおよびポリエチレングリコールなどの添加剤を0.5、1.0およ3.0重量%でその製剤に添加した。試験したいずれの添加剤も、初期薬物放出に対して一切影響を及ぼさなかった。しかし、25%から40%への低IVポリマー濃度の増加は、前に観察された27μg/(製剤のmg)から18.8μg/(製剤のmg)への初期バーストの有意な低下を示した。
そのコポリマーが高いラクチド含有量を有するリスペリドンのポリ(ラクチド−co−グリコリド)製剤(85/15 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)および65/35 PLG)は、ポリラクチドホモポリマーについてのものに類似したインビトロ放出プロフィールをもたらし、初期バーストはかなり高く、その後の徐放レベルは低かった。これらのプロフィールが58/50 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)材料で得られた。ほぼゼロ次放出がすべての製剤で得られ、薬物の約78から90%が30日間で放出された。他のポリマー製剤からの放出が数日後に示されたのに対し、50/50 ポリマーは、約7日後に膨潤し、より大く、より一定した量のリスペリドンを放出するようであった。IV=0.35dL/gを有する50/50 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、およびより低いIV=0.19dL/gを有する同ポリマーが、この効果を示した。ほぼゼロ次放出速度は、50/50 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)製剤のすべてで得られた。これらは、5、10および20%薬物を有する製剤、ならびに25、30および40%ポリマーを有するものを含んだ。観察された相違は、薬物負荷量が高いほど、およびポリマー濃度が低い製剤ほど、もたらすバーストレベルが高い傾向があることだった。
N−メチル−2−ピロリドン中のポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)を含有するリスペリドン製剤は、薬物のかなり高い初期バーストが観察された点および最初の週の後の放出速度が相当遅かった点で、ポリラクチドホモポリマーを用いて得られたものに類似していた。10%リスペリドン製剤および20%リスペリドン製剤が、この効果を示した。40%ポリマーを含有する同製剤についてはバースト効果が低減されたが、これらの製剤の粘度は適切に注射できないほど高かった。
溶解限度:
リスペリドンは、乳酸エチルに7.5重量%の濃度まで可溶であった。しかし、ポリマーを製剤に5重量%添加したとき、それらのリスペリドン製剤は溶液のままであった。N−メチル−2−ピロリドンを用いて得られた結果とは対照的に、ポリマーおよびリスペリドンの乳酸エチルへの添加の順序は、影響を及ぼさなかった。5重量%の薬物負荷量を有するすべてのポリマー製剤が溶液であった。このATRIGEL(登録商標)システムにおける薬物負荷量が高くなると懸濁液になった。
N−メチル−2−ピロリドン研究での場合と同様に、多種多様なポリマー、ポリマー分子量、ポリマー濃度、薬物負荷量、および添加剤を用いて、溶媒として乳酸エチルを有する製剤を調製した。最初の努力は、溶液であり、容易に注射できる製剤を得ることを目指すものであった。次の努力は、それらのポリマー製剤からの薬物の初期バーストを低減することに焦点を合わせた。乳酸エチルを用いて調製し、評価した製剤を表42に与える。
N−メチル−2−ピロリドンを用いて得たものに類似したIV=0.24dL/gおよびIV=0.37dL/gを有するポリラクチドを含有する第一の製剤は、有望ではなかった。これらの製剤はいずれも、評価の7日間に薬物負荷量の20%より多くを放出せず、放出速度は一定していなかった。低分子量ポリラクチド(MW=2000、IV=0.11dL/g)への変更により、放出速度を25日間、かなり一定したレベルで維持した点で、はるかに良好な結果が得られた。しかし、薬物の初期放出は依然として比較的高かった(30〜38μg/(製剤のmg))。ポリマー濃度の上昇は、その初期バーストを10μg/mgに減少させ、19日までほぼ一定したリスペリドン放出を生じさせた。この比較的低いバースト効果は、おそらく、より高いポリマー濃度およびより高い薬物負荷量(これら両方の変更が、乳酸エチル溶媒へのリスペリドンの溶解度を低下させる)に起因する。乳酸およびヘプタン酸エチル添加剤は、薬物の初期放出に対して影響を及ぼさなかった。
ポリ(ラクチド−co−グリコリド)製剤中のリスペリドンでの最初の試験は、5%薬物負荷量、50/50 PLG、および40重量%のポリマー濃度を用いた。これらの製剤の場合、薬物は溶液状態であった。しかし、5℃で、リスペリドンが沈殿して懸濁液になった。20%に薬物濃度を低下させることによって、その薬物を5℃でさえ溶液状態で維持することができた。5%より高いリスペリドンレベルを有するいずれの製剤も懸濁液であった。予想通り、20%ポリマー濃度を有する製剤は、薬物の高い初期バースト、その後、約14日間のかなり一定した放出を生じさせた。この時より後は、放出速度が低レベルへと降下した。40%ポリマー濃度を有する製剤は、20%ポリマー製剤より少ない初期バーストを生じさせたが、初期放出は依然として比較的高く、薬物の15〜20%が24時間のうちに放出された。残りの薬物は、30日間、かなり一定した速度で放出された。より高いラクチド含有量を有するポリ(ラクチド−co−グリコリド)(65/35〜85/15)は、バーストを減少させなかったが、乳酸およびヘプタン酸エチルを用いる製剤のものは遅らせた。
これらのポリマー中のリスペリドンの放出特性は、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)材料について得られたものと類似していた。40%ポリマー濃度および様々なリスペリドン負荷量での50/50 ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)を用いると、薬物の初期放出は約13から約20%であり、その後、かなり一定した放出が続いた。しかし、30日間に放出された薬物の累積パーセントは、約75%であり、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)を用いて得られたものより低い値であった。IV=0.63dL/gからIV=0.74dL/gへのポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)の分子量の増加、および75/25へのラクチド含有量の増加は、初期バーストおよび30日後の累積放出を減少させた。40%ポリマー製剤は、粘稠であった。従って、ポリマー濃度を20%に減少させた。他のポリマーと同様に、ポリマー濃度が低いほうが大きな薬物初期バーストおよび比較的速い残存薬物放出(一部のポリマーは、薬物の90%を20日間で放出する)を有する製剤を生じさせた。
第一のイヌの研究:
調製した製剤すべてについてのこのプログラムの最初の2ヶ月間の評価に基づき、4つの製剤(実施例6−1、6−2、6−3および6−4)をイヌにおけるこの第一の研究のために選択した。この時点ではインビトロとインビボの相関関係が利用できなかったので、様々な放出速度をもたらす製剤を選択した。これらの製剤のすべてが30日までリスペリドンを放出し続け、あるものは他のものより大きなバースト効果を生じさせる。乳酸エチル中の溶液である2つおよびN−メチル−2−ピロリドン中の懸濁液である2つを生じさせるために製剤も選択した。溶媒タイプの影響ならびにそれらの溶媒への薬物の溶解度を評価した。加えて、それらの製剤は3つの異なるポリマーと、他のもののうちの1つと同じであるが、より低い分子量を有する四番目のものから成った。ポリマーの適合性およびことによると分解速度も評価することができた。
イヌにおける第一の研究からのデータは、リスペリドンおよびその代謝産物の最大許容血液レベルが75ng/mLと推定されるので、薬物の初期バーストの有意な減少を有する製剤が望ましいことを示した。このレベルより上では、高血圧および他の副作用についての安全性の懸念が主な問題点となるだろう。インビトロで試験した多くの製剤のうち、2つは、リスペリドンの低い初期バーストの要件を満たし、その後、38日間、一定して放出するようであった。これらは、高いポリマー濃度(55%)を有する低分子量(MW=2000、IV=0.11dL/g)ポリラクチド製剤、およびIV=0.35dL/gを有する50/50 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)製剤であった。これら2つの製剤は、イヌにおいて試験した最初の4つの製剤からの薬物の初期インビトロ放出および1時間の時点での血漿レベルに基づく一連の計算からリスペリドンについての目標血漿レベル範囲を満たすと予測された。例えば、インビトロで24時間の間に放出された薬物のパーセントにその製剤中の薬物の量を掛けると、初期に放出された薬物の量の値が得られる。表49にイヌにおいて試験した最初の4つの製剤および追加の研究のために提案した2つの新たな製剤についてのこれらの値を与える。イヌにおいて試験した最初の4つの製剤についてのこれらの初期インビトロ放出値のうちの十六(16)を、リスペリドンおよびその9−ヒドロキシル代謝産物についての1時間の時点での血漿レベルに対してプロットし、曲線を用いてインビトロ薬物放出とインビボ薬物放出の相関関係を得ることができる。2つの新たな製剤についての初期インビトロ値をその二次多項式に挿入すると、ポリラクチド製剤についての1時間の時点での予測血漿レベルは、63.9ng/mLであり、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)製剤については31.1ng/mLである。これらの血漿レベルは、15〜75ng/mLの目標範囲内に十分収まる。
薬物の初期バーストを減少させようとして、およびインビトロ放出とインビボ放出の何らかの相関関係を得ようとして、製剤をラットに注射し、残留ポリマーの分析のために様々な時点で固体ポリマーインプラントを回収する研究を行った。試験した4つの製剤を表52に与える。
所望のインビボ放出特性を有する製剤を得のが難しいため、種々の製剤を用いる安定プログラムを短期観察に限定した。N−メチル−2−ピロリドン中のリスペリドンを含有する製剤は、物理的に安定でない懸濁液であり、例えば、それらは、評価したすべての薬物負荷量で約2日の短期間に沈降した。加えて、リスペリドン/N−メチル−2−ピロリドン製剤は、5℃より上の温度で保管すると色彩不安定性の問題を示し、例えば、時間とともに黒ずんでくる傾向があった。
結果は、リスペリドンをATRIGEL(登録商標)薬物送達システムに組込み、長期間にわたって制御された速度でそれを放出できることを示した。リスペリドンを液体ポリマー送達システムに懸濁させた製剤は、最低の初期薬物バースト、および時の経過にともなって最大の徐放を生じさせるようであった。これらの製剤は、N−メチル−2−ピロリドン中の50/50 ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、および乳酸エチル中の低分子量ポリラクチドであった。評価した2つの溶媒のうち、N−メチル−2−ピロリドンが最高の放出特性をもたらした。一般に、比較的高いポリマー濃度での低分子量ポリマーの使用は、初期バーストを減少させ、薬物送達を持続させる傾向があった。しかし、動物において試験した製剤のうち、リスペリドンの初期血漿濃度を低下させることができたものはなく、約2週間を過ぎても薬理作用を維持することができたものもなかった。
Claims (65)
- (a)体液に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマー;
(b)生体適合性極性非プロトン性有機液体;および
(c)リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグ
