JP2008506695A - 抗細菌剤 - Google Patents

Abstract

哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療において有用なナフタレン、キノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体が本明細書に記載されている。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、抗細菌剤としてのそれらの使用、およびそれらの製造方法に関する。

公知の抗生物質治療に耐性を持つ病原体の出現は、世界的に深刻な医療問題となっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性生物と闘うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要となっている。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗細菌活性を有しており、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用であり得ることが見出された。
Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874

（発明の概要）
本発明は、細菌感染症の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および式（Ｉ）で示される化合物の合成において有用な中間体の製造方法である。本発明また、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法である。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₃およびＺ₄は、独立して、ＮまたはＣＲ^1aであり；
Ｚ₂、Ｚ₅およびＺ₆は、各々、ＣＲ^1aであり；
Ｒ₁およびＲ^1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、または(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ₂、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ_1-6)アルコキシ；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ₁およびＺ₂のＲ^1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ｗ₁、Ｗ₂およびＷ₃は、各々、ＣＲ₂Ｒ₃であり；
Ａは、Ｏ；ＮＲ₅；Ｓ(Ｏ)_n；またはＮＲ₆(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｂは、(ＣＲ₇Ｒ₈)_n'であり；
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素；チオール；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ^1bＲ^1b'；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ_1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₉は、独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ_3-8)シクロアルキル；ヘテロサイクリル；またはヘテロサイクリルアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｎ'は、１または２であり；
Ｒ^1bおよびＲ^1b'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ_1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ_1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ₁₀は、ＵＲ₁₁であり；
Ｕは、ＣＨ₂；Ｃ(＝Ｏ)；またはＳＯ₂であり；
Ｒ₁₁は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香環である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：

であり；
Ｘ¹は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ₁₂であり；
Ｘ²は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ₁₃、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯまたはＣＲ₁₂であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₄Ｒ₁₅であってもよく；
ｎ”は、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｘ³およびＸ⁵は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ¹は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₁₃、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₁₂から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₄Ｒ₁₅であってもよく；
Ｙ²は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ²の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₁₃、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₁₂から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₄Ｒ₁₅であってもよく；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ_1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるか、または(Ｃ_1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ₁₃は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；またはアミノカルボニルである（ここで、アミノ基は、(Ｃ_1-4)アルキルで置換されていてもよい）］
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり、Ｚ₃がＣＲ^1aである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｒ₁がＯＣＨ₃である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、ＣＲ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの態様では、本発明は、ＡがＯである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の態様では、本発明は、ＡがＳ(Ｏ)_nである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、ＡがＮＲ₅である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、ＡがＮＲ₆(Ｃ＝Ｏ)である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、ＵがＣ(＝Ｏ)である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、ＵがＳＯ₂である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、ＵがＣＨ₂である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｒ₁₁が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり、Ｚ₃がＣＲ^1aであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡがＮＲ₅であり；Ｒ₅が水素であり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈が、独立して、水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシ；またはＮＲ^1bＲ^1b'であり；Ｒ₉が水素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；Ｚ₃がＣＲ^1aであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡがＮＲ₅であり；Ｒ₅が水素であり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈が、独立して、水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシ；またはＮＲ^1bＲ^1b'であり；Ｒ₉が水素であり；Ｒ₁₁が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；Ｚ₃がＣＲ^1aであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡがＳ(Ｏ)_nであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈が、独立して、水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシ；またはＮＲ^1bＲ^1b'であり；Ｒ₉が水素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；Ｚ₃がＣＲ^1aであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡがＳ(Ｏ)_nであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈が、独立して、水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシ；またはＮＲ^1bＲ^1b'であり；Ｒ₉が水素であり；Ｒ₁₁が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、化合物が、Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド；６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；Ｎ−(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)−Ｎ'−｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝−１,２−エタンジアミン；Ｎ¹−メチル−Ｎ¹−｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝−Ｎ²−[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル]グリシンアミド；６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミン；Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；またはＮ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される中間体を得ること；
（ｂ）Ｐ（ここで、Ｐは、水素ではない）を除去すること；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をＬ(Ｕ')Ｒ₁₁またはＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ₁₁と反応させること（それに続く還元を含む）
を含む方法を記載する：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅、Ｚ₆、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、ＢおよびＲ₁₁は、請求項１における定義と同じであり；
Ｘは、ＮＰまたはＳであり；
Ｐは、水素または窒素保護基であり；
Ｕ'は、ＣＨ₂、ＳＯ₂またはＣ(＝Ｏ)であり；
Ｒ₄は、水素であり；
Ｌは、独立して選択される脱離基である］。

ある種の実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載される実施態様のいずれか１つおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物または本明細書に記載されるその実施態様のいずれかの有効量を投与することを含む方法を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ₁₁の（ａ）環および（ｂ）環が共に以下の非限定的例で示される芳香族である式Ｉで示される化合物を記載する：１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、[１,８]−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−６−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,４]オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリダジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル、ピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル、[１,２,３]チアジアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。

さらに別の実施態様では、Ｒ₁₁は、以下の非限定的例で例示される非芳香族（ａ）環および芳香族（ｂ）環によって定義される：(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル、３−(Ｒ,Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−イル、３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、３−(Ｓ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−２−イル。

さらに別の実施態様では、Ｒ₁₁は、以下の非限定的例で例示される芳香族（ａ）環および非芳香族（ｂ）環によって定義される：１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ｌ⁶−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル。

他に特に定義がない限り、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合の「アルキル」なる用語としては、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。例えば、「(Ｃ_1-6)アルキル」なる用語としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。

