JP7125403B2 - 高分子量の生分解性ポリマーを調製するための方法 - Google Patents

高分子量の生分解性ポリマーを調製するための方法 Download PDF

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Description

本発明は生分解性ポリマーの調製のための新規方法に関する。
生分解性ポリマーは、それらの広範な工業的用途のために、絶えず成長している研究分野である。特に興味深いのは、生分解性ポリエステル、より詳細には乳酸のポリエステル、グリコール酸のポリエステル及びそれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）である。
脂肪族ポリエステルの生分解は、バルク（塊状）浸食によって起こる。ラクチド／グリコリドポリマー鎖は、加水分解によって切断されてモノマーの乳酸及びグリコール酸になり、代謝によって体から除去され、クレブス回路を通して二酸化炭素と水として吐き出される。これらの分解産物は生命体に対して無毒性であると一般に考えられていることは強調されるべきである。実際、乳酸は人体の代謝活動を通して自然に生じる。これら全ての性質のために、生分解性ポリエステルには外科用縫合糸、インプラント及び薬物送達システムとして重要な生物医学的用途が見出されている。
ＰＬＧＡは、その生体適合性、生分解性及び好ましい放出動態のため、生物医学分野において大きな関心を集めている。高分子量ＰＬＧＡは、制御された薬物送達用途において極めて有用である［“Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid oligomers: Part III. Drug Delivery Application”, Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 2004, 32(4), 575；“Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drug delivery systems, Drug Design and Delivery, 1990, 5, 301］。更に、高分子量ＰＬＧＡは、高い機械的強度が必須である、外科用縫合糸並びに骨固定釘及びねじに加工される［“Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications”, J. Biomater. Appl., 1992, 6, 216; “Mechanical properties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixation of bone”, J. Appl. Biomater., 1990, 1, 57］。
薬物／生体分子の放出動態はポリマー分解速度によって劇的に影響されるので、広範囲の分子量及びコポリマー組成を有するポリマーに取り組む必要がある。分解時間は、分子量とコポリマー比に依存して、数ヶ月から数年の間で変わりうる。言うまでもなく、ポリマーの調製方法が、最終製品の用途に大きな影響を与える。
当該技術分野において利用可能な生分解性ポリエステルを調製するための幾つかの重合方法がある。それぞれの酸の重縮合は比較的低分子量のポリマーをもたらす。対応する環状モノマー（ラクチド、グリコリド）の開環重合（ＲＯＰ）は、より高分子量のポリマーへのアクセスをもたらす。この方法は、主に、酸重縮合の副生成物である重合塊から水を除去する必要がないため、技術的観点からもより大きな価値を有する。
ＲＯＰ機構は、その性質がＲＯＰのタイプに依存する開始剤の存在を必要とする。金属の有機金属誘導体、酵素、担持金属触媒及び単純な有機分子がこの目的のために使用されてきた（Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1056）。最も一般的なタイプには、金属塩、金属アルコキシド、金属カルボン酸塩及び金属錯体が含まれる。金属及び配位子を慎重に選択することによって、反応を所望のポリマー構造に向けることができる。
開始剤の性質に応じて、開始剤はヒドロキシル含有化合物（共開始剤）を用いてその場で活性化されることが必要な場合がある。これは、例えば、機構がアルコキシドの生成を経て進行する場合である（“Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups”, Polymer, 2001, 42,7541-7549）。共開始剤は、ポリマーの分子量を、その比とその構造（モノ－、ジ－又はポリ－ヒドロキシル含有化合物）によって制御する。それはまたその物理的性質に影響を与える。