を含む、流動性組成物。 - 前記有機液体が、アミド、エステル、カーボネート、ケトン、エーテル、スルホニル、またはこれらの任意の組み合わせを含み、および前記生体適合性極性非プロトン性液体が、全比率で不溶性から完全に可溶性の範囲の、水性媒質または体液への溶解度を有する、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリマーが、1つ以上のヒドロキシカルボン酸のポリエステルであるか、1つ以上のジオールと1つ以上のジカルボン酸を組み合わせたもののポリエステルである、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記ヒドロキシカルボン酸が、ダイマーの形態である、請求項3に記載の流動性組成物。
- 前記ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項4に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、カルボキシ末端基を有する50/50、55/45、75/25、85/15、90/10もしくは95/5 ポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)であるか、カルボキシ末端基を有さない50/50、55/45、75/25、85/25、90/10もしくは95/5 ポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)である、請求項3に記載の流動性組成物。
- 前記末端カルボキシル基を有さない生体分解性熱可塑性ポリエステルが、ジオールで伸長される、請求項6に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約10重量%から約95重量%で存在する、請求項3に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約20重量%から約70重量%で存在する、請求項8に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約30重量%から約60重量%で存在する、請求項9に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約10,000ダルトンから約45,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項3に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約15,000ダルトンから約40,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項11に記載の流動性組成物。
- 前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、約10キロダルトンから約50キロダルトンの重量平均分子量、約1.4から約2.0の多分散度指数を有する非加水分解PLG低バーストコポリマーポリエステル材料であって、該材料から医薬4kDaから約10kDaの重量平均分子量および約1.4から約2.5の多分散度指数を特徴とするコポリマー画分が除去される、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記生体適合性極性非プロトン性液体が、N−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記生体適合性極性非プロトン性液体が、N−メチル−2−ピロリドンである、請求項14に記載の流動性組成物。
- 前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記流動性組成物の約10重量%から約90重量%で存在する、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記流動性組成物の約30重量%から約70重量%で存在する、請求項16に記載の流動性組成物。
- 前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記流動性組成物中に少なくとも約0.001重量%の濃度で存在し、この上限が、該流動性組成物の中のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの分散度の限度である、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記流動性組成物の約0.5重量%から約50重量%で存在する、請求項18に記載の流動性組成物。
- 前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記流動性組成物の約1重量%から約30重量%で存在する、請求項19に記載の流動性組成物。
- 皮下注射用製剤である、請求項1に記載の流動性組成物。
- 約0.20mLから約2.0mLの体積を有する、請求項21に記載の流動性組成物。
- 約0.30mLから約1.0mLの体積を有する、請求項22に記載の流動性組成物。
- 月に約1回の投与用に調合される、請求項21に記載の流動性組成物。
- 3ヶ月に約1回の投与用に調合される、請求項21に記載の流動性組成物。
- 4ヶ月に約1回から6ヶ月に約1回の投与用に調合される、請求項21に記載の流動性組成物。
- 前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、塩の形態であり、その塩対イオンが、医薬的に許容される有機酸または無機酸である、請求項1に記載の流動性組成物。
- 前記対イオンが、ポリカルボン酸である、請求項27に記載の流動性組成物。
- 皮下注射されたとき、最小限の組織壊死しかもたらさない特性を有する、請求項1に記載の流動性組成物。
- (a)水性媒質または体液に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマー;
(b)生体適合性極性非プロトン性液体;および
(c)リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグ
を任意の順序で混合する段階を含み、該混合が、制御放出インプラントとして使用するための流動性組成物を形成するために有効な十分な期間にわたって行われる、制御放出インプラントとして使用するための流動性組成物を形成する方法。 - 前記生体分解性熱可塑性ポリマーと前記生体適合性極性非プロトン性液体を混合して混合物を形成し、該混合物を前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグと混合して流動性組成物を形成する、請求項30に記載の方法。
- (a)請求項1に記載の組成物を患者の身体に注射する段階;および
(b)前記生体適合性極性非プロトン性液体を放散させて、固体またはゲル状生体分解性インプラントを生じさせる段階
を含む段階によって、該患者においてインサイチュで形成される生体分解性インプラント。 - 前記組成物が、有効量の生体分解性熱可塑性ポリマー;有効量の生体適合性極性非プロトン性液体;および有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含み、前記固体インプラントが、該固体インプラントが前記患者において生分解するにつれて経時的に、有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを放出する、請求項32に記載の生体分解性インプラント。
- 前記患者がヒトである、請求項32に記載の生態分解性インプラント。
- (a)請求項1に記載の流動性組成物を患者の身体に注射する段階;および
(b)前記生体適合性極性非プロトン性液体を放散させて固体またはゲル状生体分解性インプラントを生じさせる段階
を含む、生存している患者においてインサイチュで生体分解性インプラントを形成する方法。 - 前記固体生体分解性インプラントが、前記患者において生分解するにつれて拡散、浸食、または拡散と侵食の組み合わせにより有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを放出する、請求項35に記載の方法。
- (a)体液および生体適合性極性非プロトン性液体に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマーを含む組成物を含む第一の容器;および
(b)リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含む第二の容器
を含むキット。 - 前記第一の容器が注射器である、請求項37に記載のキット。
- 前記第二の容器が注射器である、請求項37に記載のキット。
- 前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが凍結乾燥される、請求項37に記載のキット。
- 使用説明書をさらに含む、請求項37に記載のキット。
- 前記第一の容器を前記第二の容器に接続することができる、請求項37に記載のキット。
- 前記第一の容器および前記第二の容器が、互いに直接接続されるようにそれぞれ構成されている、請求項37に記載のキット。
- (a)水性媒質または体液に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマー;および
(b)リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグ
を含み、固体またはゲル状のモノリシック構造を有する、インプラント。 - 固体またはゲル状のマトリックスを有し、該マトリックスが外皮によって囲まれたコアを有する、請求項44に記載のインプラント。
- 固体であり、微孔質である、請求項45に記載のインプラント。
- 体液に、全比率で非常にわずかに可溶性から完全に可溶性であり、前記熱可塑性ポリエステルの少なくとも一部に少なくとも部分的に溶解する生体適合性有機液体をさらに含む、請求項44に記載のインプラント。
- 前記生体適合性有機液体の量が、該インプラントの総重量の約5重量%未満である、請求項47に記載のインプラント。
- 前記生体適合性有機液体の量が経時的に減少する、請求項47に記載のインプラント。
- 前記コアが、約1から約1000マイクロメートルの直径の細孔を含有する、請求項46に記載のインプラント。
- 前記外皮が、前記コア細孔のものより小さい直径の細孔を含有する、請求項50に記載のインプラント。
- 前記外皮細孔が、前記コアと比較すると該外皮が機能的に無孔であるようなサイズのものである、請求項51に記載のインプラント。
- 実質的に線形の累積放出プロフィールを有する、請求項1に記載の流動性組成物。
- 病状を有する患者を治療するための方法であって、少なくとも実質的に水不溶性の生体分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と併用で有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを患者に投与することを含み、該病状は、妄想精神病、統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、強迫性障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害またはこれらの任意の組み合わせを含む、方法。
- 前記病状の治療用に指定された別の公知医薬化合物との併用療法をさらに含む、請求項54に記載の方法。
- 病状を有する患者を治療するための方法であって、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグと生体分解性ポリマーとを含む生体分解性インプラントを生じさせるために請求項1に記載の流動性組成物を患者に投与することを含み、前記インプラントが、1日につき約1から約16ミリグラム(mg)のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグである、治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを送達する、方法。
- 前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、1日につき約1から約5ミリグラム(mg)のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグである、請求項56に記載の方法。
