JP2010524884A - 抗菌剤としての三環式含窒素化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Z1およびZ2は、独立して、CHおよびNから選択され;
R1aおよびR1bは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN−置換されていてもよいアミノ基;およびアミノ基が(C1−4)アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択される:
ただし、Z2またはZ1がそれぞれNである場合は、R1aおよびR1bはH以外である;
R2は水素、または(C1−4)アルキルであるか、あるいはR6と一緒になって下記に定義するようなY基を形成し;
Aは基(i):
または、Aは基(ii):
または、W2およびW3はCR4R8であり、W1はW3およびN間の結合を意味し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1つのR4はR1aおよびR1bと同意義であって、残りおよびR8は水素であるか、あるいは1つのR4およびR8は一緒になってオキソであって、残りは水素であり;
R6は水素または(C1−6)アルキルであるか;あるいはR2と一緒になってYを形成し;
R7は水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
YはCR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;
あるいは、XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒になって結合を意味する)
であり;
Uは、COおよびCH2から選択され;
R5は、4個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系(B):
X1は、芳香環の一部である場合CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合CR14であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合N、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、CR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は0〜4個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、N、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてCR14R15であってもよく;
R14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル;から選択されるか;または
R14およびR15は、一緒になってオキソを意味し;
R13は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノ基が(C1−4)アルキルにより1または2置換されていてもよいアミノカルボニルであり;
xは、各々独立して、0、1または2である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを提供する。
特定の態様において:
Z1およびZ2が両方CHであるか;
Z1がNであり、Z2がCHであるか;
Z1がCHであり、Z2がNである。
特定の具体例において、R1aおよびR1bは水素である。
特定の態様において、R2は水素である。
特定の具体例において、Aは基(ia)であり、ここに、nは1であり、R3は水素またはヒドロキシである。
ある具体例において、R5は、少なくとも1つがNまたはNR13である2〜4個のヘテロ原子を含む8〜11個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環(B)であり、特定の具体例において、Y2は2〜3個のヘテロ原子を含有し、これらの1つがSであり、1〜2個がNであり、1個のN原子がX3に結合している。
環(B)の例としては置換されていてもよい以下の基が挙げられる:
(a)および(b)芳香族
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフロ−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル(4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル(4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル)、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1l6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル(1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イル)、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−3−イル、1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサチエピノ[2,3−c]ピリジン−8−イル、[1,3]オキサチオロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル、2−置換1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン、2−置換5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン、7−置換2H−クロメン−2−オン、7−置換2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン、2−置換6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン、8−置換2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−7(6H)−オン−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、6,7−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−7−イル;
最も特別には、R14およびR15は、各々Hである。
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
5−カルボニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−3−イル
1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−イル
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサチエピノ[2,3−c]ピリジン−8−イル,
[1,3]オキサチオロ[4,5−c]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2−置換1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン
2−置換4−クロロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−7(6H)−オン
2−置換5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−クロロ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
2−置換4−メチルオキシ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(1H)−オン
7−置換2H−クロメン−2−オン
7−置換2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン
4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル
8−置換2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)
5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル
6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−イル
1−ベンゾチオフェン−5−イル
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル
1−メチル−1H−インドール−2−イル
1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−7(6H)−オン−2−イル
[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル
4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル
3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル
8−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−6−イル
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル
7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル
6,7−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−2−イル
5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジンe−6−イル
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−7−イル
7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジンe−6−イル
特に
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
5−カルボニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
ハロアルキル部分は1〜3個のハロゲン原子を含む。
で示される化合物を、(i)ブロモ酢酸エチルと反応させ、ついで、環化および酸化するか、または(ii)オキソ酢酸エチルと反応させ、ついで、環化して、式(IIIA):
Lは、慣用的な手段、例えば慣用的な条件下でのHA−N(R20)R2’での還元アルキル化に関しては、1,1,1−トリス−(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨウドオキソール−3−(1H)−オンによりアルデヒドに酸化することができるヒドロキシ基であってもよい(例えば、Smith,M.B.;March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley−Interscience 2001を参照)。
別法として、Lは、慣用的な条件下、HA−N(R20)R2’でアルキル化することができるブロモであってもよい。
で示される化合物と、(i)ブロモ酢酸エチルを反応させ、ついで、環化および酸化すること、または(ii)オキソ酢酸エチルと反応させ、ついで、環化することにより、式(IIIB):
反応、および続く変換を、式(IIIA)で示される化合物の調製に関して行う。
一般
実施例における略語:
MS=質量スペクトル
ES=エレクトロスプレー質量分析
LCMS/LC−MS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
rt=室温
Rf=保持因子
SCXカートリッジは、Varian,USAにより提供される強カチオン交換樹脂(ベンゼンスルホン酸)を含むイオンカラムである。
Kromasil 5ミクロン C−18カラム(21mm×250mm)は、5ミクロン細孔にシリカゲルに結合したオクタデシルシランを含む。
Schmid,Sら、合成(2005),(18),3107−3118の方法を就職して調製した。2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(8.0g、41.45mmol)の無水ジクロロメタン(180ml)を−15℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。トリエチルアミン(6.0ml、43mmol)を加え、ついで、アリルアミン(3.23ml、43mmol)を少量ずつで3時間にわたって温度を−15℃に保持しながら加えた。反応混合物を一晩撹拌し、この間に室温に加温した。反応混合物を0.2M水性クエン酸(100ml)で処理し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)で洗浄し、疎水性フリットを通し、蒸発させて黄色油を得、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、黄色固体(7.49g、85%)を得た。
C8H8ClN3O2として計算値213,MS(ES+)m/z214,216(MH+)
Schmid,Sら、合成(2005),(18),3107−3118の改法によりこれを調製した。A6−クロロ−3−ニトロ−N−2−プロパン−1−イル−2−ピリジンアミン(20g、93.6mmol)のクロロベンゼン(500ml)中溶液を、クロロベンゼン(100ml)中臭素含有溶液(4.75ml、92.7mmol)を滴下して4.5時間にわたって、必要に応じて温度を<26℃に冷却しながら加えた。粘性懸濁液を室温にて18時間撹拌し、ヘキサン(200ml)で希釈し、ついで、反応混合物をヘキサン(1000ml)に注いだ。15分後、橙色沈殿を濾過により回収し、ヘキサン(250ml)で洗浄して、26.6gの橙色固体(3−(ブロモメチル)−5−クロロ−8−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−イウムブロマイド)を得た。この中間体を45分にわたって加え、すぐに撹拌溶液に飽和NaHCO3水溶液(1000ml)および酢酸エチル(500ml)を加えた。明赤色混合物を1時間撹拌し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル(200ml)で洗浄し、有機抽出物を合し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発させて、生成物を褐色固体として得た(18.3g、40%6−ブロモ−3−(ブロモメチル)−8−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5(1H)−オン含有)。
C8H8BrN3O3として計算値273,MS(ES+)m/z274,276(MH+)
3−(ブロモメチル)−8−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5(1H)−オンおよび6−ブロモ−3−(ブロモメチル)−8−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5(1H)−オン(18.2g)の3:2混合物の懸濁液を、1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(26.6g、132.8mmol)のアセトニトリル(900ml)中溶液、ついで、ピリジン(10.7ml、132mmol)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下60℃で17時間撹拌し、ついで、70℃で2時間加熱し、冷却し、蒸発させて、約半分の容量にした。粘性黄色沈殿濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させて乾燥し、残渣をクロロホルム(500ml)および水(200ml)間で分配した。不溶性の物質を濾過により除去し、クロロホルム(100ml)で洗浄した。濾液中の層を分離し、水層をクロロホルム(200ml)で洗浄した。合した有機抽出物を疎水性フリットを通し、蒸発させて、暗い黄色ガムを得、これをヘキサン中0〜100%酢酸エチル、ついで、酢酸エチル中0〜30%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、黄色固体(10.98g)を得た。
C18H27N5O5として計算値393,MS(ES+)m/z394(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(8−ニトロ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(2.0g、5.08mmol)および無水炭酸カリウム(700mg、5.06mmol)の無水アルコール(150ml)中溶液を、C担持10%Pd(1g)の存在下常圧で4時間水素化した。反応物をKeiselguhrで濾過し、エタノール(100ml)で洗浄し、暗紫色混合物をすぐに無水炭酸カリウム(1.4g、10mmol)およびブロモ酢酸エチル(550ul、4.95mmol)により反応させ、室温にて20時間撹拌し、ついで、60℃で30分間加熱した。45分後、さらに、0.25mlのブロモ酢酸エチルを加え、60℃で1.5時間加熱した。0.25mlのブロモ酢酸エチルを加え、反応物を再び60℃で1時間加熱した。反応物をKeiselguhrで濾過し、蒸発させて、乾燥した。混合物をクロロホルムで共沸させ、ついで、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル、ついで、酢酸エチル中0〜20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル中0〜50%メタノールで溶出して第2の精製をして暗色ガムを得た(37mg、1.6%)。
C20H27N5O2として計算値401,MS(ES+)m/z402(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(3,8−ジオキソ−1,2,5a,8b−テトラヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(37mg、0.092mmol)の無水ジクロロメタン(2ml)中溶液を、TFA(1ml)で処理し、室温にて1時間撹拌し、蒸発させて、乾燥し、無水ジクロロメタンで混合し、蒸発させて暗色ガムを得た。これを、1:1ジクロロメタン:メタノール(10ml)中に溶解し、MP−カルボネート樹脂(600mg)で処理し、1.5時間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂を、1:1ジクロロメタン:メタノール(30ml)で洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥した。メタノール〜2Nメタノール性アンモニア勾配で溶出する5gSCXカラムで精製して、生成物をガムとして得た。さらにジエチルエーテルから蒸発させて、生成物を褐色固体として得た(22.8mg、82%)。
C15H19N5O2として計算値301,MS(ES+)m/z302(MH+)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2,5a,8b−テトラヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(22.8mg、0.0757mmol)の無水ジクロロメタン(3ml)および無水メタノール(0.6ml)中溶液を、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(12.5mg、0.076mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO03/087098実施例19(d)を参照)で処理し、アルゴン雰囲気下で15分間処理し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(48mg、0.226mmol)で処理し、室温にて17時間撹拌した。ついで、反応物を2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(2mg)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(10mg)で処理し、混合物を4時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(1ml)で処理し、10分間撹拌した。層を分離し、水層を9:1ジクロロメタン:メタノール(2×10ml)で洗浄した。合した有機抽出物を、疎水性フリットに通し、蒸発させて褐色ガムを得、ジクロロメタン中0〜30%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た(20.6mg、60%)。
C23H26N6O4として計算値450,MS(ES+)m/z451(MH+)
1H NMR(250MHz)δ(CDCl3)1.38−1.54(2H,m),1.83−1.93(2H,m),2.19−2.36(2H,m),2.54−2.73(3H,m),2.93−2.98(1H,m),3.09−3.15(1H,m),3.85(2H,s),4.26−4.61(6H,m),4.96−5.05(1H,m),6.33(1H,d),6.82(1H,s),7.76(1H,d),7.87(1H,s)および8.10(1H,s)
標題化合物の遊離塩基を無水ジクロロメタン(2ml)および無水メタノール(0.5ml)に溶解し、ジエチルエーテル中の1MのHCl(0.5ml)で処理した。ジエチルエーテルを加え(5ml)、懸濁液を冷却した。遠心分離した後、溶媒をを除去し、固体を乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た(23.5mg)。
C23H26N6O4として計算値450,MS(ES+)m/z451(MH+)
6−クロロ−2−ピリジンアミン(13.776g、107mmol)のトルエン(100ml)およびトリエチルアミン(16.28ml、118mmol)中溶液を、アルゴン雰囲気下50℃で、2,2−ジメチルプロパノイルクロライド(13.81ml、112mmol)で処理した。反応物を50℃で4時間撹拌し、ついで、室温で18時間撹拌した。2MのHCl(200ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(3×500ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、生成物を褐色固体として得た(21.005g、92%)。
MS(ES+)m/z213/215(MH+)
N−(6−クロロ−2−ピリジニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(4.83g、22.7mmol)のTHF(40ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下−78℃で、n−ブチルリチウム(20ml、ヘキサン中2.5M、50mmol)で10分にわたって処理し、ついで、0℃に加温し、0℃で3時間撹拌し、ついで、−78℃に冷却した。ついで、反応物をジブロモエタン(2.057ml、23.9mmol)を滴下して処理し、反応物を室温に加温し、室温で0.5時間撹拌した。ついで、反応物を水(5ml)で処理し、室温で5分間撹拌し、水(500ml)で処理し、ジエチルエーテル(3×500ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣クロマトグラフィー(0−25%酢酸エチル:ヘキサン)に付して、生成物を黄色固体として得た(3.489g、53%)。
MS(ES+)m/z291/293/295(MH+)
N−(3−ブロモ−6−クロロ−2−ピリジニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(2.305g、7.907mmol)のDMF(40ml)中溶液に、アルゴン雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(0.696g、17.395mmol)で処理し、ついで、室温で0.25時間撹拌し、ついで、室温で0.25時間撹拌し、ついで、ヨウ化アリル(1.61ml、17.395mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。ついで、反応物を水(10ml)で処理し、濃縮して、約5mlにし、さらに水(200ml)で処理し、DCM(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(0−20%酢酸エチル:ヘキサン)に付して、生成物を黄色油として得、これを固体化して、灰白色固体として得た(5.324g、67%)。
MS(ES+)m/z331/333/335(MH+)
N−(3−ブロモ−6−クロロ−2−ピリジニル)−2,2−ジメチル−N−2−プロパン−1−イルプロパンアミド(12.388g、37.370mmol)のメタノール(100ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25%w/v、17.76g、82.212mmol)で処理し、42時間加熱還流した。ついで、反応物を冷却し、水(500ml)で処理し、ジエチルエーテル(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、生成物を得た(10.918g、89%)。
MS(ES+)m/z327/329(MH+)
N−[3−ブロモ−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−2,2−ジメチル−N−2−プロパン−1−イルプロパンアミド(1.246g、3.81mmol)のtert−ブタノール(40ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、水(40ml)で処理し、ついで、AD−mix α(2.86g)およびAD−mixβ(2.86g)で処理し、室温で18時間撹拌した。ついで、反応物を飽和硫酸ナトリウム(40ml)で処理し、10分間撹拌し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、tert−ブタノール残渣を含有する粗生成物(1.728g、126%)を得た。
MS(ES+)m/z361/363(MH+)
N−[3−ブロモ−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(7.628g、21.130mmol)のDCM(100ml)およびピリジン(3.407ml、42.26mmol)中溶液を、アルゴン雰囲気下−78℃で、トリホスゲン(6.27g、21.130mmol)のDCM(20ml)中溶液で5分にわたって処理し、ついで、反応物を室温に加温し、室温で30分間撹拌した。ついで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)で注意深く処理し、DCM(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−50%酢酸エチル:ヘキサン)に付して、生成物を白色固体として得た(5.722g、70%)。
MS(ES+)m/z387/389(MH+)
N−[3−ブロモ−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−2,2−ジメチル−N−[(2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]プロパンアミド(5.722g、14.722mmol)、Pd(PtBu3)2(151mg、0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg、0.149mmol)の1,4−ジオキサン(40ml)中混合物を、N,N’−ジシクロヘキシルメチルアミン(3.48ml、16.265mmol)およびn−アクリル酸ブチル(2.54ml、17.743mmol)で処理し、ついで、混合物を80℃で1時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、水(200ml)で処理し、DCM(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−50%酢酸エチル:ヘキサン)に付して、生成物を黄色油として得た(6.156g、96%)。
MS(ES+)m/z435(MH+)
ブチル (2E)−3−[2−{(2,2−ジメチルプロパノイル)[(2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]アミノ}−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2−プロパノエート(6.156g、14.184mmol)のエタノール(200ml)中溶液を、炭素担持パラジウム(10%ペースト、1.23g)で処理し、ついで、混合物を、1気圧の水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。ついで、反応混合物を、Celiteのパッドで濾過し、さらにエタノール(200ml)で抽出した。有機濾液を蒸発させて、生成物を黄色油として得た(6.065g、98%)。
MS(ES+)m/z437(MH+)
ブチル 3−[2−{(2,2−ジメチルプロパノイル)[(2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]アミノ}−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]プロパノエート(6.065g、13.911mmol)のメタノール(100ml)中溶液を、濃HCl(12M、50ml)で処理し、ついで、48時間加熱した。ついで、反応混合物を濃縮して、約50mlとし、炭酸カリウムで中和し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た(2.325g、66%)。