「アルケニル」なる用語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子のアルキル基を意味する。例えば、「(Ｃ_2-6)アルケニル」なる用語としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含される。

「シクロアルキル」なる用語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含むことができる、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子の炭素環系をいう。例えば、「(Ｃ_3-7)シクロアルキル」なる用語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

「アルコキシ」なる用語は、Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アシル」なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)アリール基をいう。いくつかの実施態様では、該アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、１０個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、６個またはそれ以下の炭素原子を含有しており；他に定義するとおりである。アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アルキルカルボニル」なる用語は、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ_1-6)アルキル基をいい、ここで、該アルキルは、本明細書で他に定義するとおりである。

「アルキルスルホニル」なる用語は、ＳＯ₂アルキル基をいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アルキルチオ」なる用語は、Ｓアルキルをいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アミノスルホニル」なる用語は、ＳＯ₂Ｎ基をいい、ここで、窒素は明示したように置換されている。

「アミノカルボニル」なる用語は、カルボキサミド基をいい、ここで、アミドの窒素は、定義したように置換されている。

「ヘテロサイクリルチオ」なる用語は、Ｓ−ヘテロサイクリル基をいい、ここで、ヘテロサイクリル部分は本明細書で定義するとおりである。

「ヘテロサイクリルオキシ」なる用語は、Ｏ−ヘテロサイクリル基をいい、ヘテロサイクリルは、本明細書で定義するとおりである。

「アリールチオ」なる用語は、Ｓ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アリールオキシ」なる用語は、Ｏ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アシルチオ」なる用語は、Ｓ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。

「アシルオキシ」なる用語は、Ｏ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。

「アルコキシカルボニル」なる用語は、ＣＯ₂アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アルケニルオキシカルボニル」なる用語は、ＣＯ₂アルキル基をいい、ここで、アルケニル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アルキルスルホニルオキシ」なる用語は、Ｏ−ＳＯ₂アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アリールスルホニル」なる用語は、ＳＯ₂アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アリールスルホキシド」なる用語は、ＳＯアリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

他に特に定義がない限り、いずれものアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基の適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(Ｃ_1-3)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。

ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。

「ハロアルキル」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で他に定義するとおりであるアルキル基をいう。

「ハロアルコキシ」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の、本明細書で定義するとおりのアルコキシ基をいう。

「ヒドロキシアルキル」なる用語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基をいう。

他に特に定義がない限り、本明細書では、「複素環」または「ヘテロサイクリル」なる用語としては、各環が酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有するのが適当である、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単一のおよび縮合した、単環式または二環式環が挙げられ、該環は、非置換であっても、例えば、(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ_1-4)ハロアルキル；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_1-4)チオアルキル；(Ｃ_1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；(Ｃ_1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ_1-4)アルキルまたは(Ｃ_2-4)アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの基によってＣ置換されていてもよい。

各複素環は、適当には、環原子３〜７個、好ましくは５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、複素環を１個だけは含む必要がある。

ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類またはそれ以上の互変異性体で生じることがあり；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。

アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、(Ｃ_1-4)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ_1-4)アルキル；および(Ｃ_2-4)アルケニルが挙げられる。

「ヘテロサイクリルアルキル」なる用語は、置換基としてヘテロサイクリル基を有する(Ｃ_1-6)アルキル基をいい、ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロサイクリル基は、(Ｃ_1-6)アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。

本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語としては、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。

アリール基は、(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ_1-4)ハロアルキル；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；(Ｃ_1-4)ヒドロキシアルキル；(Ｃ_1-4)アルキルチオ；(Ｃ_1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；(Ｃ_1-4)アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ_1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-4)アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。

「アラルキル」なる用語は、置換基としてアリール基を有する(Ｃ_1-6)アルキル基をいい、ここで、アリールおよびアルキルは、本明細書で定義したとおりである。アリール基は、(Ｃ_1-6)アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。

本発明はまた、その構造的実施態様のいくつかが溶媒和物として存在していてもよいことを意図するものである。溶媒和物は、無機または有機の所定の溶媒または溶媒混合物から結晶化することにより生成され得る。溶媒和物はまた、水のような溶媒蒸気と接触またはそれに曝露することによっても生成され得る。本発明は、その範囲内に化学量論的および非化学量論的溶媒和物（水和物を含む）を包含する。

さらにまた、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」のようなフレーズは、式Ｉで示される化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらのいずれもの医薬上許容される組み合わせを包含することを意図すると理解されるであろう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な一例として、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」として、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を挙げることができる。

式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるものであるので、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用するためのより純粋な形態を製造するために使用することができる；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。

式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される塩としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を含んでいる場合、本発明の化合物が１当量を超える対応する酸または酸の混合物と複合体化した塩として存在し得ることは当業者に認識されるであろう。

医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で示される化合物となる少なくとも何らかのインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）で示される化合物をいう。

適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基が挙げられる。

この種の適当な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：

ここで、Ｒ^aは、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ^bは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ_1-6)アルキルまたは１−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは、一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒ^cは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキレンを表し、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して、(Ｃ_1-6)アルキルを表し；Ｒ^fは、(Ｃ_1-6)アルキルを表し；Ｒ^gは、水素、またはハロゲン、(Ｃ_1-6)アルキルもしくは(Ｃ_1-6)アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨを表し；Ｒ^hは、水素または(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒⁱは、水素、またはハロゲン、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキルであるか；またはＲ^hおよびＲⁱは一緒になって(Ｃ_1-6)アルキレンを形成し；Ｒ^jは、水素、(Ｃ_1-6)アルキルまたは(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒ^kは、(Ｃ_1-8)アルキル、(Ｃ_1-8)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルコキシまたはアリールを表す。

