JP2010528089A - Ccr2受容体拮抗薬およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A−L−D−L’−E−G
(式中、
Aは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−アルキレン−C(O)−C1〜C4−アルキレン−、−C1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキル、−C(O)−N(R1,R1')および−N(R2,R2')(式中、R1およびR1'およびR2およびR2'は、−Hまたは置換もしくは非置換−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニルから独立して選択されるか、または、R1およびR1'およびR2およびR2'は、それぞれ、置換または非置換−C2〜C8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている)から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC1〜C6炭素鎖、あるいは、
−N(R3,R3')(式中、R3およびR3'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)、−C0〜C4−アルキレン−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、または、R4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している)、あるいは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−C1〜C6−アルキル、−C3〜C8−シクロアルキル、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−アリール、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−ヘテロアリール、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−シクロアルキル、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−ヘテロシクリル、−C1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキル、−C3〜C8−シクロアルキル−C5〜C10−アリール、−C3〜C8−シクロアルキル−C5〜C10−ヘテロアリール、ならびに、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含む飽和、不飽和、もしくは芳香族3〜10員環から選択される、1個または複数のR5で任意選択で置換されていてもよい、4〜8員の芳香族環または脂肪族環
(R5は、1個または複数の−ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C4−アルキル、−C1〜C4−アルキル、−C5〜C10−アリール、−C5〜C10−ヘテロアリール、または−C0〜C4−アルキル−N(R6,R6')(式中、R6およびR6'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)で任意選択で置換されていてもよい)から選択される基であり、
Lは、
単結合、−NH−、−SO2−、または
Mから選択される連結基であり、Mは、−C1〜C8−アルキレン−、−C2〜C8−アルケニレン−、−C2〜C8−アルキニレン−から選択され、Mは、1個または複数の−NH−、−N(C1〜C4−アルキレン)−基、−C1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキレン−を任意選択で含み、Mは、1個または複数の=O基で任意選択で置換されていてもよく、
Dは、
N、OおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を任意選択で含む4〜8員環であり、Dは、原子ZおよびZ’をさらに含み、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、Dは、−C1〜C4−アルキル、=O、−OH、−F、−CF3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
L’は、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−N(C3〜C6−シクロアルキル)−、−N(−C1〜C3−アルキレン−C3〜C6−シクロアルキル)−、−O−、−S−から選択される基であり、
Eは、
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族4から8員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CN、OHおよび−OCF3で任意選択で置換されていてもよい);あるいは、
1個または複数のハロゲンで任意選択で置換されていてもよい−C3〜C8−シクロアルキル;あるいは、
1個または複数のハロゲンで任意選択で置換されていてもよい−C3〜C8−シクロアルケニル;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリールおよび−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールであり、
Gは、
−CF3、−CCl3、−CBr3、ハロゲン;または
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3、−C1〜C4−アルキル、−C2〜C4−アルケニル、−C2〜C4−アルキニル、−O−C1〜C4−アルキル、−OH、−S−C1〜C4−アルキル、−CN、−OCF3、または−X−C1〜C4−アルキレン−X’−(式中、XおよびX’は、Gの隣接原子と結合して閉環し、XおよびX’は、−CH2−、−O−、−N−、−S−、−C(O)−、−C(O)−NH−、−C(O)−O−から独立して選択される)から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;または、
−C5〜C10−ヘテロアリール、−C3〜C8−シクロアルケニル、−C3〜C8−シクロアルキルから選択される基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物により提供され得ることを見出した。
Aは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−アルキレン−C(O)−C1〜C4−アルキレン−、−C(O)−N(R1,R1')、−N(R2,R2')(式中、R1およびR1'およびR2およびR2'は、−Hまたは置換もしくは非置換−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニルから独立して選択されるか、または、R1およびR1'およびR2およびR2'は、それぞれ、置換または非置換−C2〜C8−アルキレンを介して環を形成することにより架橋されている)から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC1〜C6炭素鎖、あるいは、
−N(R3,R3')(式中、R3およびR3'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)、−C0〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、またはR4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している)、あるいは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−F、−Cl、−Br、−OH、−CF3、=O、−C1〜C6−アルキル、−C3〜C6−シクロアルキル、−ベンジル、2−エトキシ−エチル、ジメチル−アミノ−メチル、2−ジメチル−アミノ−エチル、3−ジメチル−アミノ−プロピル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、
Lは、
単結合、−NH−、−SO2−、または
Mから選択される連結基であり、Mは、−C1〜C6−アルキレン−、−C2〜C6−アルケニレン−、−C2〜C6−アルキニレン−から選択され、Mは、1個または複数の−NH−、−N(C1〜C4−アルキレン)−基を任意選択で含み、Mは、1個または複数の=O基で任意選択で置換されていてもよく、
Dは、
N、OおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を任意選択で含む4〜8員環であり、Dは、原子ZおよびZ’をさらに含み、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、
L’は、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−O−、−S−から選択される基であり、
Eは、
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族4から8員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3で任意選択で置換されていてもよい);あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールであり、
Gは、
−CF3、−CCl3、−CBr3、ハロゲン、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3、−C1〜C4−アルキル、−O−C1〜C4−アルキル、−OH、−S−C1〜C4−アルキル、−CN、−OCF3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリールから選択される基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供する。
Aは、
−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、または、R4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている)、
あるいは、