MS(ES+)m/z279(MH+)
1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.325g、9.226mmol)のDCM(40ml)およびトリエチルアミン(1.915ml、13.839mmol)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で、メタンスルホニルクロライド(0.714ml、9.226mmol)で処理し、0℃で0.5時間撹拌した。ついで、反応混合物を水(100ml)で処理し、DCM(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。ついで、残渣をメタノール(50ml)中に溶解し、炭酸カリウム(6.366g、46.130mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。ついで、反応混合物を水(100ml)で処理し、DCM(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル:ヘキサン)に付して、生成物を黄色油として得た(428mg、20%)。
MS(ES+)m/z235(MH+)
7−(メチルオキシ)−1−(2−オキシラニルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(428mg、1.829mmol)および1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(366mg、1.829mmol)のDMF(2ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下120℃で1時間加熱した。ついで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−10%メタノール/DCM)に付して、生成物を黄色油として得た(301mg、38%)。
MS(ES+)m/z435(MH+)
1,1−ジメチルエチル (1−{2−ヒドロキシ−3−[7−(メチルオキシ)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル]プロピル}−4−ピペリジニル)カルバメート(301mg、0.694mmol)のクロロホルム(10ml)およびトリエチルアミン(0.24ml、1.735mmol)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、無水メタンスルホン酸(242mg、1.388mmol)で処理し、2時間加熱した。ついで、反応混合物を蒸発させ、アセトニトリル(10ml)中に溶解し、ヨウ化ナトリウム(520mg、3.47mmol)で処理し、80℃で0.25時間加熱した。ついで混合物を冷却し、蒸発させ、ついで、水(200ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×200ml)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−10%メタノール/DCM)に付して、生成物を橙色油として得た(194mg、70%)。
MS(ES+)m/z403(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(194mg、0.0.483mmol)(301mg、0.694mmol)の1,4−ジオキサン(5ml)中溶液を、DDQ(164mg、0.724mmol)で処理し、60℃で24時間撹拌した。さらに、DDQ(164mg、0.724mmol)を加え、反応物をさらに2時間撹拌した。ついで、反応物を5%炭酸カリウム水溶液(100ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×200ml)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、生成物を橙色油として得た(159mg、82%)。
MS(ES+)m/z401(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(159mg、0.398mmol)のクロロホルム(2ml)およびメタノール(2ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、1,4−ジオキサン中4MのHCl(2ml)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。ついで、反応物を乾燥し、蒸発させて、生成物を黄色固体として得た(138mg、93%)。
MS(ES+)m/z301(MH+)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩(49mg、0.131mmol)のDCM(2ml)およびメタノール(0.1ml)中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(58μl、0.419mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌し、ついで、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144 実施例61を参照)(22mg、0.131mmol)を加えた。ついで、混合物を室温で1時間撹拌し、NaBH(OAc)3(56mg、0.262mmol)を加えた。反応物を室温でさらに0.5時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。混合物を20%メタノール/DCMで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、生成物を透明油として得た(28mg、47%)。
MS(ES+)m/z452(MH+)
δH(CDCl3,400MHz)1.38−1.48(2H,m),1.78−1.95(2H,m),2.15−2.37(2H,m)2.45−2.60(1H,m),2.61−2.72(2H,m),2.92−3.02(1H,m),3.05−3.12(1H,m),3.83(2H,s),4.32−4.42(1H,m),4.52−4.61(1H,m),4.96−5.05(1H,m),5.74(2H,s),6.22−6.32(2H,m),7.20(1H,s),7.45−7.52(2H,m),7.99(1H,s)
メタノールおよびクロロホルム中の標題化合物の遊離塩基を、当量の1,4−ジオキサン中4M塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩(36mg、0.0965mmol)(調製に関しては、実施例2(n)を参照)のDCM(2ml)およびメタノール(0.1ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(43μl、0.309mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌し、ついで、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO03/087098実施例19(d)を参照)(16mg、0.0965mmol)で処理した。ついで、混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、NaBH(OAc)3(41mg、0.193mmol)を加えた。反応物を室温でさらに0.5時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加した。混合物を20%メタノール/DCMで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た(24mg、55%)。
MS(ES+)m/z450(MH+)
δH(CDCl3,400MHz)1.30−1.50(2H,m),1.80−1.92(2H,m),2.19−2.35(2H,m)2.49−2.72(3H,m),2.92−3.02(1H,m),3.07−3.13(1H,m),3.81(2H,s),4.22−4.51(5H,m)4.52−4.60(1H,m),4.96−5.04(1H,m),6.22−6.32(2H,m),6.81(1H,s),7.45−7.53(2H,m),8.04(1H,s)
メタノールおよびクロロホルム中の標題化合物の遊離塩基を、当量の1,4−ジオキサン中4M塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
(a)2−ブロモ−3−[(フェニルメチル)オキシ]プロパン酸
ラセミO−(フェニルメチル)セリン(5g、25.6mmol)および臭化カリウム(10.7g、89.6mmol)を氷冷H2SO4(2.5N)中に溶解し、水(30ml)中硝酸ナトリウム(2.65g)で50分にわたって処理した(反応温度を<4℃に維持した)。ついで、反応物を0℃で45分間撹拌し、ついで、室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し,乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色油として得た(6g、90%)。
MS(ES+)m/z259/261(MH+)
2−ブロモ−3−[(フェニルメチル)オキシ]プロパン酸(6g、23.2mmol)のメタノール(40ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、塩化チオニル(1.7ml、23.2mmol)で処理し、ついで、反応物を室温で3時間撹拌し、ついで、蒸発させて、生成物を黄色油として得た(6.3g、99%)。
MS(ES+)m/z273/275(MH+)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)4−ピペリジニルカルバメート(1.087g、3.11mmol)(合成に関しては、WO2004/058144実施例99(h)を参照),メチル 2−ブロモ−3−[(フェニルメチル)オキシ]プロパノエート(1.0g、3.66mmol)および炭酸カリウム(0.860g、6.22mmol)のDMF(50ml)中混合物を、80℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層をDCMで抽出し(5×100ml)、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0−100%EtOAc/40−60石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させた。ついで、残渣をDCM(50ml)中に溶解し、水(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物(618mg、35%収率)を得た。
MS(ES+)m/z542(MH+)
メチル 2−[4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]−3−[(フェニルメチル)オキシ]プロパノエート(618mg、1.141mmol)の乾燥THF(8ml)中溶液に、Ar雰囲気下−78℃で、LiAlH4(1.312ml、1.312mmol)を滴下した。反応混合物を約−10℃に2時間にわたって加温した。ついで、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、水(0.1ml)、ついで水酸化ナトリウム(0.18ml、0.360mmol)、ついで水(0.2ml)を添加した。ついで、混合物をさらに2時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、THF(100ml)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させて、生成物を得た(0.519g、89%収率)。
MS(ES+)m/z514(MH+)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[1−(2−ヒドロキシ−1−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}エチル)−4−ピペリジニル]カルバメート(150mg、0.292mmol)およびトリエチルアミン(0.049ml、0.350mmol)のDCM(5ml)中溶液を0℃で、メタンスルホニルクロライド(0.025ml、0.321mmol)で処理した。溶液を室温に加温し、この温度で1時間撹拌した。さらに、0.2当量のトリエチルアミンおよび0.4当量のメタンスルホニルクロライドを加え、反応物を30分間撹拌した。反応混合物をDCM(20ml)で希釈し、水(2ml)で処理した。水層をDCM(50ml)で再び抽出した。有機層を合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物(101mg、65%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
MS(ES+)m/z532/534(MH+)
方法1: 1,1−ジメチルエチル [1−(2−クロロ−1−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}エチル)−4−ピペリジニル](2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバメート(101mg、0.190mmol)のDMF(10ml)中溶液を、7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オンのナトリウム塩(33.8mg、0.190mmol)のDMF中溶液(10ml)(水素化ナトリウム(9.11mg、0.228mmol)を7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(33.8mg、0.190mmol)に添加して調製した(調製に関しては、実施例5(e)を参照)のDMF(10ml)中溶液に加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。ついで、60℃に加熱し、Ar雰囲気下この温度で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、さらに当量の水素化ナトリウム(9.11mg、0.228mmol)を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加えた。反応物を室温で72時間撹拌した。
方法1および方法2からの混合物を合し、DMF減圧下で除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)および水(20ml)で処理し、DCM(3×100ml)で抽出した。合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で除去した。粗生成物を、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合して、生成物の2つのバッチ(バッチ1:167mg、38%)および(バッチ2:低純度、78mg、18%)を得た。
MS(ES+)m/z674(MH+)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[1−(2−[7−(メチルオキシ)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル]−1−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}エチル)−4−ピペリジニル]カルバメート(167mg、0.248mmol)のエタノール(20ml)中溶液を、1気圧の水素雰囲気下で約9日間水素化した。反応物をセライトにより濾過し、エタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させて、生成物を得た(162mg、91%)。
MS(ES+)m/z584(MH+)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)[1−(2−ヒドロキシ−1−{[7−(メチルオキシ)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル]メチル}エチル)−4−ピペリジニル]カルバメート(162mg、0.278mmol)のDCM(10ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.046ml、0.333mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.026ml、0.333mmol)で処理した。反応物を室温に加温し、この温度で1時間撹拌した。さらに、1.2当量のトリエチルアミン(0.046ml、0.333mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.026ml、0.333mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。さらに、1.2当量のトリエチルアミン(0.046ml、0.333mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.026ml、0.333mmol)を加え、溶液を50℃に6時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)を加え、水相を20%MeOH/DCMで抽出した(3×100ml)。有機相を合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を0−15%MeOH/DCMで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、生成物を得た(80mg、48%)。
MS(ES+)m/z552(MH+)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(80mg、0.145mmol)およびDDQ(49.4mg、0.218mmol)の1,4−ジオキサン(5ml)中溶液を、120℃で2時間撹拌した。さらに、0.5当量のDDQ(17mg)を加え、溶液をさらに2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(10ml)で処理した。水層を20%MeOH/DCM(3×100ml)で抽出した。有機層を合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た(64mg、83%)。
MS(ES+)m/z550(MH+)
1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){1−[(4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(64mg、0.116mmol)inDCM(2ml)およびHClの1,4−ジオキサン中溶液(0.291ml、1.164mmol)を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、イオン交換カラムに加え、MeOH(20ml)、ついで、2MのMeOH中NH3(15ml)で溶出して、標題化合物の遊離塩基(34mg、65%)を得た。
1H NMRおよびLC−MSは、実施例3Aの生成物と同じであった。
標題生成物の遊離塩基を、DCM(2ml)中に溶解し、エーテル中1当量の1MのHClで処理することによりHCl塩に変換した。溶媒を減圧下で除去して、標題塩酸塩を得た。
MS(ES+)m/z558(MH+)
δH(CDCl3,400MHz)1.32−1.51(2H,m),1.81−2.00(2H,m),2.20−2.41(2H,m)2.50−2.75(3H,m),2.93−3.03(1H,m),3.04−3.15(1H,m),3.46(2H,s),3.98(2H,s),4.32−4.41(1H,m)4.52−4.61(1H,m),4.98−5.04(1H,m),6.22−6.32(2H,m),7.48−7.51(2H,m),7.75(1H,s)
メタノールおよびクロロホルム中の遊離塩基を、1,4−ジオキサン中1当量の4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより標題塩酸塩に変換した。
トリメチルアセトアミド(18.08g、178.744mmol)、Cs2CO3(68.823g、211.242mmol)、Pd2(dba)3(1.488g、1.625mmol)およびキサントホス(4,5−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)(1.880g、3.249mmol)の乾燥脱気1,4−ジオキサン(800ml)中混合物を、アルゴン雰囲気下で、0.25時間超音波処理し、ついで、2−クロロ−6−(メチルオキシ)ピリジン(19.32ml、162.494mmol)で処理した。ついで、混合物を24時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、水(1L)で処理し、3×DCM(1L、ついで、2×500ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(50−100%DCM/40−60石油エーテル、ついで、0−5%メタノール/DCM)に付して、標題化合物を黄色固体として得た(25.191g、121.111mmol、75%)。純粋でないフラクションを再びカラムに付して(上記のように溶出)、さらに生成物(4.990g、23.990mmol、15%)を得た。総収率90%。
MS(ES+)m/z209(MH+,100%)。
2,2−ジメチル−N−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]プロパンアミド(55.011g、264.467mmol)のTHF(450ml)中溶液を、内部温度計を備えた1Lの三ツ口フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で、−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(232ml、581.847mmol)で15分にわたって処理し、ついで、0℃に加温し、0℃で7時間撹拌した。ついで、混合物を−78℃に再び冷却し、1,2−ジブロモエタン(27.3ml、317mmol)で10分間処理し、ついで、溶液を室温に加温し、室温にて30分間撹拌し、この間に、すべての形成した固体が再び溶解した。ガスがこの段階で発生したので、フラスコの口の1つにガスバブラーを取り付けた。ついで、水(100ml)を10分にわたって注意深く加えた。さらに、水(500ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(3×500ml)で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ついで、これを暖酢酸エチル(100ml)中に溶解し、冷凍庫に一晩置いた。結晶化して得られた固体を濾過し、氷冷ジエチルエーテル(20ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た(45.660g、159.011mmol、60%収率)。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(0−25%酢酸エチル/40−60石油エーテル)に付して、出発物質(7.264g、34.9mmol)を回収し、生成物を白色固体として得た(8.038g、27.992mmol、10%収率)。再結晶およびシリカクロマトグラフィーにより得た生成物を、NMRおよびLC−MSにより同定して合した。
MS(ES+)m/z287/289(MH+,100%)。
N−[3−ブロモ−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(78.783g、274mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1g、1.957mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.892g、0.974mmol)の乾燥脱気1,4−ジオキサン(600ml)中混合物を、n−アクリル酸ブチル(47.1ml、329mmol)およびジシクロヘキシルメチルアミン(64.5ml、302mmol)で処理した。ついで、反応混合物を80℃で4時間加熱し、ついで、120℃で3時間加熱した。ついで、反応物を蒸発させ、水(1000ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(3×500ml)で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ついで、これをDCM(300ml)中に溶解し、クロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル:40−60石油エーテル)に付し、ついで、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た(87.412g、95%)。
MS(ES+)m/z335(MH+,100%)。
ブチル (2E)−3−[2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2−プロパノエート(43.706g、131mmol)のエタノール(450ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、炭素担持パラジウム(5.0g、47.0mmol)で処理し、ついで、1気圧の水素雰囲気下室温で90時間撹拌した。ついで、反応混合物をKieselguhrの薄層パッドで濾過し、生成物をさらにエタノール(200ml)で洗浄した。ついで、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色油として得た(43.549、99%)。
MS(ES+)m/z337(MH+,100%)。
ブチル 3−[2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]プロパノエート(86.01g、256mmol)の塩酸(500ml、3000mmol)(6M水溶液)中混合物を、80℃で6時間加熱した。反応物を冷却し、水(500ml)で処理し、5Lの三角フラスコに移し、固体炭酸カリウム(約250g必要)で注意深く中和した(多くの発泡が見られた)。ついで、混合物を20%MeOH/DCM(3×500ml)で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た(35.84g、79%)。
MS(ES+)m/z179(MH+,100%)。
7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(4.974g、27.9mmol)のDMF(100ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%、1.340g、33.5mmol)で処理し、0℃で20分間撹拌した。ついで、反応混合物を(2S)−2−オキシラニルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(7.60g、29.3mmol)で処理し、0℃で撹拌し、ついで、室温に加温し、室温で1時間撹拌した。ついで、水(5ml)を加えた。反応液を蒸発させ、飽和重炭酸塩水溶液(500ml)を加え、混合物をDCMで抽出した(3×500ml)。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
MS(ES+)m/z235(MH+,100%)
7−(メチルオキシ)−1−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(1.167g、4.98mmol)のDMF(20ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下、120℃に6時間加熱した。ついで、反応物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、生成物を橙色固体として得た(339mg、31%)。
MS(ES+)m/z221(MH+,100%)。
別法として、反応物をマイクロ波を用いて160℃で40分間加熱することができる。
(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(1.909g、8.67mmol)のDCM(100ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で、トリエチルアミン(1.450ml、10.40mmol)、ついで、メタンスルホニルクロライド(0.743ml、9.54mmol)で処理し、ついで、室温に加温し、室温で1時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液(100ml)で処理し、混合物をDCMで抽出した(2×100ml)。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗中間体[(2S)−4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル]メチルメタンスルホネートを得た。これを乾燥アセトニトリル(100ml)中に溶解し、ついで、ピリジン(1.402ml、17.34mmol)および1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(3.47g、17.34mmol)で処理し、70℃で20時間加熱した。20時間後、さらに1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(3.47g、17.34mmol)およびピリジン(1.402ml、17.34mmol)を加え、温度を還流温度(加熱は95℃で止まった)にし、反応物をこの温度でさらに4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和NaHCO3(200ml)を加え、混合物をDCMで抽出した(3×200ml)。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を固体として得た。