適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イルおよび(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ_1-6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ_1-6)アルキル基；ジ(Ｃ_1-6)アルキルアミノ(Ｃ_1-6)アルキル、特に、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ(Ｃ_1-4)アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ_2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。

さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：

［式中、Ｒ^kは、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。

Ｒは、好ましくは、水素である。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして製造されてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在することができるものがある。本発明は、純粋な異性体を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性体は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割することができるか、または、所定のいずれもの異性体は、慣用的な合成法によって、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。

所定の反応の最適化には反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用する溶媒、補助試薬および触媒などのような反応パラメーターの何らかの日常的なバリエーションを必要とするかもしれないことは当業者であれば容易に理解できる。

本明細書に見られる全ての保護基は、それらの特定の式によって示すことができるか、または、別法として、ＰまたはＰ_n（ここで、ｎは整数である）によって総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的記述子を用いる場合、このような記述子は各場合においてお互いに独立している。かくして、同じ総称的記述子（例えば、Ｐ）を２つ以上もつ化合物は、各Ｐは同一の保護基であることを示しておらず、用いる化学反応に基が適している限りは、それらは、同一であっても異なっていてもよい。保護または脱保護が総称的に記載される場合、他に特に定義しない限り、これが、除去されるべき保護基の除去を可能にするが該分子の他の位置での反応を最小にする適当な条件が用いられることを意味することは当業者に理解されるであろう。Greene, et al. “Protective Groups in Organic Synthesis” (Published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）を含む数多くの参考文献に見ることができる多くの保護基および保護基ストラテジーは、当業者に知られている。

本明細書に見られる全ての脱離基は、特定の化学式によって示すことができるか、または、別法として、ＬまたはＬｎ（ここで、ｎは整数である）として記載することができる。当然のことながら、総称的な記述子を使用する場合、このような記述子は、各場合においてお互いに独立している。脱離基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような単一原子であり得るか、または、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ₃およびＯＳＯ₂ＣＦ₃などのような基であってもよい。脱離基は、反応の過程で形成され得、かくして、脱離基を含む化合物は、常に単離物質であるというわけではなく、むしろ反応中間体として存在する。非限定的な一例として、カルボン酸は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチルなどのようなカップリング試薬と反応することができ、このようにして形成された対応する反応中間体は、さらに、求核カップリングパートナーと反応する。このような場合、求核カップリングパートナーの導入の前に、または、場合によっては求核カップリングパートナーの存在下であっても活性化工程が行われ得る（特定の活性化剤の主体性、使用するカルボン酸および求核カップリングパートナーに依存する）ことは当業者に認識される。脱離基が、総称的に、反応の過程で除去もしくは置換され得るかまたは解離し得る原子または基をいうことは当業者によって容易に確認される。

本発明の抗細菌性化合物は、他の抗細菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するためのいずれもの好都合な方法での投与のために処方することができる。

本発明の医薬組成物としては、経口、局所または非経口使用に適している剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に使用することができる。

該組成物は、どのような経路による投与のためにも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、軟膏剤およびクリーム剤においては保存剤、薬物浸透補助溶媒およびエモリエントのような適当な慣用の添加剤を含有することができる。

該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用の担体を含有することもできる。かかる担体は、該製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは製剤の約８０％までをなすであろう。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで戻すための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、必要に応じて、慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有することができる。

坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。

非経口投与については、流体単位投与剤形は、当該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製では、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。

有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、添付バイアルの注射用蒸留水を使用前に供給して液体に戻すことができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌を濾過によって成し遂げることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一分布を容易にするために組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有する。

組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％以上、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人の治療に使用される用量は、投与の経路および回数に依存して、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日あたり１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与する場合には、毒物学的影響は全く示されない。

式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であっても、他の抗細菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。

式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。

本発明の化合物はまた、ヒトまたは他の哺乳動物における細菌感染症を治療するのに有用な医薬の製造において使用することもできる。

本明細書にて引用する全ての刊行物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない）は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする（そうであることが具体的に明示されているか否かに関係ない）。

式（Ｉ）で示されるある化合物の製造および式（Ｉ）で示されるある化合物の種々の細菌性生物に対する活性を以下に例示する。スキームには具体的な例が記載されているが、該方法がより一般的に適用されることは当業者に認識される。

以下のスキームは具体的な例を記載しているが、それらが本発明のさらなる実施態様を生成するためにより一般的に適用され得ることは当業者に容易に認識される。さらにまた、以下に記載する例は、本発明を例示するものであり、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。

本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに例示する方法によって製造された。

スキームＩ

試薬および条件：（ａ）３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)ピロリジン、ジオキサン、ＴＥＡ、５０℃；（ｂ）Ｈ₂Ｏ中３Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）Ｂｏｃ−ｇｌｙ−ＯＨ、ＰｙＢＯＰ、Ｎ−メチルモルホリン、０〜２５℃；（ｄ）ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、ＣＨＣｌ₃；次いで、ＴＥＡ、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド、ＮａＢＨ₄、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：３）、２５℃。