NおよびOから選択される1個または2個のヘテロ原子を任意選択で含み、1個または複数の−F、−OH、−CF3、−C1〜C4−アルキル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ベンジル、−2−エトキシ−エチル、−ジメチル−アミノ−メチル、−2−ジメチル−アミノ−エチル、−3−ジメチル−アミノ−プロピル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、
Lは、
単結合、−NH−、−(CH2)n−、−NH−(CH2)m−、−NCH3−(CH2)o−、−C(O)−NH−(CH2)p−(式中、m、n、oおよびpは、1から4から独立して選択される)、−C0〜C6−アルキレン−C(O)−C0〜C6−アルキレン−、−SO2−から選択される連結基であり、
Dは、
1個または複数のN原子を任意選択で含み、原子ZおよびZ’をさらに含む5、6、または7員環であり、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、
L’は、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−O−、−S−から選択される基であり、
Eは、
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族5または6員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−C3〜C8−シクロアルキルまたは−C5〜C10−アリール(N、O、Sから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい)で任意選択で置換されていてもよい);あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールであり、
Gは、
−CF3、および、
−F、−Br、−Cl、CF3、−CH3、−OCH3、−CH(CH3)2から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよい−フェニルから選択される基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供する。
Aは、
−C1〜C4−アルキル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−C1〜C4−アルキル−N(CH3)2;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−シクロプロピル、−ジメチル−アミノ−メチル、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−シクロヘキシル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−モルホリニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−N(CH3)2、ジメチル−アミノ−メチル、2−ジメチル−アミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピルで任意選択で置換されていてもよい−シクロヘキシル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、2−エトキシ−エチル、−シクロペンチル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−ピロリジニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−ピペラジニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−アゼパニルから選択される基であり、
Lは、
単結合、−NH−、−(CH2)n−、−NH−(CH2)m−、−NCH3−(CH2)o−、−C(O)−NH−(CH2)p−(式中、m、n、oおよびpは、1から4から独立して選択される)、−C0〜C4−アルキレン−C(O)−C0〜C4−アルキレン−、−SO2−から選択される連結基であり、
Dは、
原子ZおよびZ’を含む5、6、または7員の飽和環であり、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、
L’は、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−から選択される基であり、
Eは、
−ピラゾリル、−ピリダジニルから選択される基であり、隣接するN原子はL’またはGへの結合を形成せず、Eは、−CH3、−CF3、−シクロヘキシル、−フェニル、−3,4−ジクロロ−フェニル、−ナフチル、−ベンジルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Gは、
−CF3、
−F、−Br、−Cl、−CF3、−CH3、−OCH3、−CH(CH3)2から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい−フェニルから選択される基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供する。
Aは、
−メチル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−CH2−N(CH3)2、−CH(CH3)2、−ピペリジン−1−イル、−ピペリジン−3−イル、−3−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−1−イル、−1−メチル−ピペリジン−2−イル、−1−メチル−ピペリジン−3−イル、−1−エチル−ピペリジン−3−イル、−1−プロピル−ピペリジン−3−イル、−1−i−プロピル−ピペリジン−3−イル、−1−シクロプロピル−ピペリジン−3−イル、−1−メチル−ピペリジン−4−イル、
Lは、
単結合、−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−NH−(CH2)2−、−NCH3−(CH2)2−、−C(O)−NH−(CH2)3−、−C(O)−、−C(O)−CH2−、−C(O)−(CH2)2−、−SO2−から選択される連結基であり、
Dは、
−ピロリジニル、−ピペラジニル、−ピペリジニル、−1,4−ジアゼパニル、−シクロヘキシルから選択される基であり、
L’は、
単結合、−NH−、−N(CH3)−から選択される基であり、
Eは、
−1H−ピラゾリル、−1−メチル−1H−ピラゾリル、−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾリル、−1−ベンジル−1H−ピラゾリル、−1−(ナフト−2−イル)−1H−ピラゾリル、−4,4−ジメチル−4H−ピラゾリル、−ピリダジニル、−4−トリフルオロメチル−ピリダジニル、−5−メチル−ピリダジニル、−5−フェニル−ピリダジニル、−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリダジニルから選択される基であり、
Gは、
−CF3、または
−4−ブロモ−フェニル、−3−クロロ−フェニル、−4−クロロ−フェニル、−3,4−ジクロロ−フェニル、−3,5−ジクロロ−フェニル、−2,3−ジクロロ−フェニル、−2,4−ジクロロ−フェニル、−2,5−ジクロロ−フェニル、−3,5−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、−3−トリフルオロメチル−フェニル、−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、−3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、−3−イソプロピル−フェニル、−4−イソプロピル−フェニル、−3,5−ジメトキシ−フェニル、−3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、−2−メチル−4−クロロ−フェニルから選択される基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供する。
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−アルキレン−C(O)−C1〜C4−アルキレン−、−C(O)−N(R1,R1')、−N(R2,R2')(式中、R1およびR1'およびR2およびR2'は、−Hまたは置換もしくは非置換−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニルから独立して選択されるか、または、R1およびR1'およびR2およびR2'は、それぞれ、置換または非置換−C2〜C8−アルキレンを介して環を形成することにより架橋されている)から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC1〜C6炭素鎖、あるいは、
−N(R3,R3')(式中、R3およびR3'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)、−C0〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、−Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、またはR4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している)、あるいは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−F、−Cl、−Br、−OH、−CF3、=O、−C1〜C6−アルキル、−C3〜C6−シクロアルキル、−ベンジル、2−エトキシ−エチル、ジメチル−アミノ−メチル、2−ジメチル−アミノ−エチル、3−ジメチル−アミノ−プロピル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中L、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、または、R4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている);あるいは、
NおよびOから選択される1個または2個のヘテロ原子を任意選択で含み、1個または複数の−F、−OH、−CF3、−C1〜C4−アルキル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ベンジル、−2−エトキシ−エチル、−ジメチル−アミノ−メチル、−2−ジメチル−アミノ−エチル、−3−ジメチル−アミノ−プロピル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中L、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