- 前記治療有効投薬量が、前記インプラントの投与後約2日以内にリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの治療有効レベルに達する、請求項56に記載の方法。
- 前記治療有効投薬量が、前記インプラントの投与の約1日後にリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの治療有効レベルに達する、請求項56に記載の方法。
- 前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも15日の間送達される、請求項56に記載の方法。
- 前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも約30日の間送達される、請求項56に記載の方法。
- 前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも約45日の間送達される、請求項56に記載の方法。
- 前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも約60日の間送達される、請求項56に記載の方法。
- 前記病状が、妄想精神病、統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、強迫性障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項56に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94034007P | 2007-05-25 | 2007-05-25 | |
PCT/US2008/001928 WO2008153611A2 (en) | 2007-05-25 | 2008-02-13 | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013087247A Division JP5795606B2 (ja) | 2007-05-25 | 2013-04-18 | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010531807A true JP2010531807A (ja) | 2010-09-30 |
JP2010531807A5 JP2010531807A5 (ja) | 2011-03-31 |
Family
ID=39496214
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010509326A Pending JP2010531807A (ja) | 2007-05-25 | 2008-02-13 | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
JP2013087247A Expired - Fee Related JP5795606B2 (ja) | 2007-05-25 | 2013-04-18 | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
JP2014194758A Withdrawn JP2014240436A (ja) | 2007-05-25 | 2014-09-25 | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013087247A Expired - Fee Related JP5795606B2 (ja) | 2007-05-25 | 2013-04-18 | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
JP2014194758A Withdrawn JP2014240436A (ja) | 2007-05-25 | 2014-09-25 | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10010612B2 (ja) |
EP (2) | EP2907524A1 (ja) |
JP (3) | JP2010531807A (ja) |
CN (1) | CN101801415B (ja) |
AU (1) | AU2008262545B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0811319A2 (ja) |
CA (1) | CA2687979C (ja) |
ES (1) | ES2562878T3 (ja) |
HK (1) | HK1143731A1 (ja) |
MX (2) | MX354603B (ja) |
NZ (2) | NZ581862A (ja) |
WO (1) | WO2008153611A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015143259A (ja) * | 2011-04-25 | 2015-08-06 | シャントン ルーイエ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | リスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物 |
JP2018188457A (ja) * | 2010-11-24 | 2018-11-29 | デュレクト コーポレイション | 生分解性薬物送達組成物 |
KR20190095513A (ko) * | 2017-01-04 | 2019-08-14 | 파마덴 에스.에이. | 고분자량의 생분해성 폴리머 제조 방법 |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
NZ581862A (en) | 2007-05-25 | 2012-06-29 | Tolmar Therapeutics Inc | Injectable subcutaneous formulation comprising risperidone capable of forming a solid, microporous implant in a patient |
CN101653422B (zh) * | 2008-08-20 | 2013-03-20 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
CN101584652B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-06-20 | 上海医药集团股份有限公司 | 利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法 |
EP2485767A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked paliperidone prodrugs |
EP2485712A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Subcutaneous paliperidone composition |
EP2394663B1 (en) * | 2010-05-31 | 2021-10-13 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Compositions for injectable in-situ biodegradable implants |
US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
SI2394664T1 (sl) * | 2010-05-31 | 2016-10-28 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Antipsihotični depojski sestavek za injiciranje |
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
CN102058517A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-18 | 泰州万全医药科技有限公司 | 一种帕潘立酮缓释剂及其制备方法 |
PL2529757T3 (pl) * | 2011-05-31 | 2014-04-30 | Farm Rovi Lab Sa | Formulacja implantu zawierającego paliperydon |
RS62059B1 (sr) | 2011-05-31 | 2021-07-30 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi S A | Kompozicija implanta risperidona i/ili paliperidona |
DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
EP2900220B1 (en) * | 2012-09-28 | 2018-12-12 | Delpor, Inc. | Device and methods for sustained release of antipsychotic medications |
BR112015022023B1 (pt) | 2013-03-11 | 2022-12-06 | Durect Corporation | Composição de liberação controlada injetável compreendendo transportador líquido de alta viscosidade |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
RU2766335C2 (ru) | 2014-06-11 | 2022-03-15 | Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи | Удерживаемые структуры и связанные способы |
US20170266112A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
DK3215223T3 (da) | 2014-11-07 | 2020-08-03 | Indivior Uk Ltd | Buprenorphindoseringsskemaer |
CN104398474A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-11 | 内蒙古医科大学附属医院 | 一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法 |
AU2016257711A1 (en) | 2015-05-01 | 2017-10-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Triggerable shape memory induction devices |
EA201890788A1 (ru) | 2015-09-21 | 2018-09-28 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Препараты оланзапина с замедленным высвобождением |
US20190015415A1 (en) * | 2015-09-30 | 2019-01-17 | Indivior Uk Limited | Methods for treating schizophrenia |
EP3364946A4 (en) | 2015-10-23 | 2019-06-26 | Lyndra, Inc. | STOMACH DISTRIBUTION SYSTEMS FOR DELAYED RELEASE OF THERAPEUTIC ACTIVE SUBSTANCES AND METHOD FOR THEIR USE |