MS(ES+)m/z403(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル (1−{[(2R)−4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル]メチル}−4−ピペリジニル)カルバメート(5.710g、14.19mmol)の1,4−ジオキサン(50ml)中溶液を、室温でDDQ(4.83g、21.28mmol)で処理し、ついで、120℃で1時間加熱した。ついで、反応物を室温に冷却した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液(5%、1000ml)で処理し、DCM(3×500ml)で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を固体として得た。反応を、さらにカルバメート(2.889g、7.18mmol)のDDQ(2.444g、10.77mmol)含有1,4−ジオキサン(50ml)中溶液を用いて繰り返した。上記のように反応を行い、処理し、合した残渣を、クロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル:40−60石油エーテル、ついで、0−20%メタノール:酢酸エチル)に付して、生成物を褐色固体として得た(1.532g)。
MS(ES+)m/z401(MH+,100%)
1,1−ジメチルエチル (1−{[(1R)−4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル]メチル}−4−ピペリジニル)カルバメート(1.532g、3.83mmol)のクロロホルム(20ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、1,4−ジオキサン中4MのHCl(10ml、40.0mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌した。メタノール(20ml)を加え、反応物をさらに0.25時間撹拌した。ついで、反応物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートした(20ml)。固体を減圧下で乾燥して、純粋でない生成物を褐色固体として得た(1.443g、101%)。
MS(ES+)m/z301(MH+,100%)
一般法(実施例5(a)−(j))により得られた1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩を、キラルHPLC(Chiralpak AS−H(5ミクロン))で分析し、Rと推定される単一のエナンチオマーであることがわかった。
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩(純粋でない生成物)(575mg、1.540mmol)のクロロホルム(20ml)およびメタノール(1ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(0.644ml、4.62mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌した。ついで、溶液を[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144 実施例61を参照)(258mg、1.540mmol)で処理し、さらに0.5時間撹拌した。ついで、溶液をNaBH(OAc)3(979mg、4.62mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(100ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×200ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た(574mg、1.273mmol、83%)。
δH(CDCl3,250MHz)1.25−1.45(2H,m),1.75−1.95(2H,m),2.20−2.45(2H,m),2.45−2.55(1H,m),2.60−2.75(2H,m),2.90−3.00(1H,m),3.05−3.15(1H,dd),3.85(2H,s),4.30−4.40(1H,m),4.55−4.65(1H,m),4.95−5.05(1H,m),5.75(2H,s),6.25(1H,m),6.30(1H,m),7.20(1H,s),7.45−7.52(2H,m),8.00(1H,s)
MS(ES+)m/z452(MH+)
DCM/MeOH2:1(15ml)中の遊離塩基を、ジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。
(1R)−1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオンをメタノール中に溶解し、安息香酸(1当量)で処理した。濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を安息香酸塩として得た。
溶出液[水中10%MeCN(0.1%TFAを含有)]中の(1R)−1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン塩酸塩を、分取逆層HPLCカラムに付した。生成物含有フラクションを合し、濃縮し、濃縮物を凍結乾燥した。生成物を粘性白色泡沫体として単離し、P2O5とデシケートに入れた(週末の間)。
MS(ES+)m/z466(MH+)
δH(CDCl3,250MHz)1.21−1.48(2H,m),1.72−1.92(2H,m),2.12−2.39(2H,m)2.41−2.78(3H,m),2.89−3.22(4H,m),3.78(2H,s),4.28−4.48(3H,m)4.50−4.61(1H,m),4.96−5.04(1H,m),6.19−6.32(2H,m),7.01(1H,s),7.42−7.53(2H,m),8.00(1H,s)
DCM/MeOH2:1中の遊離塩基(15ml)を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。
(1R)−1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン塩酸塩を、0.1%TFAを含有する水中10%MeCNの分取逆層HPLCカラムに付した。生成物含有フラクションを合し、濃縮し、濃縮物を凍結乾燥した。生成物(ビス−TFA塩)を白色固体として得、ついで、P2O5で乾燥させた。
1,7−オクタジイン(4.00ml、30.1mmol)およびシアノギ酸エチル(2.95ml、30.1mmol)の乾燥脱気1,4−ジオキサン(500ml)中の溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、シクロペンタジエニル−コバルト(I)−ジカルボニル(0.814g、4.52mmol)で処理し、ついで、18時間加熱還流した。ついで、反応物を蒸発させ、ルエン(100ml)で処理し、再び蒸発させ、DCM(100ml)中に溶解し、DCMで溶出するKieselguhrのショートパッドで濾過し、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−100%DCM:40−60石油エーテル、ついで、0−10%メタノール/DCM)に付して、生成物を純粋でない褐色油として得た(1.27g、21%)。
MS(ES+)m/z206(MH+)
エチル 5,6,7,8−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボキシレート(1.27g、6.19mmol)のTHF(50ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下−78℃で、LiAlH4(THF中1M溶液、6.19ml、6.19mmol)溶液で処理し、室温に加温した。室温で10分後、水(1ml)、2MのNaOH水溶液(1ml)および水(1ml)を連続して加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。ついで、混合物をKieselguhrのショートパッドで濾過し、THF(50ml)で溶出して、ついで、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、生成物を橙色油として得た(0.572g、57%)。
MS(ES+)m/z164(MH+)
5,6,7,8−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメタノール(572mg、3.50mmol)の(DCM)(10ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、二酸化マンガン(3.047g、35.0mmol)で処理し、ついで、室温で2時間撹拌した。反応混合物をKieselguhrの薄層パッドで濾過し、DCM(50ml)で溶出し、有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た(435mg、77%)。
MS(ES+)m/z162(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩(87mg、0.233mmol)(調製に関しては、実施例5(j)を参照)のクロロホルム(5ml)およびメタノール(0.2ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(97μl、0.699mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌した。ついで、溶液を5,6,7,8−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボアルデヒド(37.6mg、0.233mmol)で処理し、さらに0.5時間撹拌した。溶液をNaBH(OAc)3(148mg、0.699mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(100ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×200ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た(66mg、64%)。
MS(ES+)m/z446(MH+)
δH(CDCl3,250MHz)1.22−1.51(2H,m),1.71−1.99(7H,m),2.15−2.38(2H,m)2.45−2.82(4H,m),2.61−3.22(4H,m),3.85(2H,s),4.29−4.42(1H,m)4.50−4.61(1H,m),4.96−5.04(1H,m),6.18−6.32(2H,m),7.00(1H,s),7.47−7.59(2H,m),8.21(1H,s)
DCM/MeOH2:1中の遊離塩基(15ml)を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。
1,6−ヘプタジイン(1.242ml、10.85mmol)およびシアノギ酸エチル(1.063ml、10.85mmol)の乾燥脱気1,4−ジオキサン(100ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、シクロペンタジエニル−Cobalt(I)−ジカルボニル(0.293g、1.628mmol)で処理し、ついで、18時間加熱還流した。ついで、反応物を蒸発させ、トルエン(100ml)で処理し、再び蒸発させ、DCM(100ml)中に溶解し、Kieselguhrのショートパッドで濾過し、DCMで溶出し、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−100%DCM:40−60石油エーテル、ついで、0−10%メタノール/DCM)に付して、生成物を純粋でない褐色油として得た(427mg、21%)。
MS(ES+)m/z192(MH+)
エチル 6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−3−カルボキシレート(427mg、2.233mmol)の(THF)(20ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下−78℃で、LiAlH4(1MinTHF)(2.233ml、2.233mmol)で処理し、室温に加温した。室温で10分後、水(1ml)、2MのNaOH水溶液(1ml)および水(1ml)を連続して加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。ついで、混合物をKieselguhrのショートパッドで濾過し、THFで溶出し(50ml)、ついで、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、生成物を橙色油として得た(189mg、57%)。
MS(ES+)m/z150(MH+)
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−3−イルメタノール(189mg、1.267mmol)のDCM(10ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、二酸化マンガン(1.101g、12.67mmol)で処理し、ついで、室温で2時間撹拌し、Kieselguhrの薄層パッドで濾過し、DCMで溶出し(40ml)、有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た(110mg、59%)。
MS(ES+)m/z148(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩(82mg、0.220mmol)(調製に関しては、実施例5(j)を参照)のクロロホルム(5ml)およびメタノール(0.2ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(92μl、0.659mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌した。ついで、溶液を6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−3−カルボアルデヒド(32.3mg、0.220mmol)で処理し、さらに0.5時間撹拌した。ついで、溶液をNaBH(OAc)3(140mg、0.659mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(100ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×200ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た(39mg、41%)。
MS(ES+)m/z432(MH+)
δH(CDCl3,250MHz)1.32−1.59(2H,m),1.82−2.40(6H,m)2.51−2.72(3H,m),2.82−3.18(6H,m),3.95(2H,s),4.31−4.42(1H,m),4.50−4.61(1H,m),4.92−5.08(1H,m),6.19−6.32(2H,m),7.23(1H,s),7.42−7.53(2H,m),8.38(1H,s)
DCM/MeOH2:1中の遊離塩基(15ml)を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。
ジ−2−プロピン−1−イルエーテル(5.01g、53.2mmol)およびシアノギ酸エチル(5.21ml、53.2mmol)の乾燥脱気1,4−ジオキサン(500ml)中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、シクロペンタジエニル−コバルト(I)−ジカルボニル(1.437g、7.98mmol)で処理し、ついで、18時間加熱還流した(加熱ブロック温度120℃)。反応液を蒸発させ、トルエン(100ml)で処理し、再び蒸発させ、DCM(100ml)中に溶解し、Kieselguhrのショートパッドで濾過し、DCMで溶出し、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−100%DCM:40−60石油エーテル、ついで、0−10%メタノール/DCM)で処理して、生成物を純粋でない褐色固体として(0.871g)および純粋でない生成物を黒色油として得(2.684g)、これを再びクロマトグラフィー(0−10−10%メタノール/DCM)に付して、さらに物質を褐色固体として得た(1.261g)。得られた生成物の合計は(2.132g、21%)であった。
MS(ES+)m/z194(MH+)
エチル 1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレート(0.871g、4.51mmol)のTHF(20ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下−78℃で、LiAlH4(THF中1M)(4.51ml、4.51mmol)で処理し、室温に加温した。室温で10分後、水(1ml)、2MのNaOH水溶液(1ml)および水(1ml)を連続して加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。ついで、混合物をKieselguhrのショートパッドで濾過し、THFで溶出し(50ml)、ついで、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、生成物を橙色油として得た(66mg、10%)。
MS(ES+)m/z152(MH+)
1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−イルメタノール(66mg、0.437mmol)のDCM(5ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、二酸化マンガン(380mg、4.37mmol)で処理し、ついで、室温で2時間撹拌し、Kieselguhrの薄層パッドで濾過し、DCM(40ml)およびメタノール(10ml)で溶出し、有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た(65mg、100%)。
MS(ES+)m/z150(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(121mg、0.324mmol)(調製に関しては、実施例5(j)を参照)のクロロホルム(5ml)およびメタノール(0.2ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(0.136ml、0.972mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌した。ついで、溶液を1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(48.3mg、0.324mmol)で処理し、さらに0.5時間撹拌した。ついで、溶液をNaBH(OAc)3(206mg、0.972mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(100ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×200ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た(37mg、26%)。
MS(ES+)m/z434(MH+)
δH(CDCl3,250MHz)1.21−1.52(2H,m),1.78−2.00(2H,m),2.15−2.40(2H,m)2.49−3.15(5H,m),3.95(2H,s),4.31−4.48(1H,m)4.50−4.62(1H,m),4.92−5.19(5H,m),6.19−6.32(2H,m),7.27(1H,s),7.41−7.54(2H,m),8.45(1H,s)
DCM/MeOH2:1中の遊離塩基(15ml)を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩を得た。
MS(ES+)m/z448(MH+)
δH(CDCl3,400MHz)1.15−1.49(2H,m),1.61−1.95(2H,m),1.99−2.09(2H,m)2.20−2.38(1H,m),2.45−2.85(6H,m),2.92−3.02(1H,m),3.05−3.15(1H,m),3.78(2H,s),4.20(2H,t),4.30−4.42(1H,m),4.52−4.61(1H,m),4.95−5.05(1H,m),6.23−6.32(2H,m),7.00(1H,s),7.47−7.50(2H,m),8.07(1H,s)
DCM中の遊離塩基を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。
7−(メチルオキシ)−1−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン((2R)−2−オキシラニルメチル3−ニトロベンゼンスルホネートを用いること以外は実施例5(f)の一般法に従って調製した)(3.1g、13.3mmol)および1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(2.7g、13.3mmol)のDMF(3ml)中混合物を、110℃で1時間加熱した。ついで、DMFを蒸発させた。粗生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色固体として得、これはRエナンチオマーと推測された(3.9g;89%;90%純度)。
MS(ES+)m/z435(MH+)
1,1−ジメチルエチル (1−{(2R)−2−ヒドロキシ−3−[7−(メチルオキシ)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル]プロピル}−4−ピペリジニル)カルバメート(3.9g、8.97mmol)のクロロホルム(150ml)およびトリエチルアミン(3.1ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で、無水メタンスルホン酸(3.1g、17.94mmol)で室温にて処理し、ついで、2.5時間加熱還流した。媒をを蒸発させ、残渣をアセトニトリル(150ml)中に溶解し、ヨウ化ナトリウム(6.7g、44.85mmol)で処理し、80℃に加熱した。45分後、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水(250ml)および20%メタノール/ジクロロメタン(250ml)間に分配し;層を分離し、水層をを20%メタノール/ジクロロメタン(4×250ml)で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗を、0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明橙色泡沫体として得た(1.83g;57%、トリエチルアミン残渣により純粋でない)。水層を蒸発させ、ついで、クロロホルムで処理し;固体を濾過し、クロロホルムを蒸発させて、2.77gの黄色固体を得た。固体をメタノール中に溶解し、メタノールで予め湿らせたSCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノール(50ml)で洗浄し、ついで、メタノール中2Mアンモニア(50ml)で洗浄した。メタノール中2Mアンモニアを蒸発させて、純粋な生成物を白色固体として得た(220mg)(R:Sの2:1混合物と推定される)。
MS(ES+)m/z403(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(R:Sの2:1混合物)(1.83g、4.55mmol)およびDDQ(1.6g、6.83mmol)の1,4−ジオキサン(100ml)中混合物を、アルゴン雰囲気下60℃で一晩撹拌した。さらにDDQ(1.6g、6.83mmol)を加え、反応物を60℃でさらに1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、5%炭酸カリウム水溶液(600ml)で処理し、20%メタノール/ジクロロメタン(3×500ml)で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗物質を褐色油として得た。LCMSは、これらがまだ約8%の出発物質を含んでいることを示し、したがって、油をさらに出発物質(220mg)と合し、上記工程の水相から再び回収し、1,4−ジオキサン(100ml)中に溶解し、1当量のDDQで処理し、60℃で1時間加熱した。LCMSは、反応が完了していないことを示したので、0.5gのDDQを加え、反応物を60℃で0.5時間撹拌した。少量の処理により、反応が完了されたことが示されたので、反応物を5%炭酸カリウム水溶液(500ml)で処理し、20%メタノール/ジクロロメタン(2×500ml)で処理した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を得、明褐色泡沫体として得た(1g、50%)。
MS(ES+)m/z401(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(R:Sの2:1混合物)(1g、2.5mmol)をクロロホルム(10ml)中に溶解し、1,4−ジオキサン中4MのHCl溶液(10ml)で室温にて処理した。固体が沈殿したので、いくらかのメタノールをこれを溶解するために加えた。1時間後、LCMSは、反応が完了したことを示したので、さらにメタノール、ついで、トルエン(約50ml)を加えてすべての固体を溶解した。すべての溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。固体を100mlのメタノールに溶解し、Amberlyst A21樹脂と1時間撹拌した。ついで、樹脂を濾過し、メタノールを除去して、0.7gの褐色ガムを得た。ガムをメタノール中に溶解し、予めメタノールで湿らせたSCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノール、ついで、メタノール中2Mアンモニアで洗浄した。メタノール中2Mアンモニアを蒸発させて、生成物を明褐色ガムとして得た(0.6g、80%)。
MS(ES+)m/z301(MH+)
この一般法により製造した生成物を、キラルHPLC(Chiralpak AS−H(5ミクロン)、移動相として90:10:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミン)で分析した。異性体比(R:Sと推測)は、約2:1であった。
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(R:Sの2:1混合物)(60mg、0.2mmol)および7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル(合成に関しては、WO06014580調製法13またはWO2007122258実施例31(d)を参照)(37.8mg、0.2mmol)を、ジクロロメタン/メタノール(2/0.1ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、室温にて1時間撹拌した。ついで、NaBH(OAc)3(85mg、0.4mmol)で処理し、1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(15ml)の飽和溶液を加え、水層を20%メタノール/ジクロロメタンで抽出した(3×35ml)。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、0−20%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た(26mg、27%)。
δHCDCl3,(250MHz)1.15−1.45(m,2H),1.53(bs,1H),1.70−1.90(m,2H),2.15−2.35(m,1H),2.35−2.55(m,1H),2.55−2.75(m,2H),2.85−3.00(m,2H),3.00−3.15(m,1H),3.68(s,2H),4.25−4.45(m,5H),4.50−4.65(m,1H),4.90−5.10(m,1H),6.20−6.35(m,2H),7.00−7.10(m,2H),7.40−7.55(m,2H)
MS(ES+)m/z474(MH+)
遊離塩基をDCM中に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理することにより標題化合物を調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、P2O5の存在下減圧デシケーター中で乾燥した。
δHCDCl3,(250MHz)1.20−1.45(m,2H),1.70−2.15(m,4H),2.15−2.40(m,2H),2.40−2.75(m,3H),2.95(d,1H),3.05−3.15(m,1H),3.40(s,2H),3.76(s,2H),4.30−4.45(m,1H),4.50−4.65(m,1H),4.90−5.10(m,1H),6.20−6.35(m,2H),6.85−7.00(m,2H),7.25(d,1H),7.40−7.60(m,2H),8.53(bs,1H)