−C1〜C4−アルキル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−C1〜C4−アルキル−N(CH3)2;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−シクロプロピル、−ジメチル−アミノ−メチル、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−シクロヘキシル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−モルホリニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−N(CH3)2、ジメチル−アミノ−メチル、2−ジメチル−アミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピルで任意選択で置換されていてもよい−シクロヘキシル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、2−エトキシ−エチル、−シクロペンチル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−ピロリジニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−ピペラジニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−アゼパニルから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中L、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
−メチル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−CH2−N(CH3)2、−CH(CH3)2、−ピペリジン−1−イル、−ピペリジン−3−イル、−3−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−1−イル、−1−メチル−ピペリジン−2−イル、−1−メチル−ピペリジン−3−イル、−1−エチル−ピペリジン−3−イル、−1−プロピル−ピペリジン−3−イル、−1−i−プロピル−ピペリジン−3−イル、−1−シクロプロピル−ピペリジン−3−イル、−1−メチル−ピペリジン−4−イル、
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中L、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
単結合、−NH−、−SO2−、または
Mから選択される連結基であり、Mは−C1〜C6−アルキレン−、−C2〜C6−アルケニレン−、−C2〜C6−アルキニレン−から選択され、Mは、1個または複数の−NH−、−N(C1〜C4−アルキレン)−基を任意選択で含み、Mは、1個または複数の=O基で任意選択で置換されていてもよい)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
単結合、−NH−、−(CH2)n−、−NH−(CH2)m−、−NCH3−(CH2)o−、−C(O)−NH−(CH2)p−(式中、m、n、oおよびpは、1から4から独立して選択される)、−C0〜C6−アルキレン−C(O)−C0〜C6−アルキレン−、−SO2−から選択される連結基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
単結合、−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−NH−(CH2)2−、−NCH3−(CH2)2−、−C(O)−NH−(CH2)3−、−C(O)−、−C(O)−CH2−、−C(O)−(CH2)2−、−SO2−から選択される連結基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、D、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
N、OおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を任意選択で含む4〜8員環であり、Dは、原子ZおよびZ’をさらに含み、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合する)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
1個または複数のN原子を任意選択で含み、原子ZおよびZ’をさらに含む5、6、または7員環から選択され、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合する)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
原子ZおよびZ’を含む5、6、または7員の飽和環から選択され、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合する)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
−ピロリジニル、−ピペラジニル、−ピペリジニル、−1,4−ジアゼパニル、−シクロヘキシルから選択される)
の化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、L’、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−O−、−S−から選択される連結基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−から選択される連結基である)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
単結合、−NH−、−N(CH3)−から選択される連結基である)
の化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族4から8員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3で任意選択で置換されていてもよい);あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールである)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族5または6員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−C3〜C8−シクロアルキルまたは−C5〜C10−アリール(N、O、Sから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい)で任意選択で置換されていてもよい);あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールである)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
ピラゾリル、ピリダジニルから選択され、隣接N原子は、L’またはGへの結合を形成せず、Eは、−CH3、−CF3、−シクロヘキシル、−フェニル、−3,4−ジクロロ−フェニル、−ナフチル、−ベンジルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
−1H−ピラゾリル、−1−メチル−1H−ピラゾリル、−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾリル、−1−ベンジル−1H−ピラゾリル、−1−(ナフト−2−イル)−1H−ピラゾリル、−4,4−ジメチル−4H−ピラゾリル、−ピリダジニル、−4−トリフルオロメチル−ピリダジニル、−5−メチル−ピリダジニル、−5−フェニル−ピリダジニル、−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリダジニルから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
−CF3、−CCl3、−CBr3、−ハロゲン、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3、−C1〜C4−アルキル、−O−C1〜C4−アルキル、−OH、−S−C1〜C4−アルキル、−CN、−OCF3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリールから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびEは、上記または下記で定義される通りである。
−CF3および
−F、−Br、−Cl、−CF3、−CH3、−OCH3、−CH(CH3)2から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい−フェニルから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびEは、上記または下記で定義される通りである。
−CF3、または
−4−ブロモ−フェニル、−3−クロロ−フェニル、−4−クロロ−フェニル、−3,4−ジクロロ−フェニル、−3,5−ジクロロ−フェニル、−2,3−ジクロロ−フェニル、−2,4−ジクロロ−フェニル、−2,5−ジクロロ−フェニル、−3,5−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、−3−トリフルオロメチル−フェニル、−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、−3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、−3−イソプロピル−フェニル、−4−イソプロピル−フェニル、−3,5−ジメトキシ−フェニル、−3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、−2−メチル−4−クロロ−フェニルから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびEは、上記または下記で定義される通りである。
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
(式中、RhetおよびRringは、H、−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールから独立して選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