適当なピロリジン、例えば、示されている３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)ピロリジン（TCI Chemicals）と、所望のカップリングパートナー（ナフチリジントリフラート（Ｉ−１）が例示されている）とのカップリングにより付加化合物（Ｉ−２）を得た。さらなるピロリジンおよびカップリングパートナーを使用して本発明のさらなる実施態様を製造することができる。アセチル基を加水分解して、アミンを脱マスキングし（Ｉ−３）、次いで、これを標準的な条件下にてＢｏｃ−ｇｌｙ−ＯＨとカップリングさせて付加化合物（Ｉ−４）を得た。Ｂｏｃ基を除去し、標準的還元的アミノ化条件を使用して遊離アミンを適当なアルデヒド、例えば、示されている３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒドと反応させて、最終化合物（Ｉ−５）を得た。遊離アミンとさらなるカルボアルデヒドとの反応およびそれと同時のまたはそれに続く還元を使用して本発明のさらなる実施態様を製造することができる。

スキームＩＩ

試薬および条件：（ａ）ｄｌ−３−ピロリジノール、ＴＥＡ、ＤＭＦ、２５℃；（ｂ）メタンスルホニルクロリド、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、０〜２５℃；（ｃ）エチレンジアミン、１００℃；（ｄ）トリフルオロ酢酸エチル、ＴＨＦ、０℃；（ｅ）ジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)、ＴＨＦ；（ｆ）Ｋ₂ＣＯ₃、ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ、２５℃；（ｇ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ₂ＳＯ₄、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ₄、２５℃；（ｈ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸、ＤＩＰＥＡ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＭＦ、２５℃；次いで、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ；（ｉ）ＤＩＰＥＡ、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド、ＤＣＭ、２５℃

適当に置換されたピロリジン（３−ヒドロキシピロリジンが上記に例示されている）と所望のカップリングパートナー（ナフチリジントリフラート（Ｉ−１）が例示されている）とのカップリングにより付加化合物（ＩＩ−２）を得た。さらなるピロリジンおよびカップリングパートナーを使用して本発明のさらなる実施態様を製造することができる。ヒドロキシル基を活性化し（上記に示すようにメシラート（ＩＩ−３）への変換が例示されている）、次いで所望のアミン（エチレンジアミンが例示されている）と置換してアミン（ＩＩ−４）を得た。ヒドロキシル基はまた、他の試薬によっても活性化され、必要に応じて、様々なアミンと置換して本発明のさらなる実施態様とすることもできる。得られた第１アミンを保護し（トリフルオロ酢酸エステルを使用することが例示されている）、残りの第２アミンを例示しているようにＢｏｃカルバメート（ＩＩ−６）として保護した。該アミンについての別の保護基は、当業者に知られているものに従って選択され得る。例えば、Greene, et al（本明細書にて上記した）を参照。次いで、該トリフルオロ酢酸エステル基を除去し、得られた第１アミン（ＩＩ−７）を３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドのような適当なアルデヒドを使用して還元的アミノ化して（ＩＩ−８）を形成し、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸のような適当な酸、および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドとカップリングさせて、それぞれ、アミド（ＩＩ−９）およびスルホンアミド（ＩＩ−１０）を得た。本発明のさらなる実施態様を製造するために、さらなるアルデヒド、活性化スルホン酸およびカルボン酸誘導体を使用することもできる。当該化合物のさらなる誘導体化はまた、かかる誘導体化によって本発明のさらなる実施態様が得られる場合も意図する。非限定的な例として、記載した本発明の実施態様に従って、さらなる反応によって非第３窒素を選択的に官能化して１個またはそれ以上の窒素に対してさらなる置換を与えることが可能である。

スキームＩＩＩ

試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、Ｎ−(２−メルカプトエチル)カルバミン酸tert−ブチル、ＤＭＦ、２５℃；（ｂ）ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、ＣＨＣｌ₃；（ｃ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ₂ＳＯ₄、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ₄、２５℃；（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸、ＤＩＰＥＡ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＭＦ、２５℃；次いで、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ；（ｅ）ＤＩＰＥＡ、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド、ＤＣＭ、２５℃

メシラート（ＩＩ−３）（スキームＩＩに示されるように製造した）を、次に、適当なチオール（Ｎ−(２−メルカプトエチル)カルバミン酸tert−ブチルが例示されている）と置換して化合物ＩＩＩ−１を得た。置換反応においてさらなるチオールを使用して本発明のさらなる実施態様を製造することができる。さらにまた、このようにして形成されたチオエーテルを、本発明のある種の実施態様に従ってスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。Ｂｏｃ基を除去し、得られた第１アミン（ＩＩＩ−２）を適当なアルデヒド（ここでは、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドが例示されている）で還元アミノ化してＩＩＩ−３を形成した。該アミンをまた、所望のカルボン酸（この場合、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸が例示されている）とカップリングさせて化合物ＩＩＩ−４を得た。該アミンをまた適当なスルホン酸誘導体（この場合、スルホニルクロリドである３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド）と反応させて、化合物ＩＩＩ−５を得た。

本発明のさらなる実施態様を製造するために、さらなるアルデヒド、スルホン酸およびカルボン酸誘導体を使用することもできる。該化合物のさらなる誘導体化はまた、かかる誘導体化により本発明のさらなる実施態様が得られる場合も意図する。非限定的な例として、記載した本発明の実施態様に従って、さらなる反応によって非第３窒素を選択的に官能化して１個またはそれ以上の窒素に対してさらなる置換を与えることが可能である。

概要
プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、内部溶媒標準ＣＨＣｌ₃またはＭｅＯＨから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ₃は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＣＤ₃ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。全ての温度は、摂氏温度で記録する。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、日本国京都の株式会社ワイエムシィの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノのHamilton Co.の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのManville Corp.の登録商標である。