ES2964696T3 (es) | 2015-11-16 | 2024-04-09 | Medincell S A | Un método para morselizar y/o dirigir principios farmacéuticamente activos al tejido sinovial |
EP4302817A3 (en) | 2015-12-08 | 2024-02-21 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
US20170196802A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Long Acting Injectable Formulations |
JP2019532947A (ja) | 2016-09-30 | 2019-11-14 | リンドラ,インコーポレイティド | アダマンタン系薬物の持続的送達のための胃内滞留システム |
US20180235899A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Privo Technologies, Inc. | Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method |
CA3057438A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulaitons |
AU2018279853B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-07-04 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems with release rate-modulating films |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
EP3684475B1 (en) * | 2017-09-20 | 2022-03-23 | Kao Corporation | Hair dyeing method |
US20190117573A1 (en) * | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Hyalo Technologies, LLC | Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation |
CN111989068A (zh) | 2018-05-24 | 2020-11-24 | 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 | 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件 |
MX2020012458A (es) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular. |
WO2020154315A1 (en) * | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Indivior Uk Limited | Methods for treating schizophrenia |
EP4084828A4 (en) * | 2020-01-03 | 2024-03-13 | Privo Technologies, Inc. | PHARMACEUTICAL SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF A TARGETED POPULATION OF CELLS BY DIRECT INJECTION |
EP4221688A1 (en) * | 2020-09-30 | 2023-08-09 | Tolmar International Limited | Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients |
EP4277661A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Anton Frenkel | Pharmaceutical dosage form |
CN113267579B (zh) * | 2021-05-18 | 2022-08-30 | 中南民族大学 | 一种监测利培酮血药浓度的方法 |
CA3227324A1 (en) | 2021-07-06 | 2023-01-12 | Mark Hasleton | Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome |
TW202313047A (zh) | 2021-09-21 | 2023-04-01 | 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 | 抗精神病可注射儲積型組合物 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05286850A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-02 | Atrix Lab Inc | 放出を制御されたインプラントに使用する液状混合物、インプラントに好適なポリマーシステム及びそのポリマーシステムを用いた治療方法 |
JPH09511741A (ja) * | 1994-04-08 | 1997-11-25 | アトリックス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド | 液体デリバリー組成物 |
JP2002528403A (ja) * | 1998-10-28 | 2002-09-03 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 低い初期薬物噴出性を有する制御放出性液状デリバリー組成物 |
JP2002537221A (ja) * | 1998-07-28 | 2002-11-05 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 成形可能な固体のデリバリーシステム |
JP2003514006A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-15 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 生物分解性ポリマー組成物 |
JP2004510807A (ja) * | 2000-09-21 | 2004-04-08 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 改良された効力を備えた、ロイプロリドのポリマー送達処方物 |
WO2007041410A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Alza Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
JP2010506965A (ja) * | 2006-10-11 | 2010-03-04 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 超臨界流体抽出による低バースト特性の生分解性ポリエステルの調製 |
JP2010519218A (ja) * | 2007-02-15 | 2010-06-03 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 低バーストポリ−(ラクチド/グリコシド)およびポリマーを生成するための方法 |
Family Cites Families (200)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB806876A (en) | 1956-02-16 | 1959-01-07 | Wellcome Found | Improvements in and relating to disposable hypodermic injection devices |
GB873526A (en) | 1957-08-14 | 1961-07-26 | Upjohn Co | Fluid compositions comprising (acetyl-salicylic acid)-anhydride |
GB887872A (en) | 1958-06-25 | 1962-01-24 | Upjohn Co | Improvements in or relating to pharmaceutical preparations |
DE1467938C3 (de) | 1964-05-22 | 1973-12-20 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Wasserdispergierbares Arzneipräparat für Tiere |
JPS5078634A (ja) | 1973-11-16 | 1975-06-26 | ||
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
US4891225A (en) | 1984-05-21 | 1990-01-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4534974A (en) | 1984-07-31 | 1985-08-13 | Carter-Wallace, Inc. | Pharmaceutical compositions with codeine |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
GB8522453D0 (en) | 1985-09-11 | 1985-10-16 | Lilly Industries Ltd | Chewable capsules |
JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
IT1198449B (it) | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
CA2002299A1 (en) | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
US5008110A (en) | 1988-11-10 | 1991-04-16 | The Procter & Gamble Company | Storage-stable transdermal patch |
US5026556A (en) | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
DE3927113C2 (de) | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5558880A (en) * | 1989-12-22 | 1996-09-24 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Pharmaceutical and other dosage forms |
US5660851A (en) | 1989-12-26 | 1997-08-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem | Ocular inserts |
DE69129110T2 (de) | 1990-05-10 | 1998-12-10 | Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole |
US5069909A (en) | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
JPH0456736U (ja) | 1990-09-14 | 1992-05-15 | ||
US5149543A (en) | 1990-10-05 | 1992-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Ionically cross-linked polymeric microcapsules |
AU668679B2 (en) | 1991-02-18 | 1996-05-16 | Transdermal Technologies Pty Limited | Composition for use in transdermal administration |
JP3145742B2 (ja) | 1991-09-19 | 2001-03-12 | 日東電工株式会社 | ゴム系感圧性接着剤とその接着シ―ト |
WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
DK0669128T3 (da) | 1992-11-17 | 2000-06-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Sustained-release mikrosfære indeholdende antipsykotikum og fremgangsmåde til at fremstille samme |
TW376319B (en) | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
JP2651106B2 (ja) | 1993-06-28 | 1997-09-10 | 大同鋼板株式会社 | 金属屋根材の葺設構造及びその葺設方法 |
NZ260909A (en) | 1993-07-05 | 1995-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution |
US5643605A (en) | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
JP3645906B2 (ja) * | 1993-11-19 | 2005-05-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | マイクロカプセル封入された3−ピペリジニル−置換1,2−ベンズイソオキサゾール類及び1,2−ベンズイソチアゾール類 |
EP1649850A1 (en) | 1993-11-19 | 2006-04-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5453425A (en) * | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
AU4652596A (en) | 1995-01-09 | 1996-07-31 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid polymer delivery system |
JP3274579B2 (ja) | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
PT1006935E (pt) | 1995-06-07 | 2005-06-30 | Durect Corp | Sistema de entrega controlada liquido de alta viscosidade |
US5968542A (en) | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
ES2284776T3 (es) | 1996-05-07 | 2007-11-16 | Alkermes, Inc. | Microparticulas. |
US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
JP4346696B2 (ja) | 1996-05-28 | 2009-10-21 | 久光製薬株式会社 | 経皮治療用装置 |
CN1191824C (zh) * | 1996-06-17 | 2005-03-09 | 詹森药业有限公司 | 双面凸的迅速崩解剂型 |
EP0949905B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-07-18 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
DE19701912C1 (de) | 1997-01-10 | 1998-05-14 | Jenapharm Gmbh | Injizierbares Implantat |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
IT1292396B1 (it) | 1997-06-23 | 1999-02-08 | Lisapharma Spa | Cerotto dermico avente elevata resistenza meccanica,flessibilita' trasparenza e conducibilita' elettrica nel trattamento di affezioni |
US6622036B1 (en) | 2000-02-09 | 2003-09-16 | Cns Response | Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG |
JP4205231B2 (ja) | 1998-02-10 | 2009-01-07 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | バーナ |
ES2359973T3 (es) | 1998-03-19 | 2011-05-30 | MERCK SHARP & DOHME CORP. | Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas. |
US7208011B2 (en) | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
US6703047B2 (en) | 2001-02-02 | 2004-03-09 | Incept Llc | Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use |
US6355657B1 (en) | 1998-12-30 | 2002-03-12 | Atrix Laboratories, Inc. | System for percutaneous delivery of opioid analgesics |
US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
DE19923551A1 (de) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
AU2001237221A1 (en) | 2000-01-11 | 2001-07-24 | Roland Bodmeier | Implants, particles |
KR100393478B1 (ko) | 2000-03-29 | 2003-08-06 | 주식회사종근당 | 자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제 |
DE60009959T2 (de) | 2000-05-05 | 2005-03-31 | Rpg Life Sciences Limited | Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on |
US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
EP1299048A4 (en) | 2000-06-28 | 2005-09-28 | Atul J Shukla | BIODEGRADABLE VEHICLES AND SYSTEMS FOR DELIVERY OF BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES |
DE10035889A1 (de) | 2000-07-24 | 2002-02-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Medizinischer Haftkleber mit einem Gehalt an Zucker-Estern |
WO2002014286A1 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of risperidone |
DE10044545A1 (de) | 2000-09-05 | 2002-04-04 | Roland Bodmeier | Retardpartikeldispersion |
IT250575Y1 (it) | 2000-10-10 | 2003-09-24 | Gimatic Spa | Sistema di guida registrabile per griffe di pinze azionate da unfluido |
AU2002226000A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-05-21 | Atrix Laboratories, Inc. | Injectable sustained release delivery system with loperamide |
EP1335704A2 (en) | 2000-11-16 | 2003-08-20 | Durect Corporation | Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholesterol lowering agent |
AU2002242231B2 (en) | 2001-02-23 | 2007-09-06 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
US20040018238A1 (en) | 2001-02-26 | 2004-01-29 | Shukla Atul J | Biodegradable vehicles and delivery systems of biolgically active substances |
CA2440387A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Durect Corporation | Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space |
US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
GB0112324D0 (en) | 2001-05-21 | 2001-07-11 | Croda Int Plc | Compounds |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
JP2003063954A (ja) | 2001-08-24 | 2003-03-05 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | リザーバー型貼付剤 |
EP1446101B1 (en) | 2001-11-14 | 2011-03-23 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