ＲＯＰ法は溶媒を用いて又は溶媒を用いないで実施することができる。しかしながら、先行技術の大多数は、溶媒を使用しないでＲＯＰを実施する（塊状重合）ことによって、生分解性ポリマーを製造する。もちろん、溶媒が存在しないことは、その場合には溶媒を除去する必要がないので、技術的観点からプロセスの単純化を意味する。しかし、おそらく、溶媒が存在しない場合には、他の様々な種類の現実的な問題がある。
そのうちの一つは、ポリマー塊を通る熱伝達が悪いことであり、これは熱の除去を非常に困難にする。加えて、それは大きな温度勾配を生じさせ、最終製品における不均一性の原因となる。これは、特に医学的又は外科的用途を意図した製品にとって、非常に深刻な欠陥である。
別の問題は塊状法の撹拌反応器との適合性である。重合が進行するにつれて粘度が上昇するので、攪拌は現実的な選択肢ではない。生成物が固化し、反応器の形状になり、押出しにより圧密なブロックとして除去される。明らかに、これは、工業目的に必要とされる大規模を考慮すると、大きな欠点である。
米国特許第６７０６８５４号は、反応塊をより小容量の容器に分割することによってこの問題を解決することを試みている。この特許の方法によれば、ラクチドとグリコリドを最初に撹拌反応器中で混合し、続いて多数の小容量の容器（プラスチックボトル）に移し、そこでそれらを塊状条件下で重合させる。攪拌の問題はこのように幾らか対処されているように思われるが、単一の反応器の容積ではなく、複数の容器の容積によって定義される重合反応の規模に対して現実的な障壁が依然として存在する。加えて、示唆された解決策は、人間工学的にも空間的にも不利である。
他方、溶媒の存在下での重合は、重合反応、ホットスポット、劣化、不純物を回避する重合塊の温度のより良好な制御、並びにより良好な混合を可能にする。しかしながら、それはより長い反応時間を必要とし、これは工業において回避されるべきもう一つの特徴である。
Ｍｉｒａｎｄａ等（Materials research 2015, Sup.2, 18, 200-204）は、１２０℃においてトルエン中のポリ－Ｌ－乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーの調製のための溶液重合を実施している。重合触媒はオクタン酸第一スズで、使用された共開始剤はメタノールであり、重合反応時間は２４時間であった。得られたポリマーは、２１００～２８９００Ｄａの範囲のＭｎを示し、これは、上で検討した薬物送達システム及び他の用途での使用には非常に低い。
Macromolecules 2014, 47, 534において、Ａ．Ｍｅｄｕｒｉ、Ｔ．Ｆｕｏｃｏ、Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔｉ、Ｃ．Ｐｅｌｌｅｃｈｉａ、Ｄ．Ｐａｐｐａｌａｒｄｏは、プロジェクトの一部として合成されたアルミニウム触媒を用いてキシレン中のＰＬＧＡポリマーを調製している。そこに開示された方法によれば、オクタン酸第一スズでは、重合結果の再現性が乏しく、製造されたポリマーはバッチ毎に異なる性質を有する。これらの問題は対処されているように思われるが、そこに提示されている方法では、Ｍｎ＝４０００～２７０００Ｄａとなる。同様に、上記のように、この分子量範囲はかなり低い。
上記から、塊状重合によって引き起こされる技術的問題（攪拌及び均質性の欠如、反応の過程での固化、劣った熱伝達及び熱制御）を克服し、溶媒を使用するという欠点（より長い反応時間、低分子量）を伴わない、生分解性ポリマーの製造のための重合方法が必要であることは明らかである。
本発明は、ラクチドとグリコリドの混合物の重合方法であって、該方法の一工程が有機溶媒、金属触媒及び場合により共開始剤の存在下、撹拌下での重合を含み、重合が閉鎖系で実施される、方法を提供する。
本発明の方法は、ポリマーの機械的性質に由来する従来技術の主な欠点を克服すると同時に、工業的適用性に適した比較的迅速な方法であるという特徴を保持する。
［定義］
次の用語は、添付された特許請求の範囲を含むこの出願の目的に対して、以下に示されるそれぞれの意味を有するものとする。ここでの参照が一般的用語に対してなされる場合、当業者であれば、以下の定義に示されるものから、並びに続く明細書に記載された追加の試薬から、又は当該分野の参考文献に見出されるものから、そのような試薬に対して適切な選択を行うことができることが理解されるべきである。
便宜上、溶媒と呼ばれ、それ自体が混合物であってもよい物質の一つが、溶質と呼ばれる他の物質とは異なるように処理される場合、溶液は、限られた意味で、可変比の一種を超える物質からなる均質な液相である（C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2006, 3版, ISBN 3-527-30618-8）。