(式中、RhetおよびRringは、H、−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールから独立して選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C3〜C8−シクロアルキルまたは−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールから独立して選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
(式中、Rring'は、H、−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
(式中、Rring'は、H、−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−C3〜C8−シクロアルキルまたは−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールから選択される)
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、L’およびGは、上記または下記で定義される通りである。
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、A、L、D、E、およびGは、上記または下記で定義される通りである。
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物を提供し、式中、A、L、D、EおよびGは、上記または下記で定義される通りである。
別段の指定がない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば、1個の基において複数のC1〜6−アルキル基が置換基として存在し得る場合、3個のC1〜6−アルキル置換基の場合は、1個はメチル、1個はn−プロピル、および1個はtert−ブチルを表すことができる。
以降に概説する結合アッセイを使用して、CCR2への結合について上記の例示的物質を試験した。
THP−1細胞(ヒト急性単球性白血病細胞)を、加湿インキュベータ内で37℃および5%CO2の標準化された条件下で培養した。THP−1細胞を、1%MEM−NEAA(Gibso11140)2mM L−グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mM HEPESおよび1.0mMピルビン酸ナトリウム、90%;10%ウシ胎仔血清(FCS Gibco10500−064)を含有するRPMI1640培地(Gibco21875)内で培養した。
Perkin Elmer NEX332Jod125MCP−1、ストック:2000μlアッセイ緩衝液中に溶解した2200Ci/mmol、−20℃で保存。THP−1膜を、25mM HEPES、pH7.2;5mM MgCl2;0.5mM CaCl2;0.2%BSAアッセイ緩衝液で2.5μg/15μlの濃度まで調整した。Amersham Biosciences PVT−WGA Beads(RPNQ0001)を、0.24mg/30μlの濃度まで、アッセイ緩衝液で調整した。膜−ビーズ−懸濁液の調製のため、膜およびビーズを、1:2の比率で、室温で30分間、回転(60rpm)させながらインキュベートした。試験化合物は、100%DMSO中に10mMの濃度まで溶解し、さらに100%DMSOで1mMに希釈する。アッセイ緩衝液、最終1%DMSOで、すべての追加的な希釈化合物を得た。化合物、膜−ビーズ−懸濁液および[125I]MCP−1(約25000cpm/10μl)をインキュベートした。結合放射能は、8時間後にシンチレーションカウンタで決定した。試験化合物の親和性(解離定数Ki)の決定は、質量作用の法則に基づく「簡易システム(easy sys)」プログラムを使用して、実験データの反復フィッティングにより計算される(Schittkowski K.(1994)、Numerische Mathematik、第68巻、129〜142頁)。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、肺炎;肺膿瘍;粉塵、ガス、または霧の形態の物質により引き起こされる職業性肺疾患;喘息、線維性閉塞性細気管支炎、呼吸不全、過敏性肺炎(外因性アレルギー肺胞炎)を含む肺の過敏性疾患、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、および薬物反応;成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患(COPD)、突発性肺線維症およびサルコイドーシス等の特発性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、器質化肺炎を伴う突発性閉塞性細気管支炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺ヘモジデリン沈着症;急性気管支炎、肺胞タンパク症、気管支拡張症、胸膜障害、肺拡張不全、嚢胞性線維症、および肺の腫瘍、および肺塞栓のうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、少なくとも1種の悪性疾患を調節または治療するための方法を提供する。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、B−細胞、T−細胞もしくはFAB ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(chromic myelocytic leukemia)(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成症候群(myelodyplastic syndrome)(MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、腎細胞癌?;乳癌、鼻咽腔癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群/悪性高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性黒色腫、特に転移性悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛等のうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、少なくとも1種の悪性疾患を調節または治療するための方法を提供する。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身発症型若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ankylosing spondilitis)、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎(iridocyclitisluveitisloptic neuritis)、特発性肺線維症、全身性血管炎/ウェーゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、精巣炎/精管復元術(orchitislvasectomy reversal procedures)、アレルギー性/アトピー性疾患(allergiclatopic diseases)、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、移植臓器拒絶、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血(traumalhemo〜〜hage)、火傷、電離放射線の暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症病状、サルコイドーシス、クローン病状、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応(hypersensitity reactions)、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官または組織の組織不適合症、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の器官または組織の異種移植拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体超過敏反応、グレーブス病、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞毒性(antibody−meditated cytotoxicity)、IU型超過敏反応、全身性紅斑性狼瘡、POEMS症候群(多発性神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、および皮膚変化症候群)、多発性神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症(monoclonal garnrnopathy)、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変(primary billiary cirrhosis)、白斑、脈管炎、MI後心臓切開症候群、IV型過敏症、接触性皮膚炎、超過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞間有機体に起因する肉芽腫、薬物過敏症、代謝性/特発性ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ−1−抗トリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性血球食細胞性リンパ組織球症、皮膚病変、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、***、毒性、子癇前症、OKT3療法、抗−CD3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無気力症、貧血、悪液質等を含むがこれらに限定されない)、慢性サリチル酸塩中毒等のうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、少なくとも1種の免疫関連疾患を調節または治療するための方法を提供する。