製造例１

トリフルオロメタンスルホン酸６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イルの製造

（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン
メチルプロピオレート（４０ｍｌ、０.４４モル）を含むメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０.４４モル）を４８時間撹拌し、次いで、蒸発させ、該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン）、次いで、ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶により精製した（４４.６ｇ、４８％）。
温Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（５０ｍｌ）中の該不飽和エステル（１０.５ｇ、０.０５モル）を還流Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａに３分間にわたって添加し、還流させながらさらに２０分間後、該混合物を冷却し、エーテル中に注いだ。沈殿物を濾過して標記化合物を得た（６.２６ｇ、７０％）。

（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル
２,６−ルチジン（９.９４ｍｌ、０.０８６モル）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０７ｇ、０.００５７モル）を含有するＤＣＭ（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン（１０ｇ、０.０５７モル）を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.５ｍｌ、０.０６３モル）で処理した。２.５時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ジクロロメタン（ＤＣＭ））により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１３.２ｇ、７７％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

製造例２

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドの製造

（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡc（１Ｌ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍＬに蒸発させた。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄してエステル（０.９５ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ ２２３（[Ｍ−Ｈ]^-，１００％）。

（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間にわたって滴下処理し、一夜撹拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥させて、固体（６３６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ ２０９（[Ｍ−Ｈ]^-，５％）、１６５([Ｍ−ＣＯＯＨ]^-，１００％）。

（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０.３９６ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、該懸濁液をキーゼルグール（kieselguhr）で濾過して水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷***液に加え、該混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌを用いてｐＨを７に低下させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートした。該生成物を濾過し、真空乾燥させて、白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ−Ｈ]^-，５０％）、１６５（１００％）。

（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合計２０時間後、該混合物をキーゼルグールで濾過し、濾液を蒸発させた。該生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収して、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ−Ｈ]^-，９５％）、１６５（１００％）。

製造例３

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸の製造
ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中にてオキソン（ペルオキソ一硫酸カリウム）（３.１ｇ）で酸化することにより、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド（製造例４ｄから）（８９０ｍｇ）からこの酸を製造した。室温で１.５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空乾燥させて、白色固体として該酸を得た（７５０ｍｇ、７７％）。

製造例４

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホン酸の製造
該ベンゾチアジノン（６ｇ、３６.３ミリモル）をクロロスルホン酸の氷***液（２２ｍＬ、３３.１ミリモル）に滴下した。この暗青色の溶液を１時間にわたって２５℃まで加温し、次いで、４５℃で２時間加熱した。冷却した後、該溶液を氷水に添加し、その結果、白色沈殿物の形成が生じた。該固体を濾過し、Ｈ₂Ｏ／ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、白色固体として標記化合物（８.４６ｇ、８８％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２４６ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

製造例５

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの製造

（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０.１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド溶液（３３ｍＬ、０.１３モル）を室温で添加した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭素（７.２ｍＬ、０.１４モル）をゆっくりと添加した。該反応を０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷酢酸（２.５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空除去して、物質（３０ｇ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｂ）(６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ)酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ、０.１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０.２８モル）を添加し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５.７ｍｌ、０.１４ミリモル）を添加した。該反応を還流させながら１０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ₂Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を真空濃縮して、物質（３８ｇ、８９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０５.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
(６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ)酢酸エチル（３８ｇ、０.１２５モル）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０.３６モル）を添加した。該混合物を機械撹拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。該混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ、５２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｄ）６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（６.０ｇ、２６.３ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３.９ｇ、２６.３ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、該溶液をアルゴンで脱気した。(Ｐｈ₃Ｐ)₄Ｐｄ（２３０ｍｇ、０.２ミリモル）を添加し、次いで、炭酸カリウム（６.９ｇ、５０ミリモル）のＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液を連続的にＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。該固体残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃）により精製して固体（２.５ｇ、３８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５３.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｅ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（１.２ｇ、４.８ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。薄青色になるまで、撹拌しながら該溶液にオゾンを通気し、次いで、該溶液に酸素を１５分間通気することにより、過剰量のオゾンを除去した。該溶液にジメチルスルフィド（１.７６ｍＬ、２４ミリモル）を添加し、該反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させて、固体（７００ｍｇ、８２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １７９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

製造例６

２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボキシアルデヒドの製造

（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法によってコジック酸から製造した）（９.７ｇ、４０ミリモル）、濃アンモニア水(８８０)（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を一夜加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥させた（５.９ｇ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２３２ (ＭＨ＋)。

（ｂ）(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−メタノール
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ、８.７ミリモル）の水酸化ナトリウム（１７ミリモル）を含有する水（２２０ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム−炭素（１ｇ）で４時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（２.９ｇ）および１,２−ジブロモエタン（０.６ｍＬ、７ミリモル）で処理した。該混合物を８５℃で一夜加熱した。冷却した混合物をシリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー処理して酢酸エチル中１０〜３０％メタノールで溶離して、白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １６８ (ＭＨ＋)。

（ｃ）２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−メタノール（２５０ｍｇ、１.５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７.５ミリモル）で処理した。３日後、該混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １６６（ＭＨ+）。

実施例１
Ｎ¹−メチル−Ｎ¹−｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝−Ｎ²−[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル]グリシンアミドの製造

（ａ）Ｎ−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド

３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)ピロリジン（１.００ｇ、７.０ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエステル（１.６７ｇ、５.４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.９８ｍＬ、７.０ミリモル）で処理した。５０℃で一夜撹拌した後、反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム中２％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１.７２ｇ、定量的）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０１ (Ｍ＋Ｈ)⁺