ES2329346T3 (es) | 2001-11-14 | 2009-11-25 | Durect Corporation | Composicion de deposito inyectable. |
MXPA04004663A (es) | 2001-11-14 | 2004-09-10 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectables y uso de los mismos. |
US20040258731A1 (en) | 2001-11-21 | 2004-12-23 | Tsuyoshi Shimoboji | Preparation approriate for cartilage tissue formation |
MXPA04008906A (es) | 2002-03-12 | 2005-09-08 | Ethypharm Sa | Composicion que tiene propiedades gelificantes para el suministro prolongado de sustancias bioactivas. |
US7041320B1 (en) | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
MY139059A (en) | 2002-06-24 | 2009-08-28 | Alza Corp | Reusable, spring driven autoinjector |
AR039729A1 (es) | 2002-06-25 | 2005-03-09 | Alza Corp | Formulaciones de deposito de corta duracion |
US20040003401A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method and apparatus for using cluster compactness as a measure for generation of additional clusters for stereotyping programs |
WO2004011065A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Alza Corporation | Injection device providing automatic needle retraction |
DK1539101T3 (da) | 2002-07-31 | 2009-04-27 | Alza Corp | Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf |
BR0306204A (pt) | 2002-08-30 | 2004-09-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Processo melhorado para a preparação de risperidona |
EP1556091A1 (en) | 2002-10-04 | 2005-07-27 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
KR20040034996A (ko) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
DE10250084A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
JP2006514923A (ja) | 2002-10-25 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 注射可能な新規なデポ製剤 |
NZ539810A (en) | 2002-11-06 | 2008-03-28 | Alza Corp | Controlled release injectable depot formulations |
SI2218448T1 (sl) | 2002-12-13 | 2016-01-29 | Durect Corporation | Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo |
JP2006516963A (ja) | 2003-02-04 | 2006-07-13 | クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド | エアロゾル製剤及びブスピロン、ブプレノルフィン、トリアゾラム、シクロベンザプリン及びゾルピデムのエアロゾル送出 |
EP1610767B1 (en) | 2003-03-26 | 2011-01-19 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
EP1615924A1 (en) | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Water soluble salts of risperidone |
US20050079202A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-04-14 | Guohua Chen | Implantable elastomeric depot compositions and uses thereof |
DE602004016995D1 (de) | 2003-06-26 | 2008-11-20 | Control Delivery Sys Inc | In-situ gelierendes arzneimittelabgabesystem |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
FI20045223A (fi) | 2004-06-15 | 2005-12-16 | Bioretec Oy | Monitoiminen biohajoava komposiitti ja kirurginen implantti, joka käsittää mainitun komposiitin |
US20050032781A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
EP1667656A4 (en) | 2003-09-01 | 2011-12-28 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING BIOLOGICALLY ACTIVE AGENTS |
WO2005037949A2 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol formulations of butalbital, lorazepam, ipratropium, baclofen, morphine and scopolamine |
US20070191815A1 (en) | 2004-09-13 | 2007-08-16 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery |
US20050281879A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-12-22 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050106214A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
JP4610567B2 (ja) | 2003-12-05 | 2011-01-12 | ゾゲニクス インコーポレーティッド | 無針注射器の送達準備器具 |
EP1711159B1 (en) | 2003-12-30 | 2013-03-20 | Durect Corporation | Solid implants containing a block copolymer for controlled release of a gnrh compound |
US8221778B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8329203B2 (en) * | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
EP1711124A4 (en) | 2004-01-12 | 2011-06-01 | Univ Pennsylvania | LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2005089670A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Durect Corporation | Pharmaceutical compositions for administration to a sinus |
IS7290A (is) | 2004-05-28 | 2005-11-29 | Actavis Group | Lyfjasamsetningar sem innihalda risperidone |
JP5127449B2 (ja) | 2004-06-04 | 2013-01-23 | カムルス エービー | 流体デポ製剤 |
EP1604693A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Scil Technology GmbH | In situ forming scaffold, its manufacturing and use |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
CA2582374A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
NZ582975A (en) | 2004-10-21 | 2011-07-29 | Durect Corp | Transdermal delivery systems delivering sufentanil |
EP1824460B1 (en) * | 2004-11-10 | 2014-12-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | A stabilized polymeric delivery system |
GB2420976B (en) | 2004-11-19 | 2006-12-20 | Zvi Finkelstein | Therapeutic implant |
TWI369218B (en) | 2004-12-14 | 2012-08-01 | Novartis Ag | In situ forming implant for animals |
WO2006065951A2 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Qlt Usa, Inc. | Sustained delivery formulations of octreotide compounds |
WO2006063430A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Miv Therapeutics Inc. | Multi-layer drug delivery device and method of manufacturing same |
US9415034B2 (en) | 2005-01-05 | 2016-08-16 | National Defense Medical Center | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) |
EP1893159B1 (en) | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