例えば、Merck Manual、第12〜17版、Merck&Company、ニュージャージー州ローウェイ(1972年、1977年、1982年、1987年、1992年、1999年)、Pharmacotherapy Handbook、Wellsら編、第2版、Appleton and Lange、コネチカット州スタンフォード(1998年、2000年)(それぞれ参照により全内容が組み入れられる)を参照されたい。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、心臓性25気絶症候群(cardiac 25 stun syndrome)、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳梗塞、虚血性脳梗塞、出血、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、再狭窄、糖尿病性動脈硬化性疾患(diabetic ateriosclerotic disease)、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、気絶、ショック、心臓血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動(持続性または発作性)、かん流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序性または多源性房頻拍、規則的な狭いQRSの頻拍、特定不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張うっ血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大静脈(aordic)および末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈炎、腹大動脈およびその枝の閉塞(occulsion)、末梢血管障害、閉塞性(occulsive)動脈疾患、末梢動脈硬化性疾患(peripheral atherlosclerotic disease)、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象および疾患、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ性白血病、脂肪性浮腫、不安定狭心症、再かん流傷害、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、虚血−再かん流傷害等のうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、少なくとも1種の心臓血管疾患を調節または治療するための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも1種のCCR2拮抗薬を含む効果的な量の組成物または薬学的組成物を、そのような調節、治療または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与するステップを任意選択で含むことができる。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズによる認知症、多発性硬化症および急性横断性脊髄炎等の脱髄疾患;皮質脊髄系の病変等の錐体外路疾患および小脳疾患;大脳基底核障害または小脳障害;ハンチントン舞踏病および老人性舞踏病等の多動性運動障害;CNSドーパミン受容体を遮断する薬物により誘引されるもの等の薬物性運動障害;パーキンソン病等の運動低下性運動障害;進行性核上麻痺;小脳の構造的病変;脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症(Mencel、Dejerine−Thomas、Shi−Drager、およびMachado−Joseph)等の脊髄小脳変性症;全身性障害(レフサム病、無βリポタンパク血症(abetalipoprotemia)、運動失調、毛細血管拡張症、およびミトコンドリア多系統障害(mitochondria1 multi.system disorder));多発性硬化症、急性横断性脊髄炎等の脱髄コア障害(demyelinating core disorders);ならびに、神経原性筋萎縮症(筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症等の前角細胞変性)等の、運動単位の障害;アルツハイマー病;中年におけるダウン症候群;びまん性レビー小体病;レビー小体型老年性認知症;ウェルニッケ−コルサコフ症候群;慢性アルコール依存症;クロイツフェルト−ヤコブ病;亜急性硬化性全脳炎、ハレロルデン−スパッツ病;ならびにボクサー認知症等のうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、少なくとも1種の神経疾患を調節または治療するための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも1種のTNF抗体または特定部分または変異体を含む効果的な量の組成物または薬学的組成物を、そのような調節、治療または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与するステップを任意選択で含むことができる。例えば、Merck Manual、第16版、Merck&Company、ニュージャージー州ローウェイ(1992年)を参照されたい。
上述の症状および疾患に加え、本発明はまた、肝線維症(アルコール性肝硬変、ウイルス性肝硬変、自己免疫性(autoirnrnune)肝炎を含むがこれらに限定されない);肺線維症(強皮症、特発性肺線維症を含むがこれらに限定されない);腎線維症(強皮症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎(glomerular pehpritis)、ループス腎炎を含むがこれらに限定されない);皮膚線維症(強皮症、肥厚性瘢痕およびケロイド瘢痕、火傷を含むがこれらに限定されない);骨髄線維症;神経線維腫症;線維腫;腸線維症;ならびに、外科手術に起因する線維性癒着等の、様々な病因の線維性症状を調節または治療するための方法を提供する。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、急性もしくは慢性細菌感染、細菌性、ウイルス性、および真菌性感染を含む急性および慢性寄生もしくは感染行程、HIV感染、HIV神経障害(HIV infectionfHIV neuropathy)、髄膜炎、肝炎(A、BもしくはC型等)、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌0157:h7、溶血性***症候群/血栓溶解小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤感染症、精巣炎/エピディディミティス(orchitislepidydimitis)、レジオネラ、ライム病、インフルエンザ、エプスタイン−バーウイルス、バイタル関連血球貪食症候群、致命的脳炎/無菌性髄膜炎(vital encephalitisiaseptic meningitis)等のうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、少なくとも1種の伝染性疾患を調節または治療するための方法を提供する。
式1の化合物は、単独で、または本発明による式1の他の活性物質と併せて使用することができる。望ましい場合は、式1の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。この目的のためには、例えば、ベータ受容体刺激薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4−阻害薬、LTD4−拮抗薬、EGFR−阻害薬、MRP4−阻害薬、ドーパミン作動薬、H1−抗ヒスタミン剤、PAF−拮抗薬およびPI3−キナーゼ阻害薬、CXCR1拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR3拮抗薬、5−LO拮抗薬、p38MAPキナーゼ阻害薬、FLAP拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、ENaC阻害薬、SYK阻害薬、またはその2成分、3成分、もしくはそれを超える多成分の組合せ、例えば、式1の化合物と、以下の中から選択される1種もしくは2種の化合物との組合せの中から選択される活性物質を使用することが好ましい。
−ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4−阻害薬、EGFR−阻害薬およびLTD4−拮抗薬、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4−阻害薬、EGFR−阻害薬およびLTD4−拮抗薬、
−PDE4−阻害薬、コルチコステロイド、EGFR−阻害薬およびLTD4−拮抗薬、
−EGFR−阻害薬、PDE4−阻害薬およびLTD4−拮抗薬、
−EGFR−阻害薬およびLTD4−拮抗薬、
−CCR3拮抗薬、iNOS−阻害薬(酸化窒素合成阻害薬を含む)、WO2006/120176に記載の(6R)−L−エリスロ−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン(以降「BH4」と呼ぶ)およびこれらの誘導体、ならびにSYK−阻害薬(膵臓チロシンキナーゼ阻害薬)、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4−阻害薬およびMRP4−阻害薬。
ロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2.6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX−EGFおよびMab ICR−62の中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態の化合物である。
−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2.6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、およびセツキシマブの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態である。
2−[[7−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド;
6−[[5−フルオロ−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン;
N−[3−ブロモ−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン
7−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(2−チエニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−(7−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(4−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,5−ペンタンジアミン;
3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−プロパノール;
4−[5−(4−アミノブトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−1−ブタノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N−メチル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N’−メチル−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
1−アミノ−3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[(2−アミノフェニル)メチル]−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[6−(ジメチルアミノ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−クロロ−4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−3−メチル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン、
N−[7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−2.5−ジアミン;
N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルメトキシ)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
N5−(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(フェニルメチル)−2.5−ジアミン;
N−[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3,4−ジメチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
1−アミノ−3−[[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
1−アミノ−3−[[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
N−[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
1−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
2−[[2−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]エチル]チオ]−エタノール;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−4−ピリミジニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−シクロヘキサンジアミン;
N,N−ジメチル−4−[5−(1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
4−[5−(2−メトキシエトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジノール;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−3−ピロリジノール;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フラニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−[3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]プロピル]−2−ピロリジノン;
N−[3’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
N−[7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[4’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
N−[7−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(2−チエニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(3−ピリジニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(6−メトキシ−2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]メチルアミノ]−プロパンニトリル;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン、(1R.2S)−rel−。
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−ベンゼンジメタンアミン;
N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
N−[7−[3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル].3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−ブタノール;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2.2.6.6−テトラメチル−4−ピペリジニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−[7−[3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N−[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
4−[[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
N,N−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
4−[[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
1,1−ジメチルエチル[3−[[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]アミノ]プロピル]−カルバメート
の中から選択される化合物である。
投与に好適な形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。それぞれの場合において、薬学的に効果的な化合物(複数可)の含量は、総組成物の0.1wt.%から90wt.%、好ましくは0.5wt.%から50wt.%の範囲内、すなわち、以降で特定される用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
式1の活性物質が生理学的に許容できる賦形剤と混合されて存在する場合、以下の生理学的に許容できる賦形剤、つまり単糖類(例えばグルコースもしくはアラビノース)、二糖類(例えば乳糖、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖および多糖類(例えばデキストラン)、多価アルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)またはこれらの賦形剤同士の混合物を使用して本発明による吸入可能な粉末を調製することができる。好ましくは、単糖類または二糖類が使用され、乳糖またはグルコースの使用が好ましく、これに限定されないがそれらの水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、乳糖一水和物が最も特に好ましい。粉砕および微粉化により、ならびに最終的に成分を互いに混合することにより本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から知られている。
本発明に従い使用可能な、噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴射ガス中に溶解した、または分散した形態の1を含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴射ガスは、先行技術から知られている。好適な噴射ガスは、n−プロパン、n−ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、および、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素から選択される。上述の噴射ガスは、単独で、またはそれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射ガスは、TG134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤による吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびpH調整剤等のその他の成分を含有してもよい。これらの成分のすべては当技術分野において既知である。