（ｂ）[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−メチル−アミン

Ｎ−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（５００ｍｇ、１.６７ミリモル）を３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に懸濁させ、一夜還流した。溶液を蒸発乾固させ、アセトニトリルと一緒に共沸させて、白色固体として標記化合物（１.２ｇ、８５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５９ (Ｍ＋Ｈ)⁺

（ｃ）(｛[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル

Ｂｏｃ−保護グリシン（２２６ｍｇ、１.３ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、氷浴中にて冷却した。[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−メチル−アミン（５６９ｍｇ、１.６ミリモル）をＰｙＢＯＰ（７２３ｍｇ、１.６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.７１ｍＬ、６.４ミリモル）と一緒に添加した。反応混合物を、室温に加温しながら一夜撹拌した。得られた懸濁液をクロロホルムで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム中２％ＭｅＯＨ）により精製して、紫色の固体として標記化合物（２７２ｍｇ、４２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１６ (Ｍ＋Ｈ)⁺

（ｄ）Ｎ¹−メチル−Ｎ¹−｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝−Ｎ²−[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル]グリシンアミド

(｛[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７２ｍｇ、０.６６ミリモル）を最小量のクロロホルムに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと一緒に共沸した。得られたＨＣｌ塩（３０２ｍｇ、０.６６ミリモル）をメタノール／ジクロロメタン（８ｍＬ、１：３）に溶解し、トリエチルアミン（０.４６ｍＬ、３.３ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（１１７ｍｇ、０.６６ミリモル）で処理し、７２時間撹拌した。該溶液を少量のメタノールで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０.６６ミリモル）で処理した。９０分間撹拌した後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。水性層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロロホルム／メタノール／アンモニアにてクロマトグラフィー処理した。得られた固体を、オフホワイト色の固体として標記化合物の二ＨＣｌ塩に変換した（２７ｍｇ、８.６％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７８ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｍ，３Ｈ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，１Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.２６（ｍ，２Ｈ）。

実施例２
Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミドの製造

（ａ）１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジノール

１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエステル（２０ｇ、６５ミリモル）をＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８４ミリモル）およびＤＬ−３−ピロリジノール（７.４ｇ、８４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。得られた反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて標記化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４６ (Ｍ＋Ｈ)⁺

（ｂ）メタンスルホン酸１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルエステル

１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−オール（７.６７ｇ、３１.３ミリモル）、トリエチルアミン（８.７３ｍＬ、６３ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液をアルゴンで脱気した。メタンスルホニルクロリド（２.９ｍＬ、３７.６ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。該反応物をアルゴン下にて０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製した。溶媒を真空除去して、白色固体として標記化合物（７.０ｇ、６９％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｃ）Ｎ¹−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−エタン−１,２−ジアミン

メタンスルホン酸１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルエステル（１.９６ｇ、６.１ミリモル）をエチレンジアミン（１０ｍＬ、１５０ミリモル）中にて一夜１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルム中１０％イソプロパノール溶液で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として標記化合物（１.３ｇ、水２分子の付加化合物として定量的収量）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８８ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｄ）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]アセトアミド

０℃でのＮ¹−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−エタン−１,２−ジアミン（１.３ｇ、４.５３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸エチル（１.１９ｍＬ、４.５３ミリモル）をゆっくりと添加した。該溶液を１.５時間撹拌し、濃縮した。得られた固体をそれ以上精製せずに使用した（１.７３ｇ、定量的）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８４ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

(ｅ）｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝｛２−[(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

ジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（８７０ｍｇ、４.９ミリモル）および２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]アセトアミド（１.４ｇ、３.６５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中にて混合し、２５℃で１２時間撹拌した。該溶液を濃縮し、得られた固体をそれ以上精製せずに使用した（１.８ｇ、定量的）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８４ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

(ｆ）(２−アミノエチル)｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝｛２−[(トリフルオロアセチル）アミノ]エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.８ｇ、３.６５ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（７５ｍＬ、２：１）中溶液にＫ₂ＣＯ₃（２.５２ｇ、１８.２５ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間後、該反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理［シリカ、ＤＣＭ（２％ＮＨ₄ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ］により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１.２４ｇ、８８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８８ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

(ｇ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド

(２−アミノエチル)｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（６３０ｍｇ、１.６２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（３４０ｍｇ、１.６２ミリモル）、１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３４０ｍｇ、１.７８ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４０ｍｇ、１.７８ミリモル）を添加した。室温で１２時間後、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ₄ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた固体をＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）で処理した。該溶液を濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物のＨＣｌ塩（５７０ｍｇ、７４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８０ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.３１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｂｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｂｓ，１Ｈ）、５.０−５.２（ｍ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.８２（ｍ，７Ｈ）、３.４４−３.６９（ｍ，３Ｈ）、２.６０−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例３
Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホンアミドの製造

Ｎ¹−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−エタン−１,２−ジアミン（２１３ｍｇ、０.７４ミリモル）（実施例２ｃから）をトリエチルアミン（０.３１ｍＬ、２.２ミリモル）を含有するＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて冷却した。冷却した溶液を３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリドで処理し、４５分間撹拌した。該反応混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＤＣｌ₃（１％ＮＨ₄ＯＨ）中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として標記化合物（１７４ｍｇ、４６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１５ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.６０（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例４
６−(｛２−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−エチルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン・二塩酸塩の製造

Ｎ¹−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−エタン−１,２−ジアミン（２５０ｍｇ、０.７７ミリモル）（実施例２ｃから）をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（８ｍＬ、１：１）に溶解し、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（１３８ｍｇ、０.７７ミリモル）で処理した。一夜撹拌した後、該反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０.７７ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。該反応混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。水性層をクロロホルムで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＤＣｌ₃（１％ＮＨ₄ＯＨ）中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として標記化合物（１４０ｍｇ、４０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５０ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例５
６−(｛２−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−エチルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン・二塩酸塩の製造