MS(ES+)m/z478(MH+)
遊離塩基をDCM/MeOH中に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理することにより標題化合物を調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、P2O5の存在下減圧デシケーター中で4日間乾燥した。
2−クロロ−6−(メチルオキシ)−3−ニトロピリジン(65.7g、348mmol)のメタノール中2Mアンモニア(500ml、1000mmol)および水性アンモニア(500ml、348mmol)中溶液/懸濁液を、65℃で18時間撹拌した。反応物を冷却し、固体濾過し、水(2×100ml)で洗浄した。固体を減圧オーブン中40℃で一晩乾燥して生成物を明黄色固体として得た(52.14g、NMRによると84%純度、74%)。
MS(ES+)m/z170(MH+)
6−(メチルオキシ)−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(26g、129mmol)をエタノール(500ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて懸濁させ、ついで、炭素担持パラジウム(15g、14.10mmol)(10%ペースト)で処理した。版の物を1atmの水素雰囲気下で一晩水素化した。反応物をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノール(500ml)で洗浄した。エタノールを蒸発させて、生成物を淡色油として得た(20.68g、わずかに純粋でない)。
MS(ES+)m/z140(MH+)
6−(メチルオキシ)−2,3−ピリジンジアミン(21.7g、推定87%純度、136mmol)を、アセトニトリル(500ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、ついで、炭酸カリウム(24.38g、176mmol)およびブロモ酢酸エチル (18.13ml、163mmol)を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した。反応をさらにアセトニトリル(500ml)中6−(メチルオキシ)−2,3−ピリジンジアミン(20.68g、87%純度、129mmol)、炭酸カリウム(23.23g)およびブロモ酢酸エチル(17.27g)を用いて繰り返し、反応物を再び室温にて一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残渣を水(1L)および酢酸エチル(1L)間で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(1L)で抽出し、合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、単色油(64g)を得た。油をDCM(300ml)で処理し、不溶性不純物を濾過した。DCM溶液を、800gシリカカラムに充填し、0−2%MeOH/DCMで溶出して、40.6gの所望の生成物を褐色固体として得た(LCMSおよびNMRは75%の所望の生成物と15%の環化生成物6−(メチルオキシ)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オンに一致し、6.4gの環化生成物6−(メチルオキシ)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オンを淡色固体として得た。
MS(ES+)m/z226(MH+)
エチル N−[2−アミノ−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]グリシネート(40.6g、135mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(1L)中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、カリウムtert−ブトキシド(15.17g、135mmol)で処理した。2時間後、室温にて飽和NH4Cl(500ml)を加え、THFを蒸発させた。水(500ml)、ついで、20%MeOH/DCM(1L)を加え;不溶性物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、を減圧オーブン中40℃で一晩乾燥して所望の生成物を黄色固体として得た(15.3g):LCMSおよびNMRは生成物に一致した(NMRによると9%の酸化物質が存在した)。
2つの相を分離漏斗に移し、分離した。水層を20%MeOH/DCM(2×500ml)で2回抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、MgSO4濾過し、蒸発させて、褐色固体を得、これを多量のジエチルエーテルで洗浄して、さらなる所望の生成物を淡緑色固体として得た(7.7g):LCMSおよびNMRは生成物に一致した(NMRによると20%の酸化物質が存在する)。
MS(ES+)m/z180(MH+)
別法:
エチル N−[2−アミノ−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]グリシネート(16.2g、72mmol)をテトラヒドロフラン(500ml)中に溶解し、0℃(氷浴冷却)にアルゴン雰囲気下で冷却した。ついで、これをカリウムtert−ブトキシド(THF中1M、80ml、80mmol)で処理した。1.5時間後、反応物を酢酸(80mmol)で処理し、蒸発させて、暗色固体を得た。これを水(200ml)でトリチュレートして、濾過し、減圧下で乾燥し(約13g、定量的)、これをさらに精製することなく用いた。
6−(メチルオキシ)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オン(6.35g、35.4mmol)の酢酸エチル(600ml)/炭酸水素ナトリウム(飽和溶液)(200ml)中溶液に、室温にてクロロギ酸ベンジル(5.31ml、37.2mmol)を加えた。45分後、反応が完了した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を灰白色固体として得た(11g、99%)。
MS(ES+)m/z314(MH+)
フェニルメチル 6−(メチルオキシ)−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−1(2H)−カルボキシレート(11g、35.1mmol)をDMF(300ml)中n、アルゴン雰囲気下室温にて溶解して、黄色溶液を得た。ついで、溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(1.685g、42.1mmol)で処理した。溶液を室温に加温した。20分後、(2S)−2−オキシラニルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(9.56g、36.9mmol)を加えた。1時間後、すべての出発物質が消費されたので、反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(350ml)で処理し、水層をDCMで抽出した(3×400ml)。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、明褐色油(16.93g)を得た。生成物を次の工程に粗物質として用いた。
MS(ES+)m/z370(MH+)
フェニルメチル 6−(メチルオキシ)−4−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−1(2H)−カルボキシレート(粗、15.93g、推定32.8mmol)をDMF(250ml)中に室温にて溶解し、130℃で二晩加熱し、120℃で一晩加熱した。反応が完了したので、DMFを蒸発させ、残渣を水/ブライン(350/50ml)およびDCM(500ml)で処理した。層を分離し、水層をDCM(500ml)で1回以上抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色油を得、これを減圧下で週末の間乾燥した。粗生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を金色泡沫体として得た(3.6g、30.9%)。
MS(ES+)m/z356(MH+)
フェニルメチル (1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3,8−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−5−カルボキシレート(1.6g、4.50mmol)をエタノール(100ml)中に室温にて溶解し、ついで、炭素担持パラジウム(10%ペースト)(1g、0.940mmol)で処理した。すべてを1atmの水素雰囲気下室温にて3時間撹拌した。ついで、反応物をセライトパッドで濾過し、純粋でない物質をさらにエタノールで洗浄した。ついで、生成物をDMF(400ml)で溶出し、DMFを蒸発させて、褐色固体(780mg)を得た。ついで、固体を30%MeOH/DCM(150ml)中に懸濁し、二酸化マンガン(1.174g、13.51mmol)と室温にて5時間撹拌し、ついで、Celiteのパッドで濾過し、20%メタノール/ジクロロメタン(100ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を褐色固体として得た(750mg、76%)。
MS(ES+)m/z220(MH+)
(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(750mg、3.42mmol)を乾燥DCM(100ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて懸濁させ、ついで、トリエチルアミン(0.572ml、4.11mmol)で処理した。混合物を、氷水浴槽を用いて冷却した。メタンスルホニルクロライド(0.293ml、3.76mmol)を加え、反応物を室温に加温した。50分後、出発物質は残っていなかったので、混合物を飽和NaHCO3(100ml)で洗浄した。水層を20%MeOH/DCMで抽出した(2×100ml);合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を褐色泡沫体として得た(1.05g、LCMSにより90%純度)。
MS(ES+)m/z297.9(MH+)
[(1S)−3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−1−イル]メチルメタンスルホネート(1.05g、3.53mmol)の乾燥アセトニトリル(50ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、ピリジン(0.343ml、4.24mmol)、ついで、1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(0.884g、4.24mmol)で処理した。混合物を70℃で1.5時間加熱し、ついで、90℃で3時間加熱した。LCMSが約25%の生成物を示した。したがって、0.5当量のピリジンおよび0.5当量の1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメートを加え、反応物を90℃で一晩加熱し、ついで、室温にて二日間撹拌した。反応は完了した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3および20%メタノール/ジクロロメタン間で分配した(100ml/100ml)。層を分離し、水層を20%メタノール/ジクロロメタンで再び抽出した(2×100ml)。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、1.7gの粗物質を得、0−5%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た(0.57g、40.2%)。
MS(ES+)m/z402(MH+)
1,1−ジメチルエチル (1−{[(1R)−3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−1−イル]メチル}−4−ピペリジニル)カルバメート(0.57g、1.420mmol)のクロロホルム(7ml)中溶液を、室温にて、1,4−ジオキサン中4MのHCl(7ml)で処理した。固体が沈殿し、混合物を室温にて撹拌した。0.5時間後、メタノール、ついで、トルエンを加えてほとんどの固体を溶解させ、すべての溶媒を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た(0.53g、100%)。
MS(ES+)m/z302(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン二塩酸塩(165mg、0.441mmol)のクロロホルム(10ml)およびメタノール(0.4ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて、トリエチルアミン(0.184ml、1.323mmol)で処理し、0.25時間撹拌した(懸濁液は溶液に変わった)。[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144 実施例61を参照)(73.7mg、0.441mmol)を加え、反応物を室温にて0.5時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(280mg、1.323mmol)を加え、反応物を室温にて撹拌した。1.5時間後、LCMSは、まだいくつかのイミンが混合物中に存在することを示したので、1当量のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。1時間後、飽和NaHCO3(50ml)を、ついで、20%メタノール/ジクロロメタン(80ml)を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を再び20%メタノール/ジクロロメタン(2×80ml)で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、215mgの粗生成物を得、0−20%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た(185mg、93%)。
δHCDCl3,(250MHz)1.20−1.45(m,2H),1.75−2.75(m,8H),2.94(d,1H),3.00−3.15(m,1H),3.81(s,2H),4.30−4.45(m,1H),4.50−4.65(m,1H),4.90−5.10(m,1H),5.74(s,2H),6.34(d,1H),7.19(s,1H),7.77(d,1H),7.87(s,1H),7.99(s,1H)
MS(ES+)m/z453(MH+)
標題化合物を、遊離塩基をメタノール/ジクロロメタン中に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し.ついで、これを蒸発させて乾燥し、P2O5の存在下減圧デシケーター中で乾燥することにより調製した。
(1R)−1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン塩酸塩(49mg、0.100mmol)を、MeOH10mL中に溶解し、SCXカートリッジ2g(メタノールで予め湿らせた)に充填した。粗物質をカートリッジに吸収させ、ついで、カートリッジをメタノール(15mL)で洗浄した。生成物をメタノール(15mL)中の2MのNH3で溶出した;生成物を含有するフラクションを蒸発させて、遊離アミン生成物(41.5mg、92%回収)を得た。LCMSおよびNMRは生成物に一致した。遊離アミンを少量のDCM/MeOHに溶解し、1当量のフマル酸(10.6mg)で処理し、10分間撹拌した。溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5)で一晩乾燥して、生成物を白色固体として得た(51mg、LCMSおよびNMRは生成物に一致した)。
δHCDCl3,(250MHz)1.20−1.50(m,2H),1.85(t,2H),1.95−2.40(m,3H),2.45−2.75(m,3H),2.94(d,1H),3.05−3.20(m,3H),3.69(s,2H),4.30−4.50(m,3H),4.50−4.65(m,1H),4.90−5.10(m,1H),6.33,(d,1H),6.99(s,1H),7.67(d,1H),7.86(s,1H),8.01(s,1H)
MS(ES+)m/z467(MH+)
遊離塩基をDCM/MeOH中に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理することにより標題化合物を調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、P2O5の存在下減圧デシケーター中で乾燥した。
フェニルメチル (1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3,8−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−5−カルボキシレート(242mg、0.681mmol)(調製に関しては、実施例13(g)を参照)をDCM(10ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、ついで、トリエチルアミン(0.114ml、0.817mmol)で処理した。混合物を、氷水浴を用いて冷却した。メタンスルホニルクロライド(0.058ml、0.749mmol)を加え、反応物を室温に加温した。1時間後、混合物を飽和NaHCO3(10ml)で洗浄した。水層をDCMで抽出(2×50ml)、合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色泡沫体として得た(232mg、LCMSによると95%純度、74.7%)。
MS(ES+)m/z434(MH+)
フェニルメチル (1S)−1−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−3,8−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−5−カルボキシレート(232mg、0.508mmol)を乾燥アセトニトリル(10ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、ピリジン(0.049ml、0.610mmol)で処理した。1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(127mg、0.610mmol)を加え、反応物を70℃で一晩加熱した。ついで、0.049mlのピリジンおよび127mgの1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメートを反応物に加え、温度を80℃に8時間加熱し、ついで、反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3およびDCM(50/50ml)間で分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×50ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、280mgの粗生成物を得、0−5%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色ガムとして得た(130mg、47.6%)。
MS(ES+)m/z538(MH+)
フェニルメチル (1R)−1−{[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}−3,8−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−5−カルボキシレート(130mg、0.242mmol)をエタノール(10ml)中に室温にて溶解し、ついで、炭素担持パラジウム(10%ペースト)(100mg、0.094mmol)で処理した。すべてを、1atmの水素雰囲気下3時間室温にて撹拌した。ついで、反応物をセライトパッドで濾過し、さらにエタノール(50ml)で洗浄した。エタノールを蒸発させて、黄色ガムを得(79mg)、これをDCM(約10ml)中に溶解し、二酸化マンガン(63.1mg、0.725mmol)と室温にて一晩撹拌した。ついで、1.5当量の二酸化マンガンを加え(32mg)、反応物を室温にて3時間撹拌した。LCMSによると依然として出発物質が存在していたので、2当量の二酸化マンガンを加えた。反応物を室温にて2時間撹拌し、ついで、セライトパッドで濾過した。セライトパッドをDCMで洗浄し、溶媒を蒸発させて、生成物を褐色固体として得た(76mg、78%)。
MS(ES+)m/z402(MH+)
1,1−ジメチルエチル (1−{[(1R)−3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−1−イル]メチル}−4−ピペリジニル)カルバメート(76mg、0.189mmol)のクロロホルム(2ml)中溶液を、室温にて、1,4−ジオキサン中4MのHCl(2ml)で処理した。固体が沈殿し、混合物を室温で撹拌した。0.5時間後、反応が完了したので、メタノール、ついで、トルエンを加えてほとんどの固体を溶解し、すべての溶媒を除去して、生成物暗黄色固体として得た(70.9mg、99%)。
MS(ES+)m/z302(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン二塩酸塩(70mg、0.187mmol)のクロロホルム(5ml)およびメタノール(0.2ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて、トリエチルアミン(0.078ml、0.561mmol)で処理し、0.25時間撹拌した。すべてが溶液になった;2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144実施例2(c)またはWO03/087098実施例19(d)を参照)(30.9mg、0.187mmol)を加え、反応物を室温にて0.5時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(119mg、0.561mmol)を加え、反応物を室温にて撹拌した。1.5時間後、1当量のさらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。1時間後、飽和NaHCO3(50ml)を、ついで、20%MeOH/DCM(50ml)を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を20%MeOH/DCM(2×50ml)で再び2回抽出した。合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、90mgの粗生成物を得、これを、0−20%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た(60mg、71%)。
δHCDCl3,(250MHz)1.25−1.50(m,2H),1.86(t,2H),2.10−2.75(m,6H),2.93(d,1H),3.00−3.15(m,1H),3.79(s,2H),4.20−4.45(m,5H),4.50−4.65(m,1H),4.90−5.10(m,1H),6.33(d,1H),6.82(s,1H),7.76(d,1H),7.86(s,1H),8.11(s,1H)
MS(ES+)m/z451(MH+)
標題化合物を、遊離塩基をDCM/MeOH中に溶解し、2当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理することにより調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、P2O5の存在下減圧デシケーター中で乾燥した。
6−メトキシ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(36.94g、195.9mmol)および2−アミノプロパン−1.3−ジオール(35.65g、391.3mmol、2当量)をエタノール(500ml)中で、アルゴン雰囲気下還流温度で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩静置した。溶媒をを減圧下で一部除去し(約150mlまで)、得られた明黄色スラリーを氷水(1.5L)に激しく撹拌しながら注いだ。混合物を1時間撹拌し、ついで、吸引濾過して、固体を得た。これを、氷冷水(200ml)で冷却し、空気乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た(45.03g、94%)。LCMSは、所望の生成物(93%)+7%出発物質を示した。生成物をさらに精製することなく用いた。
MS(ES+)m/z244(MH+)
2−{[6−(メチルオキシ)−3−ニトロ−2−ピリジニル]アミノ}−1,3−プロパンジオール(53.93g、228.7mmol)を、2,2−ジメトキシプロパン(900ml)中、アルゴン雰囲気下で撹拌し、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.00g)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。これをジクロロメタン(1L)で希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)および固体炭酸水素ナトリウム(20g)で注意深く処理した(発泡)。混合物を20分間激しく撹拌し、ついで、残った水を無水硫酸ナトリウムを添加して吸収させた。混合物を吸引濾過し、固体をDCM(500ml)で洗浄した。合した濾液と洗浄液を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得、これを石油エーテル(40−60°)と週末の間撹拌した。固体を、吸引濾過により単離し、石油エーテル(40−60°)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た(57.83g、92%)。
MS(ES+)m/z284(MH+)
N−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−(メチルオキシ)−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(35.00g、123.6mmol)を2つのアリコートに分割し、その各々を1,4−ジオキサン(500ml)中に溶解し、10%炭素担持Pd(ペースト、水を含有する1:1w:w、4.00g)を用いて1atm水素の水素圧下、室温にて一晩水素化した。生成物と空気の接触を最小限にするように注意して、混合物をアルゴン雰囲気下Celiteで吸引濾過した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を深紫油として得た。これをすぐに次の工程に用いた。
MS(ES+)m/z254(MH+)
実施例16A(c)で調製した粗N2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−(メチルオキシ)−2,3−ピリジンジアミン(推定123.6mmol)を無水DMF(500ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解し、無水炭酸カリウム(37.56g、2.2当量)を加え、ついで、ブロモ酢酸エチル(12.31ml、0.9当量)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた赤褐色スラリーをDCM(1.2L)および水(300ml)間で分配した。有機相を分離し、水(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、暗赤色油を得、これを最小量のDCMに溶解し、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル(40−60°)中5%−60%酢酸エチルで溶出)により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を暗橙色油として得た(35.42g、84%)。
MS(ES+)m/z340(MH+)
エチル N−[2−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)アミノ]−6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]グリシネート(35.42g、104.4mmol)を乾燥THF(500ml)中に溶解し、溶液を2時間にわたって、水素化ナトリウム(4.173gの60%w:w油中分散液、1.00当量)の乾燥THF(500ml)中冷却した(0℃)懸濁液にアルゴン雰囲気下で加えた。添加の間に、懸濁液の色が橙色から緑色に変化した。混合物を0℃でさらに15分間撹拌し、ついで、室温に加温し、室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(15ml)を激しく撹拌しながら注意深く加えた(発泡が見られた)。発泡が収まった後、混合物を室温に加温し、4時間撹拌し、ついで、酢酸エチル(500ml)で希釈し、吸引濾過した。固体を酢酸エチル(300ml)で洗浄し、合した濾液+洗浄液を減圧下で蒸発させて、暗褐色固体を得た。これを石油エーテル(40−60°)(500ml)と酢酸エチル(20ml)と2時間撹拌し、吸引濾過して、明渇書奥固体を得、石油エーテル(40−60°)(100ml)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をアモルファス黄褐色固体として得た(25.37g、82.8%)。
MS(ES+)m/z316(MNa+)