数平均分子量（Ｍｎ）は、サンプル中の全てのポリマー鎖の統計的平均分子量であり、
Ｍｎ＝ΣＮｉＭｉ／ΣＮｉ
によって定義される。
重量平均分子量（Ｍｗ）は、
Ｍｗ＝ΣＮｉＭｉ２／ΣＮｉＭｉ
によって定義され、ここで、Ｍｉは鎖の分子量、Ｎｉはその分子量の鎖の数である。
多分散指数（ＰＤＩ）は、ポリマーの分子量分布の広さの尺度として使用され、
多分散指数＝Ｍｗ／Ｍｎ
によって定義される。
固有粘度（ηｉｎｈ）は、ポリマーの分子量の代替表現として使用され、
ηｉｎｈ＝ｌｎηｒ／ｃ
によって定義され、ここで、ηｒは、ｔ／ｔ０によって定義される相対粘度であり、ｔはポリマー溶液の流出時間であり、ｔ０はウベローデ粘度計測定から得られる溶媒の流出時間である。
固有粘度（［η］）もまたポリマーの分子量の代替表現として使用することができる。固有粘度は、仮定の「ゼロ濃度」における仮定の粘度である。
ηｉｎｈ＝ｋ”［η］２ｃ＋［η］
ここで、ｋ”は定数である。「ゼロ濃度」（ｃ＝０）では、ηｉｎｈ対ｃのプロットのｙ切片は固有粘度［η］に等しい。
ここで使用される「モノマー」という用語は、開環重合機構に従う環状化合物ラクチド及びグリコリドを指す。
ここで使用される金属触媒（開始剤）は、開環重合において触媒として有効である金属元素を含む化合物及び錯体を意味し、制限なく「遷移金属触媒」を包含する。
ここで使用される共開始剤は、開環重合の転化率及びポリマー分子量だけでなく、分解速度及び熱的性質を含む対応するポリマーの性質にも影響を及ぼす化合物を指す。鎖長調節剤は本発明の範囲の共開始剤であると考えられる。
ここで使用される生分解性ポリマーは、急速に分解するポリマーを指し、それらの副生成物は、ＣＯ２、水、メタン、及び無機化合物又は微生物によって容易に除去されるバイオマスなど、環境に優しい（生体適合性である）。
加えて、ここでの調製方法及び特許請求の範囲において、代名詞「ａ」は、「モノマー」、「溶媒」などの試薬を指すのに使用される場合、「少なくとも一つ」を意味することが意図され、従って、適切な場合には、単一の試薬並びに試薬の混合物を含むことが理解されるべきである。
驚くべきことに、ラクチドとグリコリドの混合物の重合を溶媒の存在下で実施することができ、それによって撹拌が簡便に適用され、反応時間が数時間に制限され、ポリマー生成物が生物医学的応用に適した高分子量を示すことが見出された。
本発明の一実施態様によれば、有機溶媒、金属触媒（開始剤）及び場合により共開始剤の存在下、撹拌下で重合を実施する工程を含み、重合が閉鎖系で実施される、ラクチドとグリコリドの混合物の重合方法が提供される。
乳酸としてのラクチドは、ジアステレオマーの形態で存在する。乳酸は、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸又はＤ，Ｌ－乳酸（ラセミ体）でありうる。同様に、ラクチドは、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、Ｄ，Ｌ－ラクチド（ラセミ体）又はメソ－ラクチドでありうる。
本発明の方法に従って製造されるポリマーはコポリマーである。当業者であれば、ここに開示されている方法が特定のタイプのコポリマーに限定されず、製造されるタイプは、用いられる条件に応じて変わりうることを理解する。コポリマーのタイプの非限定的な例は、ランダムコポリマー、交互コポリマー、グラジエントコポリマー、テーパーコポリマー、ブロックコポリマーである。
非プロトン性溶媒が好ましい。より好ましいものは脂肪族及び芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族及び芳香族炭化水素並びに脂肪族及び芳香族エーテルである。更により好ましいものは芳香族炭化水素及びハロゲン化脂肪族炭化水素である。更により好ましいものはトルエン及びクロロホルムである。
溶媒の存在は、塊のより低い粘度の結果として、撹拌条件下で重合が進行することを可能にする。加えて、温度が上昇するにつれてモノマーの溶解度が増加し、この溶解現象が重合反応に有利に働く。溶媒の存在は、より良好な熱伝達及び熱制御、より良好な混合、及び重合塊の均一性の向上をもたらす。それはまた熱放散の問題及びポリマーの変色の原因となるホットスポットの発生を回避するのを助ける。更なる利点は、重合条件のより容易な操作である。添加剤を容易に使用することができ、広範囲の設計の可能性がある。従って、様々な特性を達成することができ、プロセスを修正することがより容易である（例えば、ナノ粒子の添加）。