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ、０.７７ミリモル）を使用した以外は実施例４に従って緑色の固体として標記化合物（２０９ｍｇ、５８％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６６ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例６
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)−Ｎ'−[１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−エタン−１,２−ジアミン・二塩酸塩の製造

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（１２８ｍｇ、０.７７ミリモル）を使用した以外は実施例４に従って白色固体として標記化合物（１８０ｍｇ、５３％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３７ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｂｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｍ，４Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例７
６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造

（ａ）[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

メタンスルホン酸１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルエステル（６５０ｍｇ、２ミリモル、実施例２ｂのように製造した）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＮａＨ（８９ｍｇ、２.２ミリモル、鉱油中６５％）を添加し、次いで、(２−メルカプトエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.３７３ｍＬ、２.２ミリモル）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、ブラインで希釈した。クロロホルムを使用して水溶液を抽出した。有機フラクションをプールし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＤＣｌ₃（１％ＮＨ₄ＯＨ）中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（６３０ｍｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０５ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｂ）６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン

[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２１０ｍｇ、０.５２ミリモル）を最小量のクロロホルムに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと一緒に共沸した。得られた遊離アミンのＨＣｌ塩をメタノール／ジクロロメタン（４ｍＬ、１：３）に溶解し、トリエチルアミン（０.３６ｍＬ、２.６ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（１０１ｍｇ、０.５２ミリモル）で処理し、１２時間撹拌した。該溶液を少量のメタノールで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０.５２ミリモル）で処理した。９０分間撹拌した後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。水性層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロロホルム／メタノール／アンモニアでクロマトグラフィー処理した。得られた固体を黄色固体としての標記化合物のＨＣｌ塩に変換した（８５ｍｇ、３４％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８３ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.２７−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.９４（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.２−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.９８（ｍ，３Ｈ）、３.６９−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ),３.４２−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１６−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.２２（ｍ，１Ｈ）。

実施例８
６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンの製造

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、０.５ミリモル）を使用した以外は実施例７に従って淡黄色の固体として標記化合物（１１０ｍｇ、４７％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６７ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、４.５０−４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.０８−４.２２（ｍ，６Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、３.６８−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.０−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.２８（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の塩酸塩を得た。

実施例９
Ｎ−(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)−２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エタンアミンの製造

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−カルボアルデヒド（８６ｍｇ、０.５２ミリモル）を使用した以外は実施例７に従って淡黄色固体として標記化合物（１２０ｍｇ、５１％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５４ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.３４（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.１０（ｍ，６Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、２.９１−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.５６−２.６４（ｂｒ，１Ｈ）、２.３９−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.１１（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の塩酸塩を得た。

実施例１０
Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミドの製造

[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミンの塩酸塩（実施例７ｂから）（３００ｍｇ、０.８８ミリモル）をトリエチルアミン（０.３１ｍＬ、２.２ミリモル）を含有するＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて冷却した。冷却した溶液をクロロギ酸エチル（０.１５ｍＬ、１.５９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.７９ｍＬ、５.３ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（２２２ｍｇ、１.０６ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＤＣｌ₃（１％ＮＨ₄ＯＨ）中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として標記化合物（１７０ｍｇ、３９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９７ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒ，１Ｈ）、８.２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.４９（ｍ，１Ｈ）、３.９５−４.１５（ｍ，６Ｈ）、３.７５−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.１９（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例１１
Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの製造

[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミンのＨＣｌ塩（実施例７ｂから）（４２０ｍｇ、１.２３ミリモル）のトリエチルアミン（０.８６ｍＬ、６.１ミリモル）を含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１：１）中溶液に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリド（３８８ｍｇ、１.４８ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＤＣｌ₃（１％ＮＨ₄ＯＨ）中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として標記化合物（４００ｍｇ、６１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３２ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ９.０５（ｂｒ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２（ｂｒ，１Ｈ）、４.３８−４.４３（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.１８（ｍ，６Ｈ）、３.５２−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、３.２２−３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.８２−０２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.４−２.４７（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.０８（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例１２
Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミドの製造

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリドの代わりに２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１２８ｍｇ、０.７７ミリモル）を使用する以外は実施例１１に従って白色固体として標記化合物（９５ｍｇ、３６％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０３ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８.３４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４−４.４６（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.３８（ｍ，４Ｈ）、４.０７−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９６−４.０（ｍ，２Ｈ）、３.５−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.０１−２.０４（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の塩酸塩を得た。

実施例１３
Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの製造

（ａ）[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２５０ｍｇ、０.６２ミリモル、実施例７ａから）およびオキソン（１０１４ｇ、１.８６ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（８ｍＬ、３：１）中にて混合し、２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＨＣｌ₃中５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１５０ｍｇ、５５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３７ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｂ）[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]アミン

[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ、０.３４ミリモル）を最小量のクロロホルムに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと一緒に共沸して黄色固体として標記化合物のＨＣｌ塩を得、これをそれ以上精製せずに使用した（１００ｍｇ、８８％）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３７ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｃ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド（ＧＳＫ１９３１７３）

[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミンの代わりに[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]アミン（７８ｍｇ、０.２１ミリモル）を使用した以外は実施例１１に従って白色固体として標記化合物（３５ｍｇ、３０％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６４ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９−５.５２（ｍ，１Ｈ）、５.３１−５.３６（ｍ，１Ｈ）、５.２−５.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，４Ｈ）、３.８４−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、３.４２−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.４８（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。