本発明による式1の化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能な溶液および吸入可能な懸濁液を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独であっても、水とエタノールの混合物であってもよい。溶液または懸濁液は、好適な酸を使用して、2から7、好ましくは2から5のpHに調節される。pHは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調節することができる。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および/またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の1種と酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。望ましい場合、特に、その酸性化性だけでなく、例えば香味料、酸化防止剤または錯化剤等のその他の特性を有する酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸等の場合には、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
ピラゾールおよび/またはピリダジンの置換基として使用されるアミンは、経路Aまたは経路Bに従い合成される。
一般的方法:
経路Aにおいて使用されるアミンの一部は、経路Bに従い合成される。
例10の調製:
例12の調製:
一般的方法:
経路Bにおいて使用されるアミンの一部は、経路Aに従い合成される。
例19の調製
例32の調製:
Ac アセチル
Bu ブチル
Conc. 濃縮
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
Me メチル
Min 分
MS 質量分析
m/z 質量対電荷比
Satd. 飽和
t 第3級
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Claims (8)
- 一般式(1)
A−L−D−L’−E−G
(式中、
Aは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−アルキレン−C(O)−C1〜C4−アルキレン−、−C1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキル、−C(O)−N(R1,R1')および−N(R2,R2')(式中、R1およびR1'およびR2およびR2'は、−Hまたは置換もしくは非置換−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニルから独立して選択されるか、または、R1およびR1'およびR2およびR2'は、それぞれ、置換または非置換−C2〜C8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている)から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC1〜C6炭素鎖、あるいは、
−N(R3,R3')(式中、R3およびR3'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)、−C0〜C4−アルキレン−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、または、R4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している)、あるいは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、−C1〜C6−アルキル、−C3〜C8−シクロアルキル、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−アリール、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−ヘテロアリール、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−シクロアルキル、−C0〜C4−アルキレン−C5〜C10−ヘテロシクリル、−C1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキル、−C3〜C8−シクロアルキル−C5〜C10−アリール、−C3〜C8−シクロアルキル−C5〜C10−ヘテロアリール、ならびに、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい飽和、不飽和、もしくは芳香族3〜10員環から選択される、1個または複数のR5で置換されていてもよい、4〜8員の芳香族環または脂肪族環(R5は、1個または複数の−ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C4−アルキル、−C1〜C4−アルキル、−C5〜C10−アリール、−C5〜C10−ヘテロアリール、または−C0〜C4−アルキル−N(R6,R6')(式中、R6およびR6'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)で置換されていてもよい)から選択される基であり、
Lは、
単結合、−NH−、−SO2−、または
Mから選択される連結基であり、Mは、−C1〜C8−アルキレン−、−C2〜C8−アルケニレン−、−C2〜C8−アルキニレン−から選択され、Mは、1個または複数の−NH−、−N(C1〜C4−アルキレン)−基、−C1〜C4−アルキレン−O−C1〜C4−アルキレン−を含んでもよく、Mは、1個または複数の=O基で置換されていてもよく、
Dは、
N、OおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含んでもよい4〜8員環であり、Dは、原子ZおよびZ’をさらに含み、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、Dは、−C1〜C4−アルキル、=O、−OH、−F、−CF3から選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
L’は、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−N(C3〜C6−シクロアルキル)−、−N(−C1〜C3−アルキレン−C3〜C6−シクロアルキル)−、−O−、−S−から選択される基であり、
Eは、
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族4から8員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CN、OHおよび−OCF3で置換されていてもよい);あるいは、
1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい−C3〜C8−シクロアルキル;あるいは、
1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい−C3〜C8−シクロアルケニル;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリールおよび−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールであり、
Gは、
−CF3、−CCl3、−CBr3、ハロゲン;あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を含でもよく、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3、−C1〜C4−アルキル、−C2〜C4−アルケニル、−C2〜C4−アルキニル、−O−C1〜C4−アルキル、−OH、−S−C1〜C4−アルキル、−CN、−OCF3、または−X−C1〜C4−アルキレン−X’−(式中、XおよびX’は、Gの隣接原子と結合して閉環し、XおよびX’は、−CH2−、−O−、−N−、−S−、−C(O)−、−C(O)−NH−、−C(O)−O−から独立して選択される)から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C5〜C10−ヘテロアリール、−C3〜C8−シクロアルケニル、−C3〜C8−シクロアルキルから選択される基である)
の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物。 - Aが、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、ハロゲン、−CF3、−OCF3、=O、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−アルキレン−C(O)−C1〜C4−アルキレン−、−C(O)−N(R1,R1')、−N(R2,R2')(式中、R1およびR1'およびR2およびR2'は、−Hまたは置換もしくは非置換−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニルから独立して選択されるか、または、R1およびR1'およびR2およびR2'は、それぞれ、置換または非置換−C2〜C8−アルキレンを介して環を形成することにより架橋されている)から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のC1〜C6炭素鎖、あるいは、
−N(R3,R3')(式中、R3およびR3'は、−Hおよび−C1〜C4−アルキルから独立して選択される)、−C0〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、またはR4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している)、あるいは、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、−F、−Cl、−Br、−OH、−CF3、=O、−C1〜C6−アルキル、−C3〜C6−シクロアルキル、−ベンジル、2−エトキシ−エチル、ジメチル−アミノ−メチル、2−ジメチル−アミノ−エチル、3−ジメチル−アミノ−プロピル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、
Lが、
単結合、−NH−、−SO2−、または
Mから選択される連結基であり、Mは、−C1〜C6−アルキレン−、−C2〜C6−アルケニレン−、−C2〜C6−アルキニレン−から選択され、Mは、1個または複数の−NH−、−N(C1〜C4−アルキレン)−基を含んでもよく、Mは、1個または複数の=O基で置換されていてもよく、
Dが、
N、OおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む4〜8員環であり、Dは、原子ZおよびZ’をさらに含み、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、
L’が、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−O−、−S−から選択される基であり、