使用される溶媒の量は、他の反応パラメーター及び製造されたポリマーの所望の特性に従って調整されうる。好ましい実施態様では、モノマーの合計質量に対する溶媒の割合は、１グラム当たり少なくとも１ｍｌである。より好ましくは１グラム当たり少なくとも２ｍｌである。更により好ましくは１グラム当たり少なくとも４ｍｌである。更により好ましいのは１グラム当たり少なくとも８ｍｌである。
重合反応に使用される装置は閉鎖系として作動する。そのような装置は、一旦密封されると、その内部と外部との間の空気（又は他のガス）の交換を可能にしない。この特徴を備えた反応器は、工業並びに殆どの研究室において非常に一般的である。そのような装置の一般的なタイプはオートクレーブである。これらの装置は全て、それらの特性に応じてある程度の内圧を許容する。従って、そのような装置又は機器で実施される反応は、圧力の増加が溶媒（又は少なくともその大部分）が液相に留まることを可能にするので、溶媒の沸点を超えて実施されうる。
重合反応が実施される温度は、所望の重合速度、そして得られるポリマーの目標分子量に依存する。特に、溶媒はモノマーを少なくとも部分的に溶解し、それらの溶融は前提条件ではないので、撹拌は塊状重合に関してより柔軟な温度選択を可能にする。これは、到達する温度が高いほど、そのプロセスはより過酷でエネルギーを消費するので、工業的な目的にとって重要である。
驚くべきことに、有機溶媒を用いる先行技術の方法と比較して、反応時間はかなり短く、高分子量のポリマーを提供する。
重合反応は金属触媒の存在下で起こる。幾つかの触媒及び開始剤がグリコリド／ラクチド共重合において試験されている。初期の研究には、主族及び遷移金属（Ｓｎ、Ａｌ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｐｄ、Ｃｄ、及びＺｎ）の市販の塩化物、アルコキシド、酸化物又は硫化物の試験が含まれる。
好ましい金属触媒はスズ、亜鉛、アルミニウムである。より好ましいものは、スズ、亜鉛及びアルミニウムのハロゲン化物、アルコキシド及びカルボン酸塩である。更により好ましいものは、スズ及びアルミニウムアルコキシド並びにカルボン酸塩である。更により好ましいものはスズアルコキシド及びカルボン酸塩である。またより好ましいものは、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）［Ｓｎ（Ｏｃｔ）２］である。
本発明に適した共開始剤は、脂肪族モノ－、ジ－又はポリアルコールである。あるいは、本方法は、共開始剤なしで実施することができ、そこでは任意の水分が重合反応を開始させうる。従って、共開始剤の存在は任意選択的であり、最終ポリマーの求められる性質に依存する。当業者であれば、共開始剤のタイプがポリマーの鎖長並びにポリマーのタイプに影響を与えることを理解している。そのようなタイプは、例えば直鎖状、分岐状及び架橋ポリマーである。分岐状ポリマーは、スターポリマー、グラフトポリマー、デンドリマー及び超分岐ポリマーなどのより特定のタイプを含む。
従って、本発明の範囲は特定のタイプのポリマーに限定されない。本発明によれば、当業者によって用いられる条件に応じて、直鎖状、分岐状又は架橋ポリマーを調製することができる。
好ましい共開始剤は、１～２０個の炭素原子を有するモノ－、ジ－又はポリアルコールである。より好ましいのは、メタノール、ブタノール、１，４－ブタンジオール、１－ドデカノール、グルコース、ジ（トリメチロールプロパン）、ペンタエリスリトール、グリセロールである。単一の－ＯＨ基又は２つの－ＯＨ基を有するアルコールが、通常、直鎖状ポリマーに使用される一方、ポリアルコールが分岐状ポリマーに使用される。
モノマーの供給比は、製造しようとしているポリマーのタイプとその用途に依存し、それに応じて調整される。従って、本発明の範囲は、異なる比率の二種のモノマー、すなわちグリコリド及びラクチドから生じる、様々な組成のポリマーを包含する。
ＰＬＧＡの組成は、重合方法によって適切に制御される必要がある一つの重要な特性である。それはモノマーの供給比を制御することによって決定することができる。しかしながら、ポリマーの別の重要な特徴であるＰＬＧＡの分子量の制御は更なる努力を必要とする。モノマー純度、触媒濃度、重合温度、重合時間、触媒濃度、真空度、及び添加された分子量制御剤（ヒドロキシル含有化合物又は共開始剤）の量は全て、得られるポリマーの分子量に影響を与える。
有利には、ここに開示された方法は、高分子量、すなわち、数万又は数十万Ｄａのポリマーへのアクセスを可能にする。これは、薬物放出システム、縫合糸、整形外科用途、組織工学、インプラントを含む広範囲の生物医学的用途のための材料の製造にとって望ましい。しかしながら、反応の様々な要因に応じて、得られるポリマーの分子量は所望の通りに調整されうる。従って、本発明の範囲は様々な分子量のポリマーを包含する。