4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−(メチルオキシ)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オン(25.37g)および活性化二酸化マンガン(120g、約15当量)をDCM(500ml)中で室温にて2時間、ついで、一晩撹拌した。混合物を吸引濾過し、固体をDCM(2×100ml)で洗浄した。合した濾液+洗浄液を減圧下で蒸発させて褐色泡沫体を得た;これを、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル(40−60°)中0%−100%酢酸エチル)で精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物明黄褐色固体として得た(17.40g、69%)。
MS(ES+)m/z314(MNa+)
4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−(メチルオキシ)ピリド[2,3−b]ピラジン−3(4H)−オン(17.40g、59.7mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(220ml)中に溶解して、暗黄色溶液を得た。1MのHCl水溶液(200ml)を加え(一時的に青色および緑色が溶液に現れた)、明黄色溶液を室温にて1時間撹拌した。混合物を、冷却水浴を用いるロータリーエバポレーターで約300mlに濃縮して、(この工程の間にいくらかの固体が沈殿した)、ついで、激しく撹拌し、固体炭酸水素ナトリウムを、混合物が約pH8になるまで加えた(注意:発泡)。得られた黄色固体を吸引濾過により回収し、水(2×20ml)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体として得た(13.805g、91%)。
MS(ES+)m/z252(MH+)
1Lの丸底フラスコにおいて、フラスコに4−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−(メチルオキシ)ピリド[2,3−b]ピラジン−3(4H)−オン(11.330g、45.1mmol)を加えた。無水クロロホルム(280ml)を加え、ついで、トリエチルアミン(31.4ml、225mmol)および無水メタンスルホン酸(31.4g、180mmol)を加えて、暗黄色−褐色溶液を得た。無水メタンスルホン酸を添加する間、溶媒を沸騰させるの十分な発熱が生じた。混合物を、アルゴン雰囲気下還流温度で激しく4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、DCMで約600mlに希釈し、水(200ml)を洗浄した。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した(2×200ml)。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗メシレートを暗褐色油として得た。これを一晩40−60°石油エーテル(200ml)とDCM(50ml)と一緒に撹拌した。得られた固体を吸引濾過で単離し、4:1石油:DCM(2×50ml)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を褐色アモルファス固体として得た(6.950g、52%)。
MS(ES+)m/z332(MNa+),298(MH+)
粗(3,8−ジオキソ−1,2,5a,8b−テトラヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−2−イル)メチルメタンスルホネート(6.950g、23.38mmol)を乾燥アセトニトリル(200ml)中に溶解し、混合物をピリジン(7.55ml、94.0mmol)、ついで、1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(10.30g、51.4mmol)で処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下で還流温度で3時間撹拌し、ついで、50℃で週末の間撹拌した。混合物を90℃で2時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をDCM(600ml)および水(100ml)間で分配した。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した(2×200ml)。合した有機抽出物を水(2×100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、暗褐色固体を得;これを最小量のDCM中5%MeOHに溶解し、DCM中0−10%MeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物をアモルファス淡黄褐色固体として得た(5.444g、56.8%)。
MS(ES+)m/z424(MNa+),402(MH+)
方法A(ラセミ合成):
1,1−ジメチルエチル {1−[(3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(1.630g、4.06mmol)をDCM(30ml)中に溶解し、1,4−ジオキサン中4MのHCl(15ml)を加えて、明黄色懸濁液を得た(ガスが発生した)。明黄色混合物を室温にて1時間静置した。LCMSは出発物質が残っていないことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物の二塩酸塩をアモルファス黄褐色固体として得た(1.760g(残った溶媒の存在のため、二塩酸塩の理論的収率以上)。
粗二塩酸塩(0.513g)をメタノール(4ml)および水(1ml)中に溶解し、SCXカラム(10g)に適用した(2カラム容量のメタノールで予め条件付けた)。カラムを重力下で(i)メタノール(2×50ml)、(ii)メタノール中0.5Mアンモニアで溶出した(3×50mlフラクション)。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、粗標題化合物を黄褐色アモルファス固体(410mg)を得、これはLCMSにより見えないメタノール−不溶性物質を含有する(可能性としては塩化アンモニウム)。生成物をメタノール(30ml)と振盪させ、懸濁液を濾過した。固体をメタノール(20ml)で洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た(360mg、87%)。
MS(ES+)m/z302(MH+)
1,1−ジメチルエチル {1−[(3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−2−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(9.735g、24.25mmol)をDCM(90ml)中に懸濁させ、1,4−ジオキサン中4MのHCl(45ml)を加えて明黄色懸濁液を得た(ガスが発生した)。明黄色混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗二塩酸塩を明黄色アモルファス固体として得た(10.420g)(残った溶媒を含有する)。
ラセミ二塩酸塩(10.4g)を、分取キラルHPLC(Chiralpak AD(20ミクロン)分取カラムを用い、移動相として50:50:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミン、3バッチ)により2つのエナンチオマーに分割した。アルファ値は3.1であり、ベースライン溶液を3つすべてで観察した。フラクションは重ならず、両方のエナンチオマー(遊離塩基として)を、各々>99.8eeで単離した。
(2R)−2−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(最初に溶出された成分):(3.30g、明ベージュ固体、キラルHPLC:100%ee)
MS(ES+)m/z302(MH+)
旋光度:アルファD=−120°(C=1.00、メタノール、21.8℃)
(2S)−2−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(第二の溶出された成分):(3.30g、明ベージュ固体、キラルHPLC:99.8%ee)
MS(ES+)m/z302(MH+)
旋光度:アルファD=+122°(C=1.00、メタノール、21.8℃)
(2R)−2−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(100mg、0.332mmol)を[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144 実施例61を参照)(45mg、0.811当量)と、クロロホルム:メタノール(9:1、v:v、5ml)中室温にて2時間撹拌した;ついで、混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(211mg、3.0当量)で、激しく撹拌しながら室温にて30分間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)を添加してクエンチした。DCM(10ml)を加え、10分間強く撹拌を続け、ついで、相を分離した(疎水性フリット)。有機相を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中0−12%(2MのMeOH中NH3)で溶出)により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、減圧下で週末の間乾燥させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た(70mg、44.3%)。
MS(ES+)m/z453(MH+)
1H NMR(CDCl3)8.00(1H,s);7.82(1H,s);7.77(1H,d,J=9.7Hz);7.18(1H,s);6.39(1H,d,J=9.7Hz);5.73(2H,s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz);3.80(2H,s);3.13(1H,dd,J=12.9Hz,3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd,J=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H,m);2.50(1H,m);2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.85(3H,m);1.36(2H,m)
DCM(1ml)中の上記の遊離塩基(70mg)を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、溶媒を減圧下で除去した後、標題化合物を淡黄褐色アモルファス固体として得た(75mg)。
MS(ES+)m/z453(MH+)
MS(ES+)m/z453(MH+)
1H NMR(CDCl3)((2R)エナンチオマー、実施例16Aと同じである)8.00(1H,s);7.82(1H,s);7.77(1H,d,J=9.7Hz);7.18(1H,s);6.39(1H,d,J=9.7Hz);5.73(2H,s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz);3.80(2H,s);3.13(1H,dd,J=12.9Hz,3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd,J=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H,m);2.50(1H,m);2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.85(3H,m);1.36(2H,m)
上記DCM中の遊離塩基(1ml)を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をアモルファス黄色固体(95mg)として得た。
MS(ES+)m/z453(MH+)
MS(ES+)m/z453(MH+)
1H NMR(CDCl3)(NH部以外はホモキラル試料(実施例16Aおよび17A)のものと同じである)8.00(1H,s);7.82(1H,s);7.77(1H,d,J=9.7Hz);7.18(1H,s);6.39(1H,d,J=9.7Hz);5.73(2H,s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz);3.80(2H,s);3.13(1H,dd,J=12.9Hz,3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd,J=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H,m);2.50(1H,m);2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.85(2H,m);(1.70でのHODピーク下にNH);1.36(2H,m)
遊離塩基(290mg)をDCM(5ml)に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色のアモルファス固体として得た(281mg)。
MS(ES+)m/z453(MH+)
実施例17B (2S)−2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオンベンゾエート
ラセミ2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン塩酸塩(200mg)を、分取キラルHPLC(21×250mm Chiralpak IA(5ミクロン)分取カラムを用いる、移動相として1:1アセトニトリル(0.1%イソプロピルアミンを含有)およびアセトニトリル(0.1%TFAを含有))により、2つのエナンチオマーに分割した。
(2R)−2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(最初に溶出された成分):(81mg)
旋光度:{アルファ}D、23.9℃=−85.58°(C=.798、MeOH中)
MS(ES+)m/z302(MH+)
遊離塩基をメタノール中に溶解し、安息香酸(1当量)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物(実施例16B)を安息香酸塩として得た。
(2S)−2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(第二の溶出された成分):(76mg)
旋光度:{アルファ}D、23.9℃=+84.9°(C=.798、MeOH中)
MS(ES+)m/z302(MH+)
遊離塩基をメタノール中に溶解し、安息香酸(1当量)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物(実施例17B)を安息香酸塩として得た。
適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色のアモルファス固体として得た(658mg)。
MS(ES+)m/z467(MH+)
1H NMR(CDCl3,400MHz)1.25−1.40(2H,m),1.80−1.90(2H,m),2.20−2.30(1H,m),2.30−2.40(1H,m),2.45−2.55(1H,m),2.65−2.75(2H,m),2.90−2.95(1H,m),3.10−3.20(3H,m),3.75(2H,s),4.35−4.45(3H,m),4.50−4.60(1H,dd),5.00−5.10(1H,m),6.40(1H,d),7.00(1H,s),7.75(1H,d),7.85(1H,s),8.05(1H,s)
遊離塩基(650mg、1.393mmol)を、乾燥DCM(10ml)中に懸濁させ、ジエチルエーテル中塩化水素の1M溶液(1393μL、1.000当量)を加えた。系の密封状態を保持し、1分間振盪し、ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体(682mg)として得た。
実施例19B (2R)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオントリフルオロアセテート、および
実施例21 (2S)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン
NMRおよびLC−MSは、実施例19Aの生成物と一致した。
遊離塩基(225mg)をDCM(5ml)に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(実施例20)を淡黄色のアモルファス固体として得た(224mg)。
MS(ES+)m/z467(MH+)
(2R)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(最初に溶出された成分):(31mg)MS(ES+)m/z467(MH+)
2R物質は98.7%純度であった;さらに精製を、逆相HPLC(Kromasil 5ミクロンC−18カラム(21mm×250mm)、9:1水(+0.1%TFA)およびアセトニトリル(+0.1%TFA)(3ラン))で行い、ジ−トリフルオロアセテート塩(実施例19B)を得た。
(2S)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(第二の溶出された成分):(32mg)(実施例21)。この化合物の立体化学を、小分子X線結晶解析により測定した。MS(ES+)m/z467(MH+)
MS(ES+)m/z451(MH+)
1H NMR(CD3OD)δ7.98(1H,s);7.88(1H,d,J=9.7Hz);7.77(1H,s);6.94(1H,s);6.37(1H,d,J=9.7Hz);5.12(1H,m);4.43(2H,m);4.35(2H,m);4.29(2H,m);3.73(2H,s);3.07(1H,m);3.03(1H,m);2.83(1H,dd,J=13.2Hz,8.3Hz);2.70(1H,m);2.44(1H,m);2.26(1H,dt,J=11.6Hz,2.4Hz);2.18(1H,dt,J=11.6Hz,2.4Hz);1.85(2H,m);1.33(2H,m)
遊離塩基をDCM(1ml)に溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素の1M溶液で処理した(67μL、1.0当量);容器をシールし、室温にて5分間保持し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た(20mg;いくらかの生成物を、溶媒の蒸発中に飛ばして喪失した)。
MS(ES+)m/z451(MH+)
1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−メチル−4−ピペリジンカルボン酸(12.092g、49.7mmol)のトルエン(300ml)中溶液を、トリエチルアミン(13.85ml、99mmol)、ついで、ジフェニルホスホリルアジド(21.42ml、99mmol)で処理し、90℃で2時間加熱し(泡が観測された)、ついで、ベンジルアルコール(10.34ml、99mmol)で処理した。ついで、反応物を90℃でさらに18時間加熱し、ついで、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500ml)で処理し、有機抽出物を分離し、水溶液を、ジエチルエーテル(200ml)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、カラム(0−50%酢酸エチル:40−60石油エーテル、Rf=0.4、4:1酢酸エチル:40−60石油エーテル)に付して、生成物を透明油として得た(15.473g、89%)。
1,1−ジメチルエチル 4−メチル−4−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジンカルボキシレート(15.473g、44.4mmol)のDCM(50ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリフルオロ酢酸(50ml、649mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させ、水(200ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(3×200ml)で処理した。ついで、水相を固体炭酸カリウムで塩基性化し、20%メタノール/DCMで抽出し(3×200ml)、ついで、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色油として得た(6.327g、57%)。
MS(ES+)m/z249(MH+)
(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(調製に関しては、実施例5A(g))(1.494g、6.78mmol)のDCM(50ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で、トリエチルアミン(1.7ml、12.20mmol)、ついで、メタンスルホニルクロライド(0.800ml、10.27mmol)で処理し、ついで、室温に加温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸塩(200ml)で処理し、混合物をDCMで抽出した(3×200ml)。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗メシレートを得た(2.082g、6.987mmol、103%粗収率)。メシレートを乾燥アセトニトリル(30ml)中に溶解し、ついで、ピリジン(1.097ml、13.57mmol)およびフェニルメチル (4−メチル−4−ピペリジニル)カルバメート(3.164g、12.74mmol)の乾燥アセトニトリル(20ml)中溶液で処理し、6時間加熱還流した(加熱ブロック95℃)。ついで、反応混合物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液(200ml)で処理し、混合物をDCMで抽出した(3×200ml)。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を橙色固体として得、ついで、クロマトグラフィー(0−10%メタノール/DCM,Rf=0.5、10%メタノール/DCM)に付して、生成物を黄色固体として得た(1.848g、61%)。
MS(ES+)m/z451(MH+)
フェニルメチル (1−{[(2R)−4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−4−ピペリジニル)カルバメート(1.848g、4.10mmol)のエタノール中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、炭素担持パラジウム(10%ペースト)(0.462g、4.34mmol)(20%w/w)で処理し、1気圧の水素雰囲気下で2時間撹拌し、反応混合物をKielselguhrの薄層パットでエタノール(100ml)で溶出して濾過した・濾液を炭素担持パラジウム(10%ペースト)(0.462g、4.34mmol)で処理し、1atmの水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を、Kielselguhrの薄層パッドでエタノール(500ml)で溶出して濾過し、ついで、濾液を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た(1.294g、100%)。
MS(ES+)m/z317(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジニル)メチル]−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(1.294g、4.09mmol)のDCM(30ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン(0.684ml、4.91mmol)、ついで、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.045ml、4.50mmol)、最後に4−ジメチルアミノピリジン(0.050g、0.409mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で処理し、DCM(3×200ml)で抽出した。合した有機フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得、ついで、クロマトグラフィー(0−10%メタノール/DCM、Rf=0.5、10%メタノール/DCM)に付して、生成物を白色固体として得た(561mg、40%)。
MS(ES+)m/z343(MH+)
(1R)−1−[(4−イソシアナト−4−メチル−1−ピペリジニル)メチル]−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(561mg、1.638mmol)のTHF(10ml)および水(10.00ml)中溶液を、室温で水酸化ナトリウム(5ml、10.00mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。ついで、反応物を濃縮HCl(5ml、12M)で処理し、室温で18時間撹拌し、ついで、蒸発させた。得られた固体をメタノール(20ml)で処理し、ついで、溶媒を固体からデカントし、蒸発させて、生成物を純粋でない緑色固体として得た(687mg、108%)。
MS(ES+)m/z317(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジニル)メチル]−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(687mg、1.765mmol)のDCM(20ml)およびトリエチルアミン(1.476ml、10.59mmol)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で、トリフルオロ無水酢酸(0.299ml、2.118mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)で処理し、DCM(3×100ml)で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を橙色固体として得、ついで、これをクロマトグラフィー(0−10%メタノール/DCM、Rf=0.4、10%メタノール/DCM)に付して、生成物を純粋でない黄色固体として得た(375mg、52%)。
MS(ES+)m/z413(MH+)
N−(1−{[(2R)−4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−4−ピペリジニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(375mg、0.909mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)中溶液を、室温でwDDQ(248mg、1.091mmol)で処理し、ついで、80℃で1時間加熱した。反応物を、ついで、室温に冷却した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液(5%、100ml)、ついで、DCM(100ml)で処理し、混合物をKieselguhrで濾過した。有機フラクションを分離し、水層をDCM(2×100ml)で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。シリカクロマトグラフィー(0−10%メタノール:DCM、Rf=0.4、10%MeOH/DCM)に付して、生成物を透明油として得た(171mg、46%)。
MS(ES+)m/z411(MH+)
N−(1−{[(1R)−4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル]メチル}−4−メチル−4−ピペリジニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(171mg、0.417mmol)を、7%溶液の炭酸カリウム(2ml水/5mlメタノール中450mg)で処理し、室温で2時間撹拌し、ついで、70℃で18時間撹拌し、ついで、蒸発させ、5%MeOH/DCM(100ml)中に溶解し、濾過し、SCX(5g、MeOH、ついで、0.5MのNH3/MeOH、ついで、2MのNH3/MeOHで溶出)に付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて、生成物を桃色固体として得た(60mg、46%)。
MS(ES+)m/z315(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(34mg、0.108mmol)のクロロホルム(2ml)およびメタノール(0.1ml)中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(19.60mg、0.108mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例60を参照)で処理し、2時間撹拌した。溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(68.8mg、0.324mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NaHCO3水溶液(20ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×100ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%メタノール/DCM、Rf=0.4、15%メタノール/DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た(32mg、0.067mmol、62%)。