実施例１４
抗微生物活性アッセイ
米国臨床研究所規格委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A6, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を使用して液体微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の段階倍数希釈にて試験した。

化合物をスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）およびエンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。

加えて、化合物をヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）およびエシェリキア・コリ（Escherichia coli）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。

可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダーを使用した。

当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であると考えるであろう。例えば、本願において同定された上記実施例（１〜７）は各々、上記生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｚ₁、Ｚ₃およびＺ₄は、独立して、ＮまたはＣＲ^1aであり；
   Ｚ₂、Ｚ₅およびＺ₆は、各々、ＣＲ^1aであり；
   Ｒ₁およびＲ^1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、または(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ₂、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ_1-6)アルコキシ；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ₁およびＺ₂のＲ^1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
   Ｗ₁、Ｗ₂およびＷ₃は、各々、ＣＲ₂Ｒ₃であり；
   Ａは、Ｏ；ＮＲ₅；Ｓ(Ｏ)_n；またはＮＲ₆(Ｃ＝Ｏ)であり；
   Ｂは、(ＣＲ₇Ｒ₈)_n'であり；
   Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素；チオール；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ^1bＲ^1b'；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ_1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
   Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₉は、独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ_3-8)シクロアルキル；ヘテロサイクリル；またはヘテロサイクリルアルキルであり；
   ｎは、０、１または２であり；
   ｎ'は、１または２であり；
   Ｒ^1bおよびＲ^1b'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ_1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ_1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
   Ｒ₁₀は、ＵＲ₁₁であり；
   Ｕは、ＣＨ₂；Ｃ(＝Ｏ)；またはＳＯ₂であり；
   Ｒ₁₁は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
   

   

   であり；
   Ｘ¹は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ₁₂であり；
   Ｘ²は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ₁₃、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯまたはＣＲ₁₂であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₄Ｒ₁₅であってもよく；
   ｎ”は、各場合において独立して、０、１または２であり；
   Ｘ³およびＸ⁵は、独立して、ＮまたはＣであり；
   Ｙ¹は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₁₃、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₁₂から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₄Ｒ₁₅であってもよく；
   Ｙ²は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ²の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₁₃、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₁₂から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₄Ｒ₁₅であってもよく；
   Ｒ₁₂、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ_1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるか、または(Ｃ_1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
   Ｒ₁₃は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；またはアミノカルボニルである（ここで、アミノ基は、(Ｃ_1-4)アルキルで置換されていてもよい）］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；
   Ｚ₃がＣＲ^1aである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ₁がＯＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、請求項１記載の化合物。
5. ＡがＯである、請求項１記載の化合物。
6. ＡがＳ(Ｏ)_nである、請求項１記載の化合物。
7. ＡがＮＲ₅である、請求項１記載の化合物。
8. ＡがＮＲ₆(Ｃ＝Ｏ)である、請求項１記載の化合物。
9. ＵがＣ(＝Ｏ)である、請求項１記載の化合物。
10. ＵがＳＯ₂である、請求項１記載の化合物。
11. ＵがＣＨ₂である、請求項１記載の化合物。
12. Ｒ₁₁が
    ４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
    ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
    ４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
    ２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル
    である、請求項１記載の化合物。
13. Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；
    Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
    ＡがＮＲ₅であり；
    Ｒ₅が水素であり；
    Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈が、独立して、水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシ；またはＮＲ^1bＲ^1b'であり；
    Ｒ₉が水素である、請求項２記載の化合物。
14. Ｒ₁₁が
    ４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
    ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
    ４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
    ２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル
    である、請求項１３記載の化合物。
15. Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；
    Ｒ^1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
    ＡがＳ(Ｏ)_nであり；
    Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇およびＲ₈が、独立して、水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシ；またはＮＲ^1bＲ^1b'であり；
    Ｒ₉が水素である、請求項２記載の化合物。
16. Ｒ₁₁が
    ４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
    ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
    ４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
    ２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル
    である、請求項１５記載の化合物。
17. 化合物が
    ａ）Ｎ−[２−({１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−スルホンアミド；
    ｂ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド；
    ｃ）６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
    ｄ）６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝アミノ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
    ｅ）Ｎ−(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)−Ｎ'−｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝−１,２−エタンジアミン；
    ｆ）Ｎ¹−メチル−Ｎ¹−｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝−Ｎ²−[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル]グリシンアミド；
    ｇ）６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
    ｈ）６−(｛[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミノ｝メチル)−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
    ｉ）(２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イルメチル)[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]アミン；
    ｊ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
    ｋ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝スルホニル)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
    ｌ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；または
    ｍ）Ｎ−[２−(｛１−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]−３−ピロリジニル｝チオ)エチル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド；または
    その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
    である、請求項１記載の化合物。
18. 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される中間体を得ること；
    （ｂ）Ｐ（ここで、Ｐは水素ではない）を除去すること；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物をＬ(Ｕ')Ｒ₁₁またはＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ₁₁と反応させること（それに続く還元を含む）
    を含む方法：
    

    

    ［式中、
    Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅、Ｚ₆、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、ＢおよびＲ₁₀は、請求項１における定義と同じであり；
    Ｘは、ＮＰまたはＳであり；
    Ｐは、水素または窒素保護基であり；
    Ｘ'は、脱離基であり；
    Ｕ'は、ＣＨ₂、ＳＯ₂またはＣ(＝Ｏ)であり；
    Ｒ₄は、水素であり；
    Ｌは、独立して選択される脱離基である］。
19. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
20. 哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。