ポリマーの分子量（ＭＷ）は様々な方法によって測定することができる。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）はポリマーの分子量分布の決定に用いられる。既知の分子量のポリスチレン標準（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ）を用いて作成した普遍検量線を、未知のＰＬＧＡサンプルのＭＷＤ（分子量分布）の決定に用いた。
ＧＰＣ機器は、屈折率（ＲＩ）検出器、マルチアングルレーザー光散乱（ＭＡＬＬＳ）検出器、粘度計検出器又は上記検出器の組合せを備えうる。
あるいは、分子量はＭＳ法によって測定することができる。高分子に対する適切な質量分析（ＭＳ）方法は、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）である。この技術はまた絶対分子量測定をもたらす。
あるいは、分子量は、固有（inherent/intrinsic）粘度として間接的に表現されうる。固有（inherent/intrinsic）粘度は、適切な溶媒を使用してウベローデ粘度計で測定することができる。
本発明の好ましい実施態様では、得られるポリマーのＭｗは少なくとも５×１０３Ｄａである。より好ましくは、得られるポリマーの分子量は少なくとも１．０×１０４Ｄａである。更により好ましくは、得られるポリマーの分子量は少なくとも２．０×１０４Ｄａである。更により好ましくは、得られるポリマーの分子量は少なくとも５．０×１０４Ｄａであり、全てゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定される。
ラクチドとグリコリドの開環重合は、微量の反応性不純物の存在に非常に敏感であるため、その重合速度と分子量の進行を制御することが難しいことがよく知られている。化学工業では高純度のラクチドとグリコリドが入手可能である。あるいは、それらは、当業者に周知の標準的な精製技術である再結晶化によって精製することができる。
水は共開始剤としても連鎖移動剤（ＣＴＡ）としても作用することができ、ポリマーの分子量を低下させるので、重合速度及び分子量はまた水の存在によって大きく影響される。従って、その反応成分の含水量は制限されるべきである。当業者に知られている多くの分析技術がこの目的のために利用可能である。カール・フィッシャー法はこの目的に適している。
本発明の方法によって調製されたポリマーは加えて低い多分散指数を示す。
更に、ここに開示された方法は再現可能な結果を伴う。得られたポリマーは、同じ条件を適用することによって、再現可能な分子量及び多分散指数を示す。他方、これらの特性は、方法のパラメータによって簡便に制御されることが証明されている。
本発明の方法に従って製造された生分解性ポリマーは、外科用縫合糸、インプラント及び薬物送達システムの製造方法において更に使用されうる。
従って、本発明はまたここに開示される方法でポリマーを製造することを含む、外科用縫合糸、インプラント及び薬物送達システムを製造するための方法に関する。
本発明は、好ましくは、ここに開示される方法でポリマーを製造することを含む、外科用縫合糸、インプラント及び薬物送達システムを製造するための方法に関する。
重合反応に使用された全ての溶媒は、それらの使用前に蒸留によって乾燥させた。モノマーは商業的に入手可能な供給元から購入し、更なる精製は必要とされなかった。開始剤及び共開始剤溶液の添加は、厳密に無水の環境を確保するために、連続的窒素フラッシュ窒素条件下で火炎乾燥ガラスシリンジを用いて実施した。
ＭＷの測定は、以下に記載されるようにゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって実施した。
５μｍのＭｉｘｅｄ－Ｄ３００×７．５ｍｍの２つのＰＬｇｅｌカラムを直列に接続した（Ａｇｉｌｅｎｔから購入）。適用されたカラム温度は３０℃で、系の流量は１ｍＬ／分である。全てのサンプルと標準はテトラヒドロフランに溶解され、注入前に攪拌されるべきである。系の適合性は、ポリスチレンＭＰ７００００の標準溶液を５回繰り返し注入することによって評価される。サンプル濃度は４０００μｇ／ｍＬである。クロマトグラフィー手順は、ブランク溶液の注入、各ポリスチレン標準の１回の注入、システム適合性溶液の５回の注入、サンプル溶液の２回の注入及びＱＣチェックとしてのシステム適合性溶液の２回の注入を含む（サンプル溶液前の標準溶液の５回の注入、及びサンプル溶液後のＱＣチェックの２回の注入に対するポリマーピークの保持時間の％ＲＳＤが保持時間に対して１％を超えないようにされるべきである。全ての溶液の注入容量は１００μＬである。ＭＷは、（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）既知の分子量のポリスチレン標準（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ）で作成した検量線を使用して計算した。検量線は、適切なソフトウェアによって評価されるｌｏｇ（Ｍｗ）に対する溶出時間の線形一次式である。