MS(ES+)m/z517(MH+)
δH(CDCl3,250MHz)1.14(3H,s),1.42−1.70(4H,m),2.30−2.45(1H,m),
2.50−2.82(4H,m),3.05−3.22(3H,m),3.68(2H,s),4.28−4.48(3H,m)4.51−4.63(1H,m),4.96−5.11(1H,m),6.20−6.35(2H,m),7.04(1H,s),7.46−7.51(2H,m),8.00(1H,s)
DCM中の遊離塩基/MeOH2:1(10ml)をジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ−塩酸塩を白色固体として得た(34mg)。
MS(ES+)m/z466(MH+)
δH(CDCl3,250MHz)1.14(3H,s),1.40−1.71(4H,m),2.30−2.46(1H,m),2.51−2.82(4H,m),3.08−3.22(1H,m),3.73(2H,s),4.28−4.42(1H,m)4.51−4.65(1H,m),4.92−5.09(1H,m),5.72(2H,s),6.20−6.34(2H,m),7.25(1H,s),7.50−7.51(2H,m),7.98(1H,s)
DCM中の遊離塩基/MeOH2:1(5ml)をジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ−塩酸塩を得た。
MS(ES+)m/z450(MH+)
1H NMR(CDCl3):δ7.95(1H,d,J=9.0Hz);7.90(1H,s);7.83(1H,s);7.77(1H,d,J=9.7Hz);7.61(1H,dd,J=9.2Hz,1.8Hz);6.39(1H,d,J=9.7Hz);5.03(1H,m);4.56(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz);4.39(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz);3.98(2H,s);3.14(1H,dd,J=13.2Hz,3.5Hz);2.94(1H,broadm);2.69(2H,m);2.56(1H,m);2.34(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.89(2H,m);(HODのピーク下にNHat1.48);1.37(2H,m)
遊離塩基(35mg、0.078mmol)をDCM(1ml)に溶解し、ジエチルエーテル(78μL、1.0当量)中塩化水素(1.0M)を加えた。系をシールし、室温にて1分間振盪し、ついで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色固体として得た(38mg)。
MS(ES+)m/z450(MH+)
MS(ES+)m/z468(MH+)
1H NMR(CDCl3):δ7.82(1H,s);7.76(1H,d,J=9.7Hz);6.79(1H,d,J=7.2Hz);6.57(1H,d,J=10.5Hz);6.38(1H,d,J=9.7Hz);5.03(1H,m);4.54(1H,dd,J=12.5Hz,4.4Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.4Hz);4.23(4H,m);3.71(2H,s);3.12(1H,dd,J=12.9Hz,3.3Hz);2.92(1H,m);2.68(2H,m);2.68(2H,m);2.47(1H,m);2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);2.24(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.83(2H,m);(1.50でHODのピーク下にNH);1.33(2H,m)
遊離塩基(48mg、0.103mmol)をDCM(1ml)に溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素(1.0M)(103μL、1.0当量)を加えた。系をシールし、室温にて1分間振盪して、ついで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色固体として得た(55mg)。
MS(ES+)m/z468(MH+)
MS(ES+)m/z481(MH+)
1H NMR(CDCl3):δ8.12(1H,s);7.82(1H,s);7.76(1H,d,J=9.7Hz);7.17(1H,s);6.38(1H,d,J=9.7Hz);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.5Hz);4.37(3H,m);3.79(2H,s);3.13(3H,m);2.94(1H,m);2.69(2H,m);2.52(1H,m);2.30(4H,m);1.86(3H,m);1.37(2H,m)
遊離塩基(60mg、0.125mmol)を乾燥DCM(1ml)中に懸濁させ、ジエチルエーテル中塩化水素の1M溶液(125μL、1.000当量)を加えた。系の密封を保持し、1分間振盪し、ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体(64mg)として得た。
MS(ES+)m/z481(MH+)
標題化合物を:(i)[5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]酢酸メチル(合成に関しては、WO2004058144、実施例60(c)を参照)を、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびベンジルアルコールで処理して、{5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}酢酸メチルを得;(ii){5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}酢酸メチルを、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランで処理して、{5−ヒドロキシ−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}酢酸メチルトリフルオロアセテートを得;(iii){5−ヒドロキシ−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}酢酸メチルトリフルオロアセテートを、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミドおよびトリエチルアミンで処理して、(4−[(フェニルメチル)オキシ]−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2−ピリジニル)酢酸メチルを得;(iv)(4−[(フェニルメチル)オキシ]−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2−ピリジニル)酢酸メチルを、(R)−(+)−2,2ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、酢酸パラジウムおよびナトリウム2−メチル−2−プロパンチオラートで処理して、{5−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}酢酸メチルを得;(v){5−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}酢酸メチルを、炭素担持パラジウムで、1気圧の水素雰囲気下で処理して、{5−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸メチルを得;(vi){5−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル}酢酸メチルを、濃塩酸で処理して、2−(ヒドロキシメチル)−5−メルカプト−4(1H)−ピリジノンを得(vii)2−(ヒドロキシメチル)−5−メルカプト−4(1H)−ピリジノンを、炭酸カリウムおよびdiブロモメタンで処理して、[1,3]オキサチオロ[4,5−c]ピリジン−6−イルメタノールを得、および(viii)[1,3]オキサチオロ[4,5−c]ピリジン−6−イルメタノールを、二酸化マンガンで処理して、標題化合物を得た。
(2R)−2−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン(50mg、0.166mmol)(調製に関しては、実施例16(j)を参照)および[1,3]オキサチオロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(25mg、0.901当量)を、9:1v:vクロロホルム:メタノール(1ml)中で2.5時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(105mg、3.000当量)を一度に加え、混合物を、30分間室温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5ML)を加え、ついで、ジクロロメタン(10ml)を加え、混合物を室温にて10分間勢いよく撹拌し、相を分離した(疎水性フリット)。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中0−12%(2MのMeOH中NH3)で溶出)により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色のアモルファス固体として得た(48mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H,s);7.82(1H,s);7.76(1H,d,J=9.7Hz);6.80(1H,s);6.38(1H,d,J=9.7Hz);5.77(2H,s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.4Hz);3.81(2H,s);3.13(1H,dd,J=13.0Hz,3.5Hz);2.93(1H,m);2.68(2H,m);2.49(1H,m);2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);2.24(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.84(3H,m);(HODのピーク下にNHat1.66);1.34(2H,m)
MS(ES+)m/z453(MH+)
標題化合物の遊離塩基(48mg、0.106mmol)を、乾燥DCM(1ml)中に懸濁させ、ジエチルエーテル中塩化水素の1M溶液(106μL、1.000当量)を加えた。系の密封を保持し、1分間振盪して、ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体として得た(48mg)。
MS(ES+)m/z453(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ8.58(1H,ブロード);7.83(1H,s);7.77(1H,d,J=9.7Hz);7.57(1H,d,J=7.8Hz);6.97(1H,d,J=7.8Hz);6.38(1H,d,J=9.7Hz);5.04(1H,m);4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.5Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.3Hz);3.82(2H,s);3.47(2H,s):3.14(1H,dd,J=13.0Hz,3.5Hz);2.94(1H,m);2.69(2H,m);2.51(1H,m);2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.4Hz);2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.4Hz);(2.06でHODのピーク下にNH);1.85(2H,m);1.37(2H,m)
MS(ES+)m/z480(MH+)
標題化合物の遊離塩基(43mg、0.090mmol)をDCM(2ml)中に溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素の1M溶液を加えた。系の密封を保持し、1分間振盪させ、ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体として得た(38mg)。
MS(ES+)m/z480(MH+)
溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5)で一晩乾燥して、生成物を白色固体として得た(51mg、LCMSおよびNMRは生成物に一致した)。
1H NMR δHCDCl3,(250MHz)1.28−1.51(m,2H),1.75−1.99(m,2H),2.13−2.38(m,2H),2.41−2.80(m,3H),2.90−3.15(m,2H),
3.75(s,2H),4.22(s,4H),4.31−4.42(m,1H),4.51−4.62(m,1H),4.90−5.08(m,1H),6.20−6.32(m,2H),6.81(m,2H),6.84(m,1H),7.42−7.53(m,2H)
MS(ES+)m/z449(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノHCl塩として得た(44mg、53%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(250MHz)1.15−1.50(m,2H),1.70−2.10(m,2H),2.15−2.39(m,2H),2.41−2.58(m,1H),2.60−2.74(2H,m),2.85−3.11(m,1H),3.11−3.15(m,1H),3.69(s,2H),4.22−4.45(m,5H),4.50−4.62(m,1H),4.90−5.09(m,1H),
6.20−6.35(m,2H),6.60−6.72(m,2H),7.41−7.52(m,2H)
MS(ES+)m/z467(MH+)
標題化合物の遊離塩基をDCMに溶解し、ついで、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理して、標題化合物をモノ塩酸塩として得た(16.7mg、27.5%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMRδHD−4MeOH,(400MHz)1.24−1.45(m,2H),1.79−1.96(m,2H),2.22−2.31(m,2H),2.46−2.53(m,1H),2.59−2.68(m,1H),2.87−3.09(m,4H),
3.89(s,2H),4.42−4.51(m,2H),4.69(s,2H),5.07−5.15(m,1H),6.26−6.35(m,2H),7.39(s,1H),7.75−7.81(m,2H),
MS(ES+)m/z497/499(MH+)
標題化合物の遊離塩基を10%MeOH/DCM中に溶解し、1NのHClで処理して、標題化合物を二HCl塩として得た(55mg、36.2%)。
1H NMR δ HCDCl3,(250MHz)1.28−1.51(m,2H),1.75−1.99(m,2H),2.13−2.38(m,2H),2.41−2.80(m,3H),2.90−3.15(m,2H),3.75(s,2H),4.31−4.42(m,1H),4.51−4.62(m,1H),4.8(s,2H),4.90−5.08(m,1H),6.25−6.32(m,2H),7.51−7.53(m,2H)
MS(ES+)m/z498/500(MH+)
5−ブロモ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(15g、79mmol)およびメルカプト酢酸エチル(8.58ml、79mmol)のDMF(200mL)中溶液を、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(6.67g、19.64mmol)および炭酸カリウム(23.88g、173mmol)で処理し、常温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を黄色油として得、これを減圧下で泡沫体にした。
MS(ES+)m/z231.1(MH+)
[(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル)チオ]酢酸エチル(粗物質)(18.19g、79mmol)のオキシ塩化リン(100ml、1073mmol)中懸濁液を、ジメチルアニリン(2.500ml、19.72mmol)で処理し、反応物を加熱還流し、2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ゆっくりと氷に注いで過剰のオキシ塩化リンをクエンチした。クエンチして、水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。有機層を合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を暗黄色油として単離した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm1.22(t,J=7.07Hz,3H)3.71(s,2H)4.15(d,J=7.33Hz,1H)8.53(s,1H)
[(2,4−ジクロロ−5−ピリミジニル)チオ]酢酸エチル(2.0g、7.49mmol)のDMF(75ml)中溶液を、イソプロパノール中アンモニア(7.49ml、14.97mmol)の溶液で、圧力チューブにて処理した。チューブに封をし、反応物を常温で撹拌した。完了後、溶液を減圧下で濃縮し、ポンプで残ったDMFを除去した。粗物質を、0−10%アセトン/クロロホルムの勾配を用いるクロマトグラフィーで精製した。生成物は少量の環化物質を含有していた(これは、次n工程の生成物である)。生成物を、淡黄色固体として単離した。
MS(ES+)m/z248.0(MH+)
[(4−アミノ−2−クロロ−5−ピリミジニル)チオ]酢酸エチル(0.786g、3.17mmol)のエタノール(50ml)中懸濁液を、70℃に加圧した。炭酸セシウム(1.034g、3.17mmol)を加え、溶液をさらに5分間加熱した。すぐに溶液から白色固体が沈殿した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、1NのHClでpH=5にした。水層ををCH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色固体を得た。
MS(ES+)m/z202.0(MH+)
2−クロロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−7(6H)−オン(0.639g、3.17mmol)を、1,4−ジオキサン(4ml)およびトルエン(4mL)中トリブチルビニルスズ(1.388ml、4.76mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.293g、0.254mmol)で、マイクロ波バイアル中で処理した。反応物をマイクロ波で140℃に20分間加熱した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で希釈した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機溶液を合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、0−60%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)勾配を用いるクロマトグラフィーに付した。生成物を所望の生成物およびトリフェニルホスフィンの混合物として単離した。純粋な物質を、ジエチルエーテルトリチュレート、洗浄することにより得た。生成物を橙色固体として単離した。
MS(ES+)m/z194.0(MH+)
MS(ES+)m/z195.9(MH+)
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(調製に関しては、実施例5A(j)を参照)(0.060g、0.179mmol)の1:1CH2Cl2/MeOH(10mL)中懸濁液を、7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−カルボアルデヒド(0.035g、0.179mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.151g、1.793mmol)で処理した。過剰のNa2SO4を加え、反応物を室温にて18時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.114g、0.538mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。溶液をシリカゲル上で濃縮し、粗物質を、0−100%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)の勾配を用いるクロマトグラフィーに付した。標題化合物の遊離塩基を黄色固体として単離した(0.027g)。
MS(ES+)m/z480.1(MH+)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm1.62(d,J=2.53Hz,1H)1.61(br.s.,1H)1.90−2.09(m,3H)2.20−2.42(m,2H)2.59−2.78(m,2H)3.14(dd,J=12.88,3.03Hz,2H)3.53(s,2H)4.05−4.14(m,2H)4.41(dd,J=12.38,9.35Hz,1H)4.57(dd,J=12.63,4.04Hz,1H)5.04(dd,J=7.96,4.42Hz,1H)5.32(s,1H)6.28(dd,J=16.29,9.22Hz,2H)7.49(d,J=3.28Hz,1H)7.50−7.57(m,1H)
標題二HCl塩を、遊離塩基をCH2Cl2中に溶解し、0.113mLの1NのHCl/エーテルを加えることにより形成させた。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.30−1.49(m,2H),1.80−1.98(m,2H),2.21−2.39(m,2H),2.51−2.61(m,1H),2.61−2.75(m,2H),2.90−3.02(m,1H),3.05−3.19(m,1H),4.04(s,2H),4.31−4.42(m,1H),4.51−4.61(m,1H),4.92−5.05(m,1H),6.20−6.31(m,2H),7.45−7.53(2H,m),7.71(d,1H).8.11(d,1H),8.56(s,1H)
MS(ES+)m/z449(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノHCl塩として得た(16.2mg、20.8%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.22−1.49(m,2H),1.79−2.10(m,2H),2.21−2.40(m,2H),2.45−2.58(m,1H),2.61−2.72(m,2H),2.90−3.01(m,1H),3.05−3.15(m,1H),3.21(t,2H),3.72(s,2H),4.32−4.42(m,1H),4.51−4.62(m,3H),4.95−5.05(m,1H),6.22−6.33(m,2H),6.72(d,1H),7.14(d,1H),7.19(s,1H),7.45−7.52(2H,m)
MS(ES+)m/z433(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノHCl塩として得た(22.7mg、28.6%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.25−1.45(m,2H),1.78−2.08(m,4H),2.22−2.38(m,2H),2.45−2.60(m,1H),2.62(d,1H),2.67−2.80(m,3H),2.93(d,1H),3.05−3.14(m,1H),3.78(s,2H),4.15−4.25(m,2H),4.30−4.45(m,1H),4.50−4.60(m,1H),4.95−5.05(m,1H),6.33(d,1H),6.96(s,1H),7.75(s,1H),7.87(s,1H),8.07(s,1H)
MS(ES+)m/z449(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール/DCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中1M塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5の存在下)で、週末の間乾燥して、標題化合物をモノHCl塩としての黄色固体として得た(40.6mg、79%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(250MHz)1.25−1.43(m,2H),1.81−2.00(m,2H),2.22−2.35(m,2H),2.49−2.54(m,1H),2.66(d,1H),2.71−2.74(m,1H),2.92(d,1H),3.07−3.12(m,1H),3.19−3.24(m,2H),3.82(s,2H),4.37−4.42(m,1H),4.56−4.62(m,3H),4.96−5.06(m,1H),6.33(d,1H),7.18(s,1H),7.76(d,1H),7.86(s,1H),8.06(s,1H)
MS(ES+)m/z435(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール/DCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中1M塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5の存在下)で週末の間乾燥して、標題化合物をモノHCl塩としての橙色固体として得た(33.5mg、67.4%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.28−1.40(m,2H),1.78−1.86(m,2H),1.96−2.01(m,2H),2.14−2.34(m,2H),2.45−2.52(m,1H),2.62−2.74(m,4H),2.91(m,1H),3.07−3.11(m,1H),3.74(s,2H),4.16−4.18(m,2H),4.32−4.37(m,1H),4.48−4.52(m,1H),4.97−5.03(m,1H),6.34(d,1H),6.93(s,1H),7.72(d,1H),7.77(s,1H),8.03(s,1H),
MS(ES+)m/z449(MH+)
少量のDCM中の標題化合物の遊離塩基を1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、(0.17ml)、蒸発させ、デシケーターで一晩乾燥して、標題化合物をモノHCl塩として得た(57.3mg、56.4%収率).LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.20−1.41(m,2H),1.73−1.91(m,2H),2.09−2.38(m,2H),2.42−2.55(m,1H),2.61−2.72(m,2H),2.85−2.95(m,1H),3.05−3.15(m,1H),3.68(s,2H),4.32(m,4H).4.32−4.42(m,1H),4.49−4.59(m,1H),4.95−5.06(m,1H),6.39(d,1H),6.71−6.85(m,3H),7.75(d,1H),7.81s,1H)
MS(ES+)m/z450(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノHCl塩として得た(43.8mg、53.4%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.24−1.55(m,2H),1.78−1.85(m,2H),2.21−2.36(m,2H),2.44−2.51(m,1H),2.64−2.73(m,2H),2.92(d,1H),3.10−3.14(m,1H),3.65(s,2H),4.26−4.30(m,4H),4.35−4.40(m,1H),4.52−4.56(m,1H),4.99−5.05(m,1H),6.38(d,1H),6.62−6.67(m,2H),7.76(d,1H),7.81(s,1H)
MS(ES+)m/z468(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させ、デシケーターで一晩撹拌して、標題化合物をモノHCl塩として得た(30.1mg、29.2%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.24−156(m,2H),1.79−1.86(m,2H),2.21−2.36(m,2H),2.43−2.50(m,1H),2.65−2.72(m,2H),2.93(d,1H),3.12−3.16(m,1H),3.68(s,2H),4.29−4.41(m,5H),4.53−4.57(m,1H),5.00−5.06(m,1H),6.39(d,1H),7.06−7.09(m,2H),7.77(d,1H),7.83(s,1H)