Eが、
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族4から8員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3で置換されていてもよい);あるいは、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、ハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリール;あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールであり、
Gが、
−CF3、−CCl3、−CBr3、ハロゲン、
N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、−ハロゲン、−CF3、−CBr3、−CCl3、−C1〜C4−アルキル、−O−C1〜C4−アルキル、−OH、−S−C1〜C4−アルキル、−CN、−OCF3から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい、−C5〜C10−アリールから選択される基である、
請求項1に記載の式(I)の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物。 - Aが、
−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−C1〜C6−アルキル−N(R4,R4')(式中、R4およびR4'は、Hおよび−C1〜C6−アルキルから独立して選択されるか、または、R4およびR4'は、−C2〜C8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている)、
あるいは、
NおよびOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよく、1個または複数の−F、−OH、−CF3、−C1〜C4−アルキル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ベンジル、−2−エトキシ−エチル、−ジメチル−アミノ−メチル、−2−ジメチル−アミノ−エチル、−3−ジメチル−アミノ−プロピル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、
Lが、
単結合、−NH−、−(CH2)n−、−NH−(CH2)m−、−NCH3−(CH2)o−、−C(O)−NH−(CH2)p−(式中、m、n、oおよびpは、1から4から独立して選択される)、−C0〜C6−アルキレン−C(O)−C0〜C6−アルキレン−、−SO2−から選択される連結基であり、
Dが、
1個または複数のN原子を含んでもよく、原子ZおよびZ’をさらに含む5、6、または7員環であり、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、
L’が、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−、−O−、−S−から選択される基であり、
Eが、
L’またはGへの結合を形成しない2個の隣接するN原子を含む不飽和または芳香族5または6員複素環(Eは、1個または複数の−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−C3〜C8−シクロアルキルまたは−C5〜C10−アリール(N、O、Sから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含んでもよく、ハロゲンから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい);あるいは、
−C3〜C8−シクロアルキル、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−アリール、−C1〜C4−アルキル−C5〜C10−ヘテロアリールであり、
Gが、
−CF3、および、
−F、−Br、−Cl、CF3、−CH3、−OCH3、−CH(CH3)2から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい−フェニルから選択される基である、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物。 - Aが、
−C1〜C4−アルキル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−C1〜C4−アルキル−N(CH3)2;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−シクロプロピル、−ジメチル−アミノ−メチル、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−シクロヘキシル、−ベンジルで置換されていてもよい−モルホリニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、−N(CH3)2、ジメチル−アミノ−メチル、2−ジメチル−アミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピルで置換されていてもよい−シクロヘキシル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキル、2−エトキシ−エチル、−シクロペンチル、−ベンジルで置換されていてもよい−ピロリジニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキルで置換されていてもよい−ピペラジニル;あるいは、
1個または複数の−C1〜C4−アルキルで置換されていてもよい−アゼパニルから選択される基であり、
Lが、
単結合、−NH−、−(CH2)n−、−NH−(CH2)m−、−NCH3−(CH2)o−、−C(O)−NH−(CH2)p−(式中、m、n、oおよびpは、1から4から独立して選択される)、−C0〜C4−アルキレン−C(O)−C0〜C4−アルキレン−、−SO2−から選択される連結基であり、
Dが、
原子ZおよびZ’を含む5、6、または7員の飽和環であり、ZおよびZ’は、CおよびNから独立して選択され、Dは、Zを介してLに、およびZ’を介してL’にそれぞれ結合しており、
L’が、
単結合、−C1〜C4−アルキレン−、−NH−、−N(C1〜C4−アルキル)−から選択される基であり、
Eが、
−ピラゾリル、−ピリダジニルから選択される基であり、隣接するN原子はL’またはGへの結合を形成せず、Eは、−CH3、−CF3、−シクロヘキシル、−フェニル、−3,4−ジクロロ−フェニル、−ナフチル、−ベンジルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
Gが、
−CF3、
−F、−Br、−Cl、−CF3、−CH3、−OCH3、−CH(CH3)2から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい−フェニルから選択される基である、
請求項1から3までのいずれかに記載の式(I)の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物。 - Aが、
−メチル、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−CH2−N(CH3)2、−CH(CH3)2、−ピペリジン−1−イル、−ピペリジン−3−イル、−3−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−1−イル、−1−メチル−ピペリジン−2−イル、−1−メチル−ピペリジン−3−イル、−1−エチル−ピペリジン−3−イル、−1−プロピル−ピペリジン−3−イル、−1−i−プロピル−ピペリジン−3−イル、−1−シクロプロピル−ピペリジン−3−イル、−1−メチル−ピペリジン−4−イル、
Lが、
単結合、−CH2−、−NH−、−NH−CH2−、−NH−(CH2)2−、−NCH3−(CH2)2−、−C(O)−NH−(CH2)3−、−C(O)−、−C(O)−CH2−、−C(O)−(CH2)2−、−SO2−から選択される連結基であり、
Dが、
−ピロリジニル、−ピペラジニル、−ピペリジニル、−1,4−ジアゼパニル、−シクロヘキシルから選択される基であり、
L’が、
単結合、−NH−、−N(CH3)−から選択される基であり、
Eが、
−1H−ピラゾリル、−1−メチル−1H−ピラゾリル、−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾリル、−1−ベンジル−1H−ピラゾリル、−1−(ナフト−2−イル)−1H−ピラゾリル、−4,4−ジメチル−4H−ピラゾリル、−ピリダジニル、−4−トリフルオロメチル−ピリダジニル、−5−メチル−ピリダジニル、−5−フェニル−ピリダジニル、−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリダジニルから選択される基であり、
Gが、
−CF3、または
−4−ブロモ−フェニル、−3−クロロ−フェニル、−4−クロロ−フェニル、−3,4−ジクロロ−フェニル、−3,5−ジクロロ−フェニル、−2,3−ジクロロ−フェニル、−2,4−ジクロロ−フェニル、−2,5−ジクロロ−フェニル、−3,5−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、−3−トリフルオロメチル−フェニル、−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、−3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、−3−イソプロピル−フェニル、−4−イソプロピル−フェニル、−3,5−ジメトキシ−フェニル、−3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、−2−メチル−4−クロロ−フェニルから選択される基である、
請求項1から4までのいずれかに記載の式(I)の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および/または水和物の形態の化合物。 - 薬剤としての請求項1から5までのいずれかに記載の化合物の使用。
- 気道の症状または疾患の治療用の薬剤を作製するための、請求項1から5までのいずれかに記載の化合物の使用。
- 症状または疾患が、慢性閉塞性肺疾患および喘息から選択される、請求項7に記載の使用。
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