製造されたポリマーの固有（inherent/intrinsic）粘度をウベローデ粘度計（タイプ０ｃ）を用いて測定した。ポリマー溶液はクロロホルム中で調製した。
実施例１
９ｍＬのオートクレーブバイアル中に、０．７５ｇのＤ，Ｌ－ラクチド（０．００５２ｍｏｌ）及び０．１８８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）のグリコリドをアルゴンの連続流下で入れ、続いて０．０００１２７ｇ（６．８３×１０－７ｍｏｌ）の１－ドデカノール（トルエン中の溶液）及び０．０００２７７ｇ（６．８３×１０－７ｍｏｌ）のＳｎ（Ｏｃｔ）２（トルエン中の溶液）を加えた。４ｍＬのトルエンをオートクレーブバイアルにアルゴンの連続流下で添加した。次に、オートクレーブバイアルをアルゴン下で密封し、１６０℃で撹拌しながら恒温油浴中に浸漬させた。１５時間後、重合反応を、クエンチすることによって（すなわちフラスコを氷浴中に入れることによって）停止させた。１０ｍｌのアセトンをオートクレーブバイアルに添加して、生成された粘性溶液を一晩撹拌しながら希釈した。希釈溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。残留物を撹拌しながら１０ｍｌのアセトンに溶解させた。モノマーの転化率の決定のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録するためにサンプルを採取した。氷浴中で攪拌しながら１００ｍｌの水を添加することによってポリマーを沈殿させた。ポリマー塊を真空濾過により分離した。ついで、沈殿したポリマーを６０℃において２４時間真空乾燥させた。全モノマー転化率は９７％であった。固有粘度は、２５℃においてクロロホルム中で測定して１．３６ｄＬ／ｇであった。１Ｈ ＮＭＲによって決定したラクチド／グリコリドモル比は７３：２７であった。移動相としてのＴＨＦとポリスチレン標準を使用して、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定したときの重量平均分子量は１．６０×１０４Ｄａで、多分散指数は１．６であった。
実施例２
９ｍＬのオートクレーブバイアル中に、１．５ｇのＤ，Ｌ－ラクチド（０．０１０４ｍｏｌ）及び０．３７７ｇ（０．００３３ｍｏｌ）のグリコリドをアルゴンの連続流下で入れ、続いて０．０００２５５ｇ（１．３７×１０－６ｍｏｌ）の１－ドデカノール（トルエン中の溶液）及び０．０００５５ｇ（１．３７×１０－６ｍｏｌ）のＳｎ（Ｏｃｔ）２（トルエン中の溶液）を加えた。４ｍＬのトルエンをオートクレーブバイアルにアルゴンの連続流下で添加した。次に、オートクレーブバイアルをアルゴン下で密封し、１６０℃で撹拌しながら恒温油浴中に浸漬させた。１０時間後、重合反応を、クエンチすることによって（すなわちフラスコを氷浴中に入れることによって）停止させた。１０ｍｌのアセトンをオートクレーブバイアルに添加して、生成された粘性溶液を一晩撹拌しながら希釈した。希釈溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。残留物を撹拌しながら１０ｍｌのアセトンに再溶解させた。モノマーの転化率の決定のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録するためにサンプルを採取した。氷浴中で攪拌しながら１００ｍｌの水を添加することによってポリマーを沈殿させた。ポリマー塊を真空濾過により分離した。ついで、沈殿したポリマーを６０℃において２４時間真空乾燥させた。全モノマー転化率は９８％であった。このコポリマーの固有粘度は、２５℃においてクロロホルム中で測定して２．２６ｄＬ／ｇであった。１Ｈ ＮＭＲによって決定したラクチド／グリコリドモル比は７２：２８であった。移動相としてのＴＨＦとポリスチレン標準を使用して、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定したときの重量平均分子量は２．７０×１０５Ｄａで、多分散指数は１．６であった。
実施例３