CN103637977A (zh) | 2005-07-18 | 2014-03-19 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 含药植入物及其使用方法 |
US20070020186A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
US9017709B2 (en) | 2005-08-11 | 2015-04-28 | Promedon S.A. | Composition comprising polymeric, water-insoluble, anionic particles, processes and uses |
CN101360485B (zh) | 2005-10-26 | 2013-04-17 | 班纳制药公司 | 作为胶囊填充物的基于亲水性载体的双重控释基质*** |
ES2397712T3 (es) | 2006-01-18 | 2013-03-08 | Qps, Llc | Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada |
US20090022798A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
DE602007011469D1 (de) | 2006-09-25 | 2011-02-03 | Koninkl Philips Electronics Nv | Heisswasserkessel mit einem akustischen element zu |
NZ575900A (en) | 2006-10-02 | 2012-04-27 | Labtec Gmbh | Non-mucoadhesive film dosage forms |
WO2008041245A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Panacea Biotec Ltd. | Injectable depot composition and it's process of preparation |
US8076448B2 (en) | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
GB0620661D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Pharmasol Ltd | Novel compounds |
JP5313868B2 (ja) | 2007-03-02 | 2013-10-09 | テイカ製薬株式会社 | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
JP2010523564A (ja) | 2007-04-03 | 2010-07-15 | トリメリス,インコーポレーテッド | 抗ウイルス性ペプチド治療薬の送達のための新規製剤 |
CN101677952B (zh) | 2007-05-18 | 2012-12-05 | 杜雷科特公司 | 改进的贮库制剂 |
NZ581862A (en) * | 2007-05-25 | 2012-06-29 | Tolmar Therapeutics Inc | Injectable subcutaneous formulation comprising risperidone capable of forming a solid, microporous implant in a patient |
DK2197429T3 (en) | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
SI2200588T1 (sl) | 2007-09-25 | 2019-08-30 | Solubest Ltd. | Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo |
CA2706931C (en) | 2007-12-06 | 2015-05-12 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
FR2926996B1 (fr) | 2008-01-31 | 2013-06-21 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique a proprietes gelifiantes contenant un derive de tyrosine |
US8586103B2 (en) | 2008-02-08 | 2013-11-19 | Foresee Pharmaceuticals, Llc | Non-polymeric compositions for controlled drug delivery |
AU2009212367B2 (en) | 2008-02-08 | 2013-08-01 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Composition for sustained release delivery of proteins or peptides |
JP5286850B2 (ja) | 2008-03-14 | 2013-09-11 | 大日本印刷株式会社 | 液体用紙容器用包装材料およびその包装材料から製造される液体用紙容器 |
JP2011515495A (ja) | 2008-03-26 | 2011-05-19 | オールトランツ インコーポレイティド | オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑制経皮製剤 |
CA2726763A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics |
EP2291174B1 (en) | 2008-06-03 | 2015-01-28 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Flowable composition comprising biocompatible oligomer-polymer compositions |
US8128951B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-03-06 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8114429B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-02-14 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8257722B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-09-04 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
CA2756879A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Londonpharma Ltd. | Sublingual pharmaceutical composition comprising a neutral oil |
CN102458117B (zh) | 2009-05-01 | 2015-11-25 | 阿普塔利斯医药科技公司 | 含有非阿片样和阿片样止痛药的组合的口腔崩解片组合物 |
AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
CN102711837B (zh) | 2009-11-18 | 2016-10-19 | 尼克塔治疗公司 | 盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物 |
US20130023553A1 (en) | 2010-01-12 | 2013-01-24 | Nektar Therapeutics | Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects |
AU2011227532B2 (en) | 2010-03-15 | 2014-03-13 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of growth hormone secretagogue receptor ligands |
US20110230816A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Gels for Transdermal Delivery |
EP2394663B1 (en) | 2010-05-31 | 2021-10-13 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Compositions for injectable in-situ biodegradable implants |
SI2394664T1 (sl) | 2010-05-31 | 2016-10-28 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Antipsihotični depojski sestavek za injiciranje |
WO2011161531A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
SG188300A1 (en) | 2010-09-21 | 2013-04-30 | Purdue Pharma Lp | Buprenorphine analogs |
US9844515B2 (en) | 2010-11-17 | 2017-12-19 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
EA026964B1 (ru) | 2010-11-24 | 2017-06-30 | Дьюрект Корпорейшн | Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства (варианты) |
BR112013013123A2 (pt) | 2010-11-26 | 2018-06-19 | Univ Johannesburg Witwatersrand | dispositivo de entrega de fármaco |
RS62059B1 (sr) | 2011-05-31 | 2021-07-30 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi S A | Kompozicija implanta risperidona i/ili paliperidona |
ES2647516T3 (es) | 2011-12-12 | 2017-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que comprende buprenorfina |
US9468599B2 (en) | 2011-12-27 | 2016-10-18 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
US20140134261A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-05-15 | Trinity Laboratories, Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Capsaicin Esters for Treating Pain and Cold Sores |
RU2513514C1 (ru) | 2012-11-23 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма" | Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции |
CN103142458B (zh) | 2013-01-22 | 2015-09-09 | 莱普德制药有限公司 | 无成瘾性镇痛缓释递药***的组方与制备方法 |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
BR112015022023B1 (pt) | 2013-03-11 | 2022-12-06 | Durect Corporation | Composição de liberação controlada injetável compreendendo transportador líquido de alta viscosidade |
US9393211B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
WO2015092811A2 (en) | 2013-11-21 | 2015-06-25 | Yadav Akanksha Bindeshwari Prasad | Oral films |
US10525171B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-01-07 | The Spectranetics Corporation | Coatings for medical devices |
-
2008
- 2008-02-13 NZ NZ581862A patent/NZ581862A/en unknown
- 2008-02-13 BR BRPI0811319 patent/BRPI0811319A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-02-13 CA CA2687979A patent/CA2687979C/en active Active
- 2008-02-13 EP EP15000500.7A patent/EP2907524A1/en not_active Ceased
- 2008-02-13 MX MX2013002428A patent/MX354603B/es unknown
- 2008-02-13 EP EP08725543.6A patent/EP2152315B1/en active Active
- 2008-02-13 US US12/602,058 patent/US10010612B2/en active Active
- 2008-02-13 CN CN200880100394.0A patent/CN101801415B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 WO PCT/US2008/001928 patent/WO2008153611A2/en active Application Filing
- 2008-02-13 ES ES08725543.6T patent/ES2562878T3/es active Active
- 2008-02-13 AU AU2008262545A patent/AU2008262545B2/en active Active
- 2008-02-13 NZ NZ59762108A patent/NZ597621A/xx unknown
- 2008-02-13 JP JP2010509326A patent/JP2010531807A/ja active Pending
- 2008-02-13 MX MX2009012781A patent/MX337286B/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-17 HK HK10107856.6A patent/HK1143731A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-18 JP JP2013087247A patent/JP5795606B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-18 US US14/490,034 patent/US9180197B2/en active Active
- 2014-09-18 US US14/490,082 patent/US9186413B2/en active Active
- 2014-09-25 JP JP2014194758A patent/JP2014240436A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-12-29 US US15/858,525 patent/US10376590B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-11 US US16/509,287 patent/US11013809B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-22 US US17/237,207 patent/US11712475B2/en active Active
-
2022
- 2022-12-19 US US18/083,774 patent/US20230135427A1/en active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05286850A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-02 | Atrix Lab Inc | 放出を制御されたインプラントに使用する液状混合物、インプラントに好適なポリマーシステム及びそのポリマーシステムを用いた治療方法 |
JPH09511741A (ja) * | 1994-04-08 | 1997-11-25 | アトリックス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド | 液体デリバリー組成物 |
JP2002537221A (ja) * | 1998-07-28 | 2002-11-05 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 成形可能な固体のデリバリーシステム |
JP2002528403A (ja) * | 1998-10-28 | 2002-09-03 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 低い初期薬物噴出性を有する制御放出性液状デリバリー組成物 |
JP2003514006A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-15 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 生物分解性ポリマー組成物 |
JP2004510807A (ja) * | 2000-09-21 | 2004-04-08 | アトリックス ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 改良された効力を備えた、ロイプロリドのポリマー送達処方物 |
WO2007041410A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Alza Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
JP2010506965A (ja) * | 2006-10-11 | 2010-03-04 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 超臨界流体抽出による低バースト特性の生分解性ポリエステルの調製 |
JP2010519218A (ja) * | 2007-02-15 | 2010-06-03 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 低バーストポリ−(ラクチド/グリコシド)およびポリマーを生成するための方法 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018188457A (ja) * | 2010-11-24 | 2018-11-29 | デュレクト コーポレイション | 生分解性薬物送達組成物 |
JP2015143259A (ja) * | 2011-04-25 | 2015-08-06 | シャントン ルーイエ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | リスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物 |
US9532991B2 (en) | 2011-04-25 | 2017-01-03 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Risperidone sustained release microsphere composition |
US10098882B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-10-16 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Risperidone sustained release microsphere composition |
US10406161B2 (en) | 2011-04-25 | 2019-09-10 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Risperidone sustained release microsphere composition |
US11110094B2 (en) | 2011-04-25 | 2021-09-07 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Risperidone sustained release microsphere composition |
KR20190095513A (ko) * | 2017-01-04 | 2019-08-14 | 파마덴 에스.에이. | 고분자량의 생분해성 폴리머 제조 방법 |
JP2020514468A (ja) * | 2017-01-04 | 2020-05-21 | ファーマシェン エス.エー. | 高分子量の生分解性ポリマーを調製するための方法 |
JP7125403B2 (ja) | 2017-01-04 | 2022-08-24 | ファーマシェン エス.エー. | 高分子量の生分解性ポリマーを調製するための方法 |
KR102540201B1 (ko) | 2017-01-04 | 2023-06-08 | 파마덴 에스.에이. | 고분자량의 생분해성 폴리머 제조 방법 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5795606B2 (ja) | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 | |
JP2010531807A5 (ja) | ||
EP3360538B1 (en) | Injectable flowable composition comprising buprenorphine | |
US10592168B1 (en) | Injectable flowable composition comprising buprenorphine | |
US8975270B2 (en) | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20110201 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130418 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130514 |