MS(ES+)m/z475(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理し、蒸発させ、デシケーターで一晩乾燥して、標題化合物をモノHCl塩として得た(45mg、42%)を淡黄色固体として得た。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.28−1.48(m,2H),1.81−1.89(m,2H),2.21−2.36(m,2H),2.43−2.55(m,1H),2.64−2.72(m,2H),2.93(d,1H),3.10−3.14(m,1H),3.19−3.23(m,2H),3.81(s,2H),4.34−4.40(m,1H),4.52−4.61(m,3H),4.95−5.08(m,1H),6.37(d,1H),7.17(s,1H),7.76(d,1H),7.81(s,1H),8.06(s,1H)
MS(ES+)m/z435(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール/DCMに溶解し、1当量のジエチルエーテル中1M塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5の存在下)中で週末の間乾燥して、標題化合物をモノHCl塩としての灰白色固体として得た(78.9mg、68.5%)。LCMSは生成物と一致した。
1H NMR δ HCDCl3,(400MHz)1.21−1.42(m,2H),1.70−1.92(m,2H),2.21−2.36(m,2H),2.41−2.55(m,1H),2.58−2.78(m,2H),2.88−2.98(m,1H),3.05−3.14(m,1H),3.68(s,2H),4.25(s,4H),4.43−4.52(m,1H),4.51−4.62(m,1H),4.98−5.06(m,1H),6.34(d,1H),6.75−6.84(m,3H),7.76(d,1H),7.87(s,1H)
MS(ES+)m/z450(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のMeOH/DCM中に溶解し、1当量のEt2O中HClの1M溶液で処理し、溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5)で一晩乾燥して、モノHCl塩としての標題化合物(26mg、0.051mmol、50.7%収率)を黄色固体として得た。
1H NMR δ HCD3OD400MHz1.30(m,1H),1.42(m,1H),1.88(brd,1H),1.98(brd,1H),2.28(q,2H),2.63(m,2H),2.89(dd,1H),3.01(dd,1H),3.06(brd,1H),4.08(s,2H),4.45(m,2H),5.10(m,1H),6.28(dd,2H),7.76(d,2H),8.41(brd,1H),9.08(brd,1H)
MS(ES+)m/z450(MH+)
標題化合物の遊離塩基を2:1DCM:MeOH(1ml)中に溶解し、HCl(ジエチルエーテル中1M)(0.040ml、0.04mmol)を加えた。溶媒を蒸発させて、淡褐色固体を得た(22mg、28%)。
1H NMR δH D−4 MeOH,(400MHz)1.35−1.55(m,2H),1.90−1.96(m,2H),2.30−2.41(m,2H),2.71−2.81(m,2H),2.91−2.99(m,1H),3.05−3.15(m,2H),
4.20(s,2H),4.41−4.50(m,2H),4.69(s,2H),5.10−5.20(m,1H),6.25−6.36(m,2H),6.91−7.05(m,1H),7.16−7.25(m,1H),7.31−7.39(m,1H),7.75−7.81(m,2H),
MS(ES+)m/z 449(MH+)
標題化合物の遊離塩基を10% MeOH/DCM中に溶解し、1NのHClで処理して、標題化合物を2HCl塩として得た(17mg,0.033mmol,13.73%収率)。
100mLの丸底フラスコ中に、DCM(20ml)中における(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(調製に関しては、実施例5A(g)参照)(450mg,2.043mmol)およびトリエチルアミン(0.342ml,2.452mmol)を0℃で加えて橙色溶液を得た。メタンスルホニルクロリド(0.174ml,2.248mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1時間攪拌した。LCMSは、メタンスルホネートが形成されたことを示した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、2×25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル(20.00ml)中に溶解した。ピリジン(0.500ml)を加え、次いで、1,1−ジメチルエチル [(2R)−2−モルホリニルメチル]カルバメート(合成に関しては、WO2008009700 実施例89(e)参照)(884mg,4.09mmol)を加え、反応物を75℃に加熱した。反応物を5時間攪拌し、その際、LCMSは、完全な反応を示した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。得られた残渣をシリカ上(0−10% MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を赤色油として単離した(805mg,1.539mmol,75%収率)。
MS(ES+)m/z419(MH+)
50mLの丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(10ml)中における1,1−ジメチルエチル [((2S)−4−{[(2R)−4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル]メチル}−2−モルホリニル)メチル]カルバメート(805mg,1.924mmol)を窒素雰囲気下室温で加えて、橙色溶液を得た。DDQ(655mg,2.89mmol)を加え、反応物が非常に暗い色になった。反応物を油浴上で90℃に加熱し、30分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、200mLの5%水性K2CO3溶液を加え、反応物をDCMで抽出した(3X200mL)。合した有機層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、および濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、0−20% MeOH/CHCl3で溶出して、標題化合物を赤色油として得た(830mg,1.794mmol,93%収率)。
MS(ES+)m/z417(MH+)
50mLの丸底フラスコに、DCM(10ml)中における1,1−ジメチルエチル [((2S)−4−{[(1R)−4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル]メチル}−2−モルホリニル)メチル]カルバメート(830mg,1.993mmol)を加えて、褐色溶液を得た。ジオキサン中における4NのHCl(2.491ml,9.96mmol)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。30分後、溶液が濁ったので、2mLのメタノールを加え、反応物をさらに30分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、HCl塩としての所望の生成物を褐色固体として得(520mg,1.474mmol,74.0%収率)、これをさらに精製することなく用いた。
10mLの丸底フラスコに、DCM(4ml)およびメタノール(1ml)中における(1R)−1−{[(2S)−2−(アミノメチル)−4−モルホリニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(HCl)(85mg,0.241mmol)、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(40.3mg,0.241mmol)(合成に関しては、WO2004058144実施例61を参照)、およびNaHCO3(60.7mg,0.723mmol)を加えて、黄色懸濁液を得た。反応物を一晩撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(102mg,0.482mmol)を加えた。反応物を4時間攪拌し、次いで、セライトにより濾過し、パッドを10% MeOH/DCMで洗浄した。0−10%MeOH/CHCl3(1%NH4OH)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題化合物の遊離塩基を得、ここに、LCMS、1H NMRが一致した。
1H NMR δH D−4 MeOH,(400MHz)2.02−2.13(m,1H),2.34−2.49(m,2H),2.60−2.78(m,2H),2.85−3.08(m,2H),3.40−3.68(m,2H),3.72−3.89(m,1H),4.40−4.51(m,2H),4.89(s,2H),5.10−5.20(m,1H),5.80−5.89(m,2H),6.23−6.38(m,2H),7.72−7.82(m,2H),7.90−7.96(m,2H),
MS(ES+)m/z468(MH+)
標題化合物の遊離塩基を10%MeOH/DCM中に溶解し、500μLのエーテル中における1NのHClで処理した。溶液を減圧下で濃縮して、2HCl塩としての標題化合物を黄褐色固体として得た(49mg,0.091mmol,37.6%収率)。
1H NMR δH D−4 MeOH,(400MHz)2.05−2.13(m,1H),2.32−2.49(m,2H),2.59−2.80(m,2H),2.88−3.07(m,3H),3.42(s,2H),3.40−3.49(m,1H),3.58−3.67(m,1H),3.72−3.96(m,3H),4.42−4.51(m,2H),4.68(s,2H),5.10−5.18(m,1H),6.22−6.35(m,2H),7.39(s,1H)7.72−7.80(m,2H)
MS(ES+)m/z513/515(MH+)
標題化合物の遊離塩基を10%MeOH/DCM中に溶解し、500μLのエーテル中における1NのHClで処理した。溶液を減圧下で濃縮して、二HCl塩として標題化合物を淡黄色固体として得た(61mg,0.104mmol,43.2%収率)。
6−ブロモ[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−b]ピリジン(調製に関しては、Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979),17B(1),13−16参照)(1.9g,8.79mmol)、[(E)−2−フェニルエテニル]ボロン酸(1.561g,10.55mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.508g,0.440mmol)に、1,4−ジオキサン(38ml)、次いで、水(19ml)中における炭酸カリウム(1.276g,9.23mmol)を加えた。次いで、反応物を1.5時間、還流下で攪拌した。冷却した反応物をクロロホルムおよび水の間に分配した。相を疎水性フリットで分離し、有機抽出物を濃縮して、黒色固体/ゴム(〜2.4g)を得た。粗物質をシクロヘキサン中における20−50%EtOAcで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色/茶色固体として得た(0.88g)。
1H NMR δH D6−DMSO 400MHz 7.36(t,1H),7.45(t,2H),7.55(d,1H),7.70(d,2H),7.78(d,1H),8.3(s,1H),9.51(s,1H)
MS(ES+)m/z240(MH+)
6−[(E)−2−フェニルエテニル][1,2,5]チアジアゾロ[3,4−b]ピリジン(0.88g,3.68mmol)に、アセトン(30ml)、水中におけるN−メチル−モルホリン−N−オキシド(50wt.%)(1.525ml,7.35mmol)、次いで、水中における四酸化オスミウム(0.225ml,0.037mmol)を加えた。次いで、反応物を20時間攪拌した。該薄茶色溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.15g,14.71mmol)を加え、45分間攪拌を続けた。溶媒をロータリーエバポレーションによって濃縮し、残留物をクロロホルムおよび水の間に分配した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合した有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して、茶色/黒色固体を得た(0.6g)。該物質の一部(0.575g)をシクロヘキサン中における20%EtOAcで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体を得た(160mg)。
1H NMR δH D6−DMSO 400MHz9.18(s,1H),9.49(s,1H),10.30(s,1H)
(2R)−2−[(4−アミノシクロヘキシル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン二塩酸塩(調製に関しては、実施例16A(j)を参照)(100mg,0.333mmol)に、クロロホルム(3ml)、メタノール(0.300ml)およびトリエチルアミン(0.139ml,0.999mmol)を加えた。混合物を20分間攪拌し、次いで、[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボアルデヒド(52.2mg,0.316mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(212mg,0.999mmol)を1時間攪拌を続けながら加えた。さらに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(212mg,0.999mmol)を加え、反応物を1時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3およびクロロホルム中における20%MeOHの間に分配した。水層をさらにクロロホルム中における20%MeOHで抽出し、合した有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮した。粗物質(〜110mg)をDCM中における0−20%MeOHで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た(46mg,27%)。これを1,4−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た(45mg,25%)。
1H NMR δH CDCl3 400MHz1.38(m,2H),1.91(t,2H),2.25(dt,1H),2.35(dt,1H),2.58(m,1H),2.71(m,2H),2.96(br d,1H),3.16(dd,1H),4.06(s,2H),4.40(dd,1H),4.56(dd,1H),5.04(m,1H),6.40(d,1H),7.78(d,1H),7.83(s,1H),8.26(s,1H)
MS(ES+)m/z451(MH+)
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.28−1.42(m,2H),1.78−1.87(m,2H),1.97−2.01(m,2H),2.17−2.31(m,2H),2.47−2.55(m,1H),2.62−2.68(m,2H),2.74−2.77(m,2H),2.95(d,1H),3.07(dd,1H)3.71(m,2H),4.17(t,2H),4.35(dd,1H),4.56(dd,1H),4.96−5.02(m,1H),6.23−6.31(m,2H),6.72(s,1H),6.77(dd,1H),6.98(d,1H),7.47−7.50(m,2H)
MS(ES+)m/z447(MH+)
2mlのDCM中における標題化合物の遊離塩基を1当量のジエチル エーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、モノHCl塩としての標題化合物を薄橙色粉末として得た(51mg,25%)。LCMSは生成物と一致した。
THF(4ml)中における6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(190mg,0.955mmol)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(1.313ml,2.100mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で45分分間攪拌し、次いで、THF(2ml)中におけるDMF(1.109ml,ヘキサン中1.6M,14.32mmol)の溶液を滴下し、反応物を−78℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで加温し、1時間攪拌した。LCMSは、残留する出発物質を示さなかった。反応物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を注意深く2MのHCl(50ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合した有機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、生成物を透明の無色油として得た(44mg,0.297mmol,31%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)3.28(t,2H),4.64(t,2H),7.26(s,1H),7.33−7.39(m,2H),9.91(s,1H)
クロロホルム(4.5ml)およびメタノール(0.5ml)中における(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン二塩酸塩(調製に関しては、実施例5A(j)を参照)(133mg,0.356mmol)およびトリエチルアミン(0.124ml,0.891mmol)の溶液を室温で15分間攪拌し、次いで、クロロホルム(2ml)中における2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−カルボアルデヒド(44mg,0.297mmol)を室温で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をNaHCO3(aq)(20ml)でクエンチし、20%MeOH/DCM(3×30ml)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−50%MeOH/DCM)に付した。関連フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色透明油として得た(18mg,0.04mmol,26%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.40−1.53(m,2H),1.85−1.92(m,2H),2.16−2.30(m,2H),2.54−2.68(m,3H),2.98(d,1H),3.08(dd,1H),3.16(t,2H),3.78(s,2H),4.33−4.38(m,1H),4.52−4.57(m,3H),4.96−5.02(m,1H),6.24(d,1H),6.29(d,1H),6.79(s,1H),6.84(d,1H),7.13(d,1H),7.47−7.50(m,2H)
MS(ES+)m/z433(MH+)
2mlのDCM中における標題化合物の遊離塩基を、ジエチルエーテル中における1MのHCl(0.04ml,0.04mmol)で滴下処理して、モノHCl塩としての標題化合物を橙色粉末として得た(20mg,14%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.76−1.86(m,2H),1.91−1.97(m,2H),2.04−2.06(mm,2H),2.15(t,1H),2.24(t,1H),2.62(dd,1H),2.75−2.81(m,4H),3.06−3.14(m,2H),3.85(s,2H),4.12(t,2H),4.40(dd,1H),4.51(dd,1H),4.96−5.02(m,1H),6.22−6.29(m,2H),6.77(d,1H),7.25−7.27(m,2H),7.47−7.50(m,2H)
MS(ES+)m/z447(MH+)
クロロホルム(5ml)およびメタノール(3ml)中における標題化合物の遊離塩基をエーテル中における塩酸(1M,0.06ml,0.06mmol)で滴下処理して、モノHCl塩としての標題化合物を白色固体として得た(6mg,4%)。
DMF(50ml)中における3−フルオロ−1,2−ベンゼンジオール(5.278g,41.2mmol)の溶液を炭酸カリウム(17.08g,124mmol)および1,2−ジブロモエタン(3.91ml,45.3mmol)で処理し、室温で72時間攪拌した。反応物を水(200ml)で希釈し、3x200ml(EtOAc)で抽出した。合した有機抽出物を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−20%EtOAc−シクロヘキサン)に付して、生成物を透明油として得た(2.437g,38%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)4.22−4.39(m,4H),6.60−6.82(m,3H)
メタノール(10ml)中における5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(0.335g,2.173mmol)の溶液を0℃にて臭素(0.134ml,2.61mmol)で処理し、10分かけて室温に加温し、室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ナトリウム メタビサルフェート(100ml)で処理し、3×100ml(DCM)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−50%EtOAC:シクロヘキサン)に付して、生成物を透明油として得、それをフリーザー中で固体化して、白色固体を得た(351mg,59%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)4.20−4.39(m,4H),6.52−6.65(m,1H),6.91−7.05(m,1H)
THF(5ml)中における6−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(146mg,0.627mmol)の溶液を−78℃にて、窒素雰囲気下n−BuLi(0.551ml,1.378mmol)で処理し、−78℃で15分間攪拌した後、THF(2.00ml)中におけるDMF(0.243ml,3.13mmol)の溶液で処理した。反応物を−78℃で10分間攪拌し、次いで、反応物を10分かけて室温に加温し、室温で0.5時間撹拌した。反応物を2MのHCl(20ml)で処理し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を蒸発させ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(0−100%EtOAC:シクロヘキサン)に付して、生成物を白色固体として得た(25mg,22%)。
MS(ES+)m/z183(MH+)
クロロホルム(5ml)およびメタノール(0.1ml)中における(2R)−2−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン二塩酸塩(調製に関しては、実施例16A(j)参照,アミンはキラルHPLC精製後に二塩酸塩に変換された)(51.3mg,0.137mmol)の懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン(0.057ml,0.411mmol)で処理し、室温で0.25時間撹拌した。次いで、溶液を5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボアルデヒド(24.95mg,0.137mmol)で処理し、さらに0.5時間撹拌した。次いで、溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(174mg,0.822mmol)で処理し、室温で2時間攪拌し、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(174mg,0.137mmol)を加え、反応物をさらに1時間攪拌し、次いで、反応物を飽和NaHCO3水溶液(20ml)で処理し、20%メタノール/DCMで抽出した(3×20ml)。合した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、クロマトグラフィー(0−20%メタノール:DCM)に付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た(29mg,0.062mmol,45%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.20−1.46(m,2H),1.73−1.95(m,2H),2.15−2.39(m,2H),2.41−2.55(m,1H),2.61−2.75(m,2H),2.88−3.00(m,1H),3.10−3.20(m,1H),3.78(s,2H),4.22−4.42(m,5H),4.51−4.60(m,1H),4.95−5.09(m,1H),6.38(d,1H),6.62(m,1H),6.71−6.80(m,1H),7.76(d,1H),7.81(s,1H)
MS(ES+)m/z468(MH+)
DCM/MeOH 2:1(5ml)中における標題化合物の遊離塩基(29mg)をジエチルエーテル(62ul)中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、モノHCl塩としての標題化合物を黄色固体として得た(31mg,0.062mmol)。
1H NMR δH D−4 MeOH,(400MHz)2.03−2.10(m,1H),2.33−2.49(m,2H),2.51−2.68(m,2H),2.83−2.95(m,2H),2.99−3.07(m,1H),3.39(s,2H),3.41−3.50(m,1H),3.55−3.63(m,1H),3.68−3.80(m,3H),4.42−4.51(m,2H),4.79(s,2H),5.08−5.18(m,1H),6.22−6.32(m,2H),6.58−6.62(m,1H),6.81−6.88(m,1H),7.73−7.80(m,2H)
MS(ES+)m/z483(MH+)
標題化合物の遊離塩基を5% MeOH/CHCl3中に希釈し、エーテル中における1NのHCl(100uL)で処理し、濃縮して、2HCl塩としての標題化合物を淡黄色固体として得た(55mg,0.099mmol,41.1%収率)。
100mLの丸底フラスコに、DCM(20ml)中における1,1−ジメチルエチル (3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(市販されている)(750mg,3.74mmol)を加えて、無色溶液を得た。トリエチルアミン(1.044ml,7.49mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(0.635ml,4.49mmol)を加え、14時間攪拌しながら反応物を室温に加温した。溶液を100mLのDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水性溶液およびNaClの飽和水性溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、生成物をを淡黄色油として得た(0.990g,3.34mmol,89%収率)。
MS(ES+)m/z297(MH+)
100mLの丸底フラスコに、DCM(25ml)中における1,1−ジメチルエチル (3S)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(830mg,2.80mmol)を25℃で加えて、無色溶液を得た。ジオキサン中における4NのHCl(3.50ml,14.01mmol)を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を無色油として得、それをさらに精製することなく次反応に用いた。2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]アセトアミドを単離した(550mg,2.364mmol,84%収率)。
MS(ES+)m/z197(MH+)
100mLの丸底フラスコに、DCM(20ml)中における(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオンHCl(調製に関しては、実施例47(c)を参照))(350mg,1.589mmol)、トリエチルアミン(0.266ml,1.907mmol)を0℃で加えて、橙色溶液を得た。メタンスルホニルクロリド(0.135ml,1.748mmol)を加え、反応物をを室温に加温し、1時間攪拌した。LCMSは、メタンスルホネートが形成したことを示した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、2×25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル(20.00ml)で希釈し、ピリジン(0.500ml)を加えた。2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]アセトアミド(550mg,2.364mmol)を加え、反応物を80℃に加熱し、25時間攪拌した。LCMSは、完全な反応を示した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、25mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を0−15%MeOH/DCMで溶出するシリカ上で精製して、生成物を淡黄色油として得た(240mg,0.602mmol,37.9%収率)。