９ｍＬのオートクレーブバイアル中に、０．７５ｇのＤ，Ｌ－ラクチド（０．００５２ｍｏｌ）及び０．１８８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）のグリコリドをアルゴンの連続流下で入れ、続いて０．０００６４ｇ（３．４２×１０－６ｍｏｌ）の１－ドデカノール（トルエン中の溶液）及び０．０００２８ｇ（６．８３×１０－７ｍｏｌ）のＳｎ（Ｏｃｔ）２（トルエン中の溶液）を加えた。４ｍＬのトルエンをオートクレーブバイアルにアルゴンの連続流下で添加した。次に、オートクレーブバイアルをアルゴン下で密封し、１６０℃で撹拌しながら恒温油浴中に浸漬させた。１０時間後、重合反応を、クエンチすることによって（すなわちフラスコを氷浴中に入れることによって）停止させた。１０ｍｌのアセトンをオートクレーブバイアルに添加して、生成された粘性溶液を一晩撹拌しながら希釈した。希釈溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。残留物を撹拌しながら１０ｍｌのアセトンに溶解させた。モノマーの転化率の決定のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録するためにサンプルを採取した。氷浴中で攪拌しながら１００ｍｌの水を添加することによってポリマーを沈殿させた。ポリマー塊を真空濾過により分離した。ついで、沈殿したポリマーを６０℃において２４時間真空乾燥させた。全モノマー転化率は９７％であった。このコポリマーの固有粘度は、２５℃においてクロロホルム中で測定して０．７９ｄＬ／ｇであった。１Ｈ ＮＭＲによって決定したラクチド／グリコリドモル比は７３：２７であった。移動相としてのＴＨＦとポリスチレン標準を使用して、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定したときの重量平均分子量は８．９２×１０４Ｄａで、多分散指数は１．６であった。
実施例４
９ｍＬのオートクレーブバイアル中に、０．７５ｇのＤ，Ｌ－ラクチド（０．００５２ｍｏｌ）及び０．１８８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）のグリコリドをアルゴンの連続流下で入れ、続いて０．０００６３ｇ（３．４１×１０－６ｍｏｌ）の１－ドデカノール（トルエン中の溶液）及び０．０００２８ｇ（６．８３×１０－７ｍｏｌ）のＳｎ（Ｏｃｔ）２（トルエン中の溶液）を加えた。４ｍＬのトルエンをオートクレーブバイアルにアルゴンの連続流下で添加した。次に、オートクレーブバイアルをアルゴン下で密封し、１３０℃で撹拌しながら恒温油浴中に浸漬させた。２４時間後、重合反応を、クエンチすることによって（すなわちフラスコを氷浴中に入れることによって）停止させた。１０ｍｌのアセトンをオートクレーブバイアルに添加して、生成された粘性溶液を一晩撹拌しながら希釈した。希釈溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。残留物を撹拌しながら１０ｍｌのアセトンに再溶解させた。モノマーの転化率の決定のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録するためにサンプルを採取した。攪拌しながら１００ｍｌの水を添加することによってポリマーを沈殿させ、塊を真空濾過により分離した。ついで、沈殿したポリマーを６０℃において２４時間真空乾燥させた。全モノマー転化率は９６％であった。このコポリマーの固有粘度は、２５℃においてクロロホルム中で測定して０．９ｄＬ／ｇであった。１Ｈ ＮＭＲによって決定したラクチド／グリコリドモル比は７３：２７であった。生成したポリマーは、移動相としてのＴＨＦとポリスチレン標準を使用して、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定したとき１．９の多分散指数を有している。
実施例５
９ｍＬのオートクレーブバイアル中に、０．９０ｇのＤ，Ｌ－ラクチド（０．００６２ｍｏｌ）及び０．０８０５ｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）のグリコリドをアルゴンの連続流下で入れ、続いて０．０００６４６ｇ（３．４７×１０－６ｍｏｌ）の１－ドデカノール（トルエン中の溶液）及び０．０００２８１ｇ（６．９４×１０－７ｍｏｌ）のＳｎ（Ｏｃｔ）２（トルエン中の溶液）を加えた。４ｍＬのトルエンをオートクレーブバイアルにアルゴンの連続流下で添加した。次に、オートクレーブバイアルをアルゴン下で密封し、１３０℃で撹拌しながら恒温油浴中に浸漬させた。２４時間後、重合反応を、クエンチすることによって（すなわちフラスコを氷浴中に入れることによって）停止させた。１０ｍｌのアセトンをオートクレーブバイアルに添加して、生成された粘性溶液を一晩撹拌しながら希釈した。希釈溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。残留物を撹拌しながら１０ｍｌのアセトンに再溶解させた。モノマーの転化率の決定のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録するためにサンプルを採取した。ポリマーを沈殿させ、塊を真空濾過により分離した。攪拌しながら１００ｍｌの水を添加することによってポリマーを沈殿させ、塊を真空濾過により分離した。ついで、沈殿したポリマーを６０℃において２４時間真空乾燥させた。全モノマー転化率は９８％であった。このコポリマーの固有粘度は、２５℃においてクロロホルム中で測定して０．６３ｄＬ／ｇであった。１Ｈ ＮＭＲによって決定したラクチド／グリコリドモル比は８７：１３であった。移動相としてのＴＨＦとポリスチレン標準を使用して、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定したときの重量平均分子量は５．４７×１０４Ｄａで、多分散指数は２．５であった。
実施例６
９ｍＬのオートクレーブバイアル中に、０．７５ｇのＤ，Ｌ－ラクチド（０．００２５２ｍｏｌ）及び０．１８８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）のグリコリドをアルゴンの連続流下で入れ、続いて０．００１８ｇ（９．９７×１０－６ｍｏｌ）のグルコース（トルエン中の溶液）及び０．００１３８ｇ（３．４１×１０－６ｍｏｌ）のＳｎ（Ｏｃｔ）２（トルエン中の溶液）を加えた。４ｍＬのトルエンをオートクレーブバイアルにアルゴンの連続流下で添加した。次に、オートクレーブバイアルをアルゴン下で密封し、１３０℃で撹拌しながら恒温油浴中に浸漬させた。２４時間後、重合反応を、クエンチすることによって（すなわちフラスコを氷浴中に入れることによって）停止させた。１０ｍｌのアセトンをオートクレーブバイアルに添加して、生成された粘性溶液を一晩撹拌しながら希釈した。希釈溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。残留物を撹拌しながら１０ｍｌのアセトンに再溶解させた。モノマーの転化率の決定のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録するためにサンプルを採取した。ポリマーを沈殿させ、塊を真空濾過により分離した。ついで、沈殿したポリマーを６０℃において２４時間真空乾燥させた。全モノマー転化率は９８％であった。このコポリマーの固有粘度は、２５℃においてクロロホルム中で測定して０．３３ｄＬ／ｇであった。１Ｈ ＮＭＲによって決定したラクチド／グリコリドモル比は７２：２８であった。

Claims (8)

  1. ラクチドとグリコリドの重合方法であって、脂肪族又は芳香族炭化水素である有機溶媒、スズ及びアルミニウムアルコキシド並びにカルボン酸塩から選択される金属触媒及び場合により共開始剤の存在下、撹拌下で重合を実施する工程を含み、重合が閉鎖系で実施される、方法。
  2. 金属触媒がスズアルコキシド及びカルボン酸塩から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. モノマーの合計質量に対する溶媒の割合が１グラム当たり少なくとも１ｍｌである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 得られたポリマーのＭｗが、ＧＰＣ法によって測定して少なくとも５×１０３Ｄａである、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
  5. 共開始剤が、１～２０個の炭素原子を有するモノ－、ジ－又はポリアルコールである、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
  6. 製造されたポリマーが直鎖状である、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
  7. 製造されたポリマーが分岐状である、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
  8. 活性な医薬成分を含む薬物送達システムを製造する方法であって、請求項１から７の何れか一項に記載の方法でポリマーを製造する工程を含む、方法。
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