MS(ES+)m/z399(MH+)
25mLの丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(5ml)中におけるN−[((3S)−1−{[(2R)−4,9−ジオキソ−1,2,8,9−テトラヒドロ−4H,7H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−2−イル]メチル}−3−ピロリジニル)メチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(240mg,0.602mmol)を窒素雰囲気下室温で加えて、橙色溶液を得た。DDQ(205mg,0.904mmol)を加え、反応物が非常に暗い色になった。反応物を油浴上で80℃に加熱し、10時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。5%水性K2CO3(20mL)を加え、反応物をDCMで抽出した(3X100mL)。合した有機層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、0−20%MeOH/CHCl3で溶出して、生成物を橙色固体として得た(85mg,0.214mmol,35.6%収率)。
MS(ES+)m/z397(MH+)
25mLの丸底フラスコに、メタノール(9ml)および水(1.00ml)中におけるN−[((3S)−1−{[(1R)−4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル]メチル}−3−ピロリジニル)メチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(85mg,0.214mmol)を加えて、黄色溶液を得た。炭酸カリウム(59.3mg,0.429mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。LCMSは、完全な反応を示した。反応物を20%MeOH/DCM(100mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を橙色固体として得た(60mg,0.200mmol,93%収率)。
MS(ES+)m/z301(MH+)
10mLの丸底フラスコに、DCM(4ml)およびメタノール(1.00ml)中における(1R)−1−{[(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン(60mg,0.200mmol)、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(33.4mg,0.200mmol)(合成に関しては、WO2004058144 実施例61を参照)、および硫酸ナトリウム(250mg,1.760mmol)を加えて、橙色懸濁液を得た。反応物を窒素下で一晩攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(85mg,0.400mmol)を加え、反応物を3時間攪拌した。反応混合物を10%MeOH/DCM(20mL)で希釈し、濾過し、シリカ上に吸着させ、次いで、0−10%MeOH/DCM(1%NH4OH)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た。LCMS/NMRは、所望の生成物と一致した。
1H NMR δH D−4 MeOH,(400MHz)1.34−1.43(m,1H),1.85−1.96(m,1H),2.15−2.30(m,2H),2.38−2.51(m,3H),2.68−2.75(m,1H),2.04−3.17(m,2H),3.41−3.50(m,1H),3.69(s,2H),4.42−4.51(m,2H),5.08−5.18(m,1H),5.83(s,2H),6.26−6.32(m,2H),7.33(s,1H),7.73−7.78(m,2H),7.94(s,1H)
MS(ES+)m/z452(MH+)
標題化合物の遊離塩基を10%MeOH/CHCl3で希釈し、100uLのエーテル中における1NのHClを加え、混合物を真空下で濃縮して、二塩酸塩としての標題化合物を黄褐色固体として得た(47mg,0.090mmol,44.9%収率)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.15−1.41(m,2H),1.72−1.91(m,2H),2.19−2.39(m,2H),2.40−2.52(m,1H),2.53−2.78(m,2H),2.89−2.98(m,1H),3.02−3.14(m,1H),3.68(s,2H),4.22−4.49(m,5H),4.51−4.62(m,1H),4.98−5.08(m,1H),6.32(d,1H),7.06(m,2H),7.78(d,1H),7.88(s,1H)
MS(ES+)m/z475(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCM中に溶解し、1当量のジエチルエーテル中の1MのHClで処理した。これにより、標題化合物をモノHCl塩として得た(33mg,65%)。
1H NMR δH CDCl3(400MHz)1.21−1.41(m,2H),1.76−1.92(m,2H),2.10−2.39(m,2H),2.41−2.52(m,1H),2.61−2.79(m,2H),2.86−2.98(m,1H),3.05−3.14(m,1H),3.72(s,2H),4.18−4.29(m,4H),4.38−4.43(m,1H),4.51−4.62(m,1H),4.94−5.05(m,1H),6.33(d,1H),6.58(d,1H),6.80(1H,d),7.77(d,1H),7.86(s,1H)
MS(ES+)m/z468(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCM/MeOHで溶解し、1当量の、HClのEt2O中1M溶液で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5)中で乾燥し、標題化合物を塩酸塩として、暗黄色の固体として得た(36mg)。
1H NMR δH CDCl3(400MHz)1.20−1.41(m,2H),1.72−1.89(m,2H),2.09−2.35(m,2H),2.42−2.52(m,1H),2.55−2.78(m,2H),2.85−2.99(m,1H),3.08−3.15(m,1H),3.63(s,2H),4.22−4.48(m,5H),4.51−4.63(m,1H),4.95−5.06(m,1H),6.32(d,1H),6.61−6.72(m,2H),7.75(d,1H),7.89(s,1H)
MS(ES+)m/z468(MH+)
標題化合物の遊離塩基を少量のDCM/MeOHで溶解し、1当量の、HClのEt2O中1M溶液で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター(P2O5)中で乾燥し、標題化合物を塩酸塩として、黄色固体として得た(26.6mg、生成物に一致した)。
1H NMR δH D−4 MeOH(400MHz)1.20−1.39(m,2H),1.72−1.89(m,2H),1.90−2.09(m,1H),2.13−2.31(m,2H),2.39−2.50(m,1H),2.56−2.70(m,2H),2.90−3.10(m,2H),3.83(s,2H),4.32−4.58(m,2H),4.98−5.18(m,1H),6.20−6.39(m,3H),7.19−7.28(m,2H),7.39−7.51(m,3H),7.62−7.71(m,1H)
MS(ES+)m/z459(MH+)
1H NMR δH D−4 MeOH(400MHz)1.49−1.70(m,2H),2.00−2.17(m,2H),2.28−2.49(m,2H),2.72−2.81(m,1H),2.89−2.94(m,1H),3.05−3.20(m,3H),3.38(s,2H),3.50−3.58(m,1H),4.18(s,2H),4.20−4.24(m,2H),4.43−4.50(m,2H),5.08−5.18(m,1H),6.28−6.35(m,2H),7.06(s,1H),7.78−7.83(m,2H)
MS(ES+)m/z483/485(MH+)
1H NMR δH D−4 MeOH(400MHz)1.20−1.45(m,2H),1.65−1.92(m,2H),2.19−2.39(m,2H),2.42−2.71(m,2H),2.82−3.10(m,5H),3.65−3.80(m,4H),4.40−4.50(m,2H),5.05−5.20(m,1H),6.25−6.35(m,2H),7.22(s,1H),7.72−7.83(m,2H)
MS(ES+)m/z483/485(MH+)
1H NMR DMSO−D6、(400MHz)1.02−1.27(m,2H),1.61−1.78(m,2H),1.81−1.96(s,1H),2.01−2.19(m,2H),2.28−2.38(m,1H),2.67−2.79(m,1H),2.82−2.98(m,4H),3.50(s,2H),3.55−3.61(m,2H),4.21−4.34(m,2H),4.91−4.99(m,1H),6.10−6.19(m,2H),6.48−6.52(d,1H),6.69−6.75(s,1H),7.12−7.19(d,1H),7.71−7.82(d,2H)
MS(ES+)m/z465(MH+)
1H NMR、LC−MSおよびモノ塩酸塩の構造は実施例6Aの通り。
1H NMR、LC−MSおよびモノ塩酸塩の構造は実施例6Aの通り。
(a)3,4,6−トリクロロピリダジン
これを、Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides(1994),13(1−3),459−79の方法をわずかに改変した方法により調製した。
硫酸ヒドラジン塩(51g)を水(250ml)中に懸濁し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸(90.38g)を滴下した。混合物を4時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を、29g硫酸ヒドラジン、53g無水ブロモマレイン酸および130ml水で繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で合したバッチとして乾燥して、4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオンを白色固体として得た(113g)。
2つのバッチで固体をオキシ塩化リン(2×200ml)で処理し、3.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、DCMで2回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタン中に再び溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー(300g)(溶出液としてDCM)に付して、白色固体を得た(101.5g、87%)。
(LC/MS分析は、約20−30%不純物,ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z184/185/186(MH+),トリクロロピリダジン
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z228/229/231(MH+),ブロモ−ジクロロピリダジン
エチレングリコール(55ml)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を、約0℃(氷浴冷却)で、水素化ナトリウム(60%油中分散液、5.9g)で40分にわたって処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンを含有する3,4,6−トリクロロピリダジン(27g)を滴下し、さらに乾燥THF(50ml)で洗浄し、混合物を0℃で1時間、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を(1/3容量)に濃縮し、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム(5×)および酢酸エチル(3×)で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、CHCl3で洗浄し(×3)、減圧オーブン中一晩40℃で乾燥し、いくらかのブロモ−誘導体(10〜15%)を含有する白色固体(25.5g、83%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z209/211(MH+)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z255/7(MH+),ブロモ−誘導体
いくらかのブロモ−誘導体を含有する2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール(15.46g;0.0703mol)の乾燥1,4−ジオキサン(1.2L)中溶液を、水素化リチウム(2.3g;0.28mol)で処理し、アルゴン雰囲気下室温にて1時間処理し、ついで、110℃一晩加熱した。反応混合物を湿1,4−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、ついで、5M塩酸でpH8にし、蒸発させて、乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで5回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、白色固体(12.4g、約77%)(約15%のブロモ種)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z173/5(ClMH+);217/9(BrMH+)
約15%のブロモ種を含有する3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(13.6g、0.079mol)のジメトキシエタン(400ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で10分間脱気し、ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)、炭酸カリウム(10.33g)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(11.32g)および水(55ml)を加えた。混合物を95℃で48時間加熱し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出した(5×)。抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、残渣を0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー(500g)に付して、生成物(6.43g、50%)を得た;[また、いくらかの純粋でないフラクション(1.8g)を得た]。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z165(MH+)
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(11.58g)の1,4−ジオキサン/水(600ml/180ml)中溶液を、氷で冷却し、四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(43g)で処理した。この混合物を室温に加温し、7時間撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、1,4−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、1,4−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて、一晩乾燥し、ついで、シリカカラム(400g)に加え、クロマトグラフィークロロホルム、ついで、ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出して、白色固体を得た(7.55g、64%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z167(MH+)
抗微生物活性アッセイ:
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))が推奨する手法、ドキュメントM7−A7、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、0.016〜16mcg/mLの範囲で1連の2倍希釈において試験した。
列挙した化合物について最小阻害濃度(MIC)を、96ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。400μMで開始するニートDMSOでの薬剤の2倍希釈を10回行った。5μlのこれらの薬剤溶液を、95μlのMiddlebrook 7H9培地に加えた(Lines A−H、1〜10列のプレートレイアウト)。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの160μ/gmlで開始する2倍希釈法を8回行い、5μlのこの対照曲線を95μlのMiddlebrook 7H9(Difco catalogue Ref.271310)+ADC培地(Becton Dickinson CatalogueRef.211887)(列11、ラインA−H)に加えた。5μlのニートDMSOを列12に加えた(成長およびブランク対照)。
Claims (15)
- 式(I):
Z1およびZ2は、独立して、CHおよびNから選択され;
R1aおよびR1bは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN−置換されていてもよいアミノ基;およびアミノ基が(C1−4)アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択される:
ただし、Z2またはZ1がそれぞれNである場合は、R1aおよびR1bはH以外である;
R2は水素、または(C1−4)アルキルであるか、あるいはR6と一緒になって下記に定義するようなY基を形成し;
Aは基(i):
または、Aは基(ii):
または、W2およびW3はCR4R8であり、W1はW3およびN間の結合を意味し;
XはO、CR4R8、またはNR6であり;
1つのR4はR1aおよびR1bと同意義であって、残りおよびR8は水素であるか、あるいは1つのR4およびR8は一緒になってオキソであって、残りは水素であり;
R6は水素または(C1−6)アルキルであるか;あるいはR2と一緒になってYを形成し;
R7は水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
YはCR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=O);CR4R8;CR4R8(C=O);または(C=O)CR4R8であり;
あるいは、XがCR4R8である場合、R8およびR7は一緒になって結合を意味する)
であり;
Uは、COおよびCH2から選択され;
R5は、4個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系(B):
X1は、芳香環の一部である場合CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合CR14であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合N、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、CR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は0〜4個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、N、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてCR14R15であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてCR14R15であってもよく;
R14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル;から選択されるか;または
R14およびR15は、一緒になってオキソを意味し;
R13は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノ基が(C1−4)アルキルにより1または2置換されていてもよいアミノカルボニルであり;
xは、各々独立して、0、1または2である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−オキシド。 - Z1およびZ2が両方CHであるか;
Z1がNであり、Z2がCHであるか;または
Z1がCHであり、Z2がNである、請求項1記載の化合物。 - R1aが水素であり、R1bが水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- Aが(ia)であり、nが1であり、R3が3位のHまたはヒドロキシであるか、Aが(ii)であり、XがCR4R8であり、R8がHであり、R4がHまたはOHであるか、またはAが(ii)であり、XがOであり、R7がHであり、W1、W2およびW3が各々CH2である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- Aがピペリジン−4−イルまたはピロリジン−4−イルメチルである、請求項4記載の化合物。
- UがCH2である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- R5が、少なくとも1つがNまたはNR13である2〜4個のヘテロ原子を含む8〜11個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環(B)(ここに、Y2が2〜3個のヘテロ原子を含有し、その1つがSであり、1〜2個がNであり、1つのNがX3に結合している)であるか、あるいは、ヘテロサイクリック環(B)が、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環(a)を有し、非芳香環(b)およびY2が、少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜5個の原子を有し、O、S、CH2またはNR13がX5に結合しており(ここに、R13は水素以外である)、NHCOがNを介してX3に結合しているか、またはO、S、CH2またはNHがX3に結合している、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
- R5が:
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
5−カルボニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
から選択される、請求項1〜6いずれか一項記載の化合物。 - 1-({4-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7−イルメチル)アミノ]-1-ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
7−[({1−[(4,9−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル;
1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2S)−2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
2−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2S)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
2−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−4−メチル−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−メチル−4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(2R)−2−({4−[(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−[(4−{[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサチエピノ[2,3−c]ピリジン−8−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−({4−[([1,3]オキサチオロ[4,5−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(4−クロロ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−({4−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(2R)−2−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
7−{[(1−{[(2R)−3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−2−イル]メチル}−4−ピペリジニル)アミノ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル;
(2R)−2−({4−[(2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[([1,2,5]チアジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[((2S)−2−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−4−モルホリニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−{[(2S)−2−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−4−モルホリニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(2R)−2−({4−[([1,2,5]チアジアゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(2R)−2−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−{[(2S)−2−({[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−4−モルホリニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[((3S)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
7−{[(1−{[(1R)−3,8−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−1−イル]メチル}−4−ピペリジニル)アミノ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボニトリル;
(1R)−1−[(4−{[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−3H,8H−2a,5,8a−トリアザアセナフチレン−3,8−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−[(4−{[(2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
(1R)−1−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;または
1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H,9H−イミダゾ[1,2,3−ij]−1,8−ナフチリジン−4,9−ジオン;
または表1の化合物の遊離塩基から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記請求項いずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項1〜9いずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療において用いるための請求項1〜9いずれか一項記載の化合物。
- 哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項1〜9いずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